[go: up one dir, main page]

TWI392678B - ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 - Google Patents

９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI392678B
TWI392678B TW094109180A TW94109180A TWI392678B TW I392678 B TWI392678 B TW I392678B TW 094109180 A TW094109180 A TW 094109180A TW 94109180 A TW94109180 A TW 94109180A TW I392678 B TWI392678 B TW I392678B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
amino
butoxy
methyl
Prior art date
Application number
TW094109180A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200602345A (en
Inventor
Ayumu Kurimoto
Kazuki Hashimoto
Yoshiaki Isobe
Stephen Brough
Ian Millichip
Hiroki Wada
Roger Bonnert
Thomas Mcinally
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Sumitomo Pharma Co, Astrazeneca Ab filed Critical Dainippon Sumitomo Pharma Co
Publication of TW200602345A publication Critical patent/TW200602345A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI392678B publication Critical patent/TWI392678B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

9-取代-8-氧基腺嘌呤化合物
本發明係關於一種有效用作病毒性疾病或過敏性疾病之預防或治療劑的新穎腺嘌呤化合物。
干擾素係一種在哺乳動物之免疫系統中具有重要作用的內生蛋白質，且不僅在活體之非特定防衛機制中起部分作用而且強力參與其特定防衛機制。事實上，干擾素已被用作治療臨床領域中之病毒性疾病(諸如B型肝炎及C型肝炎)的試劑。吾人已發展了一種能誘導該干擾素之生物合成的低分子有機化合物(干擾素-誘導劑)作為下一代干擾素誘導劑，包括咪唑幷喹啉衍生物(參考專利文獻1)及腺嘌呤衍生物(參考專利文獻2及3)，且一種咪唑幷喹啉衍生物咪喹莫特已被用作臨床領域中用於生殖器疣之外部抗病毒劑。
另一方面，在活體免疫反應中起中心作用之T細胞被分類為兩組：Th1細胞及Th2細胞，且在遭受過敏性疾病之患者的活體中，自Th2細胞分泌過量細胞激素(諸如介白素-4(IL-4)及介白素-5(IL-5))，且因此可預期一種能抑制Th2細胞之免疫反應的化合物作為治療過敏性疾病之試劑。
以上之咪唑幷喹啉衍生物及腺嘌呤衍生物已被認為能展示抑制介白素-4(IL-4)及介白素-5(IL-5)之產生以及誘導干擾素之活性，且事實上已被認為對示範動物中之過敏性疾病有效。
然而，存在如此之擔心，即基於干擾素誘導活性之系統 性反作用在將該衍生物用作抗過敏性劑時成問題。
[專利文獻1]USP第4689338號說明書
[專利文獻2]國際公告第98/01448號小冊子
[專利文獻3]國際公告第99/28321號小冊子
待由本發明解決之問題係提供一種有效用作免疫調節劑之新穎8-氧基腺嘌呤化合物及一種包含該化合物作為有效成份以用於治療或預防過敏性疾病、病毒性疾病及癌症的治療或預防劑。
本發明者已進行了廣泛研究以獲得有效用作能用以治療及預防過敏性疾病(諸如哮喘)、病毒性疾病及癌症之治療或預防劑的免疫調節劑從而發現本發明之8-氧基腺嘌呤化合物。即，本發明之化合物係一種具有免疫活化效應(諸如誘導干擾素之效應)及亦具有抑制細胞激素(諸如源自Th2-細胞之IL-4及IL-5)產生之活性的免疫調節劑，且因此可有效作為用於過敏性疾病、病毒性疾病及癌症的治療或預防劑。
已基於以上發現完成了本發明。
即，本發明係關於：
[1]由式(1)所示之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽： 其中環A代表6-10員芳族碳環或5-10員雜芳環，R代表鹵素原子、烷基、羥基烷基、鹵基烷基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵基烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基或環狀胺基，n代表0-2之整數，且當n係2時，該等R可相同或不同，Z1代表經取代或未經取代之伸烷基或經取代或未經取代之環伸烷基，X2代表氧原子、硫原子、SO2、NR5、CO、CONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、NR5CONR6或NR5CSNR6(其中R5及R6係各自獨立為氫原子、經取代或未經取代之烷基及經取代或未經取代之環烷基)，Y1、Y2及Y3各自獨立代表單鍵或伸烷基，X1代表氧原子、硫原子、SO2、NR4(其中NR4係氫原子或烷基)或單鍵，R2代表氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基或經取代或未經取代之環烷基，且R1代表氫原子、羥基、烷氧基、烷氧基羰基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基或經取代或未經取代之環烷基。
[2]如以上[1]中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，環A代表6-10員芳族碳環或含1-4個選自0-4個氮原子、0-2個氧原子及0-2個硫原子之 雜原子的5-10員雜芳環，R代表鹵素原子、1-6個碳之烷基、1-6個碳原子之羥基烷基、1-6個碳之鹵基烷基、1-6個碳之烷氧基、1-6個碳之羥基烷氧基、1-6個碳之鹵基烷氧基、胺基、1-6個碳之烷基胺基、在烷基中各自為1-6個碳之二烷基胺基及環狀胺基，n係0-2之整數，且當n係2時，R可相同或不同，Z1代表1-6個碳之伸烷基或3-8個碳之環伸烷基，其可各自由羥基取代，X2代表氧原子、硫原子、SO2、NR5、CO、CONR5、NR5CO、SO2NR5、NR5SO2、NR5CONR6或NR5CSNR6(其中R5及R6係各自獨立為氫原子、1-6個碳之經取代或未經取代之烷基及3-8個碳之經取代或未經取代之環烷基，其中烷基或環烷基之取代基係選自鹵素原子、羥基、1-6個碳原子之烷氧基、羧基、2-5個碳原子之烷氧基羰基、胺甲醯基、胺基、1-6個碳之烷基胺基、在烷基中各自為1-6個碳之二烷基胺基、環狀胺基、羧基及四唑基(其可由1-6個碳之烷基取代))，Y1、Y2及Y3各自獨立代表單鍵或1-6個碳之伸烷基，X1代表氧原子、硫原子、SO2、NR4(其中R4代表氫原子或烷基)或單鍵，R2代表氫原子、1-6個碳之經取代或未經取代之烷基、2-6個碳之經取代或未經取代之烯基、2-6個碳之經取代或未經取代之炔基或3-8個碳原子之經取代或未經取代之環烷基(其中烷基、烯基及炔基中之取代基係選自鹵素原子、羥基、1-6個碳之烷氧基、2-10個碳原子之醯氧基、胺基、1-6個碳之烷基胺基及二烷基胺基(其中每一烷基具有1-6個碳)及環狀胺基)，R1代表氫原子、羥基、1-6個碳 之烷氧基、2-5個碳之烷氧基羰基、1-6個碳之鹵基烷基、1-6個碳之鹵基烷氧基、6-10個碳之經取代或未經取代之芳基及含1-4個選自0-4個氮原子、0-2個氧原子及0-2個硫原子之雜原子的經取代或未經取代之5-10員雜芳基及經取代或未經取代之環烷基，芳基、雜芳基及環烷基中之取代基係選自鹵素原子、羥基、1-6個碳之烷基、1-6個碳之鹵基烷基、1-6個碳之烷氧基、1-6個碳之鹵基烷氧基、2-5個碳之烷基羰基、胺基、1-6個碳之烷基胺基及二烷基胺基(其中每一烷基具有1-6個碳)且環狀胺基代表含1-2個選自1-2個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子之雜原子的4-7員飽和環狀胺基，其可以鹵素原子、羥基、氧基、1-6個碳之烷基、1-6個碳之烷氧基、2-5個碳之烷基羰基或2-5個碳之烷氧基羰基取代。
[3]如以上[1]或[2]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，X2係氧原子、硫原子、NR5、SO2、NR5SO2或NR5CONR6。
[4]如以上[1]至[3]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，Y3係單鍵、亞甲基或伸乙基。
[5]如以上[1]至[4]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，Z1係1-6個碳原子之直鏈伸烷基，其可以羥基取代。
[6]如以上[1]-[5]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，X1係氧原子或 硫原子。
[7]如以上[1]-[6]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，Y1係單鍵或1-6個碳原子之直鏈伸烷基。
[8]如以上[1]-[7]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，R1係氫原子、烷氧基羰基、羥基或烷氧基。
[9]如以上[1]-[8]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中在式(1)中，由式(2)所示之基團(其中環A、R、n、Y3及R2具有與式(1)中相同之意義)： 係選自由式(3)所示之基團及由式(4)所示之基團(其中R、n及R2具有與式(1)中相同之意義，且R3係氫原子或烷基)之基團：
[10]如以上[9]中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中R2係甲基或由二烷基胺基或環狀胺基取代之2-6個碳的烷基。
[11]如以上[9]或[10]中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽，其中R3係氫原子。
[12]一種醫藥組合物，其包含以上[1]-[11]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽作為有效成份。
[13]一種免疫調節劑，其包含以上[1]-[11]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽作為有效成份。
[14]一種用於病毒性疾病、癌症或過敏性疾病之治療或預防劑，其包含以上[1]-[11]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽作為有效成份。
[15]一種用於局部投藥之藥物，其包含以上[1]-[11]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽作為有效成份。
[16]一種將以上[1]-[11]任何一者中所述之化合物或其藥理上可接受之鹽作為藥物之用途。
[17]一種將以上[1]-[11]任何一者中所述之化合物或其藥理學上可接受之鹽用於製造免疫調節劑之活性成份的用途。
[18]一種將以上[1]-[11]任何一者所述之化合物或其藥理學上可接受之鹽用於製造用於病毒性疾病、癌症及過敏性疾病之治療或預防劑之活性成份的用途。
[19]一種用以更改免疫反應之方法，其包含投藥一有效量之以上[1]-[11]任何一者中所述之化合物或其藥理學上可接受之鹽。
[20]一種用於治療或預防病毒性疾病、癌症及過敏性疾病之方法，其包含投藥一有效量之以上[1]-[11]任何一者中所述之化合物或其藥理學上可接受之鹽。
[21]一種用以製造如以上[1]-[11]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物的方法，其包含溴化由式(10)所示之化合物： (其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1係與以上[1]中定義相同)且隨後將所得物與金屬醇鹽反應繼而水解或水解所得物。
[22]一種由式(10)所示之化合物： (其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1係與以上[1]中定義相同具有如上相同之意義)。
[23]一種用於製造如以上[1]-[11]任何一者中所述之8-氧基腺嘌呤化合物的方法，其包含去保護由式(11)所示之化合物： (其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1係與以上[1]中定義相同具有如上相同之意義)。
[24]一種由式(11)所示之化合物： (其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1係與以上[1]中定義相同具有如上相同之意義)。
[25]一種化合物或其藥理學上可接受之鹽，其選自以下群：2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤， 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-{2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯氧基]乙基}腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯磺醯胺)丁基]-腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基甲基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯基胺基羰基胺基)-丁基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基甲基苯基胺基羰基-胺基)丁基]腺嘌呤，[3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯，[3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]胺基}-甲基)苯基]乙酸，3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯甲酸甲酯，3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-甲基)苯甲酸，4-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯甲酸甲酯， 4-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-甲基)苯甲酸，(3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯，2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]-苯甲酸乙酯，3-(二甲基胺基)丙基2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]苯甲酸酯，3-[4-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丁基]胺基}磺醯基)苯基]丙酸甲酯，3-[4-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]胺基}-磺醯基)苯基]丙酸，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-甲氧基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-甲氧基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]-(甲基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯， (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](甲基)-胺基]磺醯基}苯基)乙酸，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸，[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-羥基-2-甲基丙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-羥基-2-甲基丙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸，[3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]-[(2R)-2，3-二羥基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][(2R)-2，3-二羥基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸，3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯甲酸甲酯， 3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯甲酸，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(2-氧基吡咯啶-1-基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯，[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(2-氧基吡咯啶-1-基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸，(3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯， [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][2-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯，(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-硫基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]硫基}-苯基)乙酸，(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-苯基]乙酸，[3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯，([3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}甲基)-苯基)乙酸，(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-甲氧基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-甲氧基乙基)-胺基]甲基}苯基)乙酸，(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-磺醯基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-(甲基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯， (3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基](甲基)-胺基]甲基}苯基)乙酸，4-[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-羥基丙氧基]苯甲酸甲酯，(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯，(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-羥基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-羥基羰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-羥基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-羥基羰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-羥基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-羥基羰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-{2-[4-(2-羥基羰基乙基)苯氧基]乙基}腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤，2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基甲基苯磺醯胺)丁基]-腺嘌呤， 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基苯基胺基羰基胺基)丁基]-腺嘌呤及2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基甲基苯基胺基羰基-胺基)丁基]腺嘌呤。
在下文中，將進一步詳細解釋本發明。
"鹵素原子"由氟、氯、溴及碘作為例子，於其中氟及氯較佳。
"烷基"由1-10個碳之直鏈或支鏈烷基作為例子，特定包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基-戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、庚基、1-甲基己基、1-乙基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、壬基及癸基，於其中1-6個碳之烷基較佳且1-4個碳之烷基進一步較佳。
"環烷基"由3-8員單環狀環烷基作為例子，特定包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
"烯基"由具有2-8個碳之1-3個雙鍵的直鏈或支鏈烯基作為例子，特定包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基及1-辛烯基，於其中2-4個碳之烯基較 佳。
"炔基"由具有2-8個碳之1或3個三鍵的直鏈或支鏈炔基作為例子，特定包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、5-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、1-己炔基及2-己炔基，於其中2-4個碳之炔基較佳。
"伸烷基"由1-6個碳之直鏈或支鏈伸烷基作為例子，特定包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基-亞甲基、乙基亞甲基、丙基亞甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基-伸乙基、1-甲基三亞甲基、2-亞甲基三亞甲基、2,2-二甲基-三亞甲基、2-甲基四亞甲基及3-甲基五亞甲基。
"環伸烷基"由3-8個碳之環伸烷基作為例子，其係上述環烷基中之環烷烴的二價基團，特定包括1,2-環伸丙基、1,3-環伸丁基、1,2-環-伸丁基、1,3-環伸戊基、1,2-環伸戊基、1,2-環伸己基、1,3-環伸己基、1,4-環伸己基、1,4-環伸庚基及1,5-環伸辛基。
"烷氧基"由1-10個碳之直鏈或支鏈烷氧基作為例子，特定包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧 基、1,2-二甲基-丁氧基、庚氧基、1-甲基己氧基、1-乙基戊氧基、辛氧基、1-甲基庚氧基、2-乙基己氧基、壬氧基及癸氧基，於其中1-6個碳之烷氧基較佳，且1-4個碳之烷氧基進一步更佳。
"烷基羰基"中之"烷基"由與以上相同之烷基作為例子。較佳之烷基羰基係2-5個碳之直鏈或支鏈烷基羰基，特定包括乙醯基、丙醯基、丁醯基及2-甲基丙醯基。
"烷氧基羰基"中之"烷氧基"由與以上相同之烷氧基作為例子。較佳之烷氧基羰基係2-5個碳之直鏈或支鏈烷氧基羰基，特定包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-甲基乙氧基-羰基、丁氧基羰基及2-甲基丙氧基羰基。
"羥基烷基"中之"烷基"由與以上相同之烷基作為例子。羥基烷基特定包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基及2-羥基丙基。
"鹵基烷基"由被相同或不同之1-9個鹵素原子(較佳為1-5個鹵素原子)取代之烷基作為例子，特定包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基及五氟乙基。
"羥基烷氧基"中之"烷氧基"由與以上相同之烷氧基作為例子。羥基烷氧基特定包括2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、4-羥基丁氧基及2-羥基丙氧基。
"鹵基烷氧基"由被相同或不同之1-9個鹵素原子(較佳為1-5個鹵素原子)取代之烷氧基作為例子，特定包括三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及五氟乙氧基。
"烷基胺基"中之"烷基"由與以上相同之烷基作為例子。 較佳之烷基胺基係1-4個碳之直鏈或支鏈烷基胺基，特定包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、2-甲基乙基胺基及丁基胺基。
"二烷基胺基"中之兩個烷基可彼此相同或不同，且該烷基由與以上相同之烷基作為例子。較佳之二烷基胺基係具有1-4個碳之直鏈或支鏈二烷基胺基，特定包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、甲基乙基胺基、甲基丙基胺基及乙基丙基胺基。
"環狀胺基"由含1-2個選自1-2個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子之雜原子的飽和4-7員環狀胺基作為例子，特定包括氮呾基、哌啶基、六氫吡基、嗎啉基及硫代嗎啉基。可以鹵素原子、羥基、氧基、烷基、烷氧基、烷基羰基或烷氧基羰基取代該環狀胺基。
"芳基"由6-10員芳基作為例子，特定包括苯基、1-萘基及2-萘基。
"雜芳基"由含1-4個選自0-2個氮原子、0-1個氧原子及0-1個硫原子之雜原子的5-10員單或二環雜芳基作為例子，特定包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、吡基、嗒基、噻唑基及唑基。雜芳基中之鍵結位置並不特定受限且其可在任何氮或碳原子上。
式(1)中之環A中的"6-10員芳族碳環"由苯環及萘環作為例子。
環A中之"5-10員雜芳環"由含1-4個選自0-4個氮原子、0- 2個氧原子及0-2個硫原子之雜原子的5-10員單環或二環雜芳環作為例子，特定包括吡咯環、呋喃環、噻吩環、吡唑環、咪唑環、唑環、噻唑環、異唑環、異噻唑環、吡啶環、嗒環、嘧啶環、吡環、三環、喹啉環、異喹啉環、吲哚環、苯幷呋喃環、苯幷噻吩環、吲唑環、苯幷異唑環、苯幷異噻唑環、苯幷咪唑環、苯幷唑環、苯幷噻唑環、呔環、喹唑啉環及喹啉環。
雜芳環中之鍵結位置並不特定受限且其可在任何氮或碳原子上。環A上之較佳雜環狀環係吡啶環、呋喃環、噻吩環、吡咯環、吲哚環及唑環，仍進一步較佳之雜環狀環係吡啶環、呋喃環及噻吩環。
由式(2)所示之基團： (其中環A、n、R、Y3及R2係與以上定義相同)較佳係選自由以下式(3)至(9)組成之群的基團： (其中n、R及R2具有與以上相同之意義，且R3係氫原子或烷基)。
此處，R3較佳係氫原子。
在式(1)中，R較佳由鹵素原子(諸如氟原子及氯原子)、1-4個碳之烷基(諸如甲基及乙基)、1-4個碳之烷氧基(諸如甲氧基及乙氧基)、1-2個碳之鹵基烷基(諸如三氟甲基、二氟甲基及2,2,2-三氟乙基)、1-2個碳之鹵基烷氧基(諸如三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基)、1-5個碳之二烷基胺基(諸如二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基及二丙基胺基)、及環狀胺基(諸如嗎啉基、哌啶基、哌基及吡咯啶基)作為例子，且該環狀胺基可以鹵素原子、羥基、烷基、烷氧基、烷基-羰基或烷氧基羰基取代。
在式(1)中，n較佳係0或1。
在式(1)中之基團R2中的經取代或未經取代烷基、經取代或未經取代烯基、經取代或未經取代炔基及經取代或未經 取代環烷基中，該取代基由鹵素原子、羥基、烷氧基、醯氧基、胺基、烷基-胺基、二烷基胺基及環狀胺基作為例子。
醯氧基由2-10個碳之醯氧基作為例子，包括2-5個碳之經取代或未經取代之烷基羰氧基、2-5個碳之經取代或未經取代之烯基羰氧基、2-5個碳之經取代或未經取代之炔基羰氧基、經取代或未經取代之芳基羰氧基及經取代或未經取代之雜芳基羰氧基。以上烷基羰氧基、烯基羰氧基及炔基羰氧基中之烷基、烯基及炔基分別由與以上相同之烷基、烯基及炔基作為例子。
經取代之烷基羰氧基、烯基羰氧基及炔基羰氧基中之取代基由鹵素原子、羥基、烷氧基及芳基作為例子。
以上芳基羰氧基中之芳基由與以上相同之芳基作為例子。以上雜芳基羰氧基中之雜芳基由與以上相同之雜芳基作為例子。以上經取代之芳基及雜芳基中之取代基由鹵素原子、羥基、烷氧基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、烷基羰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基作為例子。
式(1)中之基團R5及R6中的經取代或未經取代之烷基中的取代基由鹵素原子、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺甲醯基、烷基胺基、二烷基胺基、環狀胺基、羧基及四唑基作為例子，其可由烷基取代，其中該等基團R5及R6可以一或多個取代基(較佳係1-3個取代基)取代。
環狀胺基特定包括哌啶基、哌基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶酮-1-基、N-甲基哌基及琥珀 醯亞胺-1-基。
R2較佳係烷基、由胺基取代之烷基、烷基胺基、二烷基胺基或環狀胺基或醯氧基烷基。醯氧基烷基特定由乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基及苯甲醯氧基甲基作為例子。仍進一步較佳地，R2係甲基、二烷基胺基或環狀胺基。
式(1)中之化合物(其中R2代表氫原子)可有效用作其中R2代表除氫原子之外之基團的化合物的合成中間體。式(1)中之化合物(其中R2代表氫原子)亦可有效用作用以測試其中R2代表除氫原子之外之基團的化合物的動力學之劑，因為其對應於其代謝物。
在式(1)中，Y2較佳係單鍵或1-4個碳之直鏈伸烷基，特定包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基及四亞甲基。
在式(1)中，Y3較佳係單鍵或1-4個碳之直鏈伸烷基，特定包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基及甲基亞甲基。
在式(1)中，X2較佳係氧原子、NHSO2、NHCONH及NR5。
在式(1)中，Z1較佳係1-5個碳之直鏈或支鏈伸烷基，特定包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基及五亞甲基、2-甲基亞甲基、2-甲基伸乙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸丙基及2,2-二甲基伸丙基。仍進一步較佳地，Z1係伸乙基、三亞甲基及四亞甲基。該伸烷基可由羥基取代。
在式(1)中，當X1係NR4時，R4較佳係氫原子及1-3個碳之烷基，更佳係氫原子及甲基。X1較佳係氧原子及硫原子，更佳係氧原子。
在式(1)中，Y1較佳係1-6個碳之伸烷基，特定包括亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基及七亞甲基，更佳為1-5個碳之直鏈伸烷基。
在式(1)中，R1較佳係氫原子、羥基、1-4個碳之直鏈或支鏈烷氧基、2-5個碳之直鏈或支鏈烷氧基羰基、1或2個碳之鹵基烷基、1或2個碳之鹵基烷氧基及經取代或未經取代之芳基。該芳基較佳係苯基。經取代之芳基及經取代之雜芳基中的取代基由鹵素原子、羥基、烷基、烷氧基、鹵基烷基、鹵基烷氧基、烷基羰基、胺基、烷基胺基及二烷基胺基作為例子。更佳地，R1係氫原子、羥基、1-4個碳之直鏈或支鏈烷氧基及2-5個碳之直鏈或支鏈烷氧基羰基。以上烷氧基特定由甲氧基及乙氧基作為例子。以上烷氧基羰基特定由甲氧基-羰基及乙氧基羰基作為例子。以上鹵基烷基特定由三氟甲基作為例子。
本發明之腺嘌呤化合物(依照取代基之類型)意謂包括所有互變異構體、幾何異構體及立體異構體之概念，且可為其兩或多種異構體之混合物。
即，在其中式(1)之化合物中存在一或多個不對稱碳原子之情形中，存在非對映異構體及光學異構體及彼等非對映異構體及光學異構體之混合物且經分離之非對映異構體及光學異構體亦被包括於本發明中。
此外，由式(1)所示之腺嘌呤化合物及其互變異構體係化學等價物，且本發明之腺嘌呤化合物包括該等互變異構體。該等互變異構體係特定由式(1')所示之羥基化合物： 其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義。
藥理學上可接受之鹽由酸加成鹽及鹼加成鹽作為例子。酸加成鹽係(例如)無機酸鹽(諸如鹽酸鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽)及有機酸加成鹽(諸如檸檬酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽等等)，且鹼加成鹽由無機鹼鹽(諸如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽)及有機鹼鹽(諸如三乙基銨鹽、三乙醇銨鹽、吡錠鹽及二異丙基銨鹽)、及進一步之鹼性或酸性胺基酸鹽(諸如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽)作為例子。由式(1)所示之化合物可為水合物及溶劑合物(諸如乙醇化物)。
由式(1)所示之化合物可藉由以下方法製備。可藉由與以下方法類似之方法或藉由已知方法或其類似方法製備以下未揭示之起始化合物。
其中L代表一離去基團，且R1、Y1、X1及Z1具有與以上相同之意義，X3係由下式所示之基團： (其中環A、n、R、R2、X2、Y2及Y3具有與以上相同之意義)、離去基團、胺基、羥基、巰基、羧基或磺酸基。
可藉由在鹼存在下將化合物(I)與化合物(IX)反應獲得化合物(II)。
作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化 鈉及氫氧化鉀)、金屬氫化物(諸如氫化鈉)、金屬醇鹽(諸如第三丁醇鉀)。作為溶劑，可使用鹵代烴(諸如四氯化碳、氯仿及二氯甲烷)、醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸及乙腈)。反應溫度係選自約0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
可藉由溴化化合物(II)而獲得化合物(III)。作為溴化劑，可使用溴、氫過溴酸、及N-溴代琥珀醯亞胺。在反應中，可添加反應助劑(諸如乙酸鈉)。作為溶劑，可使用鹵代烴(諸如四氯化碳、二氯甲烷及二氯乙烷)、醚(諸如二乙基醚)、乙酸及二硫化碳。反應溫度係選自約0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
可藉由將化合物(III)與金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)反應繼而於酸性條件下處理獲得化合物(VI)。
作為關於與金屬醇鹽反應之溶劑，可使用醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)、質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)及對應於該金屬醇鹽之醇(諸如甲醇)。反應溫度係選自約0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
作為待用於酸處理中之酸，可使用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸及硫酸)及有機酸(諸如三氟乙酸)。作為溶劑，可使用醚(諸如二乙醚及四氫呋喃)、質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺及乙腈)及醇(諸如甲醇及乙醇)。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
可藉由將化合物(VI)與化合物(X)反應獲得化合物(VIII)。
在其中X1係NR4之情形中，在鹼之存在或不存在下執行該反應。作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀)及有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺及4-二甲基胺基吡啶)。作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃、1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、醇(諸如丙醇及丁醇)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)。反應溫度係選自約50℃至約200℃之範圍。
在其中X1係氧原子或硫原子之情形中，於鹼存在下執行該反應。作為鹼，可使用鹼金屬(諸如鈉及鉀)及鹼金屬氫化物(諸如氫化鈉)。作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃、1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺及二甲亞碸)。可不使用任何溶劑執行該反應。反應溫度係選自約50℃至約200℃之範圍。
在其中X1係SO2之情形中，藉由oxone(商標)或間氯過苯甲酸(mCPBA)氧化一中間體(其中對應之X1係硫原子)。
在自化合物(I)製造化合物(VIII)之過程中，亦可自化合物(II)藉由與以上相同之方法合成化合物(V)，或亦可藉由自化合物(I)至化合物(IV)合成化合物(V)且將所得物轉化為化合物(VII)(其隨後被轉化為目標物)而獲得化合物(VIII)。
製備方法2 [其中L係離去基團，且R1、Y1、X1及Z1具有與以上相同之意義，X係胺基、羥基或巰基、X3係由下式所示之基團： (其中環A、n、R、R2、X2、Y2及Y3具有與以上相同之意義)、離去基團、胺基、羥基、巰基、羧基或磺酸基]。
可藉由在鹼存在下將化合物(XI)與化合物(XIV)反應獲得化合物(XII)。
作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀)、有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶)、金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)。作為溶劑，可使用鹵代烴(諸如二氯甲烷)、醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)、醇(諸如甲醇及乙醇)及質子惰性溶 劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸及乙腈)。反應溫度係選自約0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
可藉由在鹼之存在或不存在下將化合物(XII)與化合物(XV)反應獲得化合物(VIII)。
作為鹼，可使用無機鹼(包括鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀))、有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶)、金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)。作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃、1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、醇(諸如甲醇及乙醇)及質子惰性溶劑(諸如甲苯、二甲基甲醯胺及二甲亞碸)。可不使用任何溶劑執行該反應。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
在自化合物(XII)製造化合物(VIII)之過程中，亦可藉由合成化合物(XIII)且隨後將其與化合物(XVI)反應而獲得化合物(VIII)。
在其中X係胺基之情形中，可藉由在鹼存在或不存在下將化合物(XII)與胍反應獲得化合物(XIII)。
作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀)、有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶)、金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)。
作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃、1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、醇(諸如甲醇及乙醇)及質子惰性溶劑(諸 如甲苯、二甲基甲醯胺及二甲亞碸)。可不使用任何溶劑執行該反應。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
在其中X係羥基之情形中，可藉由在鹼存在或不存在下將化合物(XII)與尿素反應獲得化合物(XIII)。作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀)、有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶)及金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)。
作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃、1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、醇(諸如甲醇及乙醇)及質子惰性溶劑(諸如甲苯、二甲基甲醯胺及二甲亞碸)。可不使用任何溶劑執行該反應。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
在其中X係巰基之情形中，可藉由在鹼存在或不存在下將化合物(XII)與苯甲醯基異硫氰酸酯反應繼而環化獲得化合物(XIII)。在與苯甲醯基異硫氰酸酯之反應中，作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)及有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶及4-二甲基胺基吡啶)。作為溶劑，可使用鹵代烴(諸如二氯甲烷)、醚(諸如四氫呋喃及1,4-二烷)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺及二甲亞碸)。反應溫度係選自0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
在環化反應中，作為鹼，可使用鹼金屬氫氧化物(諸如 氫氧化鈉及氫氧化鉀)及金屬醇鹽(諸如甲醇鈉及第三丁醇鉀)。作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃)、醇(諸如乙醇及2-丙醇)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺及二甲亞碸)。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
可藉由在鹼存在下將化合物(XIII)與化合物(XVI)反應獲得化合物(VIII)。作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀)、金屬氫化物(諸如氫化鈉)、有機鹼(諸如4-二甲基胺基吡啶)及金屬醇鹽(諸如第三丁醇鉀)。作為溶劑，可使用鹵代烴(諸如四氯化碳、氯仿及二氯甲烷)、醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸及乙腈)。反應溫度係選自0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
(其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義)。
在其中上式(II)至(XVI)中之X3係離去基團、胺基、羥基、巰基、羧基或磺酸基之情形中，可根據熟習此項技術者所已知之方法或其類似方法將其每一者轉化為該化合 物(XVIII)。彼等方法(例如)被揭示於"Comprehensive Organic Transformations，R.C.Lalock(VCH Publishers，Inc.1989)"中。下文中給出了具體解釋。
(1)其中X 3 係離去基團之情形
(其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義，且X4係氧原子、硫原子或NR5)。
可藉由將化合物(V)(其中X3係離去基團)與化合物(XXI)反應獲得化合物(XX)。
當X4係NR5時，在鹼存在或不存在下執行該反應。作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)、金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀)及有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺及4-二甲 基胺基吡啶)。作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃及1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、醇(諸如丙醇及丁醇)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸或乙腈)。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
當X4係氧原子或硫原子時，在鹼存在或不存在下執行該反應。作為鹼，可使用鹼金屬(諸如鈉或鉀)或鹼金屬氫化物(諸如氫化鈣)。作為溶劑，可使用醚(諸如四氫呋喃及1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)及質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺或二甲亞碸)。亦可在溶劑不存在下執行該反應。反應溫度係選自室溫至約該溶劑之沸點的範圍。
(2)其中X 3 係胺基之情形 i)其中X2係NR5CO、NR5SO2、NR5CONR6或NR5CSNR6之情形
(其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義，且X5係COCl、SO2Cl、NCO或NCS，且X6係NR5CO、NR5SO2、NR5CONR6或NR5CSNR6)。
可藉由在鹼存在或不存在下將化合物(V)(其中X3係胺基)與化合物(XXII)反應獲得化合物(XX)。作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)及有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺及4-二甲基胺基吡啶)。作為溶劑，可使用鹵代烴(諸如四氯化碳、氯仿及二氯甲烷)、醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)及質子惰性溶劑(諸如甲苯及二甲苯)。反應溫度係選自0℃至約該溶劑之沸點的範圍。
ii)其中X2係NR5之情形
可藉由以下過程獲得對應於式(1)之化合物的化合物(XIX-2)或化合物(XIX-3)。
(其中環A、n、R、R1、R2、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Z1及L具有與以上相同之意義，且Y2'係與亞甲基組合以呈 現Y2)。
可藉由在溶劑(諸如甲醇)中使用還原劑(諸如硼氫化鈉)將化合物(V)與醛化合物(XXII-2)反應獲得化合物(XIX-2)。當R5係除氫原子之外的基團時，可藉由在溶劑(諸如乙腈或二甲基甲醯胺)中在鹼(諸如碳酸鉀)存在或不存在下將化合物(XIX-2)與烷化劑(諸如鹵化烷基劑)反應獲得化合物(XIX-3)。
亦可在以下過程中獲得式(1)之化合物。
(其中環A、n、R、R1、R2、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Z1及L具有與以上相同之意義，且L'及L"係相同或不同離去基團)。
可藉由在溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中在鹼(諸如碳酸鉀)存在下將化合物(IV)與展示為L"-Z1-L'之化合物(諸如二鹵化伸烷基)反應獲得化合物(V-3)。可藉由在相同條件下將化合物(V-3)與化合物(XXII-3)反應獲得化合物(XIX-2)。可自化合物(XIX-2)藉由上述過程獲得化合物(XIX-3)(其中R5為除氫之外的基團)。
亦可在以下過程中獲得式(1)之化合物。
(其中環A、n、R、R1、R2、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3、L'及L"具有與以上相同之意義)。
可藉由在兩步過程中烷基化化合物(XXII-3)獲得化合物(XXII-4)。可藉由在溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中在鹼(諸如碳酸鉀)存在下將化合物(XXII-4)與化合物(IV)縮合獲得化合物(XIX-3)。可藉由將化合物(XXIII)與展示為L"-Z1-L'之化合物(諸如二鹵化伸烷基)反應獲得化合物(XXII-4)(其中R5代表氫原子)。
若需要，則可保護化合物(V)中之胺基，且胺基之保護基可被去保護以給出化合物(V)(其中X3代表胺基)。例如，可藉由在溶劑(諸如二甲基甲醯胺)中在鹼(諸如碳酸鉀)存在下將化合物(IV)與化合物(IX-2)反應獲得化合物(V-1)。在溶劑(諸如乙醇)中以肼處理所獲得之化合物以給出化合物(V)(其中X3代表胺基)。
(其中環R1、X1、Y1、Z1及L具有與以上相同之意義)。
(3)其中X 3 係羧基或磺酸基之情形
(其中環A、n、R、R1、R2、R5、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義，且X7係CONR5或SO2NR5)。
可藉由將化合物(V)(其中X3係羧基或磺酸基)轉化為酸性鹵化物化合物且隨後在鹼存在或不存在下將其與化合物(XXIII)反應而獲得化合物(XX-3)。作為鹵化劑，可使用亞硫醯二氯、磷醯氯、五氯化磷及三氯化磷。作為溶劑，可 使用鹵代烴(諸如四氯化碳、氯仿及二氯甲烷)、醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)及質子惰性溶劑(諸如甲苯及二甲苯)。反應溫度係選自0℃至約該溶劑之沸點的範圍。作為鹼，可使用鹼金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)、鹼土金屬碳酸鹽(諸如碳酸鈣)及有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙基胺及4-二甲基胺基吡啶)。
可使用製備方法1或2中之任何起始材料(只要其並不阻礙當前製備步驟之後的製備步驟)來執行製備方法3中所描述之每一製造步驟，且可藉由製備方法1或2中所述之任何反應規劃來執行該每一製造步驟。此外，在製備方法3中，可藉由製備方法1中所述之方法將式(XX-3)之化合物轉化為式(XVIII)之化合物。
製備方法4 [其中L係離去基團，且R1、Y1、X1、Z1及X3具有與以上相同之意義。]
可藉由在水溶液或有機溶劑或水與有機溶劑之混合物中將化合物(XXIV)與氨反應獲得化合物(XXV)。
該有機溶劑包括醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇及丁醇)、醚(諸如四氫呋喃、1,4-二烷及二乙二醇二甲醚)、質子惰性溶劑(諸如乙腈)。反應溫度係選自(例如)約室溫至200℃。在反應中，可視情況使用反應器(諸如高壓釜)。
可藉由與合成化合物(III)相同之反應使用化合物(XXV)獲得化合物(XXVI)。
可藉由將化合物(XXVI)與甲醇鈉反應獲得化合物(XXVII)。 作為有機溶劑，可使用醚(諸如二乙醚、四氫呋喃及1,4-二烷)、質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺)及醇(諸如甲醇)。
反應溫度係選自(例如)室溫至該溶劑之沸點的範圍。
此外，可藉由以含甲醇之含水鹼性溶液處理化合物(XXVI)獲得化合物(XXVII)。
作為含水鹼性溶液，可使用鹼金屬氫氧化物之水溶液(諸如氫氧化鈉及氫氧化鉀溶液)。反應溫度係選自(例如)室溫至該溶劑之沸點的範圍。
可藉由與合成化合物(VIII)相同之反應使用化合物(XXVII)獲得化合物(XXX)。
此外，在自化合物(XXV)至化合物(XXX)之過程步驟中，藉由與以上相同之方法製造化合物(XXVIII)，且將其轉化成化合物(XXIX)，自其亦可獲得化合物(XXX)。
可藉由在溶劑(諸如甲醇)中以三氟乙酸處理化合物(XXX)獲得化合物(XXXI)。
可藉由與合成化合物(II)中之過程方法(1)中相同之反應使用化合物(XXXI)、或藉由與合成化合物(V)中相同之反應使用化合物(IV)獲得化合物(XXXII)。
可藉由酸處理化合物(XXXII)獲得化合物(VIII)。
作為酸，可使用(例如)無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸及硫酸)及有機酸(諸如三氟乙酸)。
作為溶劑，可使用(例如)水及水與有機溶劑之混合物。有機溶劑由醚(諸如二乙醚及四氫呋喃)、質子惰性溶劑(諸 如二甲基甲醯胺及乙腈)及醇(諸如甲醇及乙醇)作為例子。反應溫度係選自(例如)自室溫至該溶劑之沸點的範圍。
可藉由使用上述過程方法3將化合物(XXXII)(其中X3代表離去基團、胺基、羥基、巰基、羧基或磺酸基)轉化成化合物(XVIII-2)： (其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義。)可藉由使用上述酸處理去保護該化合物(XVIII-2)之甲氧基獲得化合物(XVIII)： (其中環A、n、R、R1、R2、X1、X2、Y1、Y2、Y3及Z1具有與以上相同之意義。)
亦可藉由使用上述酸處理去保護該化合物(XVIII)之甲氧基、繼而藉由使用過程方法3轉化為化合物(XVIII)獲得化合物(XVIII)。
在其中本發明之腺嘌呤化合物、其中間體或起始化合物含有一官能基之情形中，可視情況根據熟習此項技術者所習知之方式在一適當步驟中(即，製備方法1或2中所述之每一製備方法中的間歇步驟中)執行增加碳原子之反應、 引入取代基之反應或轉化官能基之反應。出於此目的，可使用"JIKKEN KAGAKU-KOZA(由NIPPON KAGAKU-KAI，MARUZENN編輯)"、或"Comprehensive Organic Transformation，R.C.Lalock(VCH Publishers，Inc.1989)"中所述之方法。增加碳原子之反應包括一種包含使用還原劑(諸如氫化鋁鋰)將酯基轉化為羥基甲基、引入離去基團且隨後引入氰基之方法。轉化官能基之反應包括使用酸性鹵化物、磺醯基鹵化物等等執行醯化或磺醯化之反應、與烷化劑(諸如鹵化烷基)反應之反應、水解反應、C-C鍵形成之反應(諸如弗瑞德-克來福特反應及維蒂希反應)及氧化反應、還原反應等等。
在其中本發明之化合物或其中間體含一官能基(諸如胺基、羧基、羥基及氧基)之情形中，可視情況使用一種保護及去保護技術。"Protective Ggroups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.；1990)"中詳細描述了適當之保護基團、保護方法及去保護方法。
可藉由熟習此項技術者所已知之方法純化本發明之化合物及製造其之中間體化合物。例如，可藉由管柱層析法(舉例而言，矽膠管柱層析法或離子交換層析法)或再結晶執行純化。作為再結晶溶劑，舉例而言，可使用醇(諸如甲醇、乙醇及2-丙醇)、醚(諸如二乙醚)、酯(諸如乙酸乙酯)、芳香烴(諸如苯及甲苯)、酮(諸如丙酮)、烴(諸如己烷)、質子惰性溶劑(諸如二甲基甲醯胺及乙腈)、水及其兩或多種混合物。作為另一純化方法，可使用彼等描述於 "JIKKEN KAGAKU-KOZA(由NIPPON KAGAKU-KAI，MARUZENN編輯)Vol.1"中之方法。
在其中本發明之式(1)之化合物含1個以上之不對稱點的情形中，可藉由使用含彼等不對稱點之起始材料或藉由在間歇階段過程中引入不對稱點執行其之製造。例如，在光學異構體之情形中，可藉由使用光學活性起始材料或藉由在製造步驟之適當階段執行光學分解而獲得目標物。可藉由一種包含在惰性溶劑(舉例而言，醇(諸如甲醇、乙醇及2-丙醇)、醚(諸如二乙醚)、酯(諸如乙酸乙酯)、烴(諸如甲苯)、質子惰性溶劑(諸如乙腈)及其兩種或兩種以上之混合物)中允許式(1)之化合物或其中間體與光學活性酸(舉例而言，單羧酸(諸如扁桃酸、N-苄氧基丙胺酸及乳酸)、二羧酸(諸如酒石酸、酒石酸鄰二亞異丙基酯及蘋果酸)、磺酸(諸如樟腦磺酸及溴樟腦磺酸))形成鹽之非對映異構體方法執行該光學分解方法。
在其中式(1)之化合物或其中間體含一官能基(諸如羧基)之情形中，亦可藉由與一光學活性胺(舉例而言，有機胺，諸如α-苯乙基胺、奎寧、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧及番木鼈鹼)形成鹽而獲得該目標物。
該鹽之形成溫度係選自室溫至該溶劑之沸點。為增加光學純度，該溫度較佳為一次被增加直至該溶劑之沸點。在回收藉由過濾所形成之鹽時，視情況可藉由冷卻增加產率。光學活性酸或胺之量係相對於該基質約0.5至約2.0當量(較佳約1當量)。視情況，可藉由自惰性溶劑(舉例而 言，醇(諸如甲醇、乙醇及2-丙醇)、醚(諸如二乙醚)、酯(諸如乙酸乙酯)、烴(諸如甲苯)、質子惰性溶劑(諸如乙腈)及其兩或多種混合物)再結晶該晶體而獲得高純度光學活性鹽。
本發明之8-氧基腺嘌呤化合物及其藥理學上可接受之鹽可有效用作免疫調節劑且因此可有效用作用於與非正常免疫反應(舉例而言，自體免疫性疾病及過敏性疾病)及多種感染及癌症(其需要免疫反應之活化)相關之疾病的治療及預防劑。例如，該8-氧基腺嘌呤化合物及其藥理學上可接受之鹽可有效用作用於以下(1)-(8)中所提及之疾病的治療及預防劑。
(1)氣管之障礙性疾病：哮喘，包括支氣管、過敏性、內源性、外源性、運動誘發性、藥物誘發性(包括阿司匹靈及NSAID誘發)及塵埃誘發性哮喘(間歇性及永久性兩者及所有嚴重程度)以及其它原因之氣管過度響應；慢性障礙性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜伊紅血球支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括原因隱源性纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、纖維化併發性抗腫瘤治療及慢性傳染，包括肺結核及麯黴病及其它真菌傳染；肺移植之併發症；肺脈管系統之脈管炎及血栓性病徵、及肺循環血壓過高；止咳活性包括對與氣管之發炎性及分泌性病症相關的慢性咳嗽、及因治療引起之咳嗽的治療；急性及慢性鼻炎包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻 炎；終年性及季節性過敏性鼻炎包括神經性鼻炎(花粉熱)；鼻息肉病；急性病毒性傳染包括感冒、及因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒引起之傳染。
(2)(皮膚)銀屑病、異位性皮膚炎、接觸性皮炎、或其它濕疹性皮膚病、及遲發型過敏性反應；植物-及光照性皮炎；脂溢性皮炎、類疱疹皮炎、扁平苔癬、硬化性與萎縮性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮松解症、風疹、血管性水腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜伊紅細胞增多、斑禿、雄性脫髮、斯威特徴候群、Weber-Christian徴候群、多形性紅斑；蜂窩織炎，傳染性及非傳染性兩者；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌及其它發育異常損害；藥物誘導性病症，包括固定性藥疹。
(3)(眼睛)瞼炎；結膜炎，包括終年性及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前部及後部葡萄膜炎；脈絡膜炎；自體免疫；影響視網膜之退化性或發炎性病症；眼炎，包括交感性眼炎；類肉瘤病；傳染病，包括病毒、真菌及細菌性傳染病。
(4)(泌尿生殖器)腎炎，包括間質性及血管球性腎炎；腎病徴候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎及福樂氏潰瘍；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；陰莖硬結症；勃起功能障礙 (男性及女性兩者)。
(5)(同種異體移植物排斥)急性及慢性，在(例如)腎、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜移植之後或輸血之後；或慢性移植物抗宿主疾病；
(6)其它自體免疫及過敏性病症包括類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化、橋本甲狀腺炎、格雷夫斯氏病、愛迪生氏病、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、免疫球蛋白E過高徴候群、抗磷脂徴候群、Sazary徴候群。
(7)(腫瘤學)普通癌症之治療，包括前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、腸及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤及影響骨髓之惡性腫瘤(包括白血病)及淋巴增生性系統，諸如何傑金氏及非何傑金氏淋巴瘤；包括新陳代謝疾病與腫瘤復發、及副腫瘤徴候群之預防及治療。
(8)(傳染病)：病毒性疾病，諸如生殖器疣、尋常疣、足底疣、肝炎B、肝炎C、單純性疱疹病毒、觸染性軟疣、天花、HIV、CMV、VZV、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流行性感冒、副流行性感冒；細菌性疾病，諸如肺結核及鳥型結核分支桿菌、麻風病；其它傳染性疾病，諸如真菌性疾病、衣原體、假絲酵母、曲黴菌、隱球菌性腦膜炎、肺囊蟲屬、卡氏肺囊蟲、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐蟲傳染、利什曼病。
該等8-氧基腺嘌呤化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可被用作疫苗佐劑。
本發明之8-氧基腺嘌呤化合物或其藥理學上可接受之鹽展示了干擾素誘導活性及/或IL-4及IL-5產生抑制活性，且因此展示了作為具有選擇性對抗類型1輔助者T-細胞(Th1細胞)/類型2輔助者T-細胞(Th2細胞)之免疫調節活性之藥物的效果，即，較佳可有效用作用於由Th2細胞導致之哮喘及過敏性疾病(諸如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎及異位性皮膚病)之預防或治療劑。此外，由於其免疫活化活性(諸如干擾素α及干擾素γ誘導活性)，其可有效用作用於癌症、由病毒(諸如B類型肝炎病毒、C類型肝炎病毒、HIV病毒及人乳頭瘤病毒(HPV))傳染而導致之病毒性疾病、由細菌引起之傳染病及皮膚病(諸如apsora)之預防或治療劑。
本發明之化合物關於其投藥調配物並不具有限制且可口服或非經腸投藥。口服投藥之製劑可由膠囊、粉劑、錠劑、顆粒、細粒、糖漿、溶液、懸浮液等等作為例子，且非經腸投藥之製劑可由注射劑、點滴、滴劑、直腸內製劑、吸入劑、噴霧(舉例而言，噴霧劑、氣溶膠、用於吸入器或吹入器之藥筒噴霧的液體/懸浮劑)、洗液、凝膠、軟膏、乳霜、經皮製劑、經黏膜製劑、點鼻劑、滴耳劑、帶、經皮貼片糊劑、外部塗覆之粉劑及其類似物作為例子。可藉由迄今為止已知之方式製備彼等製劑，且可使用可接受之習知載劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑、穩定劑、崩解劑、緩衝劑、溶解加速劑、等滲劑、界面活性劑、防腐劑、芳香劑等等。
可藉由使用添加劑來製備口服投藥製劑中的液體製劑(諸如乳劑及糖漿)，該等添加劑包括：水；糖(諸如蔗糖、山梨醇及果糖)；乙二醇(諸如聚乙二醇及丙二醇)；油(諸如芝麻油、橄欖油及大豆油)；防腐劑(諸如對羥基苯甲酸酯)；香料(諸如草莓香料及薄荷油香料)。可藉由使用填充劑(諸如乳糖、葡萄糖、蔗糖及甘露醇)、崩解劑(諸如澱粉及海藻酸鈉)、潤滑劑(諸如硬脂酸鎂及滑石)、黏合劑(諸如聚乙烯醇、羥基丙基纖維素及白明膠)、界面活性劑(諸如脂肪酸酯)、增塑劑(諸如甘油)製備固體製劑(諸如膠囊、錠劑、粉劑及顆粒)。
可製備非經腸投藥之製劑中的液體製劑(諸如注射劑、點滴、滴劑及滴耳劑)以較佳作為無菌等滲液體製劑。例如，可藉由使用含水介質(諸如鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽溶液與葡萄糖溶液之混合物)製備注射劑。可藉由使用載劑(諸如通常呈栓劑形式之可可脂)製備直腸內投藥之製劑。
軟膏、乳霜及凝膠通常含0.01-10重量/重量%之量的本發明之化合物，且可併入適合於油性基劑及/或膠凝劑及/或溶劑之黏度增加劑。該基劑由水及/或油(諸如液體石蠟)、植物油(諸如花生油及蓖麻油)、溶劑(諸如聚乙二醇)等等作為例子。該黏度增加劑及膠凝劑由軟石蠟、硬脂酸鋁、十六醇硬脂醇、聚乙二醇、羊脂、蜂蠟、羧基聚亞甲基及纖維素衍生物及/或單硬脂酸甘油酯及/或非離子乳化劑作為例子。
該等洗液通常含0.01-10重量/重量%之量的本發明之化合物，且可使用含水或油性基劑來製備其，其一般可含乳化劑、穩定劑、分散劑、沉澱抑制劑及黏度增加劑。
供外部使用之粉劑通常含0.01-10重量/重量%之量的本發明之化合物，且可使用適當之粉狀基劑(諸如滑石、乳糖及澱粉)來調配其。
可藉由使用含水或不含水基劑來調配點滴，且其可含分散劑、增溶劑、沉澱抑制劑及防腐劑。
可使用適當液體推進劑將該等噴霧調配成水溶液或懸浮液，或調配成自加壓袋(諸如量測吸入器)分佈之氣溶膠。
適於吸入之氣溶膠可為懸浮液或水溶液，且其通常含本發明之化合物及適當之推進劑(諸如碳氟化合物、含氫之氯氟碳化合物及其混合物，尤其為氫氟烷烴，特定為1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物)。該等氣溶膠可視情況含此項技術中所熟知之賦形劑(諸如界面活性劑、油酸或卵磷脂)及共溶劑及乙醇。
可藉由使用粉狀混合物或粉狀基劑(諸如乳糖及澱粉)來調配用於吸入器或吹入器之白明膠膠囊或藥筒。其含通常為20 μg-10 mg之量的本發明之化合物。作為替代性方法，可不使用賦形劑(諸如乳糖)來投藥本發明之化合物。
較佳作為局部投藥之製劑來投藥本發明之8-氧基腺嘌呤化合物。適當之製劑由軟膏、洗液、乳霜、凝膠、帶、經皮貼片、糊劑、噴霧劑、氣溶膠、用於吸入器或吹入器之藥筒噴霧的水溶液/懸浮液、滴劑、滴耳劑、用於外部投 藥之粉劑等作為例子。
在用於本發明之局部投藥的製劑中，本發明之有效化合物的比率通常係(儘管取決於調配物)0.001-10重量%，較佳為0.005-1%。吸入或吹入之粉劑中所用之比率係0.1-5%。
在氣溶膠之情形中，每一經量測之量或每一所噴霧之量中較佳含20-2000 μg之量的本發明之化合物，更佳含約20 μg-500 μg。該劑量係每天一次或數次，例如，每天2、3、4或8次，且每次投藥一至三個單位。
本發明之8-氧基腺嘌呤化合物、其互變異構體或其藥理學上可接受之鹽可在局部投藥之情形中於待投藥之位置處展示出醫藥活性，且此外其可有效用作用於局部投藥之醫藥製劑，其特徵為不展示全身性藥理活性，因為該化合物藉由活體內之酶被轉化成一不同之化合物(降解化合物)，該化合物僅具有大體上減少之醫學效果。此處所用之醫學效果意謂該化合物之藥理活性，特定包括干擾素誘導活性、IL-4產生抑制活性及/或IL-5產生抑制活性。
與母體化合物之醫學效果相比，降解化合物之醫學效果較佳降低10倍，更佳降低100倍，仍更佳降低1000倍。
可藉由任何習知評價方法量測藥理活性，較佳藉由活體外評價方法。該等方法之特定實例為Method in ENZYMOLOGY(Academics press)、使用市售ELISA套組(舉例而言，AN'ALYSA(免疫測定系統))及本說明書之實例中所述之方法中所描述的方法。
例如，藉由使用小鼠脾作生物測定來量測干擾素誘導活 性，可比較在相同濃度之母體化合物(本發明之化合物)及降解化合物下的每一干擾素誘導量(IU/ml)。
作為藥理活性，說明了由干擾素誘導活性等等所導致之活體內活性。該活體內活性包括免疫活化活性、類流行性感冒症狀等等。該免疫活化活性包括誘導細胞毒素活性，諸如自然殺傷(NK)細胞等等。類流行性感冒症狀包括發燒等等。發燒意謂哺乳動物體溫之升高，例如，在人類之情形中，發燒意謂體溫升高超過正常溫度。
局部投藥並不限制關於投藥方法，且在經由鼻腔、肺泡或氣管進行投藥之情形中，藉由通氣法或吸入法執行投藥，在投藥至皮膚之情形中，藉由散佈於皮膚上執行投藥，且在投藥至眼睛之情形中，藉由滴眼執行投藥等等。較佳之投藥係通氣法及吸入法。
可確認，用於本說明書之局部投藥的醫藥組合物(當其被局部投藥時)在人類或動物之血液等等中(例如)藉由其在血清中或活體外肝臟S9中之半衰期被轉化為降解化合物。吾人已知用以測定活體外本發明之化合物之半衰期的測試方法。
在活體外量測測試中，使本發明之化合物在肝臟S9中新陳代謝且其半衰期較佳不長於60分鐘，更佳不長於30分鐘，且仍更佳不長於10分鐘。
此外，使本發明之化合物在血清中新陳代謝，且其半衰期較佳不長於60分鐘，更佳不長於30分鐘，且仍更佳不長於10分鐘。
作為降解化合物，當母體化合物係式(1)之化合物(其中R2係除氫原子之外的基團)時，式(1)之化合物(其中R2係氫原子)被作為例子。
用以量測肝臟S9中之半衰期之方法如下。即，將本發明之化合物添加至肝臟S9溶液中且於37±0.5℃下培養5分鐘至2小時。藉由使用HPLC(高效能液相層析法)、等等以明確間隔定量分析殘留於肝臟S9溶液中之本發明之化合物的量，計算中止速率常數且計算半衰期。實例中描述特定方法。
此處所用之肝臟S9溶液意謂藉由在含水溶液(諸如生理鹽水溶液、蔗糖溶液及KCl溶液)中使哺乳動物之肝臟均勻且隨後在以9000 xg進行離心作用時回收上層清液所獲得之產物。通常使用肝臟之2至4倍多的量的水溶液。哺乳動物包括人類、狗、兔、豚鼠、小鼠及大鼠。可視情況在用緩衝溶液進行稀釋之後使用肝臟S9。
用以量測本發明之血清中的半衰期的方法如下。即，本發明之化合物係血清溶液且於37±0.5℃下培養5分鐘至2小時。藉由使用HPLC(高效能液相層析法)等等以明確間隔定量分析殘留於血清溶液中之本發明之化合物的量，計算中止速率常數且計算半衰期。
此處所用之血清意謂藉由使用離心作用等等自血液中棄去血細胞及凝血因子所獲得之上層清液部分，且可在用緩衝溶液進行稀釋之後使用其。
本發明進一步係關於用於所列出之一或多種病症之治療 的組合療法，其中式(1)之化合物或醫藥學上可接受之鹽或包含式(1)之化合物的醫藥組合物或調配物被同時或連續或作為與另一種治療劑或若干種治療劑之組合製劑而投藥。
詳言之，對於治療發炎性疾病COPD、哮喘及過敏性鼻炎而言，本發明之化合物可與以下試劑或其它非經腸或口服金製劑組合：諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑(諸如抗-TNF單株抗體(舉例而言，Remicade、CDP-870及阿達木單抗)及TNF受體免疫球蛋白分子(諸如Enbrel))；無論是局部還是全身應用之非選擇性環加氧酶(COX)-1/COX-2抑制劑(諸如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸(諸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬及布洛芬)、芬那酯(諸如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿紮丙宗)、吡唑啉酮(諸如苯基丁氮酮)、水楊酸鹽(諸如阿司匹靈))、COX-2抑制劑(諸如美洛昔康、塞內昔布、羅非考昔、伐地考昔、柳馬拉考昔、帕瑞考昔及依託考昔)；糖皮類固醇(無論藉由局部、口服、肌肉內、靜脈內或關節內路線投藥)；甲胺喋呤、來氟米特、羥基氯喹、d-青黴胺、金諾芬。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與以下各物質之組合：諸如白細胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑；齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-經取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫哌喃(諸如Zeneca ZD-2138)；化合物SB-210661；經吡啶基取代之2-氰基萘化合 物(諸如L-739,010)；2-氰基喹啉化合物(諸如L-746,530)；吲哚及喹啉化合物(諸如MK-591、MK-886及BAY x 1005)。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與白細胞三烯之受體拮抗劑(LTB4、LTC4、LTD4及LTE4)之組合，其選自由以下各物組成之群：吩噻-3-1s(諸如L-651,392)；甲脒基化合物(諸如CGS-25019c)；苯幷草酸胺(諸如昂唑司特)；苯羰醯亞胺醯胺(諸如BIIL 284/260)；及化合物(諸如紮魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)及BAY x 7195)。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與以下各物質之組合：磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(諸如甲基黃原鹼，包括茶鹼及胺茶鹼)；及選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑及異構體PDE4D抑制劑及PDE5抑制劑。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與組胺類型1受體拮抗劑(諸如口服、局部或非經腸應用之西替利、洛拉他定、地氯雷他定、菲索特非那定、阿伐斯丁、特非那定、阿司咪唑、氮拉斯汀、左卡巴司汀、氯芬尼拉明、異丙、賽克利及咪唑斯汀)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與胃保護性組胺類型2受體拮抗劑之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與組胺類型4受體之拮抗劑之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與α-1/α-2腎上腺素能受體激動劑血管收縮擬交感神經劑(諸如環己丙甲胺、苯腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃鹼、偽麻黃鹼、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫萘唑啉、鹽酸丁苄唑啉、鹽酸萘胺唑啉及鹽酸丁腎素)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與抗膽鹼劑(包括毒蕈鹼型受體(M1、M2及M3)拮抗劑，諸如阿托品、天仙子鹼、甘胺醯吡咯鹽(glycopyrrolate)、異丙托溴銨；噻托溴銨；氧托溴銨；哌侖西平及替侖西平)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與β-腎上腺素能受體激動劑(包括β受體亞型1-4)(諸如異丙基腎上腺素、舒喘甯、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅及吡布特羅)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與色酮(包括色甘酸鈉及尼多酸鈉)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與類胰島素生長因子類型I(IGF-1)擬似物之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與經吸入之糖皮質激素(諸如氟尼縮松、去炎舒松、二丙酸倍氯米松、布地縮松、氟替卡松丙酸酯、環索奈德、及糠酸莫米他松)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與基質金屬蛋白酶(NMP)(意即，基質溶酶、膠原酶及白明膠酶、以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP- 8)、膠原酶-3(MMP-13)、基質溶酶-1(MMP-3)、基質溶酶-2(MMP-10)及基質溶酶-3(MMP-11)及MMP-9及MMP-12)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與趨化因子受體功能調節劑(諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11(C-C族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5(C-X-C族)及CX3CR1(C-X3-C族)拮抗劑)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與細胞激素或細胞激素功能調節劑(包括α-、β-及γ-干擾素)；介白素(IL)(包括IL1至15)、及介白素拮抗劑或抑制劑(包括作用於細胞激素信號傳輸途徑之試劑)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑或拮抗劑或調節Ig功能之抗體(諸如抗IgE(奧馬佐單抗))之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與其它全身或局部應用之抗發炎劑(包括撒利多胺及衍生物、類視色素、蒽三酚及鈣泊三醇)之組合。
本發明仍進一步係關於本發明之化合物與抗細菌劑(包括青黴素衍生物、四環素、大環內酯、β-內醯胺、氟喹諾酮、及經吸入之胺基苷類)；及抗病毒劑(包括無環鳥苷、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋；三環癸胺、金剛乙胺；病毒唑；紮那米韋及奧斯他韋)；蛋白酶抑制 劑(諸如克濾滿、奈非那韋、利托那韋、及沙喹那韋)；核苷逆轉錄酶抑制劑(諸如地丹諾辛、拉咪呋啶、司他呋啶、紮西他濱、齊多呋啶)；非核苷逆轉錄酶抑制劑(諸如衛滋、希寧)之組合。
本發明之化合物亦可與現存之用以治療癌症之治療劑組合使用。待組合使用之適當試劑包括：(i)抗增生性/抗腫瘤性藥物及其組合，如用於醫學腫瘤學中，諸如烷化劑(例如順鉑、卡波鉑、環磷醯胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、馬利蘭及亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸物，諸如氟嘧啶如5氟尿嘧啶及喃氟啶、雷替曲塞、甲胺喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱及紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環黴素如阿黴素、博萊黴素、小紅莓、道諾黴素、表柔比星、黃膽素、絲裂黴素-C、更生黴素及光神黴素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物鹼如長春新鹼、長春鹼、去乙醯長春醯胺及溫諾平及類毒素如紫杉酚及紫杉德)；及拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼脂素如依託泊苷及替尼泊甙、安吖啶、拓朴替康及喜樹鹼)；(ii)細胞生長抑制劑諸如抗雌激素(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷諾昔酚、屈洛昔芬及艾多昔芬)、雌激素受體下降調整劑(例如氟維司群)、抗雄激素(例如白卡羅他邁、氟他米特、尼魯米特及乙酸賽普龍)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林及布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如安美達錠、來曲唑、 維拉唑及依西美坦)及5α-還原酶抑制劑(諸如非那雄安)；(iii)抑制癌細胞入侵之試劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他及尿激酶血漿素原活化劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如此等抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbb2抗體搓杜滋美及抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法呢基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑及絲胺酸/酥胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子族抑制劑(舉例而言EGFR族酪胺酸激酶抑制劑諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼，OSI 774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生生長因子族抑制劑及例如肝細胞生長因子族抑制劑；(V)抗血管生成劑，諸如彼等能抑制脈管內皮生長因子效應之試劑，(例如抗脈管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、諸如彼等揭示於國際專利申請案WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中之化合物)及由其它機制工作之化合物(例如三羧胺基喹啉、整合素avb3功能抑制劑及血管生長抑素)；(vi)脈管破壞劑，諸如康布瑞塔卡汀A4及揭示於國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中之化合物；(vii)反義療法，例如彼等針對上文所列出之目標的療法， 諸如ISIS2503、抗-ras反義療法(anti-ras antisense)；(viii)基因治療方法，包括：例如代替異常基因(諸如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)之方法；GDEPT(基因導向酶前體藥物治療)方法，諸如彼等使用胞嘧啶脫胺基酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之方法；及增加患者對化學療法或放射療法之忍受力的方法，諸如多藥物阻抗性基因療法；及(ix)免疫治療方法，包括：例如增加患者腫瘤細胞免疫原性之活體外及活體內方法，諸如以細胞激素(諸如介白素2、介白素4或顆粒球巨噬細胞群落刺激因子)轉染；降低T細胞無反應性之方法；使用經轉染免疫細胞(諸如經細胞激素轉染之樹突狀細胞)之方法；使用經細胞激素轉染之腫瘤細胞株之方法；及使用抗獨特型抗體之方法。
在下文中，參考實例、對照實例及參照實例進一步詳細解釋了本發明，但本發明並不受限於此。在以下實例中，出於便利藉由8-羥基類型展示了化學結構且其並非與8-氧基類型區別開。
除非另有所述時，有機溶劑係於硫酸鎂上乾燥。
RPHPLC意謂初步HPLC，其使用水對稱C8、Xterra或Gemini柱且使用(作為移動相)乙腈及乙酸銨或氨或三氟乙酸之水溶液。使用矽膠執行管柱層析法。
實例1 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-乙氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
將乙酸鈉(283 mg,1.56 mmol)添加至在參照實例2中所獲得之氯仿(10 mL)中之2-丁氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤(400 mg,1.04 mmol)中並在冰浴下滴加溴(78 μl,1.56 mmol)，且於室溫下攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉(1 ml)及飽和硫代硫酸鈉(2 ml)添加至該反應混合物且攪拌10分鐘，且以水稀釋該反應溶液且以氯仿(甲醇5%)進行萃取。
以水、飽和鹽水洗滌該有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠層析法純化殘餘物以給出溴化合物。 將甲醇(10 ml)、2.5 N氫氧化鈉(16 ml)添加至所得溴化合物中且於85℃下攪拌1.5小時。以水稀釋該反應混合物且以濃鹽酸酸化，繼而於減壓下濃縮。將水添加至該殘餘物中，藉由過濾收集沉澱物，且將甲醇(15 ml)及濃硫酸(300 μ1)添加至其中且於85℃下加熱所得物2.5小時。於減壓下濃縮該反應溶液且以水稀釋，且以飽和碳酸氫鈉中和所得物且藉由過濾來收集經沉澱之固體以給出(為白色固體)215 mg(0.54 mmol)之標題化合物。產率：52%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.89(1H,brs),7.53(1H,dd,J=2.4,8.2 Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,8.2 Hz),7.36(1H,dd,J=1.6.2.4 Hz),7.19(1H,dd,J=1.6,7.8 Hz),6.43(2H,brs),4.36-4.34(2H,m),4.08-4.04(4H,m),3.82(3H,s),1.63-1.60(2H,m),1.40-1.35(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例2 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基甲基苯氧基)-乙基]腺嘌呤之合成
自參照實例3中所得之2-丁氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤160 mg(0.40 mmol)藉由與實例1相同之方式獲得為白色固體之量為49 mg(0.12 mmol)的標題化合物。產率：29%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.90(1H,s),7.20(1H,td,J=1.5,7.4 Hz),6.84-6.81(3H,m),6.43(2H,brs),4.24(2H,t,J=5.8 Hz),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),4.03(2H,t,J=5.8 Hz),3.61(2H,s),3.59(3H,s),1.66-1.61(2H,m),1.39-1.35(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例2-1 [3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
(i)2-氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
將2,6-二氯-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(55 g)溶解於7 N氨-甲醇溶液中，且於一密封燒瓶中在100℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫，繼而保持靜置過夜且過濾以給出標題化合物。產率：40 g(80%)。
1H NMR δ(CDCl3)8.02(1H,s),5.94(2H,bs),5.71(1H,dd),4.15-4.22(1H,m),3.75-3.82(1H,m),1.27-2.12(6H,m)。
(ii)2-丁氧基-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
將步驟(i)中所得之化合物(40 g)溶解於19%之丁醇鈉-丁醇溶液中，且於回流下加熱6小時。將所得懸浮液冷卻至室溫，以水稀釋且以二乙醚萃取。以水洗滌有機層、乾燥且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於異己烷及二乙醚之混合溶劑中以便結晶，藉由過濾收集該殘餘物以給出標題化合物。產率：19 g(64%)。
1H NMR δ(CDCl3)7.87(1H,s),5.56-5.68(3H,m),4.31-4.35(2H,t),4.14-4.17(1H,m),3.76-3.80(IH,m),1.49-2.08(10H,m),0.98(3H,t)。
(iii)8-溴-2-丁氧基-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
將步驟(ii)中所得之化合物(30 g)溶解於二氯甲烷(200 ml)中，且在室溫下於攪拌狀態下緩慢添加N-溴代琥珀醯亞胺(27 g)，繼而在室溫下攪拌過夜。添加20%含水硫代硫酸鈉溶液，且以二氯甲烷萃取經分離之含水層，且以含水飽和碳酸氫鈉溶液及含水飽和鹽水溶液洗滌該有機層且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中、以水及含水 飽和鹽水溶液洗滌且進行乾燥。藉由矽膠過濾所得溶液且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於異己烷及二乙醚之混合溶劑中以便結晶，隨後藉由過濾收集該殘餘物以給出26 g產物。濃縮該濾出液且藉由管柱層析法(乙酸乙酯：異己烷)純化該殘餘物以給出2.5 g產物。作為經組合之產物，獲得了為黃色固體之標題化合物。產率：28.5g(75%)；mp 148-150℃。
1H NMR δ(CDCl3)5.59-5.64(3H,m),4.32(2H,m),4.17(1H,m),3.74(1H,m),3.08(1H,m),2.13(1H,d),1.48-1.83(8H,m),0.98(3H,t)。
(iv)2-丁氧基-8-甲氧基-9-(四氫-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺
在氮氣環境下，將鈉(3.7 g)添加至甲醇(400 ml)中。將步驟(iii)中所得之化合物(28.5 g)添加至所得溶液中且於65℃下加熱9小時。於減壓下濃縮該反應溶液且將水(500 ml)添加至其中。以乙酸乙酯萃取經分離之含水層且以含水飽和鹽水溶液進行洗滌，繼而濃縮。自二乙醚結晶該殘餘物以給出標題化合物。產率：14.2 g(98%)。
1H NMR δ(CDCl3)5.51(1H dd),5.28(2H,bs),4.29(2H,t),4.11-4.14(4H,m),3.70(1H,m),2.76-2.80(1H,m),2.05(1H,d),1.47-1.81(8H,m),0.97(3H,t)。
(v)2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸酯
將步驟(iv)中所得之化合物(24 g)溶解於甲醇(300 ml)中且添加三氟乙酸(30 ml)，且於室溫下攪拌72小時且於減壓下濃縮。自甲醇：乙酸乙酯獲得白色固體沉澱物作為標題化合物。產率：21 g(80%)。
1H NMR δ(CD3OD)4.48(2H,t),4.15(3H,s),1.80(2H，五重峰)，1.50(2H，六重峰)，0.99(3H,t)。
(vi)2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
在二甲基甲醯胺中，於60℃下攪拌步驟(v)中所得之化合物(3 g)及碳酸鉀(3.54 g)之混合物1小時。將所得物冷卻至室溫，且添加2-(2-溴乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(2.60 g)且於室溫下攪拌過夜。添加乙酸乙酯及水且分離該有機層，以含水飽和鹽水溶液進行洗滌，乾燥且於減壓下濃縮。藉由管柱層析法(甲醇：二氯甲烷)純化殘餘物以給出標題化合物。產率：2.6 g(74%)；MS APCI+ve 412(M+H)。
(vii)9-(2-胺基乙基)-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺
將步驟(vi)中所得之化合物(1 g)溶解於乙醇(10 ml)中且添加肼單水合物(1 ml)且於回流下加熱2小時。將所得物冷卻至室溫且於減壓下濃縮，且將殘餘物懸浮於二氯甲烷(10 ml)中且攪拌1小時。過濾該懸浮液，以二氯甲烷洗滌，且於減壓下濃縮該濾出液以給出標題化合物。產率：700 mg(99%)；MS APCI+ve 282(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)6.76(2H,brs),4.10-4.18(2H,m),4.04(3H,s),3.81(2H,t),2.82(2H,t),1.62-1.69(2H,m),1.34-1.46(2H,m),0.92(3H,t)。
(viii)[3-({[2-(6-胺基2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
將步驟(vii)中所得之化合物(200 mg)及(3-甲醯基苯基)乙酸甲酯(133 mg)溶解於甲醇(5 ml)中且於室溫下攪拌4小時。添加硼氫化鈉(32 mg)且於室溫下攪拌過夜。將二氯甲烷(100 ml)及水(100 ml)添加至該反應溶液中且分離該有機 層，以水及含水飽和鹽水溶液洗滌且乾燥。將聚合物負載之聚醛樹脂(300 mg)添加至所得溶液中且於室溫下攪動過夜，且藉由過濾移除該樹脂且於減壓下濃縮該濾出液以給出標題化合物200 mg。在未經進一步純化之情況下將該產物用於下一反應中。MS APCI+ve 444(M+H)。
(ix)[3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-乙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
將4 N鹽酸-二烷(1 ml)添加至甲醇(5 ml)中之步驟(viii)中所得之化合物(200 mg)的溶液中且於室溫下攪拌過夜且於減壓下濃縮。將水(3 ml)及含水飽和碳酸氫鈉溶液(3 ml)添加至該殘餘物中且以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。乾燥該有機層且於減壓下濃縮且藉由管柱層析法(甲醇：二氯甲烷)純化。自二氯甲烷/乙腈結晶給出為白色粉末之標題化合物。產率：50 mg(15%)；MS APCI+ve 429(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)10.34(1H,brs),9.04(2H,brs),7.31-7.41(4H,m),4.21(2H,m),4.14(2H,t),4.05(2H,brt),3.69(3H,s),3.62(2H,s),3.30(2H,m),1.58-1.68(2H,m),1.31-1.44(2H,m),0.91(3H,t)。
實例2-2 [3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]胺基}-甲基)苯基]苯甲酸
將5 N含水氫氧化鈉溶液(1 ml)添加至甲醇(1 ml)中之實例1中所得之化合物(30 mg)的溶液中且於室溫下攪拌6小時，且於減壓下濃縮。將水添加至其中且以乙酸中和所得物且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出標題化合物。產率：9 mg(31%)；MS APCI+ve 415(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)6.89-7.02(4H,m),6.69(2H,brs),4.12(2H,t),3.73(2H,t,J),3.57(2H,s),3.16(2H,s),2.79(2H,t),1.57-1.65(2H,m),1.34-1.41(2H,m),0.91(3H,t)。
實例2-3 3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯甲酸甲酯
(i)3-[2-(6-胺基2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
使用實例1步驟(v)中所得之化合物及2-(3-溴丙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，藉由與實例2-1(vi)中相同之方式獲得標題化合物。產率：2 g(55%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.83(4H,m),6.73(2H,brs),4.06(2H,t),4.01(3H,s),3.89(2H,t),3.58(2H,t),2.07-2.14(2H,m),1.55-1.62(2H,m),1.31-1.40(2H,m),0.90(3H,t)。
(ii)9-(3-胺基丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺
藉由使用步驟(i)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(vii)中相同之方式獲得標題化合物。產率：400 mg(50%)。
1H NMR δ(DMSO d6)6.77(2H,brs),4.16(2H,t),4.05(3H,s),3.89(2H,t),2.46-2.52(2H,m),1.61-1.76(4H,m),1.35-1.45(2H,m),0.92(3H,t)。
(iii)3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯甲酸甲酯
藉由使用步驟(ii)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(viii)中相似之方式獲得標題化合物。在未經進一步純化之情況下在下一反應中使用此。產率：250 mg(60%)；MS APCI+ve 444(M+H)。
(iv)3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丙基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯
藉由使用步驟(iii)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(ix)中相似之方式獲得標題化合物。產率：176 mg(43%)；m.p.214-218℃,MS APCI+ve 429(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.90(1H,brs),7.92(1H,s),7.80-7.82(1H,m),7.57-7.59(1H,m),7.41-7.45(1H,m),6.41(2H,brs),4.10(2H,t),3.74(3H,s),3.70-3.72(4H,m),2.46-2.55(2H,m),1.76-1.90(2H,m),1.56-1.63(2H,m),1.30-1.40(2H,m),0.89(3H,t)。
實例2-4 3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}甲基)苯甲酸
藉由使用實例2-3中所得之化合物並藉由與實例2-2中相似之方式獲得標題化合物。產率：64 mg(33%)；MS APCI+ve 415(M+H)。
1H NMR δ(CD3OD)7.89(1H,s),7.83-7.86(1H,m),7.27-7.39(2H,m),4.25(2H,t),3.91(2H,t),3.78(2H,s),2.62(2H,t),1.96-2.03(2H,m),1.68-1.75(2H,m),1.42-1.52(2H,m),0.98(3H,t)。
實例2-5 4-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯
(i)4-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯甲酸甲酯
藉由使用實例2-3步驟(ii)中所得之化合物及4-甲醯基苯 甲酸甲酯並藉由與實例2-3步驟(i)中相似之方式獲得標題化合物。產率：90 mg；MS APCI+ve 444(M+H)。
(ii)4-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丙基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯
藉由使用步驟(i)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(ix)中相似之方式獲得標題化合物。產率：6 mg(11%)；MS APCI+ve 429(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.87-7.89(2H,m),7.43-7.46(2H,m),6.43(2H,brs),4.10(2H,t),3.84(3H,s),3.71-3.74(4H,m),2.44-2.50(2H,m),1.76-1.83(2H,m),1.56-1.64(2H,m),1.30-1.40(2H,m),0.89(3H,t)。
實例2-6 4-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-甲基)苯甲酸
藉由使用實例2-5中所得之化合物並藉由與實例2-2中相似之方式獲得標題化合物。產率：2.6 mg(50%)；MS APCI+ve 415(M+H)。
1H NMR δ(CD3OD)7.90-7.93(2H,m),7.29-7.32(2H,m),4.24-4.26(2H,m),3.85-3.93(2H,m),3.75(2H,s),2.58-2.62(2H,m),1.95-2.03(2H,m),1.69-1.78(2H,m),1.40-1.52(2H,m),0.99(3H,t)。
實例2-7 (3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
(i)[3-({[3-(6-胺基2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-甲基)苯基]乙酸甲酯
藉由使用實例2-3步驟(ii)中所得之化合物及(3-甲醯基苯基)乙酸甲酯並藉由與實例2-1步驟(viii)中相似之方式獲得標題化合物。產率：270 mg(61%)；MS APCI+ve 458(M+H)。
(ii)(3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
將步驟(i)中所得之化合物(80 mg)溶解於乙腈(3 ml)中且添加碳酸鉀(58 mg)。於室溫下攪拌所得物10分鐘且添加4-(2-氯乙基)鹽酸嗎啉(39 mg)，繼而於60℃下攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應溶液且藉由RPHPLC純化以給出標題化合物。MS APCI+ve 571(M+H)。
(iii)(3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
藉由使用步驟(ii)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(ix)中相似之方式獲得標題化合物。產率：4 mg(11%)；MS APCI+ve 557(M+H)。
1H NMR δ(CD3OD)7.12-7.25(4H,m),4.26(2H,t),3.88(2H,t,),3.61-3.67(13H,m),2.42-2.63(10H,m),1.91-2.01(2H,m),1.67-1.78(2H,m),1.42-1.52(2H,m),0.98(3H,t)。
實例2-8 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
(i)4-[2-(6-胺基2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丁基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
藉由使用實例2-1步驟(v)中所得之化合物及2-(4-溴丁基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮並藉由與實例2-1步驟(vi)中相似之方式獲得標題化合物。產率：1.1 g(88%)；MS APCI+ve 440(M+H)。
(ii)9-(4-胺基丁基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺
藉由使用步驟(i)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(vii)中相似之方式獲得標題化合物。產率：720 mg(94%)；MS APCI+ve 310(M+H)。
(iii)[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丁基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
藉由使用步驟(ii)中所得之化合物及(3-甲醯基苯基)乙酸甲酯並藉由與實例2-1步驟(viii)中相似之方式獲得標題化合物。產率：200 mg(42%)；MS APCI+ve 472(M+H)。
(iv)[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丁基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
藉由使用步驟(iii)中所得之化合物並藉由與實例2-1步驟(ix)中相似之方式獲得標題化合物。產率：87 mg(45%)；MS APCI+ve 457(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.08-7.26(4H,m),6.40(2H,brs), 4.13(2H,t),3.59-3.68(9H,m),2.46-2.51(2H,m),1.58-1.70(4H,m),1.31-1.44(4H,m),0.91(3H,t)。
實例2-9 2-[2-(6-胺基-2-丁氧基8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]-苯甲酸乙酯
(i)2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]-苯甲酸甲酯
將實例2-1步驟(V)中所得之化合物溶解於二甲基甲醯胺(50 ml)中，且添加碳酸鉀(3.52 g)及2-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(2.2 g)且於室溫下攪拌96小時且在乙酸乙酯與2 M鹽酸之間分溶。乾燥該有機層且於減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於甲醇中且藉由RPHPLC進行純化以給出標題化合物。產率：0.768 g(22%)。
(ii)2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-乙氧基]苯甲酸甲酯
將步驟(i)中所得之化合物(0.76 g)溶解於甲醇(10 ml)中且添加鹽酸(20 ml)且於室溫下攪拌18小時。於減壓下濃縮該反應溶液以給出標題化合物。產率：0.562 g(16%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.56(1H,d),7.48(1H,t),7.17(1H,d),7.00(1H,t),6.40(2H,s),4.36(2H,t),4.10(2H,t),4.06(2H,t),3.62(3H,s),1.61(2H,tt),1.36(2H,m),0.90(3H,t)。
(iii)2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]-苯甲酸
將步驟(ii)中所得之化合物(0.77 g)溶解於四氫呋喃(7 ml)及甲醇(2.3 ml)中且添加1 M氫氧化鋰(2.3 ml)且於室溫下攪拌16小時。於減壓下濃縮該反應溶液且以2 M鹽酸稀釋且藉由過濾收集所得白色沉澱物，且乾燥以給出為固體之標題化合物0.65 g。在未經進一步純化之情況下將該產物用於下一反應中。
(iv)2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基) 乙氧基]-苯甲酸乙酯
將步驟(iii)中所得之化合物(50 mg)溶解於二氯甲烷(5 ml)及乙醇(0.008 ml)中，添加4-吡咯啶-1-基吡啶(2 mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺碘甲基(42 mg)。於室溫下攪拌所得物12小時，且將2 M鹽酸添加至該反應溶液中。分離該有機層且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙醇中且藉由RPHPLC純化以給出標題化合物。產率：5.6 mg(10%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.54(1H,d),7.48(1H,t),7.17(1H,d),7.01(1H,t),6.39(2H,s),4.36(2H,t),4.11(2H,t),4.05(2H,q),1.61(2H,tt),1.37(m),1.18(3H,t),0.90(3H,t)。
實例2-10 2-[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]苯甲酸3-(二甲基胺基)丙酯
將實例2-9步驟(iii)中所得之化合物(50 mg)溶解於二氯 甲烷(5 ml)中，且將3-(二甲基-胺基)丙烷-1-醇(0.016 ml)、4-吡咯啶-1-基吡啶(2 mg)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺碘甲基(42 mg)添加至其中，且於室溫下攪拌該混合物96小時。將所得物塗覆至SCX樹脂之藥筒。以乙腈洗滌該樹脂且藉由應用10%氨水溶液-乙腈收集該等部分，且藉由RPHPLC純化以給出標題化合物。產率：8.9 mg(14%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.57(1H,d),7.48(1H,t),7.18(1H,d),7.01(1H,t),6.40(2H,s),4.36(2H,t),4.09(2H,t),4.06(2H,m),4.04(2H,m),2.24(2H,t),2.11(6H,s),1.69(2H,m),1.59(2H,m),1.38(1H,m),0.90(3H,t)。
實例2-11 3-[4-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丁基]胺基}磺醯基)苯基]丙酸甲酯
混合實例2-8步驟(ii)中所得之化合物(308 mg)、3-[4-(氯磺醯基)苯基]丙酸甲酯(263 mg)及三乙胺(0.284 ml)且於60℃ 下攪拌1小時，且隨後冷卻且於減壓下濃縮。藉由RPHPLC純化殘餘物且將所得白色物質溶解於甲醇中，且添加4 M鹽酸-二烷且於室溫下攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應溶液以給出為白色固體之標題化合物。產率：124 mg(24%)；mp 150-152℃,MS APCI+ve 521(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)10.30-10.24(1H,m),7.66(2H,d),7.51(1H,t),7.42(2H,d),4.21(2H,t),3.63(2H,t),3.58(3H,s),2.96-2.86(2H,m),2.80-2.60(4H,m),1.72-1.53(4H,m),1.48-1.23(4H,m),0.99-0.78(5H,m)。
實例2-12 3-[4-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]胺基}-磺醯基)苯基]丙酸
將實例2-11中所得之化合物(100 mg)及氫氧化鋰(17 mg)添加至四氫呋喃(4 ml)及水(2 ml)中且於室溫下攪拌16小時。將乙酸(2 ml)添加至該反應溶液中且於減壓下濃縮。藉由RPHPLC純化殘餘物且於減壓下濃縮適當部分以給出 為白色固體之標題化合物。產率：40 mg(41%)；mp 210-211℃,MS APCI+ve 507(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.66(2H,d),7.36(2H,d),6.31(2H,s),4.18(2H,t),3.69(2H,t),2.94(2H,t),2.78(2H,t),2.57-2.51(5H,m),1.75-1.62(4H,m),1.51-1.33(4H,m),0.95(3H,t)。
實例2-13 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯
(i)9-(4-溴丁基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺
將實例2-1步驟(v)中所得之化合物(0.5 g)添加至二甲基 甲醯胺(5 ml)中之碳酸鉀(0.92 g)及1,4-二溴丁烷(0.85 ml)中且於室溫下攪拌16小時。將含水鹽水溶液添加至該反應溶液中且以乙酸乙酯萃取且以含水鹽水溶液洗滌該有機層且濃縮至乾燥。藉由急驟管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物以給出為白色固體之標題化合物。產率：370 mg(70%)。
1H NMR δ(CDCl3)5.12(2H,s),4.28(2H,t),4.12(3H,s),3.97(2H,t),3.44(2H,t),2.01-1.69(6H,m),1.59-1.40(2H,m),0.96(3H,t)。
(ii)2-丁氧基-8-甲氧基-9-{4-[(2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]丁基}-9H-嘌呤-6-胺
將步驟(i)中所得之化合物(370 mg)及(2-吡咯啶-1-基乙基)胺(342 mg)溶解於二甲基甲醯胺(5 ml)中且於70℃下攪拌1小時。冷卻該反應混合物，過濾且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出為白色固體之標題化合物。產率：200 mg(50%)；MS APCI+ve 406(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)5.05(2H,s),4.27(2H,t),4.10(3H,s),3.94(2H,t),2.73-2.53(6H,m),2.50-2.44(5H,m),1.84-1.72(6H,m),1.56-1.43(6H,m),0.96(3H,t)。
(iii)(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丁基](2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯
於60℃下在乙腈(10 ml)中攪拌步驟(ii)中所得之化合物(232 mg)、[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(43 mg)及三乙胺(0.08 ml)1小時。冷卻該反應混合物，於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出白色固體190 mg。將所得固體溶解於甲醇(5 ml)中且添加4 M鹽酸-二烷(2 ml)且於室溫下攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應混合物且藉由RPHPLC純化，於減壓下濃縮適當部分以給出為白色固體之標題化合物。產率：100 mg(29%)；MS APCI+ve 602(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.84(1H,s),7.73-7.71(1H,m),7.68-7.63(1H,m),7.54-7.50(2H,m),6.39(2H,s),4.13 (2H,t),3.83(2H,s),3.66(2H,t),3.62(3H,s),3.13-3.05(4H,m),2.44-2.26(4H,m),1.68-1.57(9H,m),1.49-1.32(5H,m),0.91(3H,t)。
實例2-14 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-吡咯啶-1-基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸
將實例2-13中所得之化合物(70 mg)及氫氧化鋰(20 mg)添加至四氫呋喃(4ml)及水(2 ml)中且藉由與實例2-12相同之方式獲得為白色固體之標題化合物。產率：35 mg(51%)；mp 192-193℃,MS APCI-ve 588(M-H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.69(1H,s),7.62(1H,d),7.55-7.43(2H,m),6.51(2H,s),4.13(4H,t),3.08(4H,t),2.43(4H,t),2.36-2.30(4H,m),1.69-1.55(8H,m),1.48-1.30(6H,m),0.91(3H,t)。
實例2-15 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基) 丁基](2-甲氧基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯
(i)2-丁氧基-8-甲氧基-9-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]丁基}-9H-嘌呤-6-胺
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(500 mg)與(2-甲氧基乙基)胺(303 mg)溶解於乙腈(5 ml)中且於80℃下攪拌1小時。冷卻該反應混合物，過濾且藉由RPHPLC純化以給出為白色固體之標題化合物。產率：270 mg(55%)；mp 99-100℃，MS APCI+ve 367(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)6.77(2H,s),4.16(2H,t),4.06(3H, S),3.83(2H,t),3.34-3.31(3H,m),3.21(3H,s),2.58(2H,t),1.75-1.58(4H,m),1.48-1.26(6H,m),0.92(3H,t)。
(ii)2-丁氧基-8-氧基-9-{4-[(3-甲氧基羰基甲基)苯基磺醯基(2-甲氧基乙基)胺基]丁基}-9H-嘌呤-6-胺
使用步驟(i)中所得之化合物(230 mg)、[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(157 mg)及三乙胺(0.09 ml)，藉由與實例2-13步驟(iii)相同之方式獲得為白色固體之標題化合物。產率：170 mg(48%)；mp 182-183℃,MS APCI+ve 565(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.86(1H,s),7.73(1H,s),7.68-7.64(1H,m),7.56-7.48(2H,m),6.41(2H,s),4.14(2H,t),3.83(2H,s),3.69-3.60(5H,m),3.38-3.30(2H,m),3.20(2H,t),3.17-3.06(5H,m),1.69-1.56(4H,m),1.52-1.32(4H,m),0.92(3H,t)。
實例2-16 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-甲氧基乙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸
藉由與實例2-12相同之方式，使用實例2-15中所得之化合物(100 mg)及氫氧化鋰(20 mg)溶液在四氫呋喃(4 ml)及水(2 ml)中之混合溶液，自二乙醚/異己烷獲得為白色固體之標題化合物。產率：60 mg(61%)；mp 171-172℃，MS APC-ve 549(M-H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.67(1H,s),7.61-7.40(4H,m),6.57(2H,s),4.13(2H,t),3.69-3.60(2H,m),3.58(2H,s),3.37-3.30(2H,m),3.21-3.12(5H,m),3.08-2.99(2H,m),1.68-1.56(2H,m),1.48-0.99(4H,m),0.96-0.77(6H,m)。
實例2-17 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]-(甲基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(417 mg)及40%含水甲胺溶液(2 ml)溶解於乙腈(5 ml)中且於80℃下攪拌1.5小時。冷卻該反應混合物，且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙腈(5 ml)中，且使用三乙胺(0.16 ml)及[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(278 mg)，藉由與實例2-13步驟(iii)相同之方式獲得為白色固體之標題化合物。產率：120 mg(21%)；MS APCI+ve 521(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.69(1H,s),7.65-7.61(2H,m),7.57-7.53(2H,m),6.40(2H,s),4.14(2H,t),3.84(2H,s),3.67(2H,t),3.63(3H,s),2.96(2H,t),2.62(3H,s),1.69-1.58(4H,m),1.49-1.33(4H,m),0.91(3H,t)。
實例2-18 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](甲基)-胺基]磺醯基}苯基)乙酸
將實例2-17中所得之化合物(100 mg)及氫氧化鋰(20 mg)添加至四氫呋喃(4 ml)及水(2 ml)中，繼而藉由與實例2-12相同之方式執行反應，自二乙醚/異己烷獲得為白色固體之標題化合物。產率：43 mg(64%)；mp 171-172℃，MS APC+ve 507(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.63(1H,s),7.56-7.43(3H,m),6.61(2H,s),4.13(2H,t),3.67(2H,t),3.54(2H,s),2.88(2H,t),2.59(3H,s),1.70-1.57(4H,m),1.48-1.30(4H,m),0.91(3H,t)。
實例2-19 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(417 mg)、三乙胺(0.312 ml)及N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺(146 mg)溶解於乙腈(5 ml)中且於100℃下攪拌4小時。冷卻該反應混合物且於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出殘餘物190 mg。將殘餘物溶解於乙腈(5 ml)中，使用三乙胺(0.13 ml)及[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(112 mg)，藉由與實例2-13步驟(iii)相同之方式獲得為白色固體之標題化合物。產率：83 mg(12%)；MS APCI+ve 620(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.82(1H,s),7.71(1H,s),7.65-7.61(1H,m),7.52-7.45(2H,m),6.40(2H,s),4.13(2H,t),3.82(2H,s),3.62(3H,s),3.57(2H,t),3.07-3.01(2H,m),2.95(2H,s),2.17(6H,s),2.04(2H,s),1.68-1.57(2H,m),1.55-1.31(6H,m),0.91(3H,t),0.84(6H,s)。
實例2-20 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基) 丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸
將實例2-19中所得之化合物(0.165 g)及氫氧化鋰(45 mg)添加至四氫呋喃(4 ml)及水(2 ml)中。執行與實例2-12相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：80 mg(51%)；mp 175-176℃,MS APC-ve 604(M-H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.74-7.71(1H,m),7.64-7.60(1H,m),7.58-7.53(1H,m),7.51-7.45(1H,m),6.63(2H,s),4.19(3H,t),3.67(2H,s),3.10-3.03(2H,m),2.99(2H,s),2.22(6H,s),2.10(2H,s),1.74-1.63(2H,m),1.62-1.38(8H,m),0.97(3H,t),0.90(6H,s)。
實例2-21 [3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯
將實例2-3步驟(ii)中所得之化合物(240 mg)、三乙胺(0.12 ml)及[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(204 mg)溶解於乙腈(5 ml)中，且執行與實例2-13步驟(iii)中相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：35 mg(9%)；mp 218-219℃,MS APCI+ve 493(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.71-7.61(2H,m),7.54(1H,s),7.43-7.20(3H,m),6.73(1H,s),4.16-4.09(1H,m),3.84(1H,s),3.67(3H,s),2.81-2.71(1H,m),2.51(2H,s),1.83-1.69(2H,m),1.68-1.56(2H,m),1.45-1.30(2H,m),1.14-1.05(2H,m),0.95-0.84(3H,m)。
實例2-22 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-羥基-2-甲基丙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(371 mg)及1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇(400 mg)溶解於乙腈(5 ml)中且使用三乙胺(0.055 ml)及[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(93 mg)執行與實例2-19相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：140 mg(24%)；mp 192-193℃,MS APCI+ve 579(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.81(1H,s),7.71(1H,s),7.65-7.61(1H,m),7.50-7.42(2H,m),6.40(2H,s),4.46(1H,s),4.13(2H,t),3.81(2H,s),3.62(3H,s),3.58-3.52(2H,m),3.25-3.17(2H,m),1.71-1.54(2H,m),1.52-1.32(7H,m),1.10(6H,s),0.92(3H,t)。
實例2-23 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-羥基-2-甲基丙基)胺基]磺醯基}苯基)乙酸
藉由與實例2-12相同之方式，將實例2-22中所得之化合物(70 mg)及氫氧化鋰(20 mg)添加至四氫呋喃(4 ml)及水(2 ml)中且於室溫下攪拌24小時。於減壓下濃縮該反應混合物且在2 M鹽酸與乙酸乙酯之間分溶且進一步以乙酸乙酯萃取該含水層且乾燥經組合之有機層且於減壓下濃縮以給出為白色固體之標題化合物。產率：23 mg(34%)；MS APCI+ve 565(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)10.08(1H,s),7.69(1H,s),7.64-7.59(1H,m),4.18(2H,t),3.69(2H,s),3.61-3.53(2H,m),3.24-3.16(2H,m),3.03(2H,s),1.70-1.59(2H,m),1.54-1.34(8H,m),1.09(6H,s),0.92(3H,t)。
實例2-24 [3-({[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯
將實例2-1步驟(vii)中所得之化合物(245 mg)、三乙胺(0.13 ml)及[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(217 mg)溶解於乙腈(5 ml)中且執行與實例2-13步驟(iii)中相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：40 mg(9%)；MS APCI+ve 479(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.83(1H,t),7.69-7.59(2H,m),7.52-7.47(2H,m),6.48(2H,s),4.15(2H,t),3.80(5H,s),3.61(3H,s),3.14-3.03(2H,m),1.70-1.57(2H,m),1.46-1.31(2H,m),0.92(2H,t)。
實例2-25
[3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基]-[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(400 mg)、(2R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(200 mg)溶解於乙腈(5 ml)中且藉由與實例2-13步驟(ii)相同之方式獲得膠狀殘餘物230 mg。將該殘餘物溶解於乙腈(10 ml)中且使用三乙胺(0.090 ml)及[3-(氯磺醯基)苯基]乙酸甲酯(150 mg)執行與實例2-13步驟(iii)中相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：170 mg(27%)；MS APCI+ve 581(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.83(1H,s),7.71(1H,s),7.66-7.64(2H,m),7.54-7.45(2H,m),6.40(2H,s),4.75(1H,d),4.57(1H,t),4.14(2H,t),3.82(2H,s),3.62(3H,s),3.30-3.05(6H,m),2.94-2.86(1H,m),1.67-1.32(6H,m),0.92(3H,t)。
實例2-26 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][(2R)-2,3-二羥基丙基]胺基}磺醯基)苯基]乙酸
將實例2-25中所得之化合物(100 mg)及氫氧化鋰(20 mg)添加至四氫呋喃(5 ml)及水(2 ml)中，且執行與實例2-12相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：58 mg(60%)；MS APCI+ve 567(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.66(1H,s),7.56-7.52(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.43-7.38(1H,m),6.55(2H,s),4.13(2H,t),3.63(2H,t),3.50(2H,s),3.39-3.02(8H,m),1.67-1.24(8H,m),0.91(3H,t)。
實例2-27 3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯甲酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(500 mg)及N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺(1.5 ml)溶解於乙腈(10 ml)中且藉由與實例2-13步驟(ii)相同之方式執行該反應以給出為三氟乙酸酯之膠狀殘餘物383 mg。將該殘餘物溶解於乙腈(10 ml)中且添加三乙胺(0.3 ml)及3-(氯磺醯基)苯甲酸(158 mg)且於80℃下攪拌2小時。冷卻該反應混合物，於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出固體殘餘物170 mg。將該殘餘物溶解於甲醇(5 ml)中且添加4 M鹽酸-二烷(2 ml)且於室溫下攪拌24小時，且隨後添加三甲基甲矽烷基氯化物(2 ml)且於室溫下攪拌另外72小時。於減壓下濃縮該反應混合物且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出為白色固體之標題化合物。產率：8 mg(5%)；MS APCI+ve 606(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.85(1H,s),8.21(1H,t),8.17-8.13(1H,m),8.05-8.01(1H,m),7.69(1H,t),6.41(2H,s),4.11(2H,t),3.90(3H,s),3.58(2H,t),3.12-3.06(2H,m),2.18 (6H,s),2.04(2H,s),1.67-1.55(2H,m),1.52-1.28(8H,m),0.91(3H,t),0.85(6H,s)。
實例2-28 3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}磺醯基)苯甲酸
藉由與實例2-27相同之方式獲得為白色固體之標題化合物。產率：38 mg(23%)；MS ESI+ve 592(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.86(1H,s),8.83(1H,s),7.70-7.60(2H,m),7.40-7.26(2H,m),6.41(2H,s),4.14-4.10(2H,m),4.12(2H,t),3.55-3.37(4H,m),3.05-2.96(2H,m),2.88-2.80(6H,m),1.68-1.58(2H,m),1.44-1.27(6H,m),1.10(6H,s),0.92(3H,t)。
實例2-29 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(830 mg)及(3-嗎啉-4-基丙基)胺(3 ml)溶解於乙腈(10 ml)中且於80℃下攪拌3小時。冷卻該反應混合物且於減壓下濃縮，且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出無色膠狀殘餘物600 mg。將該殘餘物溶解於乙腈(20 ml)中，且添加碳酸鉀(380 mg)及[3-(溴甲基)-苯基]乙酸甲酯(336 mg)且於室溫下攪拌16小時。在乙酸乙酯與水之間分溶該反應混合物。此外，以乙酸乙酯萃取含水層且乾燥經組合之有機層且於減壓下濃縮。藉由RPHPLC純化所得膠狀殘餘物。於減壓下濃縮適當部分，且將所得膠狀殘餘物溶解於甲醇(5 ml)中且添加4 M鹽酸且於室溫下攪拌24小時。於減壓下濃縮該反應混合物且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出為白色固體之標題化合物。產率：460 mg(57%)；MS APCI+ve 584(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.25-7.15(3H,m),7.14-7.10(1H,m),5.67(2H,s),4.26(2H,t),3.83(2H,t),3.69(3H,s),3.67(2H,t),3.61(2H,s),3.49(2H,s),2.46-2.23(10H,m), 1.83-1.39(12H,m),0.96(3H,t)。
實例2-30 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-基)丁基](3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸
將實例2-29中所得之化合物(200 mg)及氫氧化鋰(100 mg)添加至四氫呋喃(15 ml)及水(5 ml)中且執行與實例2-12相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：130 mg(66%)；MS APCI+ve 570(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.30(1H,s),7.15-7.08(2H,m),7.03-6.95(1H,m),6.10(1H,s),4.20(2H,t),3.74(2H,s),3.64(2H,s),2.62-2.32(12H,m),1.76-1.58(8H,m),1.54-1.37(6H,m),1.21(2H,t),0.94(3H,t)。
實例2-31 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
使用實例2-13步驟(i)中所得之化合物(350 mg)、N,N,2,2-四甲基丙烷-1,3-二胺(1 ml)、碳酸鉀(500 mg)及[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(200 mg)，執行與實例2-29相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：60 mg(13%)；MS APCI+ve 570(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.25-7.19(3H,m),7.13-7.08(1H,m),5.63(2H,s),5.63(2H,s),4.26(2H,t),3.78(2H,t),3.69(3H,s),3.62(2H,s),3.59(2H,s),2.38(2H,t),2.31(2H,s),2.24(6H,s),1.79-1.43(8H,m),0.96(3H,t),0.86(6H,s)。
實例2-32 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸
使用實例2-31中所得之化合物(50 mg)及氫氧化鋰(15 mg)，執行與實例2-12相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：10 mg(21%)；mp 189-190℃,MS APCI+ve 556(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.78-7.56(1H,m),7.28-7.09(3H,m),5.90(2H,s),4.26-4.17(2H,m),3.77-3.68(2H,m),3.58(2H,s),3.54(2H,s),2.44-2.10(13H,m),1.81-1.55(4H,m),1.50-1.38(5H,m),0.95(3H,t),0.90(6H,s)。
實例2-33 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(2-氧基吡咯啶-1-基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
使用實例2-13步驟(i)中所得之化合物(400 mg)、1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-醇(1 ml)、碳酸鉀(175 mg)及[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(175 mg)，執行與實例2-29相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：200 mg(48%)；mp 115-116℃,MS APCI+ve 582(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)10.46(1H,s),7.24-7.10(4H,m),5.88(2H,s),4.27(2H,t),3.87(2H,t),3.68(3H,s),3.61(2H,s),3.48(2H,s),3.27(2H,t),3.22-3.18(2H,m),2.41-2.32(6H,m),2.01-1.90(2H,m),1.82-1.55(6H,m),1.52-1.41(4H,m),0.96(3H,t)。
實例2-34 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][3-(2-氧基吡咯啶-1-基)丙基]胺基}甲基)苯基]乙酸
將實例2-33中所得之化合物(50 mg)及氫氧化鋰(20 mg)添加至四氫呋喃(5 ml)及水(1 ml)中，且執行與實例2-12相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：39 mg(80%)；MS APCI+ve 568(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.41-7.36(1H,m),7.22-7.06(3H,m),5.71(2H,s),4.23(2H,t),3.79(2H,t),3.58(2H,s),3.53(2H,s),3.29-3.21(4H,m),2.60-2.57(1H,m),2.49-2.38(5H,m),2.31(2H,t),1.97-1.89(2H,m),1.79-1.60(6H,m),1.53-1.39(4H,m),0.95(3H,t)。
實例2-35 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
使用實例2-13步驟(i)中所得之化合物(500 mg)、(2-嗎啉-4-基乙基)胺(1 ml)、碳酸鉀(206 mg)及[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(180 mg)，執行與實例2-29相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：100 mg(13%)；mp 189-190℃,MS APCI+ve 570(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.26-7.07(4H,m),6.38(2H,s),4.12(2H,t),3.72-3.61(6H,m),3.59(3H,s),3.51-3.45(8H,m),2.45-2.29(2H,m),2.25-2.14(2H,m),1.90-1.75(2H,m),1.68-1.26(8H,m),0.90(3H,t)。
實例2-36 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-嗎啉-4-基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸
將實例2-35中所得之化合物(50 mg)與氫氧化鋰(20 mg)添加至四氫呋喃(5 ml)及水(1 ml)中，且執行與實例2-12相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：35 mg(76%)；MS APCI+ve 556(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.95(1H,s),7.25-7.07(4H,m),6.43(2H,s),4.14(2H,t),3.65(2H,t),3.53-3.46(6H,m),2.51(2H,s),2.47-2.37(4H,m),2.35-2.21(6H,m),1.70-1.59(4H,m),1.44-1.32(4H,m),0.91(3H,t)。
實例2-37 (3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
(i)9-(3-溴丙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺
將實例2-1步驟(v)中所得之化合物(2 g)、碳酸鉀(3.7 g)及1,3-二溴丙烷(2.85 ml)添加至二甲基甲醯胺(5 ml)中，且執行與實例2-13步驟(i)相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：1.0 g(50%)。
1H NMR δ(CDCl3)5.18(2H,s),4.28(2H,t),4.12(3H,s),4.09(2H,t),3.38(2H,t),2.38-2.31(2H,m),1.80-1.73(2H,m),1.54-1.45(2H,m),0.96(3H,t)。
(ii)(3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丙基](3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(i)中所得之化合物(481 mg)、(3-嗎啉-4-基丙基)胺(1.5 ml)、碳酸鉀(150 mg)及[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(125 mg)，執行與實例2-29相同之方式以給出為白色固體之標題化合物。產率：57 mg(7%)；mp 200-201℃,MS APCI+ve 570(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.26-7.07(4H,m),6.38(2H,s),4.12(2H,t),3.72-3.61(6H,m),3.59(3H,s),3.51-3.45(8H,m),2.45-2.29(2H,m),2.25-2.14(2H,m),1.90-1.75(2H,m),1.68-1.26(8H,m),0.90(3H,t)。
實例2-38 [3-({[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基][2-(1H-四唑-5-基)乙基]胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
將實例2-13步驟(i)中所得之化合物(500 mg)及3-胺基丙烷腈(471 mg)溶解於乙腈(10 ml)中且於80℃下攪拌2小時。冷卻該反應混合物，於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出白色固體220 mg。將該殘餘物溶解於甲醇中，添加(3-甲醯基-苯基)乙酸酯(109 mg)且於室溫下攪拌1小時，且添加硼氫化鈉(28 mg)且於室溫下攪拌另外2小時。將乙酸(2 ml)添加至該反應混合物中且於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出固體170 mg。將所得固體溶解於甲苯(8 ml) 中，且添加甲基甲矽烷基疊氮化合物(0.06 ml)及氧化二丁錫(72 mg)且於110℃下攪拌24小時。冷卻該反應混合物，於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出一膠狀物質。將該膠狀物質溶解於甲醇(5 ml)中且添加4 M鹽酸-二烷(2 ml)且於室溫下攪拌24小時。於減壓下濃縮該反應混合物且藉由RPHPLC純化。於減壓下濃縮適當部分以給出為白色固體之標題化合物。產率：10 mg(2%)；MS APCI+ve 553(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.23-6.98(4H,m),4.24(2H,t),3.97-3.86(2H,m),3.67(3H,s),3.59(2H,s),3.22-3.10(2H,m),3.01-2.89(2H,m),2.77-2.60(2H,m),2.29-1.95(2H,m),1.86-1.66(4H,m),1.62-1.31(4H,m),0.94(3H,t)。
實例2-39 (3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-硫基}苯基)乙酸甲酯
(i)9-(2-溴乙基)-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-6-胺
將實例2-1步驟(v)中所得之化合物(2 g)、碳酸鉀(3.7 g)及1,2-二溴乙烷(0.6 ml)添加至二甲基甲醯胺(20 ml)中，且執行與實例2-13步驟(i)相同之方式以給出為米色固體之標題化合物。產率：1.2 g(62%)。
1H NMR δ(CDCl3)5.15(2H,s),4.30(4H,m),4.13(3H,s),3.65(2H,t),1.82-1.72(2H,m),1.56-1.43(2H,m),0.97(3H,t)。
(ii)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]硫基}-苯基)乙酸甲酯
於室溫下在二甲基甲醯胺(2 ml)中攪拌步驟(i)中所得之化合物(200 mg)、(3-巰基苯基)乙酸甲酯(110 mg)及碳酸鉀(100 mg)。1小時後，完成該反應且執行藉由RPHPLC進行 之純化以給出為無色固體之標題化合物。產率：150 mg(58%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.28-7.21(3H,m),7.11-7.06(1H,m),6.74(2H,s),4.13(2H,t),4.07-4.00(2H,m),4.00(3H,s),3.66(2H,s),3.61(3H,s),3.38-3.27(2H,m),1.64(2H，五重峰)，1.39(2H，六重峰)，0.91(3H,t)。
(iii)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-硫基}苯基)乙酸甲酯
於加熱下攪拌步驟(ii)中所得之化合物(135 mg)及乙腈(10 ml)中之6 N鹽酸(2 ml)溶液17小時。濃縮該反應混合物至乾燥，且添加甲醇(20 ml)及4 N鹽酸-二烷且於回流下加熱1小時，且隨後藉由於減壓下蒸餾移除溶劑，且在含水飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間分溶該殘餘物。乾燥有機層且於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化以給出為無色固體之標題化合物。產率：13 mg(10%)；mp 232-233℃,MS APCI+ve 432(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6+CD3OD)7.24(2H,m),7.17(2H,t),7.04(1H,d),4.22(2H,t),4.06(2H,t),3.67(3H,s),3.58(2H,s),3.37(2H,t),1.73(2H，五重峰)，1.48(2H，六重 峰)，0.98(3H,t)。
實例2-40 (3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]硫基}-苯基)乙酸
(i)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]硫基}苯基)-乙酸
使用(3-巰基苯基)乙酸(100 mg)執行與實例2-39步驟(ii)相同之方式以給出標題化合物。產率：70 mg(28%)；MS APCI+ve 432(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.28-7.22(3H,m),7.11-7.07(1H,m),6.77(2H,s),4.14(2H,t),4.04(2H,t),3.99(3H,s),3.55(2H,s),3.35(2H,t),1.64(2H，五重峰)，1.4(2H，六重峰)，0.92(3H,t)。
(ii)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9- 基)乙基]硫基}-苯基)乙酸
將步驟(i)中所得之化合物(70 mg)添加至四氫呋喃(10 ml)及6 N鹽酸(2 ml)中且於回流下加熱3小時。藉由於減壓下蒸餾而移除溶劑且藉由RPHPLC純化以給出為固體之標題化合物。產率：40 mg(59%)；mp 205-207℃,MS APCI-ve 416(M-H)。
1H NMR δ(DMSO d6)12.33(1H,s),9.85(1H,s),7.31-7.20(3H,m),7.08(1H,d),6.40(2H,s),4.12(2H,t),3.89(2H,t),3.55(2H,s),3.30(2H,t),1.64(2H，五重峰)。1.38(2H，六重峰)，0.92(3H,t)。
實例2-41 (3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-胺基}苯基)乙酸甲酯
(i){3-[(2-溴乙基)胺基]苯基}乙酸甲酯
於100℃下加熱(3-胺基苯基)乙酸甲酯(1 g)及1,2-二溴乙烷(5 ml)5小時。冷卻後，藉由管柱層析法(乙酸乙酯：異己烷7：3)純化所得物以給出為油之標題化合物。產率：280 mg(17%)。
1H NMR δ(CDCl3)7.14(1H,t),6.66(1H,d),6.59-6.52(2H,m),3.69(3H,s),3.58-3.53(6H,m)。
(ii)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]胺基}-苯基)乙酸甲酯
將碳酸鉀(236 mg)添加至二甲基甲醯胺(2 ml)中之實例2-1步驟(v)中所得之化合物(0.2g)之溶液且隨後進一步添加步驟(i)中所得之化合物(160 mg)且於室溫下攪拌過夜。將水添加至該反應混合物中且以乙酸乙酯萃取。乾燥有機層，濃縮且藉由RPHPLC純化以給出為無色固體之標題化合物。產率：200 mg(82%)；mp 119-120℃,MS APCI+ve 429(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.01(1H,t),6.77(2H,s),6.52(1H,d),6.48(1H,s),6.43(1H,d),5.82(1H,t),4.15(2H,t),4.05-3.93(5H,m),3.60(3H,s),3.50(2H,s),3.39-3.33(2H,m),1.65(2H，五重峰)，1.40(2H，六重峰)，0.92(3H,t)。
(iii)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-乙基]胺基}苯基)乙酸甲酯
於攪拌狀態下將4N二烷(5 ml)添加至甲醇(15 ml)中之步驟(ii)中所得之化合物(200 mg)的溶液中，且於室溫下攪拌24小時，且於減壓下濃縮且藉由RPHPLC純化以給出為無色固體之標題化合物。產率：13 mg(6.7%)；mp 222-223℃,MS APCI+ve 415(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6+CD3OD)7.01(1H,t),6.59-6.43(3H,m),4.20(2H,t),4.01-3.91(2H,m),3.64(3H,s),3.49(2H,s),3.46-3.38(2H,m),1.70(2H，五重峰)，1.45(2H，六重峰)，0.96(3H,t)。
實例2-42 (3-{[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙 基]-胺基}苯基)乙酸甲酯
(i){3-[(3-溴丙基)胺基]苯基}乙酸甲酯
使用1,3-二溴丙烷(1.7 ml)及(3-胺基苯基)-乙酸甲酯(280 mg)，執行與實例2-41步驟(i)相同之方式以給出為固體之標題化合物。產率：200 mg(70%)。
1H NMR δ(CDCl3)7.15-7.11(1H,m),6.62(1H,d),6.56-6.5(2H,m),3.69(3H,s),3.56-3.48(4H,m),3.33(2H,t),2.15(2H，五重峰)。
(ii)(3-{[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-苯基)乙酸甲酯
使用步驟(i)中所得之化合物(170 mg)，執行與實例2-41步驟(ii)相同之方式以給出為固體之標題化合物。產率：220 mg(87%)；mp 129-130℃，MS APCI+ve 443(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)6.99(1H,t),6.44-6.38(3H,m),4.15(2H,t),4.02(3H,s),3.94(2H,t),3.59(3H,s),3.48(2H,s),2.96(2H,t),1.94(2H，五重峰)，1.64(2H，五重峰)，1.39(2H，六重峰)，0.91(3H,t)。
(iii)(3-{[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丙基]胺基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(ii)中所得之化合物，執行與實例2-41步驟(iii)相同之方式以給出為固體之標題化合物。產率：63 mg(31%)；mp 208-209℃,MS APC1+ve 429(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.86(1H,s),6.98(1H,t),6.46-6.35(5H,m),5.61(1H,t),4.13(2H,t),3.76(2H,t),3.58(3H,s),3.47(2H,s),3.00(2H,q),1.90(2H，五重峰)，1.63(2H,五重峰)，1.38(2H，六重峰)，0.91(3H,t)。
實例2-43 (3-{[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}-苯基)乙酸
將實例2-42中所得之化合物(70 mg)溶解於甲醇(5 ml)中，添加水(5 ml)中之氫氧化鋰溶液(45 mg)，執行與實例2-12相同之方式以給出為無色固體之標題化合物。產率：14 mg(21%)；mp 247℃,MS APCI-ve 413(M-H)。
1H NMR δ(DMSO d6)6.85(1H,t),6.73-6.45(2H,brs),6.35(2H,d),6.28(1H,d),5.42(1H,t),4.11(2H,t),3.71(2H,t),3.08(2H,s),2.99-2.88(2H,m),1.92-1.80(2H,m),1.63(2H，五重峰)，1.39(2H，六重峰)，0.92(3H,t)。
實例2-44 [3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基]-胺基}甲基)苯基]乙酸甲酯
使用實例2-7步驟(i)中所得之化合物(180 mg)，執行與實例2-41步驟(iii)相同之方式以給出為固體之標題化合物。 產率：55 mg(32%)；MS APCI+ve 443(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.29(4H,m),7.19(1H,d),6.58(2H,s),6.53(3H,s),4.13(2H,t),3.85(2H,s),3.73(2H,t),3.66(2H,s),3.60(3H,s),2.69(2H,t),1.90(2H，五重峰)，1.63(2H，五重峰)，1.38(2H，六重峰)，0.91(3H,t)。
實例2-45 ([3-({[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)丙基]胺基}甲基)-苯基]乙酸
使用實例2-44中所得之化合物(30 mg)，執行與實例2-12相同之方式以給出標題化合物。產率：26 mg(89%)；MS APCI+ve 429(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.45(1H,d),7.40(1H,s),7.36(1H,t),7.30(1H,d),4.42(2H,t),4.08(2H,s),3.83(2H,t),3.58(2H,s),2.95(2H,t),2.16-2.05(2H,m),1.73(2H，五重峰)，1.42(2H，六重峰)，0.94(3H,t)。
實例2-46 (3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基) 乙基](2-甲氧基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
(i)(3-{[(2-甲氧基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸草酸甲酯
於0℃下之攪拌狀態下，將[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(0.5 g)添加至(2-甲氧基乙基)胺(2.5 ml)中且攪拌5分鐘，且藉由管柱層析法(二氯甲烷：7 N-氨-甲醇9：1)純化所得物，且將乙醇中之1 N草酸添加至其中以給出為單草酸酯之標題化合物。產率：630 mg(93%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.42-7.27(4H,m),4.11(2H,s),3.70(2H,s),3.62(3H,s),3.58(2H,t),3.28(3H,s),3.05(2H,t)。
(ii)(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-甲氧基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
於55℃下攪拌在二甲基甲醯胺(4 ml)中於步驟(i)中所得之化合物(571 mg)、實例2-39步驟(i)中所得之化合物(300 mg)及碳酸鉀(730 mg)之懸浮液4天。冷卻所得物且過濾，且藉由RPHPLC純化該濾出液以給出為無色固體之標題化合物。產率：140 mg(32%)；MS APCI+ve 501(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.17-7.06(2H,m),6.98(2H,d),6.94(2H,s),5.13(2H,s),4.19(2H,t),4.01-3.96(5H,m),3.68(3H,s),3.63(2H,s),3.55(2H,s),3.38(2H,t),3.26(3H,s),2.86(2H,t),2.73(2H,t),1.72(2H，五重峰)，1.48(2H，六重峰)，0.95(3H,t)。
(iii)3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-乙基](2-甲氧基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(ii)中所得之化合物(130 mg)，執行與實例2-41步驟(iii)相同之方式以給出為固體之標題化合物。產率：120 mg(95%)；MS APCI+ve 487(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.80(1H,s),7.15-7.10(2H,m),7.07-7.00(2H,m),6.36(2H,s),4.05(2H,t),3.76(2H,t),3.61(2H,s),3.58(3H,s),3.56(2H,s),3.30(2H,s),3.14(3H,s),2.76(2H,t),2.60(2H,t),1.59(2H，五重峰)，1.35(2H，六重峰)，0.89(3H,t)。
實例2-47 (3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-甲氧基乙基)-胺基]甲基}苯基)乙酸
使用實例2-46中所得之化合物(40 mg)，執行與實例2-12相同之方式以給出標題化合物。產率：35 mg(90%)；MS APCI+ve 473(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.08(1H,d),7.02(1H,t),6.89-6.81(2H,m),6.64(2H,s),4.10(2H,t),3.72(2H,t),3.50(2H,s),3.31(2H,t),3.23(2H,s),3.15(3H,s),2.74(2H,t),2.61(2H,t),1.62(2H，五重峰)，1.38(2H，六重峰)，0.91 (3H,t)。
實例2-48 (3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-磺醯基}苯基)乙酸甲酯
(i)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-磺醯基}苯基)乙酸甲酯
將實例2-39步驟(ii)中所得之化合物(200 mg)溶解於水(15 ml)及丙酮(20 ml)中，且添加Oxone®(610 mg)連同足量碳酸鈉以保持鹼性條件且於室溫下攪拌0.5小時。將水添加至該反應溶液中且以乙酸乙酯萃取。濃縮該有機層且藉由RPHPLC純化該殘餘物以給出為無色固體之標題化合物。產率：90 mg(42%)；MS APCI+ve 478(M+H)。
1H NMR δ(CD3OD)7.64-7.61(1H,m),7.60-7.58(1H,m),7.50-7.47(1H,m),7.40(IH,t),4.32(2H,t),4.26(2H,t),4.09(3H,s),3.91(2H,t),3.69(3H,s),3.67(2H,s),1.76 (2H，五重峰)，1.51(2H，六重峰)，1.00(3H,t)。
(ii)(3-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]磺醯基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(i)中所得之化合物(80 mg)，執行與實例2-41步驟(iii)相同之方式以給出為無色固體之標題化合物。產率：30 mg(38%)；mp 246-247℃,MS APCI+ve 464(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.78(1H,s),7.77-7.73(2H,m),7.60-7.58(1H,m),7.53(1H,t),6.38(2H,s),4.12(2H,t),3.98(2H,t),3.82(2H,t),3.78(2H,s),3.63(3H,s),1.65(2H，五重峰)，1.40(2H，六重峰)，0.93(3H,t)。
實例2-49 (3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基]-(甲基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
(i){3-[(甲基胺基)甲基]苯基}乙酸草酸甲酯
將[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(3 g)添加至40%之含水甲胺溶液(10 ml)中且攪拌0.5小時且以乙酸乙酯萃取，且於減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於乙醇(100 ml)及乙酸(10 ml)中。於氫氣環境下在10%鈀-碳觸媒存在下於室溫攪拌所得溶液1小時，且隨後藉由過濾移除觸媒且於減壓下濃縮濾出液且在2 N鹽酸與乙酸乙酯之間分溶殘餘物，且收集含水層。藉由碳酸鉀將含水層變為鹼性且以乙酸乙酯萃取且乾燥並濃縮以給出油(1 g)。將草酸(467 mg)添加至乙醇(5 ml)中之所得油中以給出為無色固體之標題化合物。產率：1.3 g(37%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.41-7.28(4H,m),4.09(2H,s),3.71(2H,s),3.62(3H,s),2.54(3H,s)。
(ii)(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-(甲基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(i)中所得之化合物(500 mg)及實例2-39步驟(i)中所得之化合物(300 mg)，執行與實例2-46步驟(ii)相同之方式以給出為無色固體之標題化合物。產率：130 mg(33%)；MS APCI+ve 457(M+H)。
1H NMR δ(CD3OD)7.11-7.01(2H,m),6.89-6.84(2H,m),4.16(2H,t),4.06-3.99(5H,m),3.64(3H,s),3.51(2H,s),3.46(2H,s),2.68(2H,t),2.33(3H,s),1.68(2H，五重峰)，1.44(2H，六重峰)，0.95(3H,t)。
(iii)(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-乙基](甲基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(ii)中所得之化合物(125 mg)，執行與實例2-41 步驟(iii)相同之方式以給出為米色固體之標題化合物。產率：85 mg(97%)；MS APCI+ve 443(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.84(1H,s),7.14(1H,t),7.06(1H,d),7.03-6.96(2H,m),6.39(2H,s),4.06(2H,t),3.80(2H,t),3.59(3H,s),3.56(2H,s),3.47(2H,s),2.63(2H,t),2.18(3H,s),1.59(2H，五重峰t),1.34(2H，六重峰)，0.89(3H,t)。
實例2-50 (3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基](甲基)-胺基]甲基}苯基)乙酸
使用實例2-49中所得之化合物(60 mg)，執行與實例2-12相同之方式以給出為固體之標題化合物。產率：35 mg(60%)；mp 164-166℃,MS APCI-ve 427(M-H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.90(1H,s),7.12(1H,t),7.06(1H,d),7.01-6.95(2H,m),6.39(2H,s),4.06(2H,t),3.80(2H,t),3.45(4H,d),2.64(2H,t),2.17(3H,s),1.59(2H，五重峰)，1.34(2H，六重峰)，0.89(3H,t)。
實例2-51 4-[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-2-羥基丙氧基]苯甲酸甲酯
(i)4-[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥基-丙氧基]苯甲酸第三丁酯
於50℃下加熱2-甲基丙烷-2-醇(2.5 ml)中之實例2-1步驟(v)中所得之化合物(330 mg)、4-(oxilan-2-基甲氧基)苯甲酸第三丁酯(256 mg)及碳酸鉀(365 mg)之懸浮液24小時，且冷卻該混合物，且在水與乙酸乙酯之間分溶。乾燥有機層且於減壓下濃縮，且藉由急驟管柱層析法(乙酸乙酯：異己烷8：2)純化以給出為無色油之標題化合物。產率：260 mg(62%)；約80%純度，MS APCI+ve 488(M+H)。
(ii)4-[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-基)-2-羥基丙氧基]苯甲酸甲酯
使用步驟(i)中所得之化合物(260 mg)，執行與實例2-41步驟(iii)相同之方式以給出為固體之標題化合物。產率：35 mg(15%)；MS APCI+ve 432(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.88(1H,s),7.88(2H,d),6.96(2H,d),6.40(2H,s),5.39(1H,d),4.36-4.21(1H,m),4.10-3.95(4H,m),3.82(IH,s),3.81(3H,s),1.57(2H，五重峰)，1.34(2H，六重峰)，0.89(3H,t)。
實例2-52 (3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
(i)2-{[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-基)乙基]胺基}乙醇
將2-胺基乙醇(265 mg)添加至乙腈(5 ml)中之藉由實例2-39步驟(i)所得之化合物(300 mg)中且於70℃下加熱24小時。藉由管柱層析法(乙酸乙酯：7 N氨-甲醇95：5)純化該反應混合物以給出標題化合物。產率：295 mg(100%)。
1H NMR δ(CDCl3)5.20(2H,s),4.27(2H,t),4.11(3H,s),4.05(2H,t),3.60(2H,t),3.03(2H,t),2.82(2H,t),1.81-1.69(2H,m),1.49(2H，六重峰)，0.96(3H,t)。
(ii)(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
於室溫下攪拌乙腈(3 ml)中之步驟(i)中所得之化合物(270 mg)、[3-(溴甲基)苯基]乙酸甲酯(245 mg)及碳酸鉀(140 mg)之懸浮液24小時。將水添加至所得物中且以乙酸乙酯萃取。乾燥該有機層且於減壓下濃縮且藉由管柱層析法(二氯甲烷：7 N氨-甲醇95：5)純化以給出為無色固體之標題化合物。產率：170 mg(42%)；MS APCI+ve 487(M+H)。
1H NMR δ(CDCl3)7.11-7.04(2H,m),6.88-6.82(2H,m),5.16(2H,s),4.24(2H,t),3.98(3H,s),3.95(2H,t),3.67(3H,s),3.62-3.56(2H,m),3.52(2H,s),3.51(2H,s),3.33-3.27(1H,m),2.84(2H,t),2.74(2H,t),1.75(2H，五重峰)，1.48(2H，六重峰)，0.96(3H,t)。
(iii)(3-{[[2-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)乙基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
使用步驟(ii)中所得之化合物(170 mg)，執行與實例2-41步驟(iii)相同之方式以給出為無色固體之標題化合物。產率：150 mg(91%)；MS APCI+ 473 ve(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.81(1H,s),7.09(1H,t),7.03-6.98(3H,m),6.36(2H,s),4.34(1H,t),4.05(2H,t),3.73(2H,t),3.59(3H,s),3.57(2H,s),3.54(2H,s),3.39(2H,q),2.73,(2H,t),2.54(2H,t),1.58(2H，五重峰)，1.35(2H，六重峰)，0.89(3H,t)。
實例2-53 (3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丁基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯
(i)(3-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸草酸甲酯
使用2-胺基乙醇(2.5 ml)，執行與實例2-46步驟(i)相同之方式以給出為無色固體之標題化合物。產率：250 mg(39%)。
1H NMR δ(DMSO d6)7.43-7.27(4H,m),4.13(2H,s),3.70(2H,s),3.65(2H,t),3.62(3H,s),2.94(2H,t)。
(ii)(3-{[[4-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)-丁基](2-羥基乙基)胺基]甲基}苯基)乙酸反丁烯二酸甲酯
於70℃下攪拌二甲基甲醯胺(5 ml)中之實例2-13步驟(i)中所得之化合物(200 mg)、步驟(i)中所得之化合物(170 mg)及碳酸鉀(300 mg)之懸浮液過夜，且將水添加至所得物中且以乙酸乙酯萃取。乾燥有機層且於減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於甲醇(10 ml)中且添加4 N鹽酸-二烷(5 ml)且 於室溫下攪拌20小時且於減壓下濃縮並藉由RPHPLC純化，且隨後藉由使用乙醇中之1 N反丁烯二酸將所得物變為反丁烯二酸酯以給出標題化合物。產率：19 mg(6%)；MS APCI+ 501ve(M+H)。
1H NMR δ(DMSO d6)9.86(1H,s),7.25-7.09(4H,m),6.61(2H,s),6.39(2H,s),4.13(2H,t),3.65-3.61(4H,m),3.59(3H,s),3.56(2H,s),3.44(2H,t),2.49-2.45(2H,m),1.63(4H，五重峰)，1.45-1.32(4H,m),0.90(3H,t)。
實例3 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
藉由與實例1相同之方式獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.91(1H,brs),7.55(1H,dd,J=1.7,7.6 Hz),7.48(1H,dt,J=1.7,8.2 Hz),7.17(1H,d,J=8.2 Hz),7.00(1H,t,J=7.6 Hz),6.41(2H,brs),4.35(2H,t,J=5.7 Hz),4.09(2H,t,J=6.6 Hz),4.05(2H,t,J=5.7 Hz),3.61(3H,s),1.64-1.58(2H,m),1.42-1.37(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例4 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基甲基苯氧基)-乙基]腺 嘌呤之合成
藉由與實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.89(1H,brs),7.19(1H,dt,J=1.7,8.1 Hz),7.11(1H,dd,J=1.5,7.4 Hz),6.98(1H,d,J=7.6 Hz),6.86(1H,t,J=7.6 Hz),6.41(2H,brs),4.23(2H,t,J=5.7 Hz),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),4.03(2H,t,J=5.7 Hz),3.47(2H,s),3.46(3H,s),1.65-1.61(2H,m),1.41-1.36(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例5 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
藉由與實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.78(1H,brs),7.87(2H,d,J=8.9 Hz),6.97(2H,d,J=8.9 Hz),6.43(2H,brs),4.37(2H,t,J=5.0 Hz),4.08-4.02(4H,m),3.80(2H,s),1.63-1.58(2H,m),1.35-1.30(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例6 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)-乙基]腺嘌呤之合成
藉由與實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.90(1H,s),7.14(2H,d,J=8.7 Hz),6.84(2H,d,J=8.7 Hz),6.42(2H,brs),4.24(2H,t,J=5.8 Hz),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),4.03(2H,t,J=5.8 Hz),3.58(3H,s),3.57(2H,s),1.65-1.61(2H,m),1.39-1.34(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例7 2-丁氧基-8-氧基-9-{2-[4-(2-甲氧基羰基乙基)苯氧基]-乙基}腺嘌呤之合成
將水(20 ml)及5 N氫氧化鉀(20 ml)添加至參照實例16中所得之2-丁氧基-8-溴-9-{2-[4-(2-氰基乙基)苯氧基]乙基}腺嘌呤(948 mg,2.1 mmol)中且於95℃下攪拌6小時。以濃 鹽酸將所得物變為pH 5，且隨後藉由過濾收集經沉澱之固體，且將甲醇(25 ml)及硫酸(400 μl)添加至其中，繼而於90℃下攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉中和該反應溶液，且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之750 mg(1.7 mmol)的標題化合物。產率：85%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.90(1H,brs),7.08(2H,d,J=8.6 Hz),6.80(2H,d,J=8.6 Hz),6.41(2H,brs),4.24(2H,t,J=5.8 Hz),4.11(2H,t,J=6.6 Hz),4.01(2H,t,J=5.8 Hz),3.67(3H,s),2.76(2H,t,J=7.6 Hz),2.55(2H,t,J=7.6 Hz),1.64-1.59(2H,m),1.41-1.36(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例8 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯磺醯胺)-丁基]腺嘌呤之合成
將甲醇(10 ml)及硫酸(300 μl)添加至參照實例22中所得之2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤(64 mg,0.13 mmol)中且於85℃下攪拌3小時，且以飽和碳酸氫鈉中和該混合物，以水稀釋且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之54 mg(0.11 mmol)的標題 化合物。產率：87%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.82(1H,s),8.30(1H,dd,J=1.4,1.7 Hz),8.17(1H,ddd,J=1.3,1.4,7.9 Hz),8.01(1H,ddd,J=1.3,1.7,7.9),7.78(1H,t,J=5.8 Hz),7.72(1H,t,J=7.9 Hz),6.49(2H,brs),4.11(2H,t,J=6.6 Hz),3.89(3H,s),3.58(2H,t,J=6.7 Hz),2.77(2H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.64-1.59(4H,m),1.41-1.36(2H,m),1.33-1.28(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例9 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基甲基苯磺醯胺)-丁基]腺嘌呤之合成
將甲醇(15 ml)及硫酸(200 μl)添加至對照實例9中所得之2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基甲基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤(100 mg,0.2 mmol)中且於80℃下攪拌3小時，且以氨水溶液中和該混合物，且將水添加至其中。藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之89 mg(0.2 mmol)的標題化合物。產率：91%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.82(1H,s),7.68(1H,s),7.66-7.64 (1H,m),7.59(1H,t,J=5.8 Hz),7.52-7.50(1H,m),6.40(2H,brs),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),3.81(3H,s),3.59(2H,t,J=6.6 Hz),2.75(2H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.65-1.58(4H,m),1.40-1.34(2H,m),1.36-1.29(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例10 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯基-胺基羰基胺基)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與實例8相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.85(1H,brs),8.67(1H,s),8.10(1H,dd,J=1,5,2.2 Hz),7.56(1H,ddd,J=1,0,2.2,8.2 Hz),7.47(1H,ddd,J=1.0,1,5,7.6 Hz),7.34(1H,dd,J=7.6,8.2 Hz),6.40(2H,brs),6.17(1H,t,J=5.7 Hz),4.13(2H,t,J-6.6 Hz),3.83(3H,s),3.67(2H,t,J=6.8 Hz),3.10(2H,dt,J=5.7,6.6 Hz),1.69-1.63(2H,m),1.64-1.59(2H,m),1.44-1.37(2H,m),1.40-1.35(2H,m),0.88(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例11 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基甲基苯基胺基-羰基胺基)丁基]腺嘌呤之合成
將冰冷卻下之三乙胺(1.08 ml,7.86 mmol)及亞硫醯二氯(143 μl,3.94 mmol)添加至氯仿(7 ml)中之參照實例27中所得之2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-羥基甲基苯基-胺基羰基胺基)丁基]腺嘌呤(300 mg,0.66 mmol)之溶液中且攪拌5分鐘，且將飽和碳酸氫鈉添加至其中，以水稀釋且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥，且於減壓下濃縮。將該殘餘物溶解於DMF 10 ml中，且於室溫下添加氰化鈉96 mg(2.0 mmol)，繼而於室溫下攪拌22小時。將飽和氯化銨添加至該反應混合物中，且於減壓下濃縮。將水添加至該殘餘物中且以氯仿(甲醇5%)萃取。以飽和鹽水溶液洗滌該有機層，在硫酸鈉上乾燥，且於減壓下濃縮。將甲醇(5 ml)及5 N氫氧化鉀(5 ml)添加至該殘餘物中，繼而於90℃下攪拌6.5小時。以濃鹽酸中和所得物且於減壓下濃縮。將甲醇(20 ml)及濃硫酸(0.3 ml)添加至該等殘餘物中，繼而於90℃下攪拌2小時。冷卻後，以氨水溶液中和所得物，且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之140 mg(0.29 mmol)的標題化合物。產率：44%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.85(1H,s),8.39(1H,s),7.34(1H, s),7.26(1H,d,J=8.2 Hz),7.14(1H,dd,J=7.5,8.2 Hz),6.76(1H,d,J=7.5 Hz),6.40(2H,brs),6.l0(1H,t,J=5.7 Hz),4.13(2H,t,J=6.6 Hz),3.60(3H,s),3.58(2H,s),3.08(2H,dt,J=5.7,6.6 Hz),1.68-1.60(4H,m),1.40-1.32(4H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例12 大鼠脾細胞干擾素誘導活性(活體外)
自CD(SD)IGS大鼠(雄性；8-10週年齡)移除脾且藉由使用非血清MEN肉湯製備1×107細胞/ml之脾細胞懸浮液，且將其每一0.1 ml傾瀉入96孔微板之一孔中，且將每一0.1 ml中之以肉湯(含0.2% DMSO)稀釋的測試樣品傾瀉入該孔中且於37℃下在5% CO2培養器中培養24小時。離心該培養物肉湯以給出培養之上層清液。藉由A.Armstrong之Methods in Enzymology 78，381-7中描述之部分經改良的生物測定方法來定量量測肉湯之上層清液中的干擾素活性。即在96孔培養物板中培養4×104細胞/50 μl中之大鼠纖維原細胞L929 7小時之後，將50 μl經稀釋之培養物上層清液添加至其中且進一步培養該混合物17小時。移除每一孔中之經培養的肉湯之後，將每一100 μl之水泡性口炎病毒添加至每一孔中且藉由中性紅色彩料確認病毒傳染44小時之後細胞變性之效應。在表30中，展示了每一化合物上之干擾素誘導活性(最小有效濃度)。
實例13 使用人類血漿之新陳代謝穩定性測試
自新鮮人類血液製備血漿且將1 μM最終濃度之測試化合物(含1% DMSO)添加至其中。
於37℃下執行藉由血漿酯酶進行之新陳代謝反應15分鐘之後，以乙酸乙酯萃取該測試化合物，且藉由逆相HPLC定量分析。藉由為100%之每預新陳代謝濃度之殘餘量(%)展示該測試化合物之新陳代謝穩定性。表31中展示了結果。
實例14 大鼠肝臟S9上之新陳代謝穩定性測試
於96孔板上藉由使用Tecan Company之審核機器人執行使用大鼠之肝臟S9的反應。藉由將250 mM Kpi(ph 7.4)20 ml及去離子水20 ml添加至10 ml大鼠肝臟S9中而製備S9溶液，藉由將NADPH 220 mg溶解於去離子水40.5 ml中(最終6 mM)而製備輔因子溶液，且藉由將IS溶液(1 mM DMSO溶液)300 μl添加至乙腈30 ml中(100倍稀釋)而製備IS溶液。於37℃下將測試化合物(1 μM DMSO溶液)溶解於培養器中。將每一35 μL傾瀉於96-孔板中(24樣品/板)之後，將板(樣品板、用於稀釋之96-孔板、用於反應及回收之每一深孔板、用於固相萃取之板)及試劑(S9溶液、輔因子溶液、IS(內部標準)溶液、停止溶液、用於溶離之乙腈)設定至機器人之小室中的特定位置且開始反應(測試化合物之濃度係1 μM)。於37℃下在搖振狀態下執行培養，萃取該固相(同時，添加用於分析之內部標準)。在每一孔將50 μL乙腈添加至經回收之樣品200 μL/孔中，且將每孔之100 μL/孔之溶液傾瀉至2個板之FALCON深孔中。藉由經受LC/MS分析，描述該測試化合物之層析法及內部標準且計算峰面積。且隨後，計算該穩定性(反應之後的殘餘率)。表32中展示了結果。
對照實例1 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-羥基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
將甲醇(2.5 ml)及2.5 N氫氧化鉀(5 m)添加至實例1中所得之2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤(50 mg，0.12 mmol)中且於85℃下攪拌4.5小時。冷卻之後，添加水且藉由濃鹽酸將所得物變為pH 5。藉由過濾收集經沉澱之晶體以給出為白色固體之49 mg(0.12 mmol)的標題化合物。產率：100%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 13.02(1H,br),10.23(1H,brs),7.51(1H,dd,J=1.2,8.8 Hz),7.38-7.36(2H,m),7.14(1H,dd,J=0.8,2.6 Hz),6.57(2H,brs),4.32(2H,t,J=5.7 Hz),4.11-4.04(4H,m),1.65-1.60(2H,m),1.40-1.35(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例2 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-羥基羰基甲基苯氧基乙基]-腺嘌呤)之合成
自實例2中所得之2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基甲基苯氧基)-乙基]腺嘌呤15 mg(0.04 mmol)，藉由與對照實例1相同之方法獲得為白色固體之10 mg(0.03 mmol)的標題化合物。產率：70%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.43(1H,br),9.93(1H,s),7.22-7.20(1H,m),6.81-7.78(3H,m),6.45(2H,br),4.24(2H,t,J=5.8 Hz),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),4.04(2H,t,J=5.8 Hz),3.50(2H,s),1.65-1.60(2H,m),1.39-1.35(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例3 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-羥基羰基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.46(1H,br),10.03(1H,brs),7.61(1H,dd,J=1.7,7.6 Hz),7.45(1H,dt,J=1.7,8.2 Hz),7.16(1H,d,J=8.2 Hz),7.00(1H,t,J=7.6 Hz),6.49(2H,brs),4.33(2H,t,J=5.7 Hz),4.09(2H,t,J=6.6 Hz),4.04(2H,t,J=5.7 Hz),1.64-1.59(2H,m),1.39-1.34(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例4 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(2-羥基羰基甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.17(1H,br),10.35(1H,br),7.16-7.14(1H,m),6.97(1H,d,J=7.6 Hz),6.86(1H,d,J=7.6 Hz),6.58(2H,brs),4.21(2H,t,J=5.7 Hz),4.11(2H,t,J=6.6 Hz),4.02(2H,t,J=5.7 Hz),3.40(2H,s),1.65-1.60(2H,m),1.39-1.35(2H,m),0.88(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例5 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-羥基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.62(1H,br),9.47(1H,brs),7.84(2H,d,J=8.7 Hz),6.97(2H,d,J=8.7 Hz),6.35(2H,brs),4.36(2H,t,J=5.0 Hz),4.11-4.08(4H,m),1.65-1.60(2H,m),1.37-1.32(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例6 2-丁氧基-8-氧基-9-[2-(4-羥基羰基甲基苯氧基)-乙基]腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.25(2H,br),9.97(1H,br),7.12(2H,d,J=8.7 Hz),6.83(2H,d,J=8.7 Hz),6.44(2H,brs),4.24(2H,t,J=5.8 Hz),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),4.03(2H,t,J=5.8 Hz),3.45(2H,s),1.65-1.60(2H,m),1.40-1.35(2H, m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例7 2-丁氧基-8-氧基-9-{2-[4-(2-羥基羰基乙基)苯氧基]-乙基}腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.12(1H,br),10.03(1H,brs),7.09(2H,d,J=8.6 Hz),6.79(2H,d,J=8.6 Hz),6.47(2H,brs),4.22(2H,t,J=5.8 Hz),4.11(2H,t,J=6.6 Hz),4.04(2H,t,J=5.8 Hz),2.72(2H,t,J=7.6 Hz),2.43(2H,t,J=7.6 Hz),1.64-1.59(2H,m),1.41-1.36(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例8 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基苯磺醯胺)-丁基]腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 13.59(1H.br),10.06(1H,brs),8.29(1H,dd,J=1.4,1.7 Hz),8.13(1H,ddd,J=1.3,1.4,7.9 Hz),7.92(1H,ddd,J=1.3,1.7,7.9 Hz),7.71(1H,t,J=5.8 Hz),7.66(1H,t,J=7.9 Hz),6.47(2H,brs),4.11(2H,t,J=6.6 Hz),3.60(2H,t,J=6.6 Hz),2.75(2H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.63-1.58(4H,m),1.38-1.32(4H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例9 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基甲基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤之合成
將甲醇(3 ml)及3.7 N氫氧化鉀(3 ml)添加至參照實例25中所得之2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-氰基甲基苯磺醯胺)-丁基]腺嘌呤(190 mg,0.4 mmol)中且於90℃下攪拌3小時。藉由1 N鹽酸將所得物變為pH 5，且藉由過濾收集經沉澱之固體。將所得固體溶解於1 N氫氧化鈉中，以氯仿洗滌，且藉由1 N含水鹽酸溶液將含水層變為pH 5，且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之145 mg(0.3 mmol)的標題化合物。產率：73%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.48(1H,brs),9.98(1H,s),7.68(1H,s),7.64-7.62(1H,m),7.58(1H,t,J=5.9 Hz),7.50-7.48(1H,m),7.48(1H,d,J=1.0 Hz),6.48(2H,brs),4.12(2H,t,J=6.6 Hz),3.69(2H,brs),3.59(2H,t,J=6.6 Hz),2.75(2H,dt,J=5.9,6.6 Hz),1.65-1.58(4H,m),1.40-1.36(2H,m),1.35-1.29(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例10 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基苯基胺基羰基-胺基)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.82(1H,brs),9.86(1H,s),8.61(1H,s),8.01(1H,dd,J=1,5,2.2 Hz),7.57(1H,ddd,J=1,0,2.2,8.2 Hz),7.45(1H,ddd,J=1.0,1,5,7.6 Hz),7.31(1H,dd,J=7.6,8.2 Hz),6.41(2H,brs),6.16(1H,t,J=5.7 Hz),4.13(2H,t,J=6.6 Hz),3.68(2H,t,J=6.8 Hz),3.10(2H,dt,J=5.7,6.6 Hz),1.70-1.64(2H,m),1.64-1.59(2H,m),1.44-1.37(2H,m),1.39-1.33(2H,m),0.88(3H,t,J=7.4 Hz)。
對照實例11 2-丁氧基-8-氧基-9-[4-(3-羥基羰基甲基苯基胺基-羰基胺基)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與對照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.29(1H,br),9.90(1H,s),8.38(1H,s),7.28(1H,s),7.25(1H,d,J=8.2 Hz),7.13(1H,dd,J=7.5,8.2 Hz),6.76(1H,d,J=7.5 Hz),6.41(2H,brs),6.10(1H,t,J=5.7 Hz),4.14(2H,t,J=6.6 Hz),3.68(2H,t,J=6.8 Hz),3.46(2H,s),3.08(2H,dt,J=5.7,6.6 Hz),1.68-1.59(4H,m),1.42-1.35(4H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例1 3-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯之合成
將碳酸鉀(3.18 g,23.0 mmol)及1,2-二溴乙烷(6.4 ml,74.1 mmol)添加至丙酮(50 ml)中之3-羥基苯甲酸甲酯(2.00 g,13.1 mmol)之溶液中且於85℃下攪拌24小時。冷卻後，於減壓下濃縮所得物，且將75 ml水添加至殘餘物中且以乙酸乙酯萃取。以此順序：1 N含水氫氧化鈉溶液、水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓 下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物以給出為黃色油之1.79 g(6.9 mmol)的標題化合物。產率：53%。
1H NMR(CDCl3)δ 7.67(1H,dt,J=1.5,7.8 Hz),7.56(1H,dd,J=1.5,2.6 Hz),7.36(1H,t,J=7.8 Hz),7.15-7.13(1H,m),4.34(2H,t,J=6.2 Hz),3.92(3H,s),3.66(2H,t,J=6.2 Hz)。
參照實例2 2-丁氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
將DMF(35 ml)添加至2-丁氧基腺嘌呤(727 mg,3.5 mmol)、碳酸鉀(727 mg,5.3 mmol)中且於70℃下攪拌2小時。隨後於冰冷卻下將DMF(2 ml)中之參照實例1中所得之3-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(1.0 g,3.9 mmol)的溶液添加至其中，繼而於室溫下攪拌3小時。於減壓下移除溶劑，且將水添加至殘餘物中，以濃鹽酸中和且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物以給出為白色晶體之1.1 g(2.9 mmol)的標題化合物。產率：81%。
1H NMR(CDCl3)δ 7.83(1H,s),7.65(1H,dt,J=1.5,8.0 Hz),7.51(1H,dd,J=1.5,2.6 Hz),7.31(1H,t,J=8.0 Hz), 7.07(1H,ddd,J=0.9,2.6,8.0 Hz),5.88(2H,br),4.53(2H,t,J=4.8 Hz),4.33(4H,m),3.90(3H,s),1.83-1.73(2H,m),1.53-1.47(2H,m),0.97(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例3 2-丁氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
於冰冷卻下將THF(5 ml)中之參照實例2中所得之2-丁氧基-9-[2-(3-甲氧基羰基-苯氧基)乙基]腺嘌呤(540 mg,1.4 mmol)之溶液添加至THF(15 ml)中之氫化鋁鋰(150 mg,4.0 mmol)的懸浮液中，且於室溫下攪拌3小時。將1 N含水氫氧化鈉溶液添加至其中，藉由藉由矽藻土墊進行過濾且於減壓下濃縮。將殘餘物溶解於氯仿(10 ml)中且於室溫下將亞硫醯二氯(336 μl，4.62 mmol)添加至其中且於60℃下攪拌10分鐘。將1 N含水氫氧化鈉溶液添加至該反應混合物中，以水稀釋且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮以給出為淺黃色晶體之氯甲基產物380 mg。於室溫下將氰化鈉(99 mg,2.02 mmol)添加至DMF(10 ml)中之氯甲基產物(380 mg)的溶液中，繼而於室溫下攪拌1小時。將飽和氯化銨添加至該反應混合物中且於減壓下濃縮。將水添加至該殘餘 物中且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。將甲醇(7 ml)及5 N含水氫氧化鉀溶液(7 ml)添加至該殘餘物中且於95℃下攪拌3.5小時。以濃鹽酸中和該反應溶液，於減壓下濃縮，且將甲醇(20 ml)及濃硫酸(0.3 ml)添加至其中且於90℃下攪拌3.5小時。冷卻之後，於減壓下濃縮所得物，且將水添加至殘餘物中且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化該殘餘物以給出為淺黃色油之160 mg(0.40 mmol)的標題化合物。產率：29%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.22(1H,t,J=7.8 Hz),6.87(1H,d,J=7.8 Hz),6.80-6.77(2H,m),5.51(2H,brs),4.56(2H,t,J=4.8 Hz),4.31-4.27(4H,m),3.68(3H,s),3.58(2H,s),1.82-1.78(2H,m),1.53-1.48(2H,m),0.97(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例4 2-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯之合成
藉由與參照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.60(1H,dd,J=1.6,7.6 Hz),7.46-7.44(1H,m),7.04-7.02(IH,m),6.97(IH,dt,0.6,8.3 Hz),4.36(2H,t,J=6.5 Hz),3.90(3H,s),3.68(2H,t,J=6.5 Hz)。
參照實例5 2-丁氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
藉由與參照實例2相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(1H,s),7.64(1H,dd,J=1.8,7.7 Hz),7.51-7.50(1H,m),7.19(2H,brs),7.15(1H,d,J=8.1 Hz),7.02-7.00(1H,m),4.47-4.42(2H,m),4.38-4.34(2H,m),4.18(2H,t,J=6.6 Hz),3.73(3H,s),1.67-1.76(2H,m),1.41-1.38(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例6 2-丁氧基-9-[2-(2-羥基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
於冰冷卻下將THF(2 ml)中之藉由參照實例5所得之2-丁氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基-苯氧基)乙基]腺嘌呤(500 mg,1.4 mmol)的溶液添加至THF(10 ml)中之氫化鋁鋰(74 mg,1.9 mmol)的懸浮液中，且於室溫下攪拌1小時。將1 N含水氫氧化鈉溶液添加至其中，繼而藉由矽藻土墊進行過濾，且於減壓下濃縮濾出液以給出為白色固體之500 mg(1.4 mmol)的標題化合物。產率：99%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.98(1H,s),7.32(1H,d,J=7.6 Hz),7.18(2H,brs),7.15-7.13(1H,m),6.94-6.92(1H,m),6.91-6.89(1H,m),4.96(1H,t,4.9 Hz),4.44(2H,t,J=5.1 Hz),4.33(2H,d,J=4.9 Hz),4.29(2H,t,J=5.1 Hz),4.19(2H,t,J=6.6 Hz),1.67-1.62(2H,m),1.41-1.37(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例7 2-丁氧基-9-[2-(2-氯甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
於室溫下將亞硫醯二氯(510 μl,7.0 mmol)添加至氯仿(10 ml)中之參照實例6中所得之2-丁氧基-9-[2-(2-羥基甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤(500 ml,1.4 mmol)的溶液中，且於60℃下攪拌1小時。將1 N含水氫氧化鈉溶液添加至所得物中，繼而以水稀釋且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮以給出為淺黃色固體之529 mg(1.3 mmol)的標題化合物。產率：93%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.07(1H,s),7.33-7.31(4H,m),7.04(1H,d,J=8.1 Hz),6.93(1H,t,J=7.2 Hz),4.59(2H,s),4.50-4.48(2H,m),4.38-4.36(2H,m),4.21(2H,t,J=6.6 Hz),1.69-1.64(2H,m),1.45-1.40(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例8 2-丁氧基-9-[2-(2-氰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
於室溫下將氰化鈉(207 mg,4.2 mmol)添加至DMF(14 ml)中之參照實例7中所得之2-丁氧基-9-[2-(2-氯甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤(529 mg,1.3 mmol)的溶液中且於室溫下攪拌1小時。將飽和氯化銨添加至其中且於減壓下濃縮。將水添加至殘餘物中且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮以給出為淺黃色固體之436 mg(1.2 mmol)的標題化合物。產率：84%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.32(1H,s),7.32-7.30(2H,m),7.20(2H,br),7.06(1H,d,J=8.0 Hz),7.97(1H,t,J=7.1 Hz),4.47(2H,t,J=5.0 Hz),4.36(2H,t,J=5.0 Hz),4.19(2H,t,J=6.6 Hz),3.73(2H,s),1.69-1.64(2H,m),1.45-1.40(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例9 2-丁氧基-9-[2-(2-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
將甲醇(12 ml)及5 N含水氫氧化鉀溶液(12 ml)添加至參照實例8中所得之2-丁氧基-9-[2-(2-氰基甲基苯氧基)乙基]腺嘌呤(436 mg,1.2 mmol)中且於95℃下攪拌6.5小時。以濃鹽酸中和該反應溶液且藉由過濾收集經沉澱之固體，且將甲醇(15 ml)及濃硫酸(0.3 ml)添加至其中且於75℃下攪拌5小時。冷卻之後，以飽和碳酸氫鈉溶液中和所得物，且藉由蒸餾移除甲醇且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之384 mg(1.0 mmol)的標題化合物。產率：81%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.01(1H,s),7.22-7.20(3H,m),7.14(1H,dd,J=1.6,7.4 Hz),6.98(1H,d,J=6.5 Hz),6.88(1H,dt,J=0.8,7.4 Hz),4.41(2H,t,J=5.0 Hz),4.28(2H,t,J=5.0 Hz),4.19(2H,t,J=6.6 Hz),3.53(3H,s),3.50(2H,s),1.69-1.64(2H,m),1.42-1.37(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例10 4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯之合成
藉由與參照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.99(2H,d,J=9.0 Hz),6.92(2H,d,J=9.0),4.35(2H,t,J=6.2 Hz),3.89(3H,s),3.66(2H,t,J=6.2 Hz)。
參照實例11 2-丁氧基-9-[2-(4-甲氧基羰基苯氧基)乙基]腺嘌呤之合成
藉由與參照實例2相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.97(2H,d,J=8.6 Hz),7.27(1H,s),6.90(2H,d,J=8.6 Hz),5.84(2H,brs),4.54(2H,m),4.38-4.34(2H,m),4.18(2H,t,J-6.6 Hz),3.73(3H,s),1.67-1.76(2H,m),1.41-1.38(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例12 4-(2-溴乙氧基)苯基乙酸甲酯之合成
藉由與參照實例1相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.21(2H,d,J=8.7 Hz),6.88(2H,d,J=8.7 Hz),4.30(2H,t,J=6.3 Hz),3.71(3H,s),3.65(2H,t,J=6.3 Hz),3.59(2H,s)。
參照實例13 2-丁氧基-9-[2-(4-甲氧基羰基甲基苯氧基)乙基]-腺嘌呤之合成
藉由與參照實例2相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.96(1H,s),7.18(2H,brs),7.14(2H,d,J=8.7 Hz),6.86(2H,d,J=8.7 Hz),4.42(2H,t,J=5.4 Hz),4.32(2H,t,J=5.4 Hz),4.19(2H,t,J=6.6 Hz),3.58(5H,s),1.68-1.63(2H,m),1.41-1.36(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例14 2-丁氧基-9-{2-[4-(2-羥基乙基)苯氧基]乙基}腺嘌呤之合成
藉由與參照實例6相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.95(1H,s),7.18(2H,brs),7.08(2H,d,J=8.6 Hz),6.81(2H,d,J=8.6 Hz),4.58(2H,t,J=5.3 Hz),4.40(2H,t,J=5.2 Hz),4.29(2H,t,J=5.2 Hz),4.19(2H,t,J=6.6 Hz),3.51(2H,dt,J=5.3,7.2 Hz),2.62(2H,t,J=7.2 Hz),1.67-1.62(2H,m),1.40-1.35(2H,m), 0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例15 2-丁氧基-9-{2-[4-(2-氯乙基)苯氧基]乙基}腺嘌呤之合成
藉由與參照實例7相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.05(1H,s),7.43(2H,br),7.16(2H,d,J=8.6 Hz),6.87(2H,d,J=8.6 Hz),4.43(2H,t,J=5.2 Hz),4.32(2H,t,J=5.2 Hz),4.23(2H,t,J=6.6 Hz),3.77(2H,t,J=7.1 Hz),2.93(2H,t,J=7.1 Hz),1.69-1.64(2H,m),1.43-1.38(2H,m),0.90(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例16 2-丁氧基-8-溴-9-{2-[4-(2-氰基乙基)苯氧基]乙基}-腺嘌呤之合成
於室溫下將氰化鈉(3085 mg,7.9 mmol)添加至DMF(20 ml)中之參照實例15中所得之2-丁氧基-9-{2-[4-(2-氯乙基)苯氧基]乙基}-腺嘌呤(985 mg,2.6 mmol)的溶液中，且於室溫下攪拌18小時且於50℃下攪拌2小時。將1 N鹽酸添加 至所得物中且於減壓下濃縮。將水添加至殘餘物中且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮以給出氰基產物。於冰冷卻下將乙酸鈉(653 mg,3.6 mmol)及溴(180 μl,3.6 mmol)添加至氯仿(25 ml)中之所得氰基產物的溶液中，繼而於室溫下攪拌3小時。將飽和碳酸氫鈉及飽和硫代硫酸鈉添加至所得物中，繼而攪拌10分鐘。以水稀釋該反應溶液且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。自甲醇再結晶所得到之粗晶體以給出為淺黃白色固體之948 mg(2.1 mmol)的標題化合物。產率：82%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.11(2H,d,J=8.6 Hz),6.81(2H,d,J=8.6 Hz),5.46(2H,br),4.53(2H,t,J=5.7 Hz),4.31(2H,t,J=5.7 Hz),4.30(2H,t,J=6.6 Hz),2.89(2H,t,J=7.3 Hz),2.56(2H,t,J=7.3 Hz),1.81-1.76(2H,m),1.52-1.47(2H,m),0.97(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例17 (2-丁氧基-9-(4-苯二醯亞胺基丁基)腺嘌呤之合成
藉由與參照實例2相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.90(1H,s),7.85-7.84(4H,m),7.14(2H,brs),4.14(2H,t,J=6.6 Hz),4.05(2H,t,J=7.8 Hz),3.60(2H,t,J=6.9 Hz),1.79-1.72(2H,m),1.65-1.60(2H,m),1.58-1.52(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例18 (2-丁氧基-8-溴-9-(4-苯二醯亞胺基丁基)腺嘌呤之合成
於冰冷卻下將乙酸鈉(334 mg,1.8 mmol)及溴(92 μl,1.8 mmol)添加至氯仿(13 ml)中之參照實例17中所得之2-丁氧基-9-(4-苯二醯亞胺丁基)腺嘌呤(500 mg,1.2 mmol)的溶液中，且攪拌2小時。將飽和碳酸氫鈉及硫代硫酸鈉添加至所得物中，繼而攪拌10分鐘。以水稀釋該反應溶液且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物以給出為淺黃色固體之575 mg(1.2 mmol)的標題化合物。產率：96%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.84-7.82(4H,m),7.35(2H,brs),4.14(2H,t,J=6.6 Hz),4.04(2H,t,J=6.6 Hz),3.60(2H,t,J=6.7 Hz),1.79-1.75(2H,m),1.60-1.55(2H,m),1.37-1.32(2H,m),0.88(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例19 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(2-羥基羰基苯甲醯胺)-丁基]腺嘌呤之合成
將甲醇(3 ml)及3 N氫氧化鉀(3 ml)添加至參照實例18中所得之2-丁氧基-8-溴-9-(4-苯二醯亞胺丁基)腺嘌呤(258 mg,0.53 mmol)中且於90℃下攪拌4小時。藉由濃鹽酸將所得物變為pH 5且藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為淺黃色固體之230 mg(0.51 mmol)的標題化合物。產率：95%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.91(1H,brs),8.33(1H,brs),7.72(1H,d,J=7.6 Hz),7.50(2H,m),7.35(1H,d,J=7.4 Hz),6.80(2H,brs),4.15(2H,t,J=6.5 Hz),4.05(3H,s),3.86(2H,t,J=6.8 Hz),3.23-3.17(2H,m),1.78-1.73(2H,m),1.66-1.61(2H,m),1.41-1.36(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3 Hz)。
參照實例20 2-丁氧基-8-丁氧基-9-(4-胺基丁基)腺嘌呤之合成
將肼(3 ml)添加至乙醇(20 ml)中之參照實例19中所得之2-丁氧基-8-甲氧基-9-{4-(2-羥基羰基-苯甲醯胺)丁基}腺嘌呤(682 mg,1.5 mmol)的溶液中且於90℃下攪拌4.5小時。冷卻之後，過濾所得物且於減壓下濃縮濾出液，繼而添加水且以氯仿(甲醇5%)萃取。以水及含水飽和鹽水溶液洗滌有機層，在硫酸鈉上乾燥且於減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物以給出為淺黃色固體之461 mg(1.5 mmol)的標題化合物。產率：99%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 6.79(2H,brs),4.15(2H,t,J=6.6 Hz),4.03(3H,s),3.82(2H,t,J=7.0 Hz),1.73-1.68(2H,m),1.67-1.61(4H,m),1.43-1.39(2H,m),1.28-1.23(2H,m),0.92(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例21 3-甲氧基羰基苯磺醯氯之合成
將甲醇1.7 ml(42 mmol)添加至THF(100 ml)中之3-氯羰基苯磺醯氯(5.0 g,21 mmol)的溶液中且於室溫下攪拌13小時。完成反應之後，於減壓下濃縮所得物以給出為淺紫色固體之5.14 g(21 mmol)的標題化合物。產率：100%。
1H NMR(CDCl3)δ 8.70(1H,dd,J=1.4,1.9 Hz),8.42(1H,dt,J=1.4,7.9 Hz),8.22(1H,ddd,J=1.2,1.9,7.9 Hz),7.74(1H,t,J=7.9 Hz),4.00(3H,s)。
參照實例22 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤之合成
將參照實例22中所得之3-氯羰基苯磺醯氯(502 mg,2.1 mmol)及三乙胺(312 μl,2.3 mmol)添加至THF(20 ml)中之參照實例20中所得之2-丁氧基-8-甲氧基-9-(4-胺基丁基)腺嘌呤(440 mg,1.4 mmol)的溶液中且於室溫下攪拌1.5小時。將水添加至所得物中，繼而於減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析法純化以給出為白色固體之724 mg(1.4 mmol)的標題化合物。產率：100%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.30(1H,dd,J=1.4,1.7 Hz),8.15(1H,ddd,J=1.3,1.4,7.9 Hz),8.00(1H,ddd,J=1.3,1.7,7.9 Hz),7.79(1H,t,J=5.8 Hz),7.73(1H,t,J=7.9 Hz),6.81(2H,brs),4.13(2H,t,J=6.6 Hz),4.02(3H,s),3.90(3H,s),3.77(1H,t,J=6.7 Hz),2.75(1H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.65- 1.60(4H,m),1.42-1.37(2H,m),1.27-1.22(2H,m),0.89(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例23 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-羥基甲基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與參照實例6相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.74(1H,s),7.61-7.62(1H,m),7.57-7.56(2H,m),7.53-7.51(2H,m),6.78(2H,brs),5,41(2H,t,J=5.7 Hz),4.56(IH,t,J=6.6 Hz),4.14(2H,t,J=6.6 Hz),4.02(3H,s),3.76(2H,t,J=6.6 Hz),2.74(2H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.67-1.63(4H,m),1.40-1.36(2H,m),1.31-1.27(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例24 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-氯甲基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與參照實例7相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.36(1H,br),7.84(1H,dd,J=1.4,1.7 Hz),7.67-7.65(2H,m),7.57(1H,t,J=7.9 Hz),7.01(2H,br),4.86(2H,s),4.21(2H,t,J=6.6 Hz),3.62(2H,t,J=6.6 Hz),2.78(2H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.65-1.61(4H,m),1.41-1.36(2H,m),1.35-1.28(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例25 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-氰基甲基苯磺醯胺)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與參照實例8相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.83(1H,s),7.77(1H,s),7.72-7.70(2H,m),7.59-7.57(2H,m),6.40(2H,br),4.18(2H,s), 4.12(2H,t,J=6.6 Hz),3.60(2H,t,J=6.6 Hz),2.76(2H,dt,J=5.8,6.6 Hz),1.66-1.61(4H,m),1.38-1.30(4H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例26 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-甲氧基羰基苯基胺基-羰基胺基)丁基]腺嘌呤之合成
於冰冷卻下將異氰酸3-甲氧基羰基苯酯(689 mg,3.9 mmol)添加至THF(37 ml)中之參照實例20中所得之2-丁氧基-8-甲氧基-9-(4-胺基丁基)腺嘌呤溶液(1143 mg,3.71 mmol)的溶液中且攪拌5分鐘。藉由過濾收集經沉澱之固體以給出為白色固體之1550 mg(2.4 mmol)的標題化合物。產率：86%。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.67(1H,s),8.10(1H,dd,J=1,5,2.2 Hz),7.57(1H,ddd,J=1,0,2.2,8.2 Hz),7.48(1H,ddd,J=1.0,1,5,7.6 Hz),7.34(1H,dd,J=7.6,8.2 Hz),7.68(2H,brs),6.17(1H,t,J=5.7 Hz),4.15(2H,t,J=6.6 Hz),4.05(3H,s),3.86(2H,t,J=6.8 Hz),3.82(3H,s),3.10(2H,dt,J=5.7,6.6 Hz),1.73-1.66(2H,m),1.66-1.59(2H,m),1.42-1.35(4H,m),0.88(3H,t,J=7.4 Hz)。
參照實例27 2-丁氧基-8-甲氧基-9-[4-(3-羥基甲基苯基胺基-羰基胺基)丁基]腺嘌呤之合成
藉由與參照實例6相同之方法獲得標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(1H,s),7.32(1H,s),7.25(1H,d,J=8.0 Hz),7.13(1H,dd,J=7.6,8.0 Hz),6.81(1H,d,J=7.6 Hz),6.78(2H,brs),6.08(1H,t,J=5.7 Hz),5.11(1H,t,J=5.7 Hz),4.41(2H,d,J=5.7 Hz),4.17(2H,t,J=6.6 Hz),4.05(3H,s),3.84(2H,t,J=6.8 Hz),3.09(2H,dt,J=5.7,6.6 Hz),1.72-1.66(2H,m),1.67-1.60(2H,m),1.41-1.35(4H,m),0.91(3H,t,J=7.4 Hz)。
實例15 醫藥製劑之調配物實例
製備氣溶膠，每1 g氣溶膠含實例9之化合物(0.641 mg,0.06%)、乙醇(26.816 mg,2.68%)及1,1,1,2-四氟乙烷(972.543 mg,97.25%)。
工業適用性
藉由本發明，提供一種能有效用作用於治療及預防疾病(包括諸如哮喘及異位性皮膚炎之過敏性疾病、諸如疱疹 及癌症之病毒性疾病)之試劑的8-氧基腺嘌呤化合物已變得可能。此外，在本發明之化合物被以噴霧劑等等形式外部(局部投藥)使用的情形中，在局部投藥中可抑制由干擾素誘導活性所導致之全身反作用以展示強烈效應。

Claims (8)

  1. 一種(3-{[[3-(6-胺基-2-丁氧基-8-氧基-7,8-二氫-9H-嘌呤-9-基)丙基](3-嗎啉-4-基丙基)胺基]甲基}苯基)乙酸甲酯、或其藥理學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽以作為一有效成份。
  3. 一種免疫調節劑，其包含如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽以作為一有效成份。
  4. 一種用於病毒性疾病、癌症或過敏性疾病之治療或預防劑，其包含如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽以作為一有效成份。
  5. 一種用於局部投藥之藥物，其包含如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽以作為一有效成份。
  6. 一種利用如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽作為一藥物的用途。
  7. 一種利用如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽製造一免疫調節劑之活性成份的用途。
  8. 一種利用如請求項1之化合物或其藥理學上可接受之鹽製造用於病毒性疾病、癌症及過敏性疾病之治療或預防劑之活性成份的用途。
TW094109180A 2004-03-26 2005-03-24 ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物 TWI392678B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004093672 2004-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200602345A TW200602345A (en) 2006-01-16
TWI392678B true TWI392678B (zh) 2013-04-11

Family

ID=35056129

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094109180A TWI392678B (zh) 2004-03-26 2005-03-24 ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
TW101135691A TWI414525B (zh) 2004-03-26 2005-03-24 ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101135691A TWI414525B (zh) 2004-03-26 2005-03-24 ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物

Country Status (19)

Country Link
US (3) US8012964B2 (zh)
EP (1) EP1728793B1 (zh)
JP (2) JP4472693B2 (zh)
KR (1) KR101217303B1 (zh)
CN (1) CN1938307B (zh)
AU (1) AU2005226359B2 (zh)
BR (1) BRPI0509258A8 (zh)
CA (1) CA2559036C (zh)
ES (1) ES2563952T3 (zh)
IL (1) IL177518A (zh)
MX (1) MXPA06011080A (zh)
MY (1) MY148686A (zh)
NO (1) NO20064857L (zh)
NZ (1) NZ549903A (zh)
RU (1) RU2397171C2 (zh)
TW (2) TWI392678B (zh)
UA (1) UA86798C2 (zh)
WO (1) WO2005092893A1 (zh)
ZA (1) ZA200607574B (zh)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI392678B (zh) * 2004-03-26 2013-04-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080269240A1 (en) * 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034916A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090192153A1 (en) * 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090118263A1 (en) * 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
EP2029597A4 (en) * 2006-05-31 2011-11-23 Univ California purine analogs
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2510946T3 (en) 2007-02-07 2015-11-02 Univ California Conjugates of synthetic fluorescent agonists and their applications
WO2008101867A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
ATE530549T1 (de) 2007-03-19 2011-11-15 Astrazeneca Ab 9-substituierte 8-oxoadeninverbindungen als modulatoren des toll-like-receptor (tlr7)
JP5480637B2 (ja) 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
PE20081887A1 (es) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
DK2155743T3 (da) 2007-05-08 2012-11-05 Astrazeneca Ab Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber
MX2009013832A (es) * 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
US9358242B2 (en) 2007-08-30 2016-06-07 Prelief Inc. Calcium glycerophosphate for treating and preventing respiratory diseases or conditions
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) * 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
WO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
WO2009091032A1 (ja) 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
CA2713438A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
NZ612380A (en) 2008-12-09 2015-01-30 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors
SG173617A1 (en) * 2009-02-11 2011-09-29 Univ California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
WO2010133885A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
WO2011049825A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
EP2507237A1 (en) * 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
US20110150836A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
CN101891768A (zh) * 2010-07-16 2010-11-24 青岛科技大学 9-(二乙氧基)膦酰甲基腺嘌呤及其制备方法和在抗肿瘤方面的应用
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
JP5978226B2 (ja) * 2010-12-17 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 プリン誘導体
SI3590928T1 (sl) 2011-04-08 2021-10-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za zdravljenje virusnih okužb
LT2734186T (lt) 2011-07-22 2018-12-10 Glaxosmithkline Llc Kompozicija
PH12014501045B1 (en) 2011-11-09 2019-01-16 Janssen Sciences Ireland Uc Purine derivatives for the treatment of viral infections
GB201119999D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB201120000D0 (en) 2011-11-20 2012-01-04 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2013261267B2 (en) 2012-05-18 2017-06-29 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carboxylic acid compounds
MX360718B (es) * 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
US20130330322A1 (en) * 2012-08-14 2013-12-12 Metabeauty, Inc. Methods of Treating Skin Aging With Toll-Like Receptor 7 Agonists
WO2014031815A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
PL2906563T3 (pl) 2012-10-10 2018-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne pirolo[3,2-d]pirymidyny do leczenia infekcji wirusowych i innych chorób
KR102253773B1 (ko) 2012-11-16 2021-05-20 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 치료를 위한 헤테로사이클릭 치환된 2-아미노-퀴나졸린 유도체
AU2013348216B2 (en) 2012-11-20 2016-10-13 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
RS56233B1 (sr) 2012-11-20 2017-11-30 Glaxosmithkline Llc Nova jedinjenja
WO2014081644A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
NZ710949A (en) 2013-02-08 2020-02-28 Vaccinex Inc Modified glycolipids and methods of making and using the same
EP2958900B1 (en) 2013-02-21 2019-04-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
JP6336036B2 (ja) 2013-03-29 2018-06-06 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン
EP3004074B1 (en) 2013-05-24 2017-10-25 Janssen Sciences Ireland UC Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
US10385054B2 (en) 2013-06-27 2019-08-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
DK3027624T3 (en) 2013-07-30 2019-01-07 Janssen Sciences Ireland Uc THIENO [3,2-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
JP2017503803A (ja) 2014-01-10 2017-02-02 シャンハイ バーディー バイオテック インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発現腫瘍を処置するための化合物及び組成物
CN112546231A (zh) 2014-07-09 2021-03-26 博笛生物科技有限公司 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法
AU2015286043B2 (en) 2014-07-09 2020-08-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-PD-L1 combinations for treating tumors
CN105440135A (zh) 2014-09-01 2016-03-30 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
TWI733652B (zh) 2014-07-11 2021-07-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療ＨＩＶ之ｔｏｌｌ樣受體調節劑
ES2835717T3 (es) 2014-09-16 2021-06-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un modulador de receptor de tipo Toll
CN106943598A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN106943597A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
EP3478688A1 (en) 2016-07-01 2019-05-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
EP3519406B1 (en) 2016-09-29 2022-02-23 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
CN108794467A (zh) 2017-04-27 2018-11-13 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
MX2019015744A (es) 2017-06-23 2020-02-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas.
CN108210496B (zh) * 2017-12-27 2019-10-08 湖北工业大学 芳香酯类化合物用于制备抗adv病毒抑制剂
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329381B1 (en) * 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
EP1386923A1 (en) * 2001-04-17 2004-02-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel adenine derivatives

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1375162A (zh) 1970-10-22 1974-11-27
GB1546937A (en) 1976-07-29 1979-05-31 Beecham Group Ltd 2,4-diaminopyrimidine derivatives
SE8404768L (sv) 1983-09-27 1985-03-28 Ceskoslovenska Akademie Ved 9-(aminoalkyl)-8-hydroxiadeniner och sett for deras framstellning
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
IL78643A0 (en) 1985-05-02 1986-08-31 Wellcome Found Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3603577A1 (de) 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
JPH08165292A (ja) 1993-10-07 1996-06-25 Techno Res Kk アデニン誘導体、その製造法及び用途
US5994361A (en) 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
CZ99797A3 (en) 1994-10-05 1997-09-17 Chiroscience Ltd Purine and guanine compounds as pnp inhibitors
JPH1025294A (ja) * 1996-03-26 1998-01-27 Akira Matsuda 縮合ヘテロ環誘導体、その製造法及びそれを含有する悪性腫瘍治療剤
JP4667543B2 (ja) 1996-07-03 2011-04-13 大日本住友製薬株式会社 新規プリン誘導体
JPH10231297A (ja) * 1997-02-20 1998-09-02 Japan Energy Corp 新規なアデニン−１−ｎ−オキシド誘導体およびその医薬用途
JPH11180981A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 複素環誘導体
TW572758B (en) 1997-12-22 2004-01-21 Sumitomo Pharma Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives
JP4160645B2 (ja) 1997-12-24 2008-10-01 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体及びその医薬用途
JP4189048B2 (ja) 1997-12-26 2008-12-03 大日本住友製薬株式会社 複素環化合物
US6458798B1 (en) 1998-08-27 2002-10-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof
JP2000159767A (ja) 1998-11-26 2000-06-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン誘導体の新規製造法
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
DE60118521T2 (de) 2000-01-07 2006-10-12 Universitaire Instelling Antwerpen Purin derivate, ihre herstellung und verwendung
DE60144123D1 (de) * 2000-07-07 2011-04-07 Spectrum Pharmaceuticals Inc Verfahren zur Behandlung von Arzneimittelinduzierter peripherer Neuropathie und verwandten Krankheitsformen
US20020040031A1 (en) * 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for prevention of accumulation of amyloid beta peptide in the central nervous system
US20020128264A1 (en) * 2000-07-07 2002-09-12 Taylor Eve M. Methods for treatment of conditions affected by activity of multidrug transporters
US20020040032A1 (en) * 2000-07-07 2002-04-04 Glasky Michelle S. Methods for stimulation of synthesis of synaptophysin in the central nervous system
WO2002040481A2 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions and method of use thereof
US6677348B2 (en) 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
ITRM20010465A1 (it) 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
US20060252774A1 (en) 2002-05-02 2006-11-09 Vatner Stephen F Regulation of type 5 adenylyl cyclase for treatment of neurodegenerative and cardiac diseases
AU2003246102A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Genox Research, Inc. Method of examining allergic disease and drug for treating the same
WO2004011481A1 (ja) 2002-07-30 2004-02-05 Sankyo Co ホスミドシン誘導体及びその製造方法
WO2004029054A1 (ja) * 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited 新規アデニン化合物及びその用途
JP2004137157A (ja) 2002-10-16 2004-05-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規アデニン誘導体を有効成分として含有する医薬
EP1599726A4 (en) 2003-02-27 2009-07-22 3M Innovative Properties Co SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY
WO2004087049A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor
CA2528774A1 (en) 2003-06-20 2005-01-27 Coley Pharmaceutical Gmbh Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists
JP2007504232A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 アナディス ファーマシューティカルズ インク Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
EP1728792A4 (en) 2004-03-26 2010-12-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co 8-OXOADENINE COMPOUND
TWI392678B (zh) * 2004-03-26 2013-04-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
EA200702235A1 (ru) * 2005-05-04 2008-04-28 Пфайзер Лимитед Производные 2-амидо-6-амино-8-оксопурина в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов для лечения рака и вирусных инфекций, таких как гепатит с
JPWO2006129784A1 (ja) 2005-06-03 2009-01-08 独立行政法人理化学研究所 インターフェロン−α制御剤
JP2009504803A (ja) 2005-08-22 2009-02-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｔｌｒアゴニスト
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090192153A1 (en) * 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US20090118263A1 (en) * 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
JPWO2007034917A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
US20080269240A1 (en) * 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
US20090281075A1 (en) * 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
EP1987030B1 (en) 2006-02-17 2011-11-09 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators
JP2009542645A (ja) * 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
EP2038290B1 (en) * 2006-07-07 2013-09-04 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptor 7
TW200831105A (en) 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008101867A1 (en) * 2007-02-19 2008-08-28 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives as immunomodulators
JP5480637B2 (ja) * 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
ATE530549T1 (de) * 2007-03-19 2011-11-15 Astrazeneca Ab 9-substituierte 8-oxoadeninverbindungen als modulatoren des toll-like-receptor (tlr7)
US8044056B2 (en) * 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
PE20081887A1 (es) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
DK2155743T3 (da) 2007-05-08 2012-11-05 Astrazeneca Ab Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber
MX2009013832A (es) * 2007-06-29 2010-03-10 Gilead Sciences Inc Derivados de purina y su uso como moduladores del receptor 7 similar a un puente.
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
WO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
WO2009091032A1 (ja) * 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
JP2010030293A (ja) * 2008-06-30 2010-02-12 Fujifilm Corp 親水性部材
MX2011001663A (es) 2008-08-11 2011-03-24 Glaxosmithkline Llc Derivados novedosos de adenina.
UA103195C2 (uk) * 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
EP2324025A1 (en) 2008-08-11 2011-05-25 Smithkline Beecham Corporation Purine derivatives for use in the treatment of allergic, inflammatory and infectious diseases
WO2010033074A1 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Astrazeneca Ab Use of a tlr7 agonist for the treatment of cancer
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6329381B1 (en) * 1997-11-28 2001-12-11 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Heterocyclic compounds
EP1386923A1 (en) * 2001-04-17 2004-02-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel adenine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR101217303B1 (ko) 2012-12-31
ES2563952T3 (es) 2016-03-16
NO20064857L (no) 2006-10-25
BRPI0509258A8 (pt) 2019-01-22
ZA200607574B (en) 2007-07-25
JP4472693B2 (ja) 2010-06-02
CA2559036C (en) 2013-08-20
CN1938307B (zh) 2010-06-16
TWI414525B (zh) 2013-11-11
RU2397171C2 (ru) 2010-08-20
US20140045837A1 (en) 2014-02-13
JP5197539B2 (ja) 2013-05-15
IL177518A0 (en) 2006-12-10
JPWO2005092893A1 (ja) 2008-02-14
EP1728793A1 (en) 2006-12-06
MY148686A (en) 2013-05-31
HK1098140A1 (zh) 2007-07-13
IL177518A (en) 2011-04-28
JP2010018623A (ja) 2010-01-28
US20070190071A1 (en) 2007-08-16
NZ549903A (en) 2010-04-30
BRPI0509258A (pt) 2007-09-11
CA2559036A1 (en) 2005-10-06
US20110306610A1 (en) 2011-12-15
CN1938307A (zh) 2007-03-28
KR20070004772A (ko) 2007-01-09
EP1728793A4 (en) 2010-03-03
AU2005226359B2 (en) 2011-02-03
TW201302753A (zh) 2013-01-16
RU2006137706A (ru) 2008-05-10
MXPA06011080A (es) 2007-04-16
US8012964B2 (en) 2011-09-06
AU2005226359A1 (en) 2005-10-06
EP1728793B1 (en) 2016-02-03
UA86798C2 (en) 2009-05-25
TW200602345A (en) 2006-01-16
US8969362B2 (en) 2015-03-03
WO2005092893A1 (ja) 2005-10-06
US8575180B2 (en) 2013-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI392678B (zh) ９-取代-８-氧基腺嘌呤化合物
US10590112B2 (en) Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
RU2468026C2 (ru) Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов
TW200902529A (en) Novel compounds
CN110177788A (zh) 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
JPWO2005092892A1 (ja) ８−オキソアデニン化合物
EP3004098B1 (en) Kinase inhibitors
TWI568732B (zh) 激酶抑制劑
WO2007034917A1 (ja) 新規なアデニン化合物
WO2007034916A1 (ja) 新規アデニン化合物
WO2019052535A1 (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
JP2006503875A (ja) 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
US8664397B2 (en) Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide derivative useful as inhibitor of glycogen phosphorylase
US12378251B2 (en) Triazolopyrimidine compound and salt, composition and use thereof
CN109280028B (zh) 喹啉类化合物及其在dpp-4酶抑制剂的应用
HK1098140B (zh) 9-取代的8-氧代腺嘌呤
HK1260375B (zh) 用於治疗疾病的杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees