CN1684966A - 新的腺嘌呤化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

一种局部给药的药物，其可以有效地作为抗过敏药。该局部给药的药物含有作为活性成分的通式(1)表示的腺嘌呤化合物：(1)[其中环A是6－10元单环或双环芳族烃环，或5－10元单环或双环含1－3个选自0－2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂芳族环，n是0－2的整数，m是0－2的整数，R是卤原子、取代或未取代的烷基等等，X¹是氧原子、硫原子、NR¹ (其中R¹是氢原子或烷基)或单键，Y¹是单键、亚烷基等等，Y²是单键、亚烷基等等，Z是亚烷基，Q¹和Q²中的至少一个是－COOR¹⁰ (其中R¹⁰是取代或未取代的烷基等等)]等等或作为活性成分的其药学上可接受的盐。

Description

新的腺嘌呤化合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种新的腺嘌呤化合物，其用作病毒病、变应性疾病等等的预防或治疗剂。

背景技术

干扰素是一种内源性蛋白质，其在哺乳动物的免疫系统中起一种重要的作用，在体内扮演非特异性防御机理，以及还极大地参与了体内的特异性防御机理。事实上，干扰素已经在临床领域作为一种治疗剂用于病毒病，例如肝炎B和C等等。诱导所述干扰素生物合成的低分子量有机化合物(干扰素诱导剂)已经在下一代中开发成一种干扰素制剂。咪唑并喹啉衍生物(参见欧洲专利公开号145340A)、腺嘌呤衍生物(参见WO 98/01448和WO 99/28321)等等已经进行了说明。例如，咪喹莫特，一种咪唑啉衍生物，已经在临床领域中用作尖锐湿疣的外部抗病毒剂。

顺便提及的是，在体内免疫反应中起重要作用的T细胞分为两类，Th1细胞和Th2细胞。在患有变应性疾病的患者体内，细胞因子例如白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)等等过量地从TH2细胞中分泌出，因此可以预见，抑制Th2细胞免疫反应的化合物可以作为变应性疾病的一种治疗剂。

还已知，上述咪唑喹啉衍生物以及腺嘌呤衍生物不仅具有干扰素诱导活性，而且还具有抑制白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素5(IL-5)的产生。事实上，已知在动物模型中，这些衍生物对变应性疾病有效。

但是，当这些衍生物作为一种抗过敏剂给予时，由于干扰素的诱导活性例如发烧、与干扰素相似的疾病，对全身性副作用还存在担心。

发明内容

通过提供一种可局部给药的药物，其特征在于抑制由干扰素诱导活性作用引起的全身性副作用，本发明解决了上述问题。

也就是说，本发明提供一种新的腺嘌呤化合物，其特征在于当局部给药时，可以快速引起代谢以改变一种较低活性的化合物，以及一种含此化合物作为活性成分的局部给药的药物，其作为一种治疗剂用于病毒病、癌症或变应性疾病的治疗，其全身性药理活性被减弱。

本发明人进行了大量详细地研究，以便获得一种免疫缺陷例如变应性疾病的治疗和预防剂，当这种治疗和预防剂以涂敷膏药或气雾剂的形式用于疾病例如哮喘等等的外部治疗时，它在所使用的部位表现出极好的效果并且不会表现出全身性的副作用。结果发现，本发明的腺嘌呤化合物在病理学模型动物中显示出令人吃惊地良好效果，其特征在于，在所使用的部位或身体出，其快速引起代谢，生成一种较低活性的化合物。即，本发明的化合物降低了全身性药理活性，可以作为一种病毒病、癌症、变应性疾病等等的治疗或预防剂。本发明是在上述发现基础上完成的。

附图的简要说明

图1表示实施例20的化合物对阴道感染HSV-2的病理学模型动物的抗HSV活性。

将化合物A涂敷到之前给予Depo-Provera的雌性小鼠(BALB/c)的阴道中，第二天，阴道感染HSV-2。9天后，观察小鼠的存活率或死亡率并进行比较。

本发明的最佳实施方式

本发明涉及

[1]一种可局部给药的药物，含通式(1)表示的腺嘌呤化合物：

其中

环A是6-10元单环或双环芳族烃环，或5-10元单环或双环含1-3个选自0-2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子杂芳族环，

n是0-2的整数，m是0-2的整数，

R是卤原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的氨基，以及当n是2是，R可以是相同的或不同的，

X¹是氧原子、硫原子、NR¹(其中R¹是氢原子或烷基)或单键，

Y¹是单键、可以被桥氧基取代的亚烷基、或下式的二价基团：

(其中r¹和r²独立地是1-3的整数)，

Y²是单键、任选被羟基或桥氧基取代的亚烷基、氧化烯、亚环烷基、环氧化烯(oxycycloalkylene)、含1或2个杂原子的单环杂环的二价基团，其中所述杂原子选自氮原子其中所述氮原子可以被取代、氧原子和硫原子其中所述硫原子可以被1-2个氧原子氧化，或下式的二价基团：

(其中A’是亚环烷基、s1是1-3的整数)，

Z是亚烷基，

Q¹是氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、或是一个选自由下面所示取代基组成的基团，

Q²是一个选自由下面所示取代基组成的基团，

Q²中的R¹⁰或R¹¹可以与R一起，连同相连的环A形成一个9-14元的稠合二环或三环，

当m是0时，Q¹是一个选自由下面所示取代基组成的基团，

取代基：-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-OCOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²；-OCONR¹¹R¹²

(其中R¹⁰是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环链烯基、或者是取代或未取代的炔基，R¹¹和R¹²独立地是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环链烯基、或取代或未取代的炔基、或者R¹¹和R¹²可以与相连的氮原子一起形成一个5-7元的含一个或多个氮原子的杂环)；

以及选自下式(3)-(6)的任何基团：

(其中M是单键、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整数)，

以及当m是2时，(Y²-Q²)可以相同或不同，

或作为活性成分的其药学上可接受的盐；

[2]在上面[1]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Q¹和Q²中的至少一个是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOR¹⁰；-OCOOR¹⁰或-CONR¹¹R¹²；

[3]在上面[1]或[2]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，R¹⁰、R¹¹和R¹²中的烷基、链烯基或炔基被其取代的取代基是相同或不同的并且至少一个取代基选自卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；

[4]在上面[1]-[3]任一项中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Z是亚甲基以及环A是苯；

[5]在上面[4]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Y¹是C_1-5亚烷基，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y²是单键，以及Q²是-COOR¹⁰；

[6]在上面[5]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，R¹⁰是被羟基、氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基，以及m是1；

[7]在上面[4]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Y¹是C_1-5亚烷基，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y²是C_1-3亚烷基，Q²是-COOR¹⁰，以及m是1；

[8]在上面[4]中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，m是0，Y¹是可以被桥氧基取代的C_1-6亚烷基，以及Q¹是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²或-OCONR¹¹R¹²；

[9]在上面[1]-[8]任一项中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，X¹是氧原子、硫原子或NR¹(其中R¹是氢原子或烷基)；

[10]在上面[1]-[4]任一项中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，m是0，X¹是单键，Y¹是可以被桥氧基取代的C_1-4亚烷基，以及Q¹是-COOR¹⁰；

[11]在上面[1]-[10]任一项中所述的含腺嘌呤化合物的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，限制条件是下面的1)或2)

1)n是0；

2)n是1或2，以及R是烷基、烷氧基或卤原子；

[12]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q¹和Q²中的至少一个是选自下式(3)-(6)的一个取代基：

(其中M是单键、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整数)；

[13]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q¹和Q²中的至少一个是-COSR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-OCOR¹⁰；或-OCONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²与[1]中的定义相同)；

[14]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q是-COOR²⁰(R²⁰是取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基)；

[15]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q¹是-CONR²¹R²²(R²¹和R²²独立地是取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基，或者R²¹和R²²与相连的氮原子一起形成一个5-7元的含一个氮原子的杂环，该杂环用下面的式子(2)表示

其中Y³是单键、亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO₂、NR¹⁴(其中R¹⁴是氢原子、C_1-4烷基、C_2-4烷基羰基、C_2-4烷氧基羰基或C_1-4烷基磺酰基)，

q¹是0-4的整数，以及

R¹³是羟基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_2-4烷氧基羰基；

[16]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，以及环A是萘；

[17]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是5-10元单环或双环含1-3个选自0-2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂环；

[18]在上面[17]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在上面[1]的通式(1)中，环A中的杂芳族环是呋喃、噻吩或吡啶；

[19]在上面[16]-[18]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在上面[1]的通式(1)中，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Q²是-COOR¹⁰(其中R¹⁰如权利要求1中所定义)，以及m是1；

[20]在上面[19]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在上面[1]的通式(1)中，Y²是单键；

[21]在上面[16]-[18]任一项中所述的腺嘌呤化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中在上面[1]的通式(1)中，m是0，Y¹是可以被桥氧基取代的C_1-6亚烷基，以及Q¹是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²或-OCONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²与[1]中的定义相同)；

[22]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Y²是亚烷基或氧化烯，以及Q²-COSR¹⁰或-CONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²与[1]中的定义相同)；

[23]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Y²是含1-2个选自取代或未取代的1-2个氮原子、氧原子和硫原子(所述硫原子可以被1或2个氧原子氧化)的杂原子的饱和单环杂环的二价基团；

[24]在上面[23]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中该饱和单环杂环的二价基团是哌嗪-1，4-二基；

[25]在上面[23]或[24]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q²是-COOR¹⁰(其中R¹⁰如[1]中所定义)；

[26]在上面[12]-[25]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，取代R¹⁰、R¹¹、R¹²、R²⁰、R²¹和R²²中的烷基、链烯基或炔基的取代基是至少一个选自卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基的取代基；

[27]在上面[12]-[25]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢原子、烷基、烷氧基或卤原子；

[28]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Y²是单键，Q²是-COOR²³(其中R²³是被氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基)，以及m是1；

[29]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Y²是单键，Q²是-COSR²⁴(其中R²⁴是羟基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)；

[30]在上面[1]中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Y²是单键，以及Q²是-CONR²⁵R²⁶(其中R²⁵是氢原子、烷基、链烯基或炔基，以及R²⁶是羟基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)；

[31]在上面[12]-[30]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，X¹是氧原子、硫原子或NR¹(其中R¹是氢原子或烷基)；

[32]一种药物，含有作为活性成分的在上面[12]-[30]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[33]一种药物组合物，含有作为活性成分的在上面[12]-[31]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[34]一种免疫调节剂，含有作为活性成分的在上面[12]-[31]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[35]一种病毒病的预防或治疗剂，含有作为活性成分的在上面[12]-[31]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[36]一种变应性疾病的预防或治疗剂，含有作为活性成分的在上面[12]-[31]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[37]一种在[36]中所述的变应性疾病的预防或治疗剂，其中该疾病是哮喘或特应性皮炎；

[38]一种癌症疾病的预防或治疗剂，含有作为活性成分的在上面[12]-[31]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[39]一种可局部给药的制剂，含有作为活性成分的在上面[12]-[31]任一项中所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐；

[40]上面[1]-[11]任一项中所述的可局部给药的制剂，其中所述制剂是病毒病、皮肤病或变应性疾病的一种预防和治疗剂；

[41]上面[40]中所述的可局部给药的制剂，其中所述的变应性疾病是哮喘；

[42]上面[40]中所述的可局部给药的制剂，其中所述的变应性疾病是特应性皮炎；

[43]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一项中所述的可局部给药的制剂，其中血清中通式(1)化合物的半衰期小于1小时；

[44]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一项中所述的可局部给药的制剂，其中肝S9中通式(1)化合物的半衰期小于1小时；

[45]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一项中所述的可局部给药的制剂，其中所述化合物局部给药后，血清中干扰素浓度小于10IU/ml；以及

[46]上面[1]-[11]以及[39]-[42]任一项中所述的可局部给药的制剂，其中所述制剂是一种吸入制剂。

本发明的实施方式将在下面进行详细说明。

“卤素”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，尤其优选是氟原子和氯原子。

“烷基”包括C_1-10直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、1-乙基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、壬基、癸基等等，优选是C_1-6烷基，更优选是C_1-4烷基。

“烷基羰基”、“烷基磺酰基”、“烷基氨基”和“二烷基氨基”中的烷基部分与上面烷基的定义相同。在上面二烷基氨基中的两个烷基部分可以相同或不同。

“环烷基”包括3-8元的单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、环辛基等等。

“烷氧基”包括C_1-10直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1，1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲氧基丁氧基、2-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1，1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、庚氧基、1-甲基己氧基、1-乙基戊氧基、辛氧基、1-甲基庚氧基、2-乙基己氧基、壬氧基、癸氧基等等，优选的是C_1-6烷氧基，更优选是C_1-4烷氧基。

在“烷氧羰基”中的烷氧基部分与上面烷氧基的定义相同。

“链烯基”包括C_2-8直链或支链的具有1-3个双键的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-辛烯基等等，优选的是C_2-4链烯基。

“环链烯基”包括3-8元的具有1或2个双键的单环链烯基，例如环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基等等。

“炔基”包括C_2-8直链或支链的具有1或2个三键的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、5-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基等等，优选的是C_2-4炔基。

“芳基”包括苯基、1-萘基或2-萘基。

“杂环基”包括杂芳基或脂肪族杂环基。

“杂芳基”包括5-10元单环或双环1-3个选自0-3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂芳族环，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基等等。所述杂芳基上的结合位置没有限制，所述杂芳基可以通过其任选的碳原子或氮原子进行连结。

“脂肪族杂环基”包括5-8元单环或双环含1-3个选自0-3个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的脂肪族杂环基，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基等等。所述脂肪族杂环基上的结合位置没有限制，所述脂肪族杂环基可以通过其任选的碳原子或氮原子进行连结。

“亚烷基”包括C_1-6直链或支链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1-甲基亚甲基、1-乙基亚甲基、1-丙基亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，5-亚戊基等等。

“氧化烯”包括C_1-6直链或支链氧化烯，例如二价基团例如-OCH₂-、-O(CH₂)₂-、-O(CH₂)₃-、-O(CH₂)₄-、-O(CH₂)₅-、-O(CH₂)₆-、-OCH(CH₃)-、-OCH(CH₂CH₃)-、-OCH(CH₂CH₂CH₃)-、-OCH(CH₃)CH₂-、-OCH₂CH(CH₃)-、-OCH(CHX)CH₂CH₂-、-OCH₂CH(CH₃)CH₂-、-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-。

“亚环烷基”包括4-7元的单环亚环烷基，例如1，3-环丁二基、1，3-环戊二基、1，3-环己二基、1，4-环己二基、1，3-环庚二基、1，5-环庚二基等等。

“环氧化烯”包括氧基4-7元单环亚烷基，例如选择下面式(7)-(9)的二价基团：

在环A中，“6-10元单环或双环芳族烃环”包括苯环或萘环。

在环A中，“5-10元单环或双环含1-3个选自0-2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂芳环”包括吡咯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、三嗪环、吲哚环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、苯并噻唑环、喹啉环、喹唑啉环、嘌呤环等等，优选的是吡啶环、呋喃环和噻吩环。

在Y²中的“单环5-7元含1或2个选自1或2个氮原子、氧原子和硫原子(所述的硫原子可以被1或2个氧原子氧化)的杂原子的饱和杂环”包括吡咯烷二基、哌啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、硫代吗啉二基、1-氧代硫代吗啉二基、1，1-二氧代硫代吗啉二基等等，并且该环可以通过任选碳原子或氮原子与相邻的环A和Q²连结。含一个或多个氮原子的所述保护杂环的二价基团是1，3-吡咯烷二基、1，4-哌嗪二基、1，3-哌嗪二基、1，4-哌啶二基、1，3-哌啶二基、2，4-吗啉二基、2，4-硫代吗啉二基、1-氧代-2，4-硫代吗啉二基、1，1-二氧代-2，4-硫代吗啉二基等等。

取代R中的烷基、环烷基或烷氧基的取代基包括卤原子、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基等等。所述的取代基可以相同或不同，所述取代基的数目是1或多个，优选1-5个。所述的取代基包括氯原子、氟原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲氨基、乙氨基等等。

R中的烷基优选包括C_1-3烷基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等等。R中的取代烷基优选包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、2-二甲氨基乙基等等。R中的烷氧基优选包括C_1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基。R中的取代烷氧基优选包括三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基、2-二甲氨基乙氧基等等。

R中取代氨基的取代基包括烷基、被羟基取代的烷基或被烷氧基取代的烷基。所述取代基可以相同或不同的，并且所述取代基的数目是1或2。所述取代基包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-羟基乙基、2-乙氧基乙基等等。R中取代氨基的两个取代基可以与相邻的碳原子一起形成5-7元含一个或多个氮原子的杂环，并且该杂环包括与(含一个或多个氮原子的R¹¹和R¹²一起形成的，其将在下面进行描述)杂环相同的环。其例子是吡咯烷、N-甲基哌嗪、哌啶、吗啉等等。

Y¹中的亚烷基优选包括C_1-3亚烷基例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，3-亚丙基等等。

Y¹中被桥氧基取代的亚烷基是指二价基团，其中构成亚烷基的任选亚甲基被羰基取代，并且优选包括-COCH₂-、-CH₂COCH₂-和-CH₂CO-。

Y²中的亚烷基优选包括C_1-3亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基等等。

Y²中被羟基或桥氧基取代的亚烷基是指二价基团，其中构成亚烷基的任选亚甲基被羟基或羰基取代，并且优选包括-CHOHCH₂-、-CH₂CHOHCH₂-、-CH₂CHOH-、-COCH₂-、-CH₂COCH₂-和-CH₂CO-。

Y²中的氧化烯优选包括二价基团，例如-OCH₂-、O(CH₂)₂-或O(CH₂)₃-，在所述二价基团中的氧原子与环A相连。

当Y²是下式的二价基团时：

它可以在任选方向进行连结。

Z中的亚烷基优选包括C_1-3亚烷基，例如亚甲基、甲基亚甲基等等。

Q¹中的烷氧基优选包括直链或支链的C_1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等。

当Q¹或Q²是一个选自下面的取代基时：

-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-OCOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²；-OCONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²如上所定义)；以及一种选自下式(3)-(6)的基团：

其中M和q如上所定义，

取代R¹⁰、R¹¹和R¹²中烷基、链烯基、炔基、环烷基或环链烯基的取代基包括卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基等等。所述取代基可以相同或不同，并且所述取代基的数目是1或多个，优选1-5个。

上述取代氨基中的取代基包括烷基、被羟基取代的烷基或被烷氧基取代的烷基。所述取代基可以相同或不同，并且所述取代基的数目是1或2。所述的两个取代基可以与相邻的碳原子一起形成5-7元含一个或多个氮原子的杂环，并且该杂环包括与杂环(含一个或多个氮原子的R¹¹和R¹²一起形成的，其将在下面进行描述)相同的环。

上述提及的芳基包括苯基、1-萘基和2-萘基。上述提及的杂芳基包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基等等。

在上述取代芳基或上述取代杂芳基中的取代基包括卤原子例如氯原子、氟原子等等；羟基；烷基例如甲基、乙基等等；烷氧基例如甲氧基、乙氧基等等；氨基；烷氨基；二烷基氨基；被1-3个卤原子取代的烷基例如三氟甲基等等。

上述取代烷氧基的取代基包括卤原子例如氯原子、氟原子等等；羟基；烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等等；取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂芳基等等。在上面R¹⁰、R¹¹和R¹²中，所述芳基或所述杂芳基的取代基与烷基等的取代基相同。

R¹¹和R¹²与相邻的氮原子一起形成的5-7元杂环包括5-7元含一个或多个氮原子的饱和杂环，所述的饱和杂环含1-3个选自1或2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子并且所述的硫原子可以被1或2个氧原子所氧化。其例子是吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、硫代吗啉、1-氧代硫代吗啉、1，1-二氧代硫代吗啉等等，它们中的每一个可以被羟基、羧基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、烷氧基或烷氧羰基。所述的含一个或多个氮原子的杂环优选包括式(2)的含一个或多个氮原子的饱和杂环：

其中Y³是单键、亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO₂、NR¹⁴(其中R¹⁴是氢原子、C_1-4烷基、C_2-4烷基羰基、C_2-4烷氧基羰基或C_1-4烷基磺酰基)，

q¹是0-4的整数，以及

R¹³是羟基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_2-4烷氧基羰基。

R¹⁰优选是取代或未取代的直链或支链的C_1-6烷基。所述取代基包括卤原子、羟基、烷氧基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的氨基。R¹⁰的例子是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-苄氧基乙基、2-二甲氨基乙基、2-吗啉代乙基等等。

R¹¹和R¹²优选是取代或未取代的直链或支链的C_1-6烷基。所述取代基包括羟基、烷氧基等等。R¹¹和R¹²的例子是甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等等。此外，R¹¹和R¹²与其相邻的氮原子一起形成的5-7元含一个或多个氮原子的杂环是一种优选的方式，例如吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、哌啶、吗啉等等。

当Q¹或Q²是一个选自上述取代基的任选取代基时，它优选是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOOR¹⁰或-CONR¹¹R¹²，更优选是-COOR¹⁰。此外，m优选是1。

R¹⁰或R¹¹与相邻的Q²中的环A一起形成9-14元的双环或三环稠环优选是选自下式的基团：

其中环A″与环A相同，q是1-3的整数，更优选是下式的基团：

其中q与上面定义相同。

本发明的腺嘌呤化合物，根据取代基的种类，可以包括互变异构体、几何异构体、立体异构体或其混合物。

即，当通式(1)的化合物中存在至少一个不对称碳原子时，存在非对映体或对映体，这些单独的异构体或其混合物包括在本发明的范围内。

此外，通式(1)的腺嘌呤化合物及其互变异构体在化学上是相等的，本发明的腺嘌呤化合物包括互变异构体。所述互变异构体的示范性例子是通式(1’)的氧代化合物：

其中环A、m、n、R、X¹、Y¹、Y²、Z、Q¹和Q²与上面定义相同。

药学上可接受的盐包括酸加成盐或碱加成盐。所述的酸加成盐例如包括无机盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等，有机酸盐例如柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等等。碱加成盐包括无机碱盐例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等等，有机碱盐例如三乙铵盐、三乙醇铵盐、吡啶盐、二异丙基铵盐以及与碱性或酸性氨基酸例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等等形成的氨基酸盐。通式(1)的化合物可以形成水合物或与乙醇形成溶剂化物等等。

通式(1)的化合物可以根据下面的方法进行制备。没有在下面进行描述的初始物质根据下面描述的方法或已知的方法进行制备，例如在WO 98/01448或WO 99/28321中所述的方法或根据已知的方法。

方法1：

其中在上式中，Q³是Q¹或羧基，Q⁴是Q²、羧基或羟基，L是一个离去基团，以及环A、m、n、R、X¹、Y¹、Y²、Z、Q¹和Q²与上面定义相同。

通过式(I)的化合物和化合物(VIII)在碱存在下反应，可以制得式(II)的化合物。

在此反应中使用的碱是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，金属氢化物例如氢化钠等等，或者是金属醇盐例如叔丁醇钾等等。在此反应中所使用的溶剂是卤代烃溶剂例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等等。反应例如在约0℃至约溶剂的沸点的温度范围内进行。

化合物(IV)通过化合物(II)与化合物(IX)的反应获得。

当X¹是NR¹时，反应在碱存在或不存在的情况下进行。碱例如包括碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等等。在此反应中所使用的溶剂是醚溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶剂例如丙醇、丁醇等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺等等。反应可以在没有溶剂存在的情况下进行。反应例如可以在约50℃-200℃的温度范围内进行。

当X¹是氧原子或硫原子时，反应在碱存在下进行。所述的碱例如包括碱金属例如钠、钾等等，碱金属氢化物例如氢化钠等等。在此反应中所使用的溶剂是醚溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应可以在没有溶剂存在的情况下进行。反应例如可以在约50℃-200℃的温度范围内进行。

此外，在由化合物(I)转化为化合物(IV)的步骤中，首先，化合物(III)可以与上面方法中相同的方式进行合成，然后产物(III)可以与化合物(VIII)反应，得到化合物(IV)。

化合物(V)可以通过溴化化合物(IV)进行制备。溴化剂是溴、氢溴酸过溴化物、N-溴代琥珀酰亚胺等等。在此反应中，可以加入乙酸钠作为反应促进剂。溶剂是卤化烃溶剂例如四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等等，醚溶剂例如乙醚等等，乙酸，二硫化碳等等。反应例如在约0℃至约溶剂的沸点的温度范围内进行。

化合物(VI)通过化合物(V)与金属醇盐例如甲醇钠的反应获得。

溶剂是醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺等等，醇溶剂例如与在此反应中使用的金属醇盐相当的甲醇等等。反应例如在室温至约溶剂的沸点的温度范围内进行。

化合物(VII)通过在酸性条件下处理化合物(VI)或化合物(V)获得。

所述的酸例如是无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等等，有机酸例如三氟乙酸等等。溶剂例如是水、水和有机溶剂的混合物。所述的有机溶剂包括醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、乙腈等等，醇溶剂例如甲醇、乙醇等等。反应例如在室温至约溶剂的沸点的温度范围内进行。

X¹是单键的通式(1)的化合物可以通过在本说明书实施例中所述的方法进行制备。相应于化合物(III)的中间体可以根据在上面WO98/01448中所述的方法进行制备。

方法2

其中环A、m、n、R、X¹、Y¹、Y²、Z、Q³和Q⁴与上面定义相同，X是氨基、羟基或巯基以及L是一个离去基团。

通过化合物(X)与化合物(XI)在碱存在下的反应，可以制备化合物(XII)。

碱例如是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金属醇盐例如甲醇钠等等。溶剂例如是卤代烃溶剂例如二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等等，醇溶剂例如甲醇、乙醇等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等等。反应例如可以在约0℃至约溶剂的沸点的温度范围内进行。

化合物(XIV)通过化合物(XII)与化合物(XIII)在碱存在或不存在的情况下反应进行制备。

碱例如是无机碱例如碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金属醇盐例如甲醇钠等等。在此反应中使用的溶剂是醚溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶剂例如甲醇、乙醇等等，非质子溶剂例如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应可以在没有溶剂存在的情况下进行。反应例如可以在室温-约溶剂的沸点温度范围内进行。

在由化合物(XII)制备化合物(XIV)的步骤中，可以合成化合物(XV)，接着对产物(XV)进行反应，得到化合物(XIV)。

其中X是氨基的化合物(XV)通过化合物(XII)与胍在碱存在或不存在的情况下反应进行制备。所述的碱例如是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金属醇盐例如甲醇钠等等。在此反应中使用的溶剂是醚溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶剂例如甲醇、乙醇等等，非质子溶剂例如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应可以在没有溶剂存在的情况下进行。反应例如可以在室温-约溶剂的沸点温度范围内进行。

其中X是羟基的化合物(XV)可以通过化合物(XII)与脲在碱存在或不存在的情况下反应进行制备。所述的碱例如是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。在此反应中使用的溶剂是醚溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚等等，醇溶剂例如甲醇、乙醇等等，非质子溶剂例如甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应可以在没有溶剂存在的情况下进行。反应例如可以在室温-约溶剂的沸点温度范围内进行。

其中X是巯基的化合物(XV)可以这样制备：化合物(XII)与苯甲酰基异氰酸酯在碱存在或不存在的情况下进行反应，然后将进行产物环化反应。在与苯甲酰基异氰酸酯反应时所使用的碱例如是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。在此反应中使用的溶剂是卤代烃例如二氯甲烷等等，醚溶剂例如四氢呋喃、1，4-二噁烷等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应例如可以在0℃-约溶剂的沸点温度范围内进行。

在环化反应中使用的碱是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，金属醇盐例如甲醇钠、叔丁醇钾等等。溶剂是醚溶剂例如四氢呋喃等等，醇溶剂例如乙醇、2-丙醇等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应例如可以在室温-约溶剂的沸点温度范围内进行。

化合物(XIV)通过化合物(XV)与化合物(XVI)在碱存在下的反应制备。

碱例如是碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠等等，碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，金属氢化物例如氢化钠等等，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等，金属醇盐例如叔丁醇钾等等。在此反应中使用的溶剂是卤代烃例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等等。反应例如可以在约0℃-约溶剂的沸点温度范围内进行。

方法3

在上面通式(II)-(XVI)中，当Q³或Q⁴是羧基或羟基时，本领域熟练技术人员根据已知的方法或类似的方法可以分别转化为Q¹或Q²，例如根据R.C.Larock“Complihensive Organic Transformation(VCHPublishers Inc，1989)”中所述的方法进行制备。

该反应在下面进行详细地解释。

(1)当Q¹或Q²是-COOR¹⁰时：

本发明化合物的一个中间体即一种羧酸转化为一种酰基卤后，所述的酰基与R¹⁰OH反应，得到一种酯。卤化剂例如是亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷等等。溶剂例如是卤代烃如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等等，非质子溶剂例如甲苯、二甲苯等等。反应例如在约0℃-约溶剂的沸点的温度范围内进行。在酯化反应中使用的碱例如是一种有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。溶剂例如是卤代烃如二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应例如在约0℃-约溶剂的沸点的温度范围内进行。

(2)当Q¹或Q²是-CONR¹¹R¹²时：

本发明化合物的一个中间体即一种羧酸转化为一种酰基卤后，所述的酰基与R¹¹R¹²NH反应，得到一种酰胺。羧酸和R¹¹R¹²NH也可以缩合得到该酰胺。与酰基卤反应中所使用的碱例如是碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾等等，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙等等，金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾等等，金属氢化物例如氢化钠等等，有机锂化合物例如丁基锂，有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。在此反应中使用的溶剂是卤化试剂例如二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应例如在约0℃-约溶剂的沸点的温度范围内进行。

所述的缩合反应可以在一种活性酯化剂存在下进行。缩合剂例如是碳二亚胺化合物例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺等等。酯化剂例如是N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等等。溶剂是卤代烃例如氯仿、二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应例如在约0℃-约溶剂的沸点的温度范围内进行。

(3)当Q¹或Q²是-OCOOR¹⁰、-OCOR¹⁰或-OCONR¹¹R¹²时：

本发明化合物的中间体，即羟基和L¹COOR¹⁰、L¹COR¹⁰或L¹CONR¹¹R¹²(其中L¹是一个离去基团，优选卤原子，R¹⁰、R¹¹和R¹²如上面所定义)在碱存在下进行反应，分别得到碳酸酯衍生物、酰基化合物和尿烷衍生物。碱例如是有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。溶剂是卤代烃例如二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等等。反应例如在约0℃-约溶剂的沸点的温度范围内进行。

(4)当Q¹或Q²是式(3)-(6)任一项时：

在式(3)或(4)是一个内酯环的情况中，通过用一种酸处理羟基羧酸制备所述的化合物。酸是无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等等，或有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸等等。也可以使用酸酐例如乙酸酐。溶剂是水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合物。有机溶剂是醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如苯、乙腈等等。反应例如在室温-约溶剂的沸点的温度范围内进行。

在式(5)或(6)是一个环状碳酸酯的情况中，所述化合物通过二羟基化合物与三光气在碱存在下反应进行制备。碱是有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等等。溶剂是卤代烃例如氯仿、二氯甲烷等等，醚溶剂例如乙醚、四氢呋喃等等，非质子溶剂例如苯、甲苯等等。反应例如在约0℃-约溶剂的沸点的温度范围内进行。

在方法1或2中使用的任何化合物可以用作方法3中所述每一步骤中的初始材料，并且方法3中所述的每一步骤可以使用方法1或2中所述的任何步骤，只要它没有影响在后面方法中的反应。

当本发明的腺嘌呤化合物、它的中间体或它的初始物质具有一个官能团时，如果需要，在一个合适的步骤中，即方法1或2中间的一个步骤，根据本领域已知的常规方法，可以引入取代基或将反应转化为官能团。这些方法描述在Nippon Kagakukai，Maruzen编写的Jikken Kagaku Koza，或R.C.Lalock的Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers，Inc，1989)等等中。当将反应转化为官能团时，酰化或磺酰化使用酰基卤、磺酰基卤等等，烷基化使用烷基卤化物，对水解反应、弗瑞德-克来福特反应或C-C键形成反应例如维蒂希反应等等，氧化或还原反应等等进行了说明。

另外，当本发明的化合物或其中间体具有一个官能团例如氨基、羧基、羟基、桥氧基等等时，如果需要的话，所述的化合物可以进行保护或脱保护反应。优选的保护基团、保护方法和脱保护方法在inProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley& Sons，Inc.；1990)等等中进行了详细说明。

本发明的通式(1)的化合物和制备它的中间体可以使用本领域中已知的方法进行提纯，例如柱色谱(例如，硅胶色谱、离子交换色谱)、重结晶等等。重结晶的溶剂包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等，醚溶剂例如乙醚等等，酯溶剂例如乙酸乙酯等等，芳香族烃溶剂例如苯、甲苯等等，酮溶剂例如丙酮等等，烃溶剂例如己烷等等，非质子溶剂例如二甲基甲酰胺、乙腈、水或其混合物。其它的提纯方法在Jikken Kagaku Koza Vol.1(Nippon Kagakukai，Maruzen编写)中说明。

具有一个或多个不对称中心的本发明的通式(1)的化合物可以使用具有不对称碳原子的初始物质通过常规方法进行制备，或者相反，在它的制备过程中引入不对称中心。例如，通过使用光学活性化合物作为初始化合物或在制备过程中以一种合适的方式进行光学拆分，可以制备得到对映体化合物。光学拆分通过非对映体方法，即通过本发明的通式(1)的化合物或其中间体与一种光学活性的酸例如单羧酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸等等)、二羧酸(例如酒石酸、酒石酸o-二异丙酯、苹果酸等等)、磺酸(例如樟脑磺酸、溴代樟脑磺酸等等)在一种惰性溶剂例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等)、醚溶剂(例如乙醚等等)、酯溶剂(例如乙酸乙酯等等)、烃溶剂(例如甲苯等等)、非质子溶剂(例如乙腈等等)或其混合物中进行成盐。

具有一个酸性官能团例如羧基的本发明的通式(1)的化合物或其中间体可以通过与一种光学活性的胺(有机胺例如α-苯乙胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁、士的宁等等)进行成盐反应而制备。

成盐反应在室温至溶剂的沸点的温度范围内进行。为了提高目标化合物的光学纯度，优选将反应温度提高至溶剂沸点附近。如果需要，在过滤结晶出的沉淀之前，冷却反应混合物，这样可以提高收率。每1摩尔的底物，需要光学活性酸或胺的数量优选为约0.5-约2.0摩尔，更优选为约1摩尔。如果需要的话，将该沉淀用一种惰性溶剂例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等等)、醚溶剂(例如乙醚等等)、酯溶剂(例如乙酸乙酯等等)、烃溶剂(例如甲苯等等)、非质子溶剂(例如乙腈等等)或其混合物进行重结晶，得到一种光学活性纯的化合物。此外，如果需要的话，将光学拆分盐用酸或碱通过常规方法进行处理，得到一种游离形式。

本发明的腺嘌呤化合物以及其互变异构体或其药学上可接受的盐表现出干扰素诱导活性，和/或IL-4和IL-5产生抑制活性，因此可以有效地作为病毒病、变应性疾病或皮肤病的预防或治疗剂。此外，本发明的腺嘌呤化合物以及其互变异构体或其药学上可接受的盐的特征在于，当局部给予时，在施用的病损部位处表现出一种治疗作用，但是由于该化合物在体内被一种酶转化为具有显著减低医疗作用的其它化合物(降解化合物)，并没有全身性表现出药理学活性，因此可以作为一种局部给药的药物使用。在此所使用的医疗作用是指化合物的药理学活性，例如干扰素诱导活性、IL-4产生抑制活性和/或IL-5产生抑制活性等等。

与母体化合物相比，该降解化合物的医疗作用优选降低了10倍，更优选降低了100倍，尤其更优选减低了1000倍。

所述的药理学活性可以通过本领域已知的常规方法进行评价，优选通过体外测定方法进行评价，例如，在Method inENZYMOLOGY(Academic press)中所述的方法等等，或者通过使用商品化的ELISA试剂盒(例如，AN’ALYSA(Immunoassay System)等等)的方法，或者在本说明书的实施例中所述的方法。

例如，通过使用小鼠脾脏细胞的生物学测定法测定干扰素诱导活性，可以对相同浓度的母体化合物(本发明的化合物)和降解化合物的每种干扰素诱导量(IU)/ml进行比较。此外，还可以对母体化合物和它的降解化合物比较每一浓度表现出的确定的干扰素产生量。

解释了一种药理学活性，即在体内由干扰素诱导活性引起的活性等等。所述的体内活性包括免疫激活活性、流行性感冒样症状等等。免疫激活活性包括细胞毒性活性的诱导例如NK细胞等等。流行性感冒样症状包括发烧等等。发烧是指哺乳动物体温的上升，例如在人的情况中，发烧是指体温超过正常温度。局部给药的方法没有限制，可以通过鼻腔、泡或气道、通气或吸入给药，在给予皮肤的情况中，可以涂敷到皮肤上，在眼部给药的情况中，可以滴入眼睛等等。优选通过通气或吸入给药。

例如，通过测定例如血清中或体外肝S9中化合物的半衰期，也可以证实本发明的化合物当局部给药时，在人或动物的血液中等等转化为一种降解化合物。测定本发明化合物在体外的半衰期的方法是已知的。

上面“降解化合物”是指具有羧基或羟基的化合物，其通过水解包含在通式(1)中的取代基Q¹和/或Q²中的酰胺键或酯键制得。

本发明的化合物在肝S9中的半衰期的测定方法如下所示：

将本发明的化合物加入到肝S9溶液中，然后将混合物在37±0.5℃下培养5分钟-2小时。在确定的时间间隔内，用HPLC(高效液相色谱)等等定量测定本发明化合物留在肝S9中的数量，计算猝灭速率常数和半衰期。肝S9是指如下制得的上清液：通过将哺乳动物的肝在一种水溶液例如生理盐水、蔗糖溶液、KCl溶液等等中进行匀浆，然后将所述的匀浆以9000xg离心，接着收集上清液部分。相对于肝的量，通常使用2-4倍的水溶液。可以使用人、狗、兔、豚鼠、大鼠、小鼠等等的肝。如果需要的话，可以使用缓冲液稀释肝S9。

血清中本发明化合物半衰期的测定方法如下所示：

将本发明的化合物加入到血清溶液中，然后将混合物在37±0.5℃下培养5分钟-2小时。在确定的时间间隔内，用HPLC(高效液相色谱)等等定量测定本发明化合物留在血清溶液中的数量，计算猝灭速率常数和半衰期。描述了实施例中所述的方法。

在此所述的血清是指从通过离心排除了血细胞和凝血因子后的血液中获得的上清液部分。可以使用缓冲剂等等稀释血清。

本发明的化合物没有限制，只要本发明的化合物可以制备成局部给药的制剂。所述的制剂通过已知的常规方法进行制备，并且该制剂可以含有普通的载体、赋形剂、结合剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂、等渗剂等等。

用于局部给药的制剂的例子是软膏、洗剂、乳膏、凝胶、创伤膏、皮肤贴片、泥敷剂、喷雾剂、气溶胶、或在吸入机的吸入器或药桶中使用的用于喷雾的水溶液/悬浮液、滴眼剂、滴鼻剂、用于局部给药的粉剂等等。

软膏、乳剂和凝胶通常含有0.01-10w/w％的本发明的化合物。在它们中使用的水基或油基可以含有合适的增粘剂和/或胶凝剂和/或溶剂。所述基质例如包括水和/或液体石蜡或油例如角鲨烷，各种脂肪酸酯，植物油例如花生油、蓖麻油，动物油例如角鲨烯或聚乙二醇。增粘剂和胶凝剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十八醇十六醇混合物、聚乙二醇、绵羊毛脂、蜂蜡、羧亚甲基和纤维素衍生物和/或非离子型乳化剂例如甘油一硬脂酸酯。

洗剂通常含有0.01-10w/w％的本发明的化合物。洗剂制剂可以由水基或油基配制，并且通常含有乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增粘剂。

用于外部给药的粉剂通常含有0.01-10w/w％的本发明的化合物，并且可以用合适的基质例如滑石粉、乳糖或淀粉进行制备。

滴眼制剂可以通过水基或非水基进行制备，并且可以含有分散剂、增溶剂、悬浮剂或防腐剂。

例如通过使用一种合适的液体喷射剂，可以将喷雾剂制成一种含水溶液或悬浮液，或者从加压包例如剂量吸入器中分配到气溶剂中。

用于吸入的气溶胶是悬浮液或溶液，并且通常可以含有本发明的化合物和一种合适的喷射剂例如碳氟化合物、含氢氯碳氟化合物或其混合物，尤其是氢氟烷烃，更尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物。如果需要的话，该气溶胶还可以含有本领域中已知的赋形剂，例如表面活性剂例如油酸或卵磷脂和一种共溶剂例如乙醇。

用于吸入器或吹入器的胶囊或弹射剂可以通过使用一种粉末混合物和一种合适的用于吸入本发明化合物的粉末基质例如乳糖或淀粉等等进行制备。每个胶囊或弹射剂通常可以含有20μg-10mg的本发明的化合物。作为另一种方法，本发明的化合物可以在没有任何赋形剂例如乳糖的情况下给予。

包含在外部给药制剂中的本发明化合物的数量取决于制剂的种类，但是通常为0.001-10％重量，优选为0.005-1％重量。在吸入粉剂的情况中，本发明化合物的数量为0.1-5％重量。

关于气溶胶，本发明化合物的每个测定量或吹入量最好为20μg-2000μg，优选为约20μg-500μg。剂量是一天一次或一天多次(例如2-4或8次)。每次给予1-3个剂量单位。

本发明的组合物可以与其它治疗有效药物一起给药。当作为一种抗哮喘药给予时，本发明的组合物可以与一种β2-肾上腺素受体激动剂、抗组胺药或抗过敏药一起给予，尤其是与β2-肾上腺素受体激动剂一起给药。联合用药中的每种药物可以同时或在不同的时间给予，可以单独给予或以混合物的形式给予。

实施例

本发明将通过下面的实施例和参考实施例进行详细解释，但是本发明不应当受这些实施例的限制。

参考实施例1

2-丁氧基腺嘌呤

钠(13.56g，590mmol)溶于正丁醇(480ml)后，向其中加入2-氯腺嘌呤(4.0g，23.59mmol)，然后将混合物在140℃下搅拌19小时。接着将混合物冷却，向其中加入水(400ml)，将混合物搅拌30分钟。然后分离有机层并浓缩。向残余物中加入水(400ml)，溶液用浓盐酸中和。过滤所得沉淀并用乙醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(3.72g，17.97mmol，收率76％)。

参考实施例2

3-溴甲基苯甲酸甲酯

将3-溴甲基苯甲酰氯(1.96g，10.37mmol)溶解在甲醇(20ml)中，向其中加入三乙胺(1.5ml)。混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物倒入到饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，得到无色油形式的标题化合物(1.90g，10.29mmol，收率：97％)。

参考实施例3

2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例1中获得的2-丁氧基腺嘌呤(0.66g，3.19mmol)和碳酸钾(0.80g，5.79mmol)加入到DMF(40ml)中后，向其中加入从参考实施例2中获得的化合物(1.99g，10.78mmol)，接着将混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱层析(SiO₂20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝300/1-50/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.50g，1.41mmol，收率：44％)。

参考实施例4

8-溴-2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例3得到2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤(0.41g，1.54mmol)和乙酸钠(1.14g，13.90mmol)溶解在乙酸(50ml)中后，向其中加入溴(0.1ml，7.7mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和亚硫酸氢钠溶液和饱和盐水依次洗涤后，有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩，得到黄色焦油形式的标题化合物(0.45g，1.04mmol，收率：90％)。

参考实施例5

2-丁氧基-9-(3-羧基苄基)-8-甲氧基腺嘌呤

将钠(0.49g，21.30mmol)溶解在甲醇(50ml)中后，向其中加入从参考实施例4中获得的8-溴-2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤(0.22g，0.51mmol)，然后将混合物回流30小时。冷却后，溶液用浓盐酸中和并浓缩。将残余物倒入到水中。过滤所得沉淀并用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.13g，0.35mmol，收率：69％)。

参考实施例6

2-正丁基氨基腺嘌呤

2-氯腺嘌呤(6.0g，35.4mmol)和正丁基胺(30ml)在一个高压釜中在130℃下反应150小时。反应混合物在减压下浓缩后，将残余物倒入到水中，析出固体。析出的固体依次用二氯甲烷和甲醇洗涤，得到一种浅黄色橙色粉末状固体(2.08g，产率30％)。

参考实施例7

9-苄基-2-(2-羟基乙基氨基)腺嘌呤

在110℃下，将9-苄基-2-氯腺嘌呤(1.0g，3.8mmol)在2-氨基乙醇(8ml)中搅拌4小时。向反应混合物中加入水(100ml)，过滤所得沉淀，得到白色固体形式的标题化合物(1.1g，3.8mmol，收率：100％)。

参考实施例8

9-苄基-8-溴-2-(2-羟基乙基氨基)腺嘌呤

将从参考实施例7中获得的9-苄基-2-(2-羟基乙基氨基)腺嘌呤(100mg，0.35mmol)溶解在乙酸中，向其中加入2.0M的溴/乙酸(0.18ml，0.36mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水(3ml)后，溶液在冰浴中用40％的氢氧化钠溶液中和，过滤所得沉淀，得到白色固体形式的标题化合物(130mg，0.36mmol，收率：100％)。

参考实施例9

2-(2-羟基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据参考实施例7的方法制备标题化合物。

参考实施例10

8-溴-2-(2-羟基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据参考实施例8的方法制备标题化合物。

参考实施例11

2-(2-羟基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将钠(2.1g，91mmol)溶解在乙二醇(30ml)中后，向其中加入2-氯-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(3.0g，11mmol)，混合物在100℃下搅拌3小时。混合物冷却后，向其中加入水(80ml)，过滤所得沉淀，得到白色固体形式的标题化合物(3.1g，10mmol，收率：94％)。

参考实施例12

8-溴-2-(2-羟基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据参考实施例8的方法制备标题化合物。

参考实施例13

2-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将从参考实施例12中获得的8-溴-2-(2-羟基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(2.3g，7.7mmol)悬浮在1N的氢氧化钠(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中后，混合物在100℃下搅拌10小时。向反应混合物中加入水，混合物用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(670mg，2.0mmol，收率：26％)。

参考实施例14

2-{2-(N，N-二甲氨基碳基氧基)乙氧基}-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将从参考实施例13中获得的2-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(200mg，0.61mmol)、二甲氨基吡啶(5mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.32mmol，1.8mmol)溶解在吡啶(2ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合溶剂中，然后在冰冷却下，向其中加入N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.1ml，12mmol)。混合物搅拌21小时。向反应混合物中加入水，然后用氯仿萃取该混合物。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱提纯，得到白色固体形式的标题化合物(66mg，0.16mmol，收率：27％)。

参考实施例15

9-苄基-8-羟基-2-硫代腺嘌呤

将氨基丙二腈对甲苯磺酸酯(45g，178mmol)加入到四氢呋喃中后，向其中加入异氰酸苄基酯(25g，188mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(23.5ml，130mmol)。混合物在室温下搅拌14小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，接着用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠中干燥并浓缩。向残余物中加入四氢呋喃和1N的氢氧化钠溶液。混合物在50℃下搅拌20分钟，然后用15％的硫酸氢钾中和。过滤所得沉淀，将沉淀加入到四氢呋喃中，然后向其中滴加苯甲酰基异硫代氰酸酯(41ml，305mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，接着除去溶剂。通过向残余物中加入醚收集沉淀，在四氢呋喃和2N的氢氧化钠溶液的混合溶剂中回流50小时，然后用10％的硫酸氢钾溶液中和。收集所得沉淀，用乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末固体形式的标题化合物。

参考实施例16

2-(2，3-二羟基丙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据参考实施例7的方法制备标题化合物。

参考实施例17

8-溴-2-(2，3-二羟基丙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据参考实施例10的方法制备标题化合物。

参考实施例18

2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据参考实施例13的方法制备标题化合物。

参考实施例19

8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}-2-{(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基氨基}腺嘌呤

将从参考实施例18中获得的2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(230mg，0.64mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和三乙胺(0.02ml，0.14mmol)溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中。在保持50℃的油浴中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(410mg，1.9mmol)，然后将混合物搅拌14小时。浓缩反应混合物，残余物通过制备级薄层色谱提纯，得到白色固体形式的标题化合物(64mg，0.17mmol，收率26％)。

参考实施例20

9-苄基-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤

将9-苄基-8-羟基-2-(2-羟基乙氧基)腺嘌呤(0.39g，1.37mmol)和重铬酸吡啶(5.28g，14.03mmol)溶解在DMF(14ml)中，溶液在室温下搅拌23小时。将反应混合物倒入到饱和氯化铵水溶液中，用氯仿萃取。浓缩有机层，将所得残余物加入到甲醇(100ml)中。向其中加入硫酸(5ml)，混合物在搅拌下回流3小时。在冰浴中，混合物用碳酸氢钠中和并用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝300/1-100/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.12g，0.38mmol)。

参考实施例21

9-苄基-8-溴-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤

将从参考实施例20中获得的9-苄基-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤(0.12g，0.38mmol)和乙酸钠(57mg，0.69mmol)溶解在氯仿(6ml)中，在冰浴中向其中加入溴(92mg，0.58mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和10％的硫代硫酸钠洗涤，在无水硫酸镁中干燥，然后浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝200/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.10g，0.25mmol)。

参考实施例22

2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤

将从实施例61中获得的9-苄基-2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤(0.29g，0.93mmol)和20％的Pd(OH)₂/C(0.32g)加入到异丙醇(8ml)和甲酸(8ml)的混合溶剂中，混合物在氢气的2个大气压下在70℃下搅拌40小时。过滤后，浓缩滤液，得到白色固体形式的标题化合物(0.23g，0.86mmol)。

参考实施例23

2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基)腺嘌呤

将从参考实施例22中获得的2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤(313mg，1.51mmol)和碳酸钾(0.44g，3.18mmol)加入到DMF(40ml)中。混合物在70℃下1小时，然后冷却至室温。向其中加入6-甲基-3-吡啶基甲基氯盐酸盐(0.38g，2.13mmol)，混合物在室温下搅拌15小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(358mg，1.15mmol)。

参考实施例24

8-溴-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将从参考实施例23中获得的2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(70mg，0.21mmol)和乙酸钠(0.35g，4.27mmol)溶于乙酸(8ml)中，向其中加入溴(0.34g，2.13mmol)，混合物在70℃下搅拌9小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和硫代硫酸钠和饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸镁中进行干燥。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-40/1)提纯，得到浅黄色固体形式的标题化合物(31mg，0.076mmol)。

参考实施例25

2-丁氧基-8-羟基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤

将氢化铝锂(54mg，1.42mmol)加入到THF(4ml)中，在冰浴中，向其中滴加在THF(10ml)中的从实施例15获得的丁氧基-8-羟基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤(62mg，0.17mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。在冰浴中，向其中依次加入水(54μl)、1N的氢氧化钠(162μl)和水(162μl)。过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝30/1-20/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(50mg，0.15mmol)。

参考实施例26

2-丁氧基-9-(5-氰基甲基糠基)-8-羟基腺嘌呤

将从参考实施例25中获得的2-丁氧基-8-羟基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤(42mg，0.13mmol)溶于氯仿(10ml)中，向其中加入亚硫酰氯(0.2ml)，然后将混合物回流2小时。除去溶剂后，将残余物溶解在DMF(5ml)中。向其中加入氰化钠(35mg，0.71mmol)，混合物在室温下搅拌4小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用1N的盐酸中和，然后用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝50/1-30/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(31mg，0.091mmol)。

参考实施例27

3，4-二甲氧基羰基苄基溴

将3，4-二甲氧基羰基甲苯(5.28g，25.36mmol)加入到四氯化碳(250ml)中后，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.33g，35.56mmol)和过氧化苯甲酰(0.53g，2.19mmol)，然后在搅拌下将混合物回流10小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用乙醚萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 250g，洗脱溶剂：己烷/CHCl₃＝10/1-仅仅为CHCl₃)提纯，得到无色透明油形式的标题化合物(2.05g，7.14mmol)。

参考实施例28

2-丁氧基-9-(3，4-二甲氧基羰基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例1中获得的2-丁氧基腺嘌呤(0.50g，2.41mmol)和碳酸钾(0.25g，1.81mmol)加入到DMF(12ml)中，混合物在70℃下搅拌1小时。混合物冷却至室温后，向其中加入从参考实施例27中获得的4-二甲氧基羰基苄基溴(1.99g，10.78mmol)，混合物在室温下搅拌9小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝300/1-100/1)提纯，得到浅黄色固体形式的标题化合物(775mg，1.88mmol)。

参考实施例29

2-丁氧基-8-甲氧基-9-{(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将2-丁氧基-9-{(6-羧基-3-吡啶基)甲基}-8-甲氧基腺嘌呤(87mg，0.23mmol)、碳酸钾(32mg，0.24mmol)和甲基碘(66mg，0.46mmol)加入到DMF(10ml)中，混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1)提纯，得到黄色焦油形式的标题化合物(78mg，0.20mmol)。

参考实施例30

2-丁氧基-9-{6-硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤

将2-丁氧基-9-{6-氯-3-吡啶基}甲基}-8-羟基腺嘌呤(1.00g，3.00mmol)和70％的NaSH·nH₂O(3.40g)加入到DMF(35ml)中，混合物在120℃下搅拌9小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用浓盐酸中和。过滤所得沉淀，依次用水和氯仿洗涤，在加热下在真空中干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(0.98g，2.97mmol)。

参考实施例31

2-丁氧基-9-{6-(γ-丁内酯基(butyrolactonyl)硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤

将从参考实施例30中获得的2-丁氧基-9-{6-硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤(0.25g，0.76mmol)、碳酸钾(78mg，0.51mmol)和α-溴-γ-丁内酯(190mg，1.15mmol)加入到DMF(18ml)中，混合物在室温下搅拌17小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 10g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝200/1-50/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.31g，0.75mmol)。

参考实施例32

8-溴-2-丁氧基-9-{4-(γ-丁内酯基氧基)苄基}腺嘌呤

将8-溴-2-丁氧基-9-(4-羟基苄基)腺嘌呤(0.20g，0.51mmol)、碳酸铯(0.42g，1.29mmol)和α-溴-γ-丁内酯(0.42g，(2.55mmol)加入到DMF(7ml)中，混合物在室温下搅拌55小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 10g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝300/1-100/1)提纯，得到黄色焦油形式的标题化合物(0.19g，0.40mmol)。

参考实施例33

2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤

将钠(3.00g，130mmol)溶于2-甲氧基乙醇(150ml)后，向其中加入2-氯腺嘌呤(3.00g，17.69mmol)，混合物回流8小时。将混合物冷却后，向其中加入水(400ml)并用浓盐酸中和。过滤所得沉淀并用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(3.06g，14.48mmol，收率73％)。

参考实施例34

(9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤

将从参考实施例33中获得的2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(0.19g，0.90mmol)和碳酸钾(0.87g，6.30mmol)加入到DMF(10ml)中。混合物在60℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，向其中加入3-溴甲基苯基乙酸甲酯(0.44g，1.80mmol)，混合物在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂后，将残余物倒入到5％的柠檬酸中并用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 6.0g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝200/1-50/1)提纯，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.23g，0.63mmol，收率：70％)。

参考实施例35

8-溴-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤

将从参考实施例34中获得的9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(0.23g，0.63mmol)和乙酸钠(0.093g，1.13mmol)溶于氯仿(10ml)中后，向其中加入溴(0.15g，0.95mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和亚硫酸氢钠和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。残余物用柱色谱(SiO₂ 7.0g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/0-200/1)提纯，得到褐色固体形式的标题化合物(0.22g，0.5Ommol，收率：79％)。

参考实施例36

2-丁基氨基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例6中获得的2-丁基氨基腺嘌呤(0.21g，1.00mmol)和碳酸钾(0.69g，5.00mmol)加入到DMF(7ml)中，向其中加入3-溴甲基苯基乙酸甲酯(0.49g，2.00mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物倒入到5％的柠檬酸中并用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 6.3g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/0-50/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.23g，0.61mmol，收率：61％)。

参考实施例37

8-溴-2-丁基氨基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例36中获得的2-丁基氨基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤(0.23g，0.61mmol)溶于氯仿(10ml)中后，向其中加入溴(0.15g，0.92mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和亚硫酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物(0.23g，0.51mmol，收率：83％)。

参考实施例38

2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将2-氯腺嘌呤(1.70g，10.0mmol)和碳酸钾(9.67g，70.0mmol)加入到DMF(35ml)中，混合物在60℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，向其中加入3-溴甲基苯基乙酸甲酯(3.16g，13.0mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂后，向其中加入氯仿(50ml)，然后所得固体用水洗涤，得到浅黄色固体形式的标题化合物(2.13g，6.41mmol，收率：64％)。

参考实施例39

8-溴-2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例38中获得的2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤(2.00g，6.03mmol)和乙酸钠(2.95g，36.0mmol)溶于氯仿(100ml)中后，向其中加入溴(4.79g，30.0mmol)，混合物在室温下搅拌5小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用氯仿萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠、饱和亚硫酸氢钠和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到褐色固体形式的标题化合物(1.78g，4.34mmol，收率：72％)。

参考实施例40

2-(4-溴甲基)苯基丙酸甲酯

在冰冷却下，将亚硫酰氯(5.80ml，80mmol)加入到甲醇(100ml)中，然后将混合物搅拌1小时。向其中滴加在甲醇(30ml)中的2-(4-溴甲基)苯基丙酸(4.86g，20mmol)。在室温下搅拌2小时后，除去溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用5％的碳酸钠和5％的盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(己烷-乙酸乙酯)提纯，得到无色油形式的标题化合物(4.71g，18.3mmol，收率：92％)。

参考实施例41

α，α-二甲基-间甲苯基乙酸乙酯

在-80℃下，将叔丁醇钾(11.22g，50mmol)加入到间甲苯基乙酸乙酯(7.12g，40mmol)和碘甲烷(14.20g，100mmol)在THF的溶液(300ml)中后，将混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入饱和氯化铵溶液(200ml)后，除去溶剂，残余物用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩，残余物用柱色谱(己烷-乙酸乙酯)提纯，得到无色油形式的标题化合物(4.92g，23.9mmol，收率：84％)。

参考实施例42

α，α-二甲基-间溴甲基苯基乙酸乙酯

向在四氯化碳(140ml)中的从参考实施例41中获得的α，α-二甲基-间甲苯基乙酸乙酯(4.12g，20mmol)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.56g，20mmol)和过氧化苯甲酰(100mg，0.41mmol)，混合物回流3小时。向该反应混合物中加入5％的亚硫酸氢钠，然后分离有机层。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(己烷-乙酸乙酯)提纯，得到无色油形式的标题化合物(4.62g)。

参考实施例43

4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯

在冰冷却下，将亚硫酰氯(5.80ml，80mmol)加入到甲醇(100ml)中。混合物搅拌1小时，然后向其中滴加在甲醇(30ml)中的2-(4-溴乙基)苯甲酸(4.58g，20mmol)。在室温下搅拌2小时后，除去溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用5％碳酸钠和5％盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩，得到无色油形式的标题化合物(4.79g，18.3mmol，收率：99％)。

下面参考实施例44-46的化合物根据参考实施例40的方法获得。

参考实施例44

邻甲苯基乙酸甲酯(4.36g，26.6mmol，收率：89％)

参考实施例45

对甲苯基乙酸甲酯(4.42g，27.0mmol，收率：90％)

参考实施例46

2-氟-5-甲基苯甲酸甲酯(3.07g，18.3mmol，收率：91％)

参考实施例47

2-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯

在冰冷却下，向在DMF(100ml)中的5-甲基水杨酸(3.04g，20mmol)中加入碳酸钾(8.28g，60mmol)和碘甲烷(6.24g，44mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12小时。加入5％亚硫酸氢钠和乙酸乙酯萃取有机层，萃取后的有机层用5％的柠檬酸和5％的盐水洗涤。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(己烷-乙酸乙酯)提纯，得到无色油形式的标题化合物(3.43g，19.1mmol，收率：95％)。

参考实施例48

α，α-二甲基-对甲苯基乙酸甲酯

根据实施例41的方法获得标题化合物(2.26g，11.8mmol，收率：75％)。

参考实施例49

(2R，S)-3-甲基苯基丙酸乙酯

向在THF(300ml)中的间甲苯基乙酸乙酯(3.56g，20mmol)中加入碘甲烷(3.12g，22mmol)。在-80℃下，向其中加入叔丁醇钾(2.47g，22mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。在-80℃下向其中加入饱和氯化铵(200ml)后，除去THF，残余物用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，用柱色谱(己烷-乙酸乙酯)提纯，得到无色油形式的标题化合物(2.97g，15.5mmol，收率：77％)。

下面参考实施例50-54的化合物根据参考实施例42的方法获得。

参考实施例50

o-溴甲基苯基乙酸甲酯

参考实施例51

3-溴甲基-6-氟苯甲酸甲酯

参考实施例52

3-溴甲基-6-甲氧基苯甲酸甲酯

参考实施例53

α，α-二甲基-p-溴甲基苯基乙酸甲酯

参考实施例54

(2R，S)-3-溴甲基苯基丙酸乙酯

参考实施例55

二甲氧基(3-甲基苯基)乙酸甲酯

向在吡啶(50ml)中的3-甲基苯乙酮(5.0g，37mmol)中加入二氧化硒(7.44g，67mmol)，混合物回流3.5小时。过滤除去所得的黑色固体。滤液用浓盐酸中和并用乙醚萃取，得到3-甲基苯基乙醛酸(6.12g，37mmol，收率：100％)。然后向获得的在甲醇(250ml)中的3-甲基苯基氧代乙酸(4.0g，24mmol)中加入浓硫酸(13ml)，接着将混合物回流5小时。用饱和碳酸氢钠中和后，所述溶液用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 170g，洗脱溶剂：己烷/AcOEt＝200/1-0/1)提纯，得到浅黄色油形式的标题化合物(3.75g，16.7mmol，收率：69％)。

参考实施例56

二甲氧基(3-溴甲基苯基)乙酸甲酯

根据参考实施例27的方法获得标题化合物，收率：69％。

参考实施例57

2-丁氧基-9[3-(1，1，2-三甲氧基-2-氧代乙基)苄基]腺嘌呤

根据参考实施例3的方法获得黄色固体形式的标题化合物，收率：75％。

参考实施例58

8-溴-2-丁氧基-9[3-(1，1，2-三甲氧基-2-氧代乙基)苄基]腺嘌呤

根据参考实施例21的方法获得标题化合物，收率：95％。

实施例1

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例5中获得的2-丁氧基-8-甲氧基-9-(3-羧基苄基)腺嘌呤(0.60g，1.61mmol)溶于甲醇(20ml)中后，向其中加入硫酸(1ml)，溶液在搅拌下回流1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液在冰浴中进行中和后，过滤所得沉淀，用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.48g，1.29mmol，收率：80％)。

下面的实施例2-4的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例2

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-乙氧基羰基苄基)腺嘌呤

实施例3

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-异丙氧基羰基苄基)腺嘌呤

实施例4

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)苄基}腺嘌呤

实施例5

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2-苄氧基乙氧基羰基)苄基}腺嘌呤

将从参考实施例5中获得的2-丁氧基-9-(3-羧基苄基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.06g，0.16mmol)和三乙胺(0.03g，0.28mmol)加入到乙腈(10ml)中后，向其中加入苄基2-溴乙基醚(0.06g，0.28mmol)，混合物在搅拌下回流50小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。将固体加入到甲醇(10ml)和浓盐酸(10ml)中，混合物在室温下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和后，溶液用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.03g，0.06mmol，收率：38％)。

实施例6

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2-羟基乙氧基羰基)苄基}腺嘌呤

将从实施例5中获得的2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2-苄氧基乙氧基羰基)苄基}腺嘌呤(0.03g，0.06mmol)、5％Pd/C(60mg)和浓盐酸(0.1ml)加入到THF(30ml)和甲醇(30ml)的混合溶剂中，混合物在氢气氛下在室温下搅拌60小时。过滤反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-50/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.01g，0.02mmol，收率：42％)。

下面的实施例7-9的化合物根据实施例5的方法获得。

实施例7

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2-二甲氨基乙氧基羰基)苄基}腺嘌呤

实施例8

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2-吗啉代乙氧基羰基)苄基}腺嘌呤

实施例9

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(3-吡啶基甲氧基羰基)苄基}腺嘌呤

实施例10

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(S-甲硫基羰基)苄基}腺嘌呤

将从参考实施例5中获得的2-丁氧基-9-(3-羧基苄基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.06g，0.16mmol)和三乙胺(0.02g，0.19mmol)加入到DMF(10ml)中，在冰浴中向其中加入甲磺酰氯(0.02g，0.19mmol)，然后将混合物搅拌1小时。向其中加入甲硫醇(0.1ml，1.43mmol)，混合物在室温下搅拌8小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。将该固体加入到甲醇(10ml)和浓盐酸(10ml)中，混合物在搅拌下在室温下回流18小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和后，溶液用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩，残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝80/1-20/1)提纯并用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.01g，0.03mmol，收率：16％)。

下面的实施例11-12的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例11

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤

实施例12

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-异丙氧基羰基苄基)腺嘌呤

实施例13

2-丁氧基-8-羟基-9-{4-(3-吡啶基甲氧基羰基)苄基}腺嘌呤

将从参考实施例5中获得的2-丁氧基-9-(4-羧基苄基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.05g，0.13mmol)和碳酸钾(0.03g，0.22mmol)加入到DMF(10ml)中，向其中加入3-氯甲基吡啶盐酸盐(0.03g，0.18mmol)，混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝300/1-30/1)提纯，将所得固体加入到甲醇(10ml)和浓盐酸(10ml)中。混合物在室温下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠中和后，溶液用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩并用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.03g，0.07mmol，收率：52％)。

实施例14

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-苄氧基羰基苄基)腺嘌呤

根据实施例13的方法制备标题化合物。

下面的实施例15-18的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例15

2-丁氧基-8-羟基-9-(5-甲氧基羰基糠基)腺嘌呤

实施例16

2-丁氧基-8-羟基-9-(5-异丙氧基羰基糠基)腺嘌呤

实施例17

2-丁氧基-8-羟基-9-{(6-甲氧基羰基-3-吡啶基)甲基)腺嘌呤

实施例18

2-丁氧基-8-羟基-9-{(6-异丙氧基羰基-3-吡啶基)甲基)腺嘌呤

实施例19

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将氢化铝锂(0.08g，2.15mmol)加入到THF(10ml)中，在冰浴中，向其中滴加在THF(10ml)中的从参考实施例3中获得的2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基)苄基腺嘌呤(0.20g，0.56mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。在冰浴中，依次向其中滴加水(0.1ml)、5％氢氧化钠溶液(0.3ml)和水(0.3ml)。过滤反应混合物后，浓缩滤液，残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯，得到白色固体形式的2-丁氧基-9-(3-羟基甲基苄基)腺嘌呤(0.18g，0.55mmol，收率：98％)。

将2-丁氧基-9-(3-羟基甲基苄基)腺嘌呤(0.09g，0.27mmol)、三乙胺(0.20g，1.98mmol)、对甲苯磺酰氯(0.30g，1.57mmol)和吡啶(0.4ml)加入到DMF(10ml)中，混合物在室温下搅拌24小时。向反应混合物中加入氰化钠(0.40g，9.16mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1)提纯，得到白色固体形式的2-丁氧基-9-(3-氰基甲基苄基)腺嘌呤(0.04g，0.12mmol，收率：44％)。

将2-丁氧基-9-(3-氰基甲基苄基)腺嘌呤(0.04g，0.12mmol)加入到5％氢氧化钠溶液(10ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，然后将混合物在80℃下搅拌19小时。用二氯甲烷萃取后，水层用浓盐酸中和并浓缩。将残余物和硫酸(1ml)加入到甲醇(50ml)中，混合物在搅拌下回流1小时。在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和后，溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩，得到浅黄色固体形式的2-丁氧基-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤(0.04g，0.11mmol，收率：92％)。然后根据实施例1的方法获得标题化合物，收率(三个步骤)：71％。

下面的实施例20-21的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例20

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

实施例21

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-异丙氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

实施例22

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-甲氧基羰基甲氧基苄基)腺嘌呤

将根据参考实施例4的方法获得的8-溴-2-丁氧基-9-(4-乙酰氧基苄基)腺嘌呤(0.29g，0.67mmol)加入到甲醇(10ml)和5％氢氧化钠溶液(10ml)中。然后将混合物在室温下搅拌4小时。混合物用浓盐酸中和后，过滤所得固体，用甲醇洗涤，得到白色固体形式的8-溴-2-丁氧基-9-(4-羟基苄基)腺嘌呤(0.19g，0.49mmol，收率：73％)。将由此获得的8-溴-2-丁氧基-9-(4-羟基苄基)腺嘌呤(0.05g，0.13mmol)和碳酸钾(0.02g，0.14mmol)加入到DMF(10ml)中，然后向其中加入溴代乙酸乙酯(0.04g，0.24mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-50/1)提纯，得到白色固体形式的8-溴-2-丁氧基-9-(4-乙氧基羰基甲氧基苄基)腺嘌呤(0.06g，0.12mmol，收率：96％)。然后根据实施例1的方法获得标题化合物，收率：80％。

实施例23

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-溴-4-(甲氧基羰基甲氧基)苄基}腺嘌呤

将从参考实施例1中获得的2-丁氧基腺嘌呤(0.11g，0.53mmol)和碳酸钾(0.05g，0.36mmol)加入到DMF(10ml)中，向其中加入4-(氯甲基)苯酚乙酸酯(0.12g，6.50mmol)，然后将混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝300/1-30/1)提纯，得到白色固体形式的2-丁氧基-9-(4-乙酰氧基苄基)腺嘌呤(0.08g，1.41mmol，收率：42％)。将由此获得的固体加入到甲醇(10ml)和5％氢氧化钠(10ml)中，然后混合物在室温下搅拌2小时。用浓盐酸中和后，溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩，得到白色固体形式的2-丁氧基-9-(4-羟基苄基)腺嘌呤(0.06g，0.19mmol，收率：86％)。将由此得到的固体和碳酸钾(0.02g，0.14mmol)加入到DMF(10ml)中，然后向其中加入溴代乙酸乙酯(0.04g，0.24mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-50/1)提纯，得到白色固体形式的2-丁氧基-9-{4-(乙氧基羰基甲氧基)苄基}腺嘌呤(0.06g，0.15mmol，收率：79％)。然后根据实施例1的方法获得标题化合物。

实施例24

2-丁氧基-8-羟基-9-{6-(4-乙氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤

将2-丁氧基-9-(6-氯-3-吡啶基甲基)-8-甲氧基腺嘌呤(0.28mg，0.77mmol)加入到4-乙氧基羰基哌啶(10ml)中，然后将混合物在搅拌下回流8小时。混合物冷却后，向其中加入乙醇。过滤所得固体并用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝80/1-20/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.15g，1.41mmol，收率：44％)。

实施例25

2-丁氧基-8-羟基-9-{6-(3-乙氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤

根据实施例24的方法获得标题化合物。

实施例26

2-丁氧基-8-羟基-9-{(6-乙氧基羰基甲氧基-2-萘基)甲基}腺嘌呤

根据实施例5的方法获得标题化合物。

下面实施例27-28的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例27

2-丁基氨基-8-羟基-9-(4-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤

实施例28

2-丁基氨基-8-羟基-9-(5-乙氧基羰基糠基)腺嘌呤

实施例29

9-苄基-8-羟基-2-甲氧基羰基甲基腺嘌呤

将氰化钠(0.20g，4.08mmol)和9-苄基-2-氯甲基-8-羟基腺嘌呤(0.20g，0.69mmol)加入到DMF(10ml)中后，混合物在80℃下搅拌7小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，用浓盐酸中和溶液。溶液用二氯甲烷萃取，有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩，残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-50/1)提纯并用甲醇洗涤，得到浅黄色固体形式的9-苄基-2-氰基甲基-8-羟基腺嘌呤(0.16g，0.57mmol)。然后将由此获得的9-苄基-2-氰基甲基-8-羟基腺嘌呤(0.08g，0.29mmol)加入到5％氢氧化钠溶液(20ml)和甲醇(10ml)的混合溶剂中，混合物在60℃下搅拌8小时。混合物用浓盐酸中和后，除去溶剂，将残余物和硫酸(1ml)加入到甲醇(50ml)中，混合物在搅拌下回流3小时。在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和后，用二氯甲烷萃取溶液。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯并用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.02g，0.06mmol)。

实施例30

9-苄基-2-乙氧基羰基甲基-8-羟基腺嘌呤

根据实施例29的方法获得标题化合物。

实施例31

9-苄基-8-羟基-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤

将9-苄基-2-氯腺嘌呤(0.30g，1.12mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(0.72g，5.73mmol)和二异丙基乙基胺(1.48g，11.47mmol)加入到正丁醇(10ml)中，混合物在高压釜中在150℃下搅拌19小时。除去溶剂，然后将残余物倒入到水中。溶液用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱提纯，得到棕色焦油形式的9-苄基-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤(0.06g)。将由此获得的9-苄基-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤溶解在二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中向该溶液中加入溴(0.05ml)。混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用柱色谱提纯，得到黄色固体形式的9-苄基-8-溴-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤(0.06g)。

将由此获得的9-苄基-8-溴-2-甲氧基羰基甲基氨基腺嘌呤加入到浓盐酸(10ml)中，然后将混合物在100℃下搅拌8小时。混合物在冰浴中用5％氢氧化钠溶液中和(pH7)，接着除去溶剂。向残余物中加入甲醇(30ml)和硫酸(1ml)，混合物回流4小时。在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和后(pH6)，溶液用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用柱色谱提纯，获得的化合物用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.02g)。

实施例32

8-羟基-2-甲氧基羰基甲基氨基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据实施例31的方法获得标题化合物。

实施例33

2-(2-乙酰氧基乙基氨基)-8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

在冰冷却下，向在吡啶(1ml)中的通过比较实施例10制备的8-羟基-2-(2-羟基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(100mg，0.32mmol)中加入乙酸酐(0.033ml，0.35mmol)，然后将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠溶液，然后混合物用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用制备级薄层色谱提纯，得到白色固体形式的标题化合物(14mg，0.039mmol，收率：12％)。

下面实施例34-35的化合物根据实施例33的方法获得。

实施例34

8-羟基-2-(2-甲氧基碳酰氧基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

实施例35

2-(2-乙酰氧基乙基氨基)-9-苄基-8-羟基腺嘌呤

实施例36

2-(2-乙酰氧基乙氧基)-8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

在冰浴中，向在吡啶(2ml)中的由比较实施例11获得的8-羟基-2-(2-羟基乙氧基)-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]腺嘌呤(90mg，0.29mmol)和二甲基氨基吡啶(5mg，0.4mmol)中加入乙酸酐(0.027ml，0.29mmol)，然后将混合物搅拌15小时。向反应混合物中加入水，溶液用氯仿萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯，得到白色固体形式的标题化合物(11mg，0.031mmol，收率：11％)。

实施例37

8-羟基-9-(6-甲基-3-吡啶基)甲基-2-{2-(丙酰氧基)乙氧基}腺嘌呤

根据实施例36的方法获得标题化合物。

实施例38

2-{2-(甲氧基碳酰氧基)乙氧基}-8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

在冰浴中，向在吡啶(2ml)中的由比较实施例11获得的8-羟基-2-(2-羟基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(90mg，0.29mmol)中加入氯代甲酸甲酯(0.022ml，0.29mmol)，然后将混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水，溶液用氯仿萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，得到白色固体形式的标题化合物(68mg，0.18mmol，收率：63％)。

实施例39

2-{2-(N，N-二甲基氨基碳酰氧基)乙氧基}-8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据比较实施例11的方法获得标题化合物。

实施例40

9-苄基-8-羟基-2-(甲氧基羰基甲基)硫代腺嘌呤

将从参考实施例7中获得的9-苄基-8-羟基-2-硫代腺嘌呤(200mg，0.73mmol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，依次向其中加入碳酸钾(150mg，1.1mmol)和溴代乙酸甲酯(0.1ml，1.1mmol)，然后混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用硅胶柱色谱提纯，得到白色固体形式的标题化合物(173mg，收率：69％)。

下面实施例41-59的化合物根据实施例40的方法获得。

实施例41

9-苄基-2-(乙氧基羰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例42

9-苄基-8-羟基-2-(辛氧基羰基甲基)硫代腺嘌呤

实施例43

9-苄基-2-(叔丁氧基羰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例44

2-(烯丙氧基羰基甲基)硫代-9-苄基-8-羟基腺嘌呤

实施例45

2-(苄氧基羰基甲基)硫代-9-苄基-8-羟基腺嘌呤

实施例46

9-苄基-2-(2-氟乙氧基羰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例47

9-苄基-2-(2，2-二氟乙氧基羰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例48

9-苄基-2-(2，2，2-三氟乙氧基羰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例49

9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基羰基甲基)硫代腺嘌呤

实施例50

9-苄基-2-(乙基氨基甲酰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例51

9-苄基-8-羟基-2-(1-哌啶基羰基甲基)硫代腺嘌呤

实施例52

9-苄基-8-羟基-2-(吗啉代羰基甲基)硫代腺嘌呤

实施例53

9-苄基-8-羟基-2-(1-乙氧基羰基乙基)硫代腺嘌呤

实施例54

9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基羰基乙基)硫代腺嘌呤

实施例55

9-苄基-2-(2-乙氧基羰基乙基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例56

9-苄基-2-(3-乙氧基羰基丙基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例57

9-苄基-2-(4-乙氧基羰基丁基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例58

9-苄基-2-(乙氧基羰基甲基羰基羰基甲基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例59

9-苄基-2-(2-丁内酯基)硫代-8-羟基腺嘌呤

实施例60

8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}-2-{(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基氨基}腺嘌呤

将从参考实施例19中获得的8-甲氧基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}-2-{(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基氨基}腺嘌呤(65mg，0.17mmol)加入到浓盐酸中，溶液在冰浴冷却下搅拌15小时。在冰浴下，将该溶液用40％的氢氧化钠溶液中和，所得白色晶体用制备级薄层色谱提纯，得到白色固体形式的标题化合物(18mg，0.049mmol，收率：29％)。

实施例61

9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基羰基乙基)腺嘌呤

将从比较实施例15中获得的9-苄基-2-(2-羧基乙基)-8-羟基腺嘌呤(100mg，0.32mmol)加入到甲醇(20ml)中后，向其中加入硫酸(2ml)，在搅拌下将混合物回流4小时。在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和后，所述溶液用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯，所得化合物用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(74mg，0.23mmol)。

实施例62

9-苄基-2-乙氧基羰基乙基-8-羟基腺嘌呤

根据实施例61的方法获得标题化合物。

实施例63

9-苄基-8-羟基-2-(S-甲硫基羰基乙基)腺嘌呤

向DMF(3ml)中加入从比较实施例15中获得的9-苄基-2-(2-羧基乙基)-8-羟基腺嘌呤(49mg，0.16mmol)、N-羟基苯并三唑(47mg，0.35mmol)、甲硫醇、15％的钠盐水溶液(161mg，0.34mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(66mg，0.34mmol)，然后将混合物在室温下搅拌30小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯，所得化合物用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(17mg，0.050mmol)。

实施例64

9-苄基-8-羟基-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤

将钠(0.30g，13.04mmol)溶于甲醇(30ml)中后，向其中加入从参考实施例21中获得的9-苄基-8-溴-2-甲氧基羰基甲氧基腺嘌呤(0.10g，0.25mmol)，然后将混合物在搅拌下回流7小时。将其冷却后，溶液用浓盐酸中和并浓缩。将残余物溶于甲醇(30ml)中，然后向其中加入硫酸(2ml)，将溶液搅拌7时。在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和后，溶液用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯，所得化合物用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(62mg，0.19mmol)。

实施例65

9-苄基-2-乙氧基羰基甲氧基-8-羟基腺嘌呤

根据实施例61的方法获得标题化合物。

实施例66

8-羟基-2-甲氧基羰基乙基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将从参考实施例24中获得的8-溴-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(31mg，0.076mmol)加入到浓盐酸(5ml)中，然后将混合物在100℃下搅拌4小时。溶液在冰浴中用1N的氢氧化钠溶液中和，浓缩，然后将残余物溶解在甲醇(70ml)中。向其中加入硫酸(7ml)，混合物在搅拌下回流2小时。在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和后，溶液用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝50/1-20/1)提纯，所得化合物用氯仿洗涤，然后在加热下在真空中干燥，得到白色固体形式的标题化合物(12mg，0.035mmol)。

实施例67

8-羟基-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-(4-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

根据实施例66的方法获得标题化合物。

实施例68

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-乙氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

根据实施例61的方法获得标题化合物。

实施例69

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)甲基苄基}腺嘌呤

向DMF(3ml)中加入从参考实施例5中获得的2-丁氧基-9-(4-羧基甲基苄基)-8-甲氧基腺嘌呤(40mg，0.10mmol)、N-羟基苯并三唑(31mg，0.23mmol)、2，2，2-三氟乙醇(23mg，0.23mmol)、二异丙基乙基胺(59mg，0.46mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)，然后将混合物在室温下搅拌17小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝200/1-100/1)提纯，所得残余物加入到THF(5.5ml)中，然后向其中加入浓盐酸(0.5ml)。混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。混合物用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝200/1-40/1)提纯，所得的化合物用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(10mg，0.022mmol)。

下面实施例70-71的化合物根据实施例69的方法获得。

实施例70

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-(2-氟乙氧基羰基)甲基苄基}腺嘌呤

实施例71

2-丁氧基-8-羟基-9-{4-(2-羟基乙氧基羰基)甲基苄基}腺嘌呤

实施例72

2-丁氧基-8-羟基-9-{4-(2-二甲氨基乙氧基羰基)甲基苄基}腺嘌呤盐酸盐

将2-丁氧基-9-(4-羧基甲基苄基)-8-甲氧基腺嘌呤(84mg，0.22mmol)和碳酸钾(133mg，0.96mmol)加入到DMF(4ml)中，向其中加入2-(二甲氨基)乙基氯盐酸盐(94mg，0.65mmol)。然后将混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，溶液用氯仿萃取。有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁中干燥并浓缩，并用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/1-30/1)提纯。所得残余物加入到THF(5.5ml)中，然后向其中加入浓盐酸(0.5ml)。混合物在室温下搅拌1小时，然后用碳酸氢钠溶液中和。混合物用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝200/1-40/1)提纯，所得的残余物溶解在THF(3ml)中，向其中加入浓盐酸(5.5μl)。混合物在室温下搅拌30分钟。过滤析出的固体，在加热下在真空中进行干燥，得到白色固体形式的标题化合物(16mg，0.033mmol)。

实施例73

2-丁氧基-8-羟基-9-{4-(2-吗啉代乙氧基羰基)甲基苄基}腺嘌呤

根据实施例72的方法获得标题化合物。

实施例74

2-丁氧基-8-羟基-9-{4-(S-甲硫基羰基)甲基苄基}腺嘌呤

根据实施例63的方法获得标题化合物。

下面实施例75-79的化合物根据实施例69的方法获得。

实施例75

2-丁氧基-9-{4-(S-乙硫基羰基)甲基苄基}-8-羟基腺嘌呤

实施例76

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-氨基甲酰基甲基苄基)腺嘌呤

实施例77

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-甲基氨基甲酰基甲基苄基)腺嘌呤

实施例78

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-二甲基氨基甲酰基甲基苄基)腺嘌呤

实施例79

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-吗啉代甲基苄基)腺嘌呤

实施例80

2-丁氧基-9-(3-乙氧基羰基甲基苄基)-8-羟基腺嘌呤

根据实施例61的方法获得标题化合物。

实施例81

2-丁氧基-8-羟基-9-(5-甲氧基羰基甲基糠基)腺嘌呤

将从参考实施例26中获得的2-丁氧基-9-(5-氰基甲基糠基)-8-羟基腺嘌呤(29mg，0.085mmol)加入到4N氢氧化钠溶液(3ml)和甲醇(3ml)的混合溶剂中，然后混合物回流4小时，溶液在冰浴中用浓盐酸中和。在真空中除去溶剂后，将残余物和硫酸(3ml)加入到甲醇(30ml)中。混合物在搅拌下回流2小时。溶液在冰浴中用饱和碳酸氢钠溶液中和，用氯仿萃取。合并的有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝70/1-40/1)提纯，所得的化合物用甲醇洗涤，在加热下在真空中进行干燥，得到白色固体形式的标题化合物(16mg，0.091mmol)。

实施例82

2-丁氧基-8-羟基-9-{(6-S-甲硫基羰基-3-吡啶)甲基}腺嘌呤

根据实施例63的方法获得标题化合物。

实施例83

2-丁氧基-9-{(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)甲基}-8-羟基腺嘌呤

根据实施例69的方法获得标题化合物。

实施例84

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基乙基苄基)腺嘌呤

根据实施例81的方法获得2-丁氧基-9-(3-甲氧基羰基乙基苄基)腺嘌呤。然后根据实施例1的方法获得标题化合物。

实施例85

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-甲氧基羰基乙基苄基)腺嘌呤

根据实施例84的方法获得标题化合物。

实施例86

2-丁氧基-9-(4-乙氧基羰基乙基苄基)-8-羟基腺嘌呤

根据实施例61的方法获得标题化合物。

下面实施例87-89的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例87

2-丁氧基-8-羟基-9-{6-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤

实施例88

2-丁氧基-8-羟基-9-{6-(3-甲氧基羰基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基}腺嘌呤

实施例89

2-丁氧基-8-羟基-9-{(6-甲氧基羰基甲氧基-2-萘基)甲基}腺嘌呤

实施例90

2-丁氧基-9-(3，4-二甲氧基羰基苄基)-8-羟基腺嘌呤

以从参考实施例28中获得的2-丁氧基-9-(3，4-二甲氧基羰基苄基)腺嘌呤作为初始物料，根据实施例1的方法获得标题化合物。

实施例91

2-丁氧基-9-(3，5-二甲氧基羰基苄基)-8-羟基腺嘌呤

根据实施例90的方法获得标题化合物。

实施例92

2-丁氧基-8-羟基-9-{(6-甲氧基羰基甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据实施例81的方法获得标题化合物。

实施例93

2-丁氧基-9-{6-(γ-丁内酯基)硫代-3-吡啶基}甲基}-8-羟基腺嘌呤

以从参考实施例31中获得的2-丁氧基-9-{6-(γ-丁内酯基)硫代-3-吡啶基}甲基)腺嘌呤作为初始物料，根据实施例1的方法获得标题化合物。

实施例94

2-丁氧基-9-{4-(γ-丁内酯基氧基)苄基}-8-羟基腺嘌呤

以从参考实施例32中获得的8-溴-2-丁氧基-9-{4-(γ-丁内酯基氧基)苄基}腺嘌呤作为初始物料，根据实施例1的方法获得标题化合物。

实施例95

2-丁氧基-9-{4-(1-羟基-3-甲氧基羰基丙氧基)苄基}-8-羟基腺嘌呤

根据实施例1的方法获得标题化合物。

实施例96

8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤

将从比较实施例27中获得的9-(3-羧基甲基苄基)-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(81mg，0.22mmol)溶解在甲醇(3ml)中，向其中加入浓硫酸(0.11g，1.10mmol)。混合物回流20分钟。溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和，用氯仿萃取，在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用乙醚洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(33mg，收率39％)。

实施例97

2-丁基氨基-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

根据实施例96的方法获得标题化合物。

实施例98

2-氯-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将从参考实施例39中获得的8-溴-2-氯-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤(1.78g，4.34mmol)悬浮在1N的氢氧化钠溶液(150ml)和甲醇(150ml)的混合溶剂中，然后将混合物在100℃下搅拌30分钟。残余物用12N的盐酸中和。除去溶剂后，向残余物中加入甲醇(50ml)和浓硫酸(2.45g，25.0mmol)，混合物在加热下回流1小时。溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和并用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。残余物用柱色谱(SiO₂ 90.0g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/0-50/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(0.84g，2.41mmol，收率：56％)。

实施例99

8-羟基-2-(2-羟基乙硫基)9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤

将钠(67mg，2.90mmol)溶解在2-巯基乙醇(2.5ml)中，向其中加入从实施例9 8中获得的2-氯-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤(100mg，0.29mmol)。混合物在120℃下搅拌4小时，然后用12N的盐酸中和。除去溶剂后，向残余物中加入甲醇(3.0ml)和浓硫酸(0.14g，1.43mmol)，混合物回流3 0分钟。溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和并用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥并浓缩。向残余物中加入水，过滤混合物，用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(55mg，0.14mmol，收率：49％)。

下面实施例100-102的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例100

2-丁氧基-8-羟基-9-[4-(1-甲氧基羰基乙基)苄基]腺嘌呤

实施例101

2-丁氧基-8-羟基-9-[3-(2-甲氧基羰基-2-丙基)苄基]腺嘌呤

实施例102

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-甲氧基羰基苯乙基)腺嘌呤

实施例103-106的化合物根据实施例40的方法获得。

实施例103

9-苄基-8-羟基-2-[(3-甲氧基羰基苄基)硫代]腺嘌呤

实施例104

9-苄基-8-羟基-2-[(4-甲氧基羰基苄基)硫代]腺嘌呤

实施例105

9-苄基-8-羟基-2-[(3-甲氧基羰基甲基苄基)硫代]腺嘌呤

实施例106

9-苄基-8-羟基-2-[(4-甲氧基羰基甲基苄基)硫代]腺嘌呤

下面实施例107-109的化合物根据实施例29的方法获得。

实施例107

9-苄基-2-丁氧基羰基甲基-8-羟基腺嘌呤

实施例108

9-苄基-8-羟基-2-(异丙氧基羰基甲基)腺嘌呤

实施例109

9-苄基-2-(2-氟乙氧基羰基)甲基-8-羟基腺嘌呤

实施例110

9-苄基-8-羟基-2-(吗啉代羰基甲基)腺嘌呤

将从比较实施例8中获得的9-苄基-2-羧基甲基-8-羟基腺嘌呤(15mg，0.050mmol)、N-羟基苯并三唑(12mg，0.075mmol)、吗啉(7mg，0.075mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.075mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中，然后将混合物在室温下搅拌5小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中并用氯仿萃取。有机层在无水硫酸镁中干燥，浓缩，残余物用柱色谱(SiO₂ 20g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝100/3-20/1)提纯，得到白色固体形式的标题化合物(8mg，收率：43％)。

下面实施例111-115的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例111

2-丁氧基-8-羟基-9-[(2-甲氧基羰基甲基)苄基]腺嘌呤(108mg，0.28mmol)

实施例112

2-丁氧基-8-羟基-9-[(4-氟-3-甲氧基羰基)苄基]腺嘌呤(170mg，0.44mmol)

实施例113

2-丁氧基-8-羟基-9-[(4-甲氧基-3-甲氧基羰基)苄基]腺嘌呤(369mg，0.92mmol)

实施例114

2-丁氧基-8-羟基-9-[4-(2-甲氧基羰基-2-甲基乙基)苄基]腺嘌呤(305mg，0.74mmol)

实施例115

2-丁氧基-8-羟基-9-[3-((2R，S)-甲氧基羰基乙基)苄基]腺嘌呤(287mg，0.72mmol)

实施例116

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-[甲氧基(氧代)乙酰基]苄基}腺嘌呤

将从比较实施例43中获得的2-丁氧基-8-羟基-9-[3-(氧代羧基甲基)苄基]腺嘌呤(0.13g，0.34mmol)溶于甲醇(3.5ml)中，在0℃下向其中加入浓硫酸(0.2ml)。溶液在室温下搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和。加入水后，过滤析出的固体，用柱色谱(SiO₂5.0g，洗脱溶剂：CHCl₃/MeOH＝10/1)提纯，获得的化合物用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.086g，0.22mmol，收率：64％)。

实施例117

2-丁氧基-8-羟基-9-{3-[(1-羟基-2-甲氧基)乙酰基]苄基}腺嘌呤

根据实施例116的方法获得标题化合物，收率：82％。

下面实施例118-119的化合物根据实施例1的方法获得。

实施例118

2-丁氧基-8-羟基-9-{(2-甲氧基羰基-4-吡啶基)甲基}腺嘌呤

实施例119

2-丁氧基-8-羟基-9-{(5-甲氧基羰基-2-噻吩基)甲基}腺嘌呤

下面实施例120-121的化合物根据实施例81的方法获得。

实施例120

9-{3，5-二(甲氧基羰基甲基)苄基}-2-丁氧基-8-羟基腺嘌呤

实施例121

2-丁氧基-8-羟基-9-{(5-甲氧基羰基甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

实施例122

干扰素对小鼠脾脏细胞的诱导活性(体外)

通过使用从C3H/HeJ小鼠(雌性；8-10周大小)中摘取的脾脏，在含5％FBS的MEM肉汤中制备脾脏细胞(2×10⁶细胞/ml)的悬浮液。向24孔板的每个孔中加入悬浮液10.5ml，向每个孔中加入0.5ml用同样肉汤稀释的测试化合物(含0.2％的DMSO)，微量培养板在37℃下在5％CO₂培养箱中培养24小时。将培养肉汤通过一个过滤器(0.2微米)进行无菌过滤，得到一种上清液。通过J.A.Armstrong，Method inEnzymology 78，381-77中所述的生物学分析方法定量测定上清液中的干扰素活性。即，小鼠成纤维细胞L929(1×10⁴细胞/50μl)在96孔培养板中培养24小时后，向其中加入50μl稀释的培养上清液，混合物再培养24小时。然后向每个孔中加入100μl的水泡性口膜炎病毒。病毒感染44小时后，通过结晶紫染色法证实细胞变性的作用。通过将颜料溶解在2％的去氧胆酸钠溶液中并在595nm处测量吸光度，进行定量分析。表1中给出了每种化合物的干扰素诱导活性(最小有效浓度)。

表1

化合物	最小有效浓度(μM)	化合物	最小有效浓度(μM)
				实施例1	＜0.001	实施例48	0.3
实施例6	＜0.001	实施例50	0.1
				实施例7	＜0.001	实施例51	0.1
实施例15	0.003	实施例53	0.1
				实施例16	0.003	实施例54	0.1
实施例19	＜0.001	实施例58	0.1
				实施例20	0.003	实施例59	0.1
实施例21	0.003	比较实施例1	0.003
				实施例24	＜0.001	比较实施例3	0.1
实施例25	0.003	比较实施例5	0.1
				实施例29	0.01	比较实施例6	0.03
实施例30	0.01	比较实施例8	10
				实施例32	0.01	比较实施例10	1
实施例33	0.1	比较实施例11	0.1
				实施例34	0.1	比较实施例12	10
实施例38	0.01	比较实施例13	10
				实施例40	0.01

实施例123

干扰素对大鼠脾脏细胞的诱导活性(体外)

通过使用从SD大鼠(雄性；8-10周大小)中摘取的脾脏，在不含任何血液的MEM肉汤中制备脾脏细胞(2×10⁶细胞/ml)的悬浮液。向24孔微量培养板的每个孔中倒入悬浮液(0.5ml)。向每个孔中加入0.5ml用同样肉汤稀释的测试化合物(含0.2％的DMSO)，微量培养板在37℃下在5％CO₂培养箱中培养24小时。将培养肉汤通过一个过滤器(0.2微米)进行无菌过滤，得到一种上清液。通过J.A.Armstrong，Method inEnzymology 78，381-7中所述的生物学分析方法定量测定上清液中的干扰素活性。即，大鼠成纤维细胞L929(1×10⁴细胞/50μl)在96孔培养板中培养24小时后，向其中加入50μl稀释的培养上清液，混合物再培养24小时。然后向每个孔中加入100μl的水泡性口膜炎病毒。病毒感染44小时后，通过结晶紫染色法证实细胞变性的作用。通过用50％乙醇和PBS溶液提取色素并在540nm处测量吸收度，进行定量分析。表2中给出了每种化合物的干扰素诱导活性(最小有效浓度)。

表2

化合物	最小有效浓度(nM)	化合物	最小有效浓度(nM)
				实施例1	0.3	实施例75	3
实施例2	1	实施例76	0.1
				实施例15	1	实施例77	0.3
实施例17	1	实施例78	0.03
				实施例19	0.3	实施例79	0.3
实施例20	0.1	实施例80	1
				实施例21	1	实施例81	1
实施例23	100	实施例82	100
				实施例24	0.3	实施例83	0.3
实施例29	10	实施例84	10
				实施例30	10	实施例87	1
实施例40	10	实施例90	0.3
				实施例54	10	实施例93	3
实施例61	3	实施例95	1
				实施例62	30	实施例96	3
实施例63	100	实施例100	0.3
				实施例64	3	实施例103	10
实施例65	30	实施例104	100
				实施例66	1	实施例105	300
实施例67	1	实施例106	100
				实施例68	0.3	实施例107	100
实施例70	1	实施例108	30

实施例71	0.3	实施例109	30
				实施例73	0.3	实施例110	100
实施例74	1
				比较实施例1	10	比较实施例19	30
比较实施例3	10	比较实施例20	30
				比较实施例5	10	比较实施例21	3
比较实施例6	10	比较实施例23	100
				比较实施例8	3000	比较实施例26	3
比较实施例12	300	比较实施例27	300
				比较实施例13	300	比较实施例31	30
比较实施例15	1000	比较实施例34	300
				比较实施例16	1000	比较实施例35	1000
比较实施例17	300	比较实施例36	3000
				比较实施例18	3000	比较实施例37	1000

实施例124

血清中代谢稳定性测试

从SD大鼠(雄性；8-10周大小)的新鲜血液中制备血浆，向其中加入测试化合物，得到10μM的最终浓度(含1％的DMSO)。混合物用血浆酯酶在37℃下代谢15分钟，用乙酸乙酯萃取测试化合物，通过反相HPLC定量测定。测试化合物的代谢稳定性以代谢浓度的残余量(％)表示。结果在表3中给出。

表3

化合物	残余率(％)	化合物	残余率(％)
				实施例1	32	实施例38	2
实施例2	5	实施例40	0
				实施例3	20	实施例41	0
实施例4	23	实施例42	0
				实施例5	18	实施例43	0
实施例6	14	实施例44	0
				实施例7	1	实施例45	0
实施例8	16	实施例46	0
				实施例9	1	实施例47	0
实施例11	13	实施例48	0
				实施例12	29	实施例49	0
实施例13	10	实施例53	0
				实施例15	0	实施例54	0
实施例16	0	实施例55	0
				实施例17	0	实施例56	0
实施例18	0	实施例58	0
				实施例19	1	实施例59	0
实施例20	0	实施例61	0*
				实施例21	0*	实施例62	0*
实施例22	0	实施例64	0*
				实施例24	7	实施例65	0*
实施例25	16	实施例68	0*
				实施例27	0	实施例70	0*
实施例29	0	实施例71	0*
				实施例30	0	实施例73	4*
实施例31	0	实施例74	0*
				实施例32	0	实施例75	0*
实施例34	11	实施例80	0*
				实施例37	0	实施例103	6*

*测试化合物的浓度：1μM

实施例125

大鼠肝S9中的代谢稳定性

通过使用Tecan公司的用于筛选的机器人，在96孔板中进行大鼠肝S9中的反应。通过加入10ml大鼠的肝S9、20ml 250mM Kpi(pH7.4)和20ml的去离子水，制备S9溶液。通过将NADPH(220mg)溶解在去离子水(40.5ml)中，使其最终变为6mM的溶液，制备辅助因子溶液。通过将300μL IS溶液(1mM DMSO溶液)加入到30ml乙腈溶液(100倍稀释)中，制备IS(内标)溶液。在培养箱中在37℃下溶解测试化合物(1μM的DMSO溶液)。向96孔板的每个孔中加入35μL该测试化合物的溶液(24个样品/板)，然后将板(样品板、用于稀释的96孔板、用于反应和回收的深孔板、用于提取固相的板)和测试样品(S9溶液、辅助因子溶液、IS(内标)溶液、停止溶液、用于洗提的乙腈)安放在机器人室的规定位置处。开始反应(测试化合物的浓度为1μM)，搅拌下将混合物在37℃下培养。提取固相，同时加入用于分析的内标。向回收的样品(200μL/孔)中加入50μL的乙腈/孔，向FALCON深孔的两个板中倾倒100μL溶液/孔。进行LC/MS分析，记录测试样品和内标的色谱图，计算峰面积。然后，通过内标法计算稳定性(反应后的残余率)。结果表示在表4中。

表4

化合物	残余率(％)	化合物	残余率(％)
				实施例1	7	实施例57	3
实施例2	11	实施例59	7
				实施例3	19	实施例61	0
实施例4	25	实施例62	0
				实施例8	1	实施例63	0
实施例14	22	实施例64	2
				实施例15	11	实施例66	0
实施例16	0	实施例67	0
				实施例17	28	实施例68	13
实施例19	0	实施例70	16
				实施例20	0	实施例71	0
实施例21	26	实施例72	4
				实施例22	31	实施例73	0
实施例30	4	实施例74	7
				实施例31	3	实施例79	17
实施例33	2*	实施例80	0
				实施例34	1*	实施例81	2
实施例41	2*	实施例82	2
				实施例42	3	实施例84	1
实施例43	2	实施例86	18
				实施例44	0	实施例90	3
实施例45	8*	实施例94	2
				实施例46	0	实施例95	4
实施例47	0	实施例96	0
				实施例48	0	实施例100	1
实施例49	0	实施例103	7
				实施例50	7	实施例105	1
实施例51	0	实施例106	3
				实施例52	24	实施例107	3

实施例53	2	实施例108	3
				实施例55	4*	实施例109	0
实施例56	1

*测试化合物的浓度：10μM

实施例126

在哮喘模型小鼠中，在气管肺泡灌洗液(BALF)中，测定白血球和细胞因子的数量

通过皮肤给予加热变性的卵白蛋白(40mg)，是C57BL/6小鼠免疫。首次免疫十四天后，鼻busted卵白蛋白(100μg)，首次免疫21天后，通过鼻给予通过将测试化合物(10mg/kg)悬浮在生理盐水中制得的溶液(1ml/kg)(10μl/10g/体重)。2小时后，通过鼻激发卵白蛋白(100μg)。18小时后，收集管肺泡灌洗液(BALF)，测量BALF中白血球和细胞离心涂片器样品中分级白血球的总数。通过ELISA方法，测定上清液中的IL-4和IL-5。白血球的数目(抑制％)表示在表5中，IL-4和IL-5的生产抑制活性(对照的抑制％)表示在表6中。

表5

化合物	白血球的总数	嗜酸细胞	Netrophile
				实施例15	84	101	-92
二丙酸倍氯米松	92	89	90

表6

化合物	IL-4	IL-5
			实施例15	80	75
二丙酸倍氯米松	97	100

实施例127

在阴道被疱疹病毒(HSV)感染的模型大鼠中，antedrug的抗HSV活性

在BALB/c雌性小鼠(6周大小：Nippon SLC)的背部经皮给予3mg的Depo-Provera/小鼠(Registered Trade Mark)，小鼠喂养6天。通过这样做，协调性周期以及平衡小鼠与疱疹病毒之间的敏感性。用婴儿使用的棉头拭子除去阴道粘膜，将含0.5％实施例20化合物的软膏(20mg)或含5％实施例20化合物的软膏(10mg)涂敷在阴道内(每只小鼠相当于0.1mg和0.5mg的实施例的化合物)。作为对照，同样涂敷不含该化合物的安慰剂软膏。作为软膏，使用由80％凡士林和20％液体石蜡组成的基质。第二天，用婴儿使用的棉头拭子除去阴道粘膜，然后用移液管给予阴道2×10⁴pfu 2型疱疹病毒(HSV-2)(10μl/小鼠)。感染后，观察小鼠的死亡率或存活率。

病毒感染后第9天的存活率表示在图1中。与对照组相比，分别用含0.5％和5％实施例20的化合物的软膏涂敷的组明显表现出更高的存活率，并且观察剂量依赖性。此外，对照组的存活率为0％，5％软膏组的存活率为100％，后者表现出明显的抗病毒作用。

实施例128

制备含下面组分的气雾剂(1g)。

实施例15的化合物       ：0.641mg(0.06％)

乙醇                   ：26.816mg(2.68％)

1，1，1，2-四氟乙烷    ：972.543mg(97.25％)

实施例129

制备含下面组分的气雾剂(1g)。

实施例22的化合物       ：0.641mg(0.06％)

乙醇                   ：26.816mg(2.68％)

1，1，1，2-四氟乙烷    ：972.543mg(97.25％)

实施例130

制备含下面组分的气雾剂(1g)。

实施例41的化合物       ：0.641mg(0.06％)

乙醇                   ：26.816mg(2.68％)

1，1，1，2-四氟乙烷    ：972.543mg(97.25％)

实施例131

制备含下面组分的气雾剂(1g)。

实施例19的化合物         ：0.641mg(0.06％)

乙醇                     ：26.816mg(2.68％)

1，1，1，2-四氟乙烷      ：972.543mg(97.25％)

实施例132

制备含下面组分的气雾剂(1g)。

实施例67的化合物         ：0.641mg(0.06％)

乙醇                     ：26.816mg(2.68％)

1，1，1，2-四氟乙烷      ：972.543mg(97.25％)

比较实施例1

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-羧基苄基)腺嘌呤

将从实施例1中获得的2-丁氧基-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基苄基)腺嘌呤(0.10g，0.27mmol)加入到5％的氢氧化钠溶液(10ml)中，所述溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用浓盐酸中和后，过滤所得固体并用甲醇洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(0.06g，0.17mmol，收率：61％)。

下面比较实施例3-8的化合物根据比较实施例1的方法获得。

比较实施例3

2-丁氧基-8-羟基-9-(5-羧基糠基)腺嘌呤

比较实施例5

2-丁氧基-8-羟基-9-(3-羧基甲基苄基)腺嘌呤

比较实施例6

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-羧基甲基苄基)腺嘌呤

比较实施例8

9-苄基-2-羧甲基-8-羟基腺嘌呤

比较实施例9

9-苄基-8-羟基-2-(2-羟基乙基氨基)腺嘌呤

将从参考实施例8中获得的9-苄基-8-溴-2-(2-羟基乙基氨基)腺嘌呤600mg(1.7mmol)在6N盐酸(3ml)中在100℃下搅拌8小时。在冰浴下反应混合物用40％氢氧化钠溶液中和后，过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(190mg，0.63mmol)。

比较实施例10

8-羟基-2-(2-羟基乙基氨基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据比较实施例9的方法制备标题化合物。

比较实施例11

8-羟基-2-(2-羟基乙氧基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

将从参考实施例13中获得的2-羟基乙氧基-8-甲氧基-9-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]腺嘌呤(640mg，1.9mmol)在浓盐酸(5ml)中在室温下搅拌6小时。在冰冷却下反应混合物用24％的氢氧化钠溶液中和后，过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(440mg，1.4mmol，收率：73％)。

比较实施例12

9-苄基-8-羟基-2-(羧基甲基)硫代腺嘌呤

向在甲醇(5ml)中的氢氧化钠(500mg)中加入9-苄基-8-羟基-2-(甲氧基羰基甲基)thioprine(64mg，0.19mmol)，混合物回流2小时。反应混合物用2N的盐酸中和后，过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物(32mg，收率52％)。

比较实施例13

9-苄基-8-羟基-2-(2-羧基乙基)硫代腺嘌呤

根据实施例40的方法获得标题化合物。

比较实施例14

2-(2，3-二羟基丙基氨基)-8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤

根据比较实施例10的方法获得标题化合物。

比较实施例15

9-苄基-2-(2-羧基乙基)-8-羟基腺嘌呤

在冰浴中，向在DMF(8ml)中的丙二酸二甲酯(493mg，3.73mmol)中加入氢化钠(75mg，3.13mmol)。然后，混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入9-苄基-2-氯甲基-8-羟基腺嘌呤(0.10g，0.37mmol)，混合物在室温下搅拌21小时。除去溶剂后，将残余物倒入到水中，浓缩，用盐酸中和。过滤所得固体，用水洗涤，在加热下在真空中进行干燥，得到白色固体形式的9-苄基-2-(2，2-二甲氧基羰基乙基)-8-羟基腺嘌呤(92mg，0.24mmol)。将由此获得的9-苄基-2-(2，2-二甲氧基羰基乙基)-8-羟基腺嘌呤(79mg，0.20mmol)加入到浓盐酸(2ml)和1，4-二噁烷(6ml)的混合溶剂中，然后将混合物回流6小时。在冰浴中将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和后，过滤所得固体，用水洗涤，在加热下在真空中进行干燥，得到白色固体形式的标题化合物(55mg，0.18mmol)。

比较化合物16

9-苄基-8-羟基-2-羧基甲氧基腺嘌呤

根据比较实施例1的方法获得标题化合物。

比较实施例17

2-(2-羧基乙基)-8-羟基-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤)盐酸盐

将从实施例66中获得的8-羟基-2-(2-甲氧基羰基乙基)-9-{(6-甲基-3-吡啶基)甲基}腺嘌呤(9mg，0.026mmol)加入到浓盐酸(1ml)中，溶液在100℃下搅拌1小时。除去溶剂后，将残余物溶解在甲醇中，然后将该溶液加入到异丙醚中。过滤所得固体，在加热下在真空中进行干燥，得到白色固体形式的标题化合物(7mg，0.019mmol)。

下面比较实施例18-26的化合物根据比较实施例1的方法获得。

比较实施例18

2-(2-羧基乙基)-9-(4-羧基甲基苄基)-8-羟基腺嘌呤

比较实施例19

2-丁氧基-9-(5-羧基甲基糠基)-8-羟基腺嘌呤

比较实施例20

2-丁氧基-9-(3-羧基乙基苄基)-8-羟基腺嘌呤

比较实施例21

2-丁氧基-9-{6-(4-羧基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基-8-羟基腺嘌呤

比较实施例22

2-丁氧基-9-{6-(3-羧基-1-哌啶基)-3-吡啶基甲基-8-羟基腺嘌呤

比较实施例23

2-丁氧基-9-(3，4-二羧基苄基)-8-羟基腺嘌呤

比较实施例24

2-丁氧基-9-(3，5-二羧基苄基)-8-羟基腺嘌呤

比较实施例25

2-丁氧基-9-{(6-羧基甲基-3-吡啶基)甲基}-8-羟基腺嘌呤

比较实施例26

2-丁氧基-9-{6-(1-羟基-3-羧基丙基)硫代-3-吡啶基}甲基}-8-羟基腺嘌呤

比较实施例27

9-(3-羧基甲基苄基)-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤

将从参考实施例35中获得的8-溴-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(0.22g，0.50mmol)悬浮在1N的氢氧化钠溶液(15ml)和甲醇(15ml)的混合溶剂中，悬浮液在100℃下搅拌2.5小时。除去溶剂后，向反应混合物中加入12N的盐酸(10ml)，混合物在室温下搅拌3.5小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和后，所得固体依次用水和甲醇洗涤，得到浅红色固体形式的标题化合物(0.14g，0.37mmol，收率：73％)。

比较化合物28

2-丁基氨基-9-(3-羧基甲基苄基)-8-羟基腺嘌呤

根据比较实施例27的方法获得标题化合物。

比较实施例29

9-(3-羧基甲基苄基)-2-氯-8-羟基腺嘌呤

将从实施例98中获得的2-氯-8-羟基-9-(3-甲氧基羰基甲基苄基)腺嘌呤(50mg，0.14mmol)溶于1N氢氧化钠溶液(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂中，所述溶液在100℃下搅拌5分钟。溶液用12N的盐酸中和，除去溶剂，将残余物加入到水中，过滤所得固体，用水洗涤，得到浅红色固体形式的标题化合物(24mg，0.072mmol)。

比较实施例30

9-(3-羧基甲基苄基)-8-羟基-2-(2-羟基乙硫基)腺嘌呤

根据比较实施例29的方法获得标题化合物。

下面比较实施例31-37的化合物根据比较实施例1的方法获得。

比较实施例31

2-丁氧基-8-羟基-9-[4-(1-羧基乙基)苄基]腺嘌呤

比较实施例32

2-丁氧基-8-羟基-9-[3-(2-羧基-2-丙基)苄基]腺嘌呤

比较实施例33

2-丁氧基-8-羟基-9-(4-羧基苯乙基)腺嘌呤

比较实施例34

9-苄基-8-羟基-2-[(3-羧基苄基)硫代]腺嘌呤

比较实施例35

9-苄基-8-羟基-2-[(4-羧基苄基)硫代]腺嘌呤

比较实施例36

9-苄基-8-羟基-2-[(3-羧基甲基苄基)硫代]腺嘌呤

比较实施例37

9-苄基-8-羟基-2-[(4-羧基甲基苄基)硫代]腺嘌呤

参考实施例、实施例和比较实施例化合物的结构和物料性质在下面给出。

表7

表8

参考实施例	-R2a	-R8a	1H-NMR
				7	-NH(CH2)2OH	-H	(DMSO-d6)δ7.76(1H，s)，7.27(5H，m)，6.66(2H，brs)，6.08(1H，t，J＝5.0Hz)，5.13(2H，s)，4.62(1H，t，J＝5.0Hz)，3.46(2H，q，J＝5.0Hz)，2.46(2H，q，J＝5.0Hz).
8	-NH(CH2)2OH	-Br	(DMSO-d6)δ7.28(5H，m)，6.92(2H，brs)，6.30(1H，t，J＝6.0Hz)，5.17(2H，s)，3.49(2H，q，J＝6.0Hz)，3.31(2H，q，J＝6.0Hz).
				15	-SH	-H	(DMSO-d6)δ12.10(1H，brs)，10.06(1H，brs)，7.30(5H，m)，6.74(2H，brs)，4.85(2H，s).

表9

参考实施例	-R2a	-R8a	1H-NMR
				9	-NH(CH2)2OH	-H	(DMSO-d6)δ8.48(1H，s)，7.82(1H，s)，7.63(1H，d，J＝6.8Hz)，7.21(1H，d，J＝6.8Hz)，6.71(2H，brs)，6.13(1H，t，J＝5.6Hz)，5.12(2H，s)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，3.50(2H，q，J＝5.6Hz)，3.30(2H，q，J＝5.6Hz)，2.42(3H，s).．

参考实施例	-R2a	-R8a	1H-NMR
				10	-NH(CH2)2OH	-Br	(DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，7.54(1H，d，J＝6.8Hz)，7.22(1H，d，J＝6.8Hz)，6.92(2H，brs)，6.32(1H，t，J＝5.6Hz)，5.16(2H，s)，3.50(2H，t，J＝5.6Hz)，3.32(2H，q，J＝5.6Hz)，2.43(3H，s).
11	-O(CH2)2OH	-H	(DMSO-d6)δ8.50(1H，d，J＝1.6Hz)，8.06(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.23(2H，brs)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，5.24(2H，s)，4.82(1H，t，J＝5.2Hz)，4.22(2H，t，J＝5.2Hz)，3.67(2H，q，J＝5.2Hz)，2.40(3H，s).
				12	-O(CH2)2OH	-Br	(DMSO-d6)δ12.02(1H，brs)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝4.0，2.0Hz)，7.47(2H，brs)，7.33(1H，d，J＝4.0Hz)，5.28(2H，s)，4.23(2H，t，J＝5.6Hz)，3.67(2H，t，J＝5.6Hz)，2.48(3H，s).
13	-O(CH2)2OH	-CMe	(DMSO-d6)δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，6.87(2H，brs)，5.02(2H，s)，4.80(1H，t，J＝5.6Hz)，4.19(2H，t，J＝5.6Hz)，4.05(3H，s)，3.67(2H，q，J＝5.6Hz)，2.41(3H，s).
				14	-O(CH2)2OCONMe2	-OMe	(DMSO-d6)δ8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，5.20(2H，brs)，5.06(2H，s)，4.54(2H，m)，4.43(2H，m)，4.11(3H，s)，2.90(6H，d，J＝8.0Hz)，2.52(3H，s).

表10

表11

参考实施例	-R2a	-R8a	1H-NMR
				34	-O(CH2)2OMe	-H	(DMSO-d6)δ8.04(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.24-7.17(5H，m)，5.24(2H，s)，4.32(2H，t，J＝4.8Hz)，3.65(2H，s)，3.61(2H，t，J＝4.8Hz)，3.58(3H，s)，3.28(3H，s).
35	-O(CH2)2OMe	-Br	(CDCl3)δ7.29-7.20(4H，m)，6.44(2H，brs)，5.28(2H，s)，4.49(2H，t，J＝4.4Hz)，3.75(2H，t，J＝4.4Hz)，3.67(3H，s)，3.60(2H，s)，3.43(3H，s).
				36	-NH-Butyl	-H	(DMSO-d6)δ7.44(1H，s)，7.31-7.18(4H，m)，5.66(2H，brs)，5.19(2H，s)，4.97(1H，brs)，3.66(3H，s)，3.60(2H，s)，3.40(2H，dt，J＝6.0Hz，7.2Hz)，1.56(2H，tt，J＝7.6Hz，7.2Hz)，1.39(2H，tq，J＝7.6Hz，7.2Hz)，0.93(3H，t，J＝7.2Hz).
37	-NH-Butyl	-Br	(CDCl3)δ7.29-7.19(4H，m)，5.75(2H，brs)，5.20(2H，s)，5.07(1H，brs)，3.67(3H，s)，3.60(2H，s)，3.39(2H，dt，J＝6.8Hz，6.8Hz)，1.56(2H，tt，J＝6.8Hz，7.6Hz)，1.38(2H，tq，J＝7.6Hz，7.2Hz)，0.92(3H，t，J＝7.2Hz).
				38	-Cl	-H	(DMSO-d6)δ8.24(1H，s)，7.80(2H，brs)，7.31(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，7.19(1H，d，7.6Hz)，7.18(1H，s)，7.14(1H，d，7.6Hz)，5.32(2H，s)，3.66(2H，s)，3.59(3H，s).
39	-Cl	-Br	(CDCl3)δ7.32(1H，dd，J＝8.0Hz，7.6Hz)，7.26-7.19(3H，m)，5.72(2H，brs)，5.34(2H，s)，3.70(3H，s)，3.61(2H，s).

表12

表13

表14

实施例	-R9a	1H-NMR
			1	-OMe	(DMSO-d6)δ10.02(1H，brs)，7.93(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.3Hz)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，t，J＝7.6Hz)，6.48(2H，brs)，4.93(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，3.84(3H，s)，1.63(2H，5，J＝7.0Hz)，1.36(2H，6，J＝7.0Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz).
2	-OEt	(DMSO-d6)δ10.16(1H，brs)，7.93(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.3Hz)，7.58(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，6.52(2H，brs)，4.92(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，1.63(2H，5，J＝7.0Hz)，1.36(5H，m)，0.59(3H，t，J＝7.3Hz).
			3	-OiPr	(DMSO-d6)δ10.03(1H，brs)，7.92(1H，s)，7.84(1H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，6.48(2H，brs)，5.11(1H，7，J＝6.5Hz)，4.92(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.8Hz)，1.60(2H，5，J＝6.2Hz)，1.34(2H，6，J＝7.0Hz)，1.30(6H，d，J＝6.2Hz)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz).

实施例	-R9a	1H-NMR
			10	-SMe	(DMSO-d6)δ10.21(1H，brs)，7.87(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.52(1H，t，J＝7.6Hz)，6.54(2H，brs)，4.94(2H，s)，4.15(2H，t，J＝6.5Hz)，2.43(3H，s)，1.63(2H，5，J＝7.0Hz)，1.36(2H，6，J＝7.0Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz).

表15

表16

表17

表18

实施例	R2a	1H-NMR
			40	-SCH2COOMe	(DMSO-d6)δ10.12(1H，brs)，7.30(5H，m)，6.57(2H，brs)，4.84(2H，s)，3.91(3H，s)，3.56(2H，s).
41	-SCH2COOEt	(DMSO-d6)δ10.12(1H，brs)，7.31(5H，m)，6.57(2H，brs)，4.85(2H，s)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，s)，1.12(3H，t，J＝7.1Hz).

表19

表20

表21

表22

表23

表24

本发明优选的化合物叙述如下。

表25

表26

表27

表28

工业实用性

本发明提供一种用作局部给药药物的腺嘌呤化合物，其特征在于通过局部给药表现出治疗作用并且没有显示出全身药理活性。变应性疾病例如哮喘和特应性皮炎、病毒病例如疱疹等的治疗和预防变为可能。

Claims (46)

1.一种可局部给药的药物，含通式(1)表示的腺嘌呤化合物：

其中

环A是6-10元单环或双环芳族烃环，或5-10元单环或双环含1-3个选自0-2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子的杂芳族环，

n是0-2的整数，m是0-2的整数，

R是卤原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷氧基、或取代或未取代的氨基，以及当n是2是，R可以是相同的或不同的，

X¹是氧原子、硫原子、NR¹(其中R¹是氢原子或烷基)或单键，

Y¹是单键、可以被桥氧基取代的亚烷基、或下式的二价基团：

(其中r¹和r2独立地是1-3的整数)，

Y²是单键、任选被羟基或桥氧基取代的亚烷基、氧化烯、亚环烷基、环氧化烯、含1或2个杂原子的单环杂环的二价基团，其中所述杂原子选自氮原子其中所述氮原子可以被取代、氧原子和硫原子其中所述硫原子可以被1-2个氧原子氧化，或下式的二价基团：

(其中A’是亚环烷基、s¹是1-3的整数)，

Z是亚烷基，

Q¹是氢原子、卤原子、羟基、烷氧基、或是一个选自由下面所示取代基组成的基团，

Q²是一个选自由下面所示取代基组成的基团，

Q²中的R¹⁰或R¹¹可以与R一起，连同相连的环A形成一个9-14元的稠合二环或三环，

当m是0时，Q¹是一个选自由下面所示取代基组成的基团，

取代基：-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-OCOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²；-OCONR¹¹R¹²

(其中R¹⁰是取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环链烯基、或者是取代或未取代的炔基，R¹¹和R¹²独立地是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环链烯基、或取代或未取代的炔基、或者R¹¹和R¹²可以与相连的氮原子一起形成一个5-7元的含一个或多个氮原子的杂环)；

以及选自下式(3)-(6)的任何基团：

(其中M是单键、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整数)，

以及当m是2时，(Y²-Q²)可以相同或不同，

或作为活性成分的其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Q¹和Q²中的至少一个是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOR¹⁰；-OCOOR¹⁰或-CONR¹¹R¹²。

3.根据权利要求1或2的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，R¹⁰、R¹¹和R¹²中的烷基、链烯基或炔基被其取代的取代基是相同或不同的并且至少一个取代基选自卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基。

4.根据权利要求1-3任一项的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Z是亚甲基以及环A是苯。

5.根据权利要求4的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Y¹是C_1-5亚烷基，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y²是单键，以及Q²是-COOR¹⁰。

6.根据权利要求5的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，R¹⁰是被羟基、氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基，以及m是1。

7.根据权利要求4的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，Y¹是C_1-5亚烷基，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y²是C_1-3亚烷基，Q²是-COOR¹⁰，以及m是1。

8.根据权利要求4的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，m是0，Y¹是可以被桥氧基取代的C_1-6亚烷基，以及Q¹是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²或-OCONR¹¹R¹²。

9.根据权利要求1-8任一项的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，X¹是氧原子、硫原子或NR¹(其中R¹是氢原子或烷基)。

10.根据权利要求1-4任一项的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，m是0，X¹是单键，Y¹是可以被桥氧基取代的C_1-4亚烷基，以及Q¹是-COOR¹⁰。

11.根据权利要求1-10任一项的可局部给药的药物，其中在通式(1)中，限制条件是下面的1)或2)

1)n是0；

2)n是1或2，以及R是烷基、烷氧基或卤原子。

12.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q¹和Q²中的至少一个是选自下式(3)-(6)的一个取代基：

(其中M是单键、氧原子或硫原子，以及q是1-3的整数)。

13.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q¹和Q²中的至少一个是-COSR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-OCOR¹⁰；或-OCONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²与权利要求1中的定义相同)。

14.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q是-COOR²⁰(R²⁰是取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基)。

15.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Q¹是-CONR²¹R²²(R²¹和R²²独立地是取代或未取代的链烯基或取代或未取代的炔基，或者R²¹和R²²与相连的氮原子一起形成一个5-7元的含一个氮原子的杂环，该杂环用下面的式子(2)表示

其中Y³是单键、亚甲基、氧原子、硫原子、SO、SO₂、NR¹⁴(其中R¹⁴是氢原子、C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基、C_2-4烷氧基羰基或C_1-4烷基磺酰基)，

q¹是0-4的整数，以及

R¹³是羟基、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或C_2-4烷氧基羰基。

16.权利要求1所述的含腺嘌呤化合物或其可药用盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，以及环A是萘。

17.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是5-10元单环或双环含1-3个选自0-2个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂环。

18.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在的通式(1)中，环A中的杂芳族环是呋喃、噻吩或吡啶。

19.根据权利要求16-18任一项的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在权利要求1中的通式(1)中，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Q²是-COOR¹⁰(其中R¹⁰如权利要求1中所定义)，以及m是1。

20.根据权利要求19的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中权利要求1中的通式(1)中，Y²是单键。

21.根据权利要求16-18任一项的腺嘌呤化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中在权利要求1中的通式(1)中，m是0，Y¹是可以被桥氧基取代的C_1-6亚烷基，以及Q¹是-COOR¹⁰；-COSR¹⁰；-OCOR¹⁰；-OCOOR¹⁰；-CONR¹¹R¹²或-OCONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²与权利要求1中的定义相同)。

22.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Y²是亚烷基或氧化烯，以及Q²-COSR¹⁰或-CONR¹¹R¹²(其中R¹⁰、R¹¹和R¹²与权利要求1中的定义相同)。

23.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Y²是含1-2个选自取代或未取代的1-2个氮原子、氧原子和硫原子(所述硫原子可以被1或2个氧原子氧化)的杂原子的饱和单环杂环的二价基团。

24.权利要求23所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中该饱和单环杂环的二价基团是哌嗪-1，4-二基。

25.权利要求23或24所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在权利要求1所述的通式(1)中，Q²是-COOR¹⁰(其中R¹⁰如权利要求1中所定义)。

26.权利要求12-25任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在权利要求1所述的通式(1)中，取代R¹⁰、R¹¹、R¹²、R²⁰、R²¹和R²²中的烷基、链烯基或炔基的取代基是至少一个选自卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基的取代基。

27.权利要求12-25任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中R是氢原子、烷基、烷氧基或卤原子。

28.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚烷基，环A是苯，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Y²是单键，Q²是-COOR²³(其中R²³是被氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基)，以及m是1。

29.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Y²是单键，Q²是-COSR²⁴(其中R²⁴是羟基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)。

30.权利要求1所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，Z是亚甲基，环A是苯，Q¹是氢原子、羟基或烷氧基，Y¹是C_1-5亚烷基，Y²是单键，以及Q²是-CONR²⁵R²⁶(其中R²⁵是氢原子、烷基、链烯基或炔基，以及R²⁶是羟基或被取代或未取代的氨基所取代的烷基)。

31.权利要求12-30任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐，其中在通式(1)中，X¹是氧原子、硫原子或NR¹(其中R¹是氢原子或烷基)。

32.一种药物，含有作为活性成分的权利要求12-30任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

33.一种药物组合物，含有作为活性成分的权利要求12-31任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

34.一种免疫调节剂，含有作为活性成分的权利要求12-31任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

35.一种病毒病的预防或治疗剂，含有作为活性成分的权利要求12-31任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

36.一种变应性疾病的预防或治疗剂，含有作为活性成分的权利要求12-31任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

37.一种权利要求36所述的变应性疾病的预防或治疗剂，其中该疾病是哮喘或特应性皮炎。

38.一种癌症疾病的预防或治疗剂，含有作为活性成分的权利要求12-31任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

39.一种可局部给药的制剂，含有作为活性成分的权利要求12-31任一项所述的腺嘌呤化合物或其药学上可接受的盐。

40.权利要求1-11任一项所述的可局部给药的制剂，其中所述制剂是病毒病、皮肤病或变应性疾病的一种预防和治疗剂。

41.权利要求40所述的可局部给药的制剂，其中所述的变应性疾病是哮喘。

42.权利要求40所述的可局部给药的制剂，其中所述的变应性疾病是特应性皮炎。

43.权利要求1-11以及权利要求39-42任一项所述的可局部给药的制剂，其中血清中通式(1)化合物的半衰期小于1小时。

44.权利要求1-11以及权利要求39-42任一项所述的可局部给药的制剂，其中肝S9中通式(1)化合物的半衰期小于1小时。

45.权利要求1-11以及权利要求39-42任一项中所述的可局部给药的制剂，其中所述化合物局部给药后，血清中干扰素浓度小于10IU/ml。

46.权利要求1-11以及权利要求39-42任一项中所述的可局部给药的制剂，其中所述制剂是一种吸入制剂。