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CN1355701A - 脲取代的咪唑并喹啉 - Google Patents

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CN1355701A
CN1355701A CN00808759A CN00808759A CN1355701A CN 1355701 A CN1355701 A CN 1355701A CN 00808759 A CN00808759 A CN 00808759A CN 00808759 A CN00808759 A CN 00808759A CN 1355701 A CN1355701 A CN 1355701A
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Abstract

1位含有脲、硫脲、酰脲或磺酰脲官能团的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物可用作免疫应答反应的调节剂。本发明的化合物和组合物可诱导各种细胞因子的生物合成,可用于治疗包括病毒疾病和肿瘤疾病在内的各种病情。

Description

脲取代的咪唑并喹啉
发明领域
本发明涉及1位有含脲、硫脲、酰基脲或磺酰基脲官能团的取代基的咪唑并喹啉化合物，含有这些化合物的药物组合物，以及含有1位有氨基甲酸酯官能团的咪唑并喹啉化合物的药物组合物。本发明另一方面涉及这些化合物作为免疫调节剂用于诱导动物细胞因子生物合成、治疗疾病(包括病毒和肿瘤疾病)的用途。
发明背景
Backman等人在J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中关于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉环体系的首次可靠报道描述了可用作抗疟药的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。随后，报道了各种取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，Jain等人在J.Med.Chem.11，87-92页(1968)中合成了可能作为抗惊厥药和心血管药的化合物1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。另外，Baranov等人Chem.Abs.85，94362(1976)也报道了几种2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉，Berenyi等人J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)报道了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
后来，发现某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-、2-取代的衍生物可用作抗病毒药、支气管扩张药和免疫调节剂。它们在美国专利4,689,338；4,689,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905以及5,389,640中有所描述，所有这些专利均纳入本文作为参考。
人们对于咪唑并喹啉环体系仍有兴趣。例如，EP 894 797描述了1位有含酰胺的取代基的咪唑并喹啉类化合物。该专利的说明书指出系列的活性化合物需要一个可被结合入杂环中的末端胺取代基。另一个例子是，WO 00/09506描述了1位有含酰胺或脲的取代基的咪唑并吡啶和咪唑并喹啉化合物。该出版物中描述的有用的化合物含有一个1-取代基，其中酰胺或脲的氮是杂环的一部分。尽管已有对用作免疫应答反应调节剂的化合物进行鉴定的这些尝试，但仍然需要能通过诱导细胞因子生物合成或其它机理来调节免疫应答的化合物。
发明概述
我们已经发现了可用于诱导动物体内细胞因子生物合成的化合物。因此，本发明提供了式(I)的咪唑并喹啉和四氢咪唑并喹啉化合物：
Figure A0080875900201
其中R1、R2和R如下文所定义。本发明还提供了含有式(Ia)化合物的药物组合物，该化合物具有与上述化合物(I)相同的结构通式。
式(I)和(Ia)化合物可用作免疫应答调节剂，因为当它们给予动物时，它们能诱导细胞因子生物合成，以及通过其它途径能调节免疫应答。这使得这些化合物可用来治疗各种病情，例如对免疫应答中的这些变化作出响应的病毒疾病和肿瘤。
本发明还提供了含有治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物的药物组合物，以及通过将式(I)或(Ia)化合物给予动物来诱导动物体内细胞因子生物合成、治疗动物体内病毒性感染、和/或治疗动物肿瘤疾病的方法。
另外，本发明还提供了合成本发明化合物以及用于合成这些化合物的中间产物的方法。
发明详述
如上所述，我们已经发现某些化合物能诱导动物体内细胞因子生物合成。这些化合物用下式(I)和(Ia)表示。
本发明提供了式(I)化合物：其中
R1是-烷基-NR3-CY-NR5-X-R4或-链烯基-NR3-CY-NR5-X-R4，其中
Y是＝O或＝S；
X是一个键，-CO-或-SO2-；
R4是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或链烯基，它们各自可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；和
-SH；和在烷基、链烯基，或杂环基的情况下是氧代；
条件是当X是一个键时，R4另外可以是氢；
R2选自下列；
-氢；
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-O-链烯基；和
-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或链烯基：
         -OH；
         -卤素；
         -N(R3)2；
         -CO-N(R3)2；
         -CO-C1-10烷基；
         -CO-O-C1-10烷基；
         -N3；
         -芳基；
         -取代的芳基；
         -杂芳基；
         -取代的杂芳基；
         -杂环基；
         -取代的杂环基；
         -CO-芳基；
         -CO-(取代的芳基)；
         -CO-杂芳基；和
         -CO-(取代的杂芳基)；
R3各独立选自氢和C1-10烷基；
R5选自氢和C1-10烷基、或R4和R5可合并成3-7元杂环或取代的杂环；
n是0-4，各个R独立选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素和三氟甲基，
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了含有治疗有效量的式(Ia)化合物的药物组合物：
Figure A0080875900241
其中
R1是-烷基-NR3-CO-O-R4或-链烯基-NR3-CO-O-R4；
R4是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或链烯基，它们各自可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；和
-SH；和在烷基、链烯基，或杂环基的情况下是氧代；
R2选自下列：
-氢；
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-O-链烯基；和
-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或链烯基：
         -OH；
         -卤素；
         -N(R3)2；
         -CO-N(R3)2；
         -CO-C1-10烷基；
         -CO-O-C1-10烷基；
         -N3；
         -芳基；
         -取代的芳基；
         -杂芳基；
         -取代的杂芳基；
         -杂环基；
         -取代的杂环基；
         -CO-芳基；
         -CO-(取代的芳基)；
         -CO-杂芳基；和
         -CO-(取代的杂芳基)；
R3各独立选自氢和C1-10烷基；
n是0-4，各个R独立选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素和三氟甲基，
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
化合物的制备
本发明的咪唑并喹啉可根据反应方案I来制备，其中R、R1、R2和n如上定义。
在反应方案I的步骤(1)中，使式II的4-氯-3-硝基喹啉与式R1NH2的胺反应，其中R1如上定义，得到式III的3-硝基喹啉-4-胺。该反应可通过将胺加入式II化合物在合适的溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中的溶液并任选地加热来进行。许多式II喹啉是已知的化合物(例如参见美国专利4,689,338及其中引用的文献)。
在反应方案I的步骤(2)中，使式III的3-硝基喹啉-4-胺还原，得到式IV的喹啉-3，4-二胺。较佳的是，还原用常规非均相加氢催化剂(如碳载铂或碳载钯)来进行。该反应可在帕尔装置中在合适的溶剂(如异丙醇或甲苯)中进行。
在反应方案I的步骤(3)中，使式IV的喹啉-3，4-二胺与羧酸或其等价物反应，得到式V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合适的羧酸等价物包括酰卤、原酸酯和链烷酸1，1-二烷氧基烷酯。选择羧酸或其等价物，使得它提供式V化合物中的所需R2取代基。例如，原甲酸三乙酯将提供R2氢的化合物，原乙酸三乙酯将提供R2是甲基的化合物。反应可在没有溶剂下或诸如甲苯等惰性溶剂中进行。反应进行时用充分加热，以除去形成的反应副产物醇或水。
在反应方案I的步骤(4)中，用能形成氮氧化物的常规氧化剂将式V的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉氧化，得到式VI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物。较佳的反应条件包括在室温下使氯仿中的式V化合物溶液与3-氯过苯甲酸反应。
在反应方案I的步骤(5)中，使式VI的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物胺化，得到式VII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，它是式I的亚属。步骤(5)包括(i)使式VI的化合物与酰化剂反应，然后(ii)使产物与胺化剂反应。步骤(5)的部分(i)涉及使式VI的N-氧化物与酰化剂反应。合适的酰化剂包括烷基或芳基磺酰氯(如苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)。芳基磺酰氯是较佳的。对甲苯磺酰氯是最佳的。步骤(5)的部分(ii)涉及使部分(i)的产物与过量胺化剂反应。合适的胺化剂包括氨(例如氢氧化铵形式)和铵盐(例如碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵)。氢氧化铵是较佳的。反应宜这样进行，将式VI的N-氧化物溶解在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，将胺化剂加入溶液中，然后缓慢加入酰化剂。然后用常规方法分离出产物或其药学上可接受的盐。
或者，步骤(5)可这样进行：(i)使式VI的N-氧化物与异氰酸酯反应，然后(ii)水解所得的产物。部分(i)涉及使N-氧化物与异氰酸酯反应，其中异氰酸基团与羰基相连。较佳的异氰酸酯包括异氰酸三氯乙酰酯和异氰酸芳酰酯(如异氰酸苯甲酰酯)。异氰酸酯和N-氧化物的反应在基本上无水的条件下进行，方法是将异氰酸酯加入惰性溶剂(如氯仿或二氯甲烷)中的N-氧化物溶液中。部分(ii)是使部分(i)的产物水解。水解可用常规方法进行，例如在水或低级烷醇存在下，任选地在催化剂(如碱金属氢氧化物或低级醇盐)存在下加热。
                           反应方案I
Figure A0080875900281
R1取代基含有脲或硫脲的本发明化合物也可根据反应方案II来制备，其中R、R2、R4和n如上定义，Y是＝O或＝S，m是1-20的整数。
在反应方案II中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式IX的异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，得到式X化合物，它是式I的亚属。反应这样进行，将合适溶剂(如二氯甲烷)中的异(硫)氰酸酯溶液加入式VIII化合物的溶液中，任选地在低温下。许多式VIII的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺是已知的化合物(例如参见美国专利6,069,149(Nanba))；其它可用已知的合成方法制得。许多式IX的异氰酸酯和异硫氰酸酯可市售购得；其它易用已知的合成方法制得。产物或其药学上可接受的盐可用常规方法来分离。
                           反应方案II
Figure A0080875900282
R1取代基含有脲的本发明化合物也可根据反应方案III来制备，其中R、R2、R4、R5和n如上定义，m是1-20的整数。
在反应方案III中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式XI的氨基甲酰氯反应，得到式XII化合物，它是式I的亚属。反应可这样进行，在室温下将合适溶剂(如吡啶)中的氨基甲酰氯溶液加入式VIII化合物溶液中。一些式XI的氨基甲酰氯可市售购得；其它的易用已知的合成方法制得。产物或其药学上可接受的盐可用常规方法来分离。
                           反应方案III
Figure A0080875900291
R1取代基含有氨基甲酸酯的本发明化合物也可根据反应方案IV来制备，其中R、R2、R4、n和m如上定义。
在反应方案IV中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式XIII的氯甲酸酯反应，得到式XIV化合物，它是式I的亚属。反应可通过将合适溶剂(如二氯甲烷或吡啶)中的氯甲酸酯溶液加入式VIII化合物的溶液中并任选地在低温下来进行。许多式XIII氯甲酸酯可市售购得；其它的易用已知的合成方法制得。产物或其药学上可接受的盐可用常规方法分离。
                          反应方案IV
Figure A0080875900292
R1取代基含有酰基脲的本发明化合物也可根据反应方案V来制备，其中R、R2、R4、n和m如上定义。
在反应方案V中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式XV的异氰酸酰酯反应，得到式XVI化合物，它是式I的亚属。反应可通过在低温下将合适溶剂(如二氯甲烷)中的异氰酸酰酯溶液加入式VIII化合物的溶液中来进行。一些式XV的异氰酸酰酯可市售购得；其它的易用已知的合成方法制得。产物或其药学上可接受的盐可用常规方法分离。
                            反应方案V
Figure A0080875900301
R1取代基含有磺酰脲的本发明化合物也可根据反应方案VI来制备，其中R、R2、R4、n和m如上定义。
在反应方案VI中，使式VIII的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与式XVII的异氰酸磺酰酯反应，得到式XVIII化合物，它是式I的亚属。反应可通过任选的在低温下将合适溶剂(如二氯甲烷)中的异氰酸磺酰酯溶液加入式VIII化合物的溶液中来进行。一些式XVII的异氰酸磺酰酯可市售购得；其它的易用已知的合成方法制得。产物或其药学上可接受的盐可用常规方法分离。
                            反应方案VI
本发明的四氢咪唑并喹啉可根据反应方案VII制得，其中R2、R3、R4、R5、X、Y和m如上定义。
在反应方案VII的步骤(1)中，使式XIX的氨基烷基取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺还原，得到式XX的氨基烷基取代的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应宜这样进行，将式XIX化合物悬浮或溶解在三氟乙酸中，加入催化量的氧化铂(IV)，然后对该混合物加氢气压力。反应可方便地在帕尔装置上进行。产物或其盐可用常规方法来分离。
反应方案VII的步骤(2)可用反应方案II、III、IV、V和VI中描述的方法来进行，得到式XXI化合物，它是式I的亚属。
                         反应方案VII
本发明的四氢咪唑并喹啉也可根据反应方案VIII制得，其中R、R2、R3、R4、R5、X、Y、n和m如上定义。
在反应方案VIII的步骤(1)中，使式XXII的叔丁基氨基甲酸6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酯水解，得到式XXII的氨基烷基取代的6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。反应可这样进行，将式XXII化合物溶解在三氟乙酸和乙腈的混合物中，在室温下搅拌。或者，可将式XXII化合物与稀盐酸合并，在蒸汽浴上加热。式XXII的叔丁基氨基甲酸四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉酯可用美国专利5,352,784(Nikolaides)中公开的合成途径制得。产物或其盐可用常规方法来分离。
反应方案VIII的步骤(2)可用反应方案II、III、IV、V和VI中描述的方法来进行，得到式XXIV化合物，它是式I的亚属。
                        反应方案VIII
Figure A0080875900321
式I的一些化合物可从式I的其它化合物制得。例如，R4取代基含有氯烷基的化合物可以和胺反应，从而得到R4取代基被仲氨基或叔氨基取代的化合物；R4取代基含有硝基的化合物可以还原得到R4取代基含有伯胺的化合物。
本文所用的术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”和前缀“烷(烯、炔)”包括直链和支链基团和环状基团，即环烷基和环链烯基。除非另有所述，这些基团含有1-20个碳原子，链烯基和炔基含有2-20个碳原子。较佳的基团总共最多有10个碳原子。环状基团可以是单环或多环，较佳的有3-10个环碳原子。典型的环状基团包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
术语“卤烷基”包括被一个或多个卤原子取代的基团，包括其中所有可利用的氢原子被卤原子代替的基团。对于具有前缀“卤烷(烯、炔)”的基团也是如此。合适的卤烷基例子是氯甲基、三氟甲基等。
本文所用的术语“芳基”包括碳环芳环或环体系。芳基例子包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。术语“杂芳基”包括含有至少一个环杂原子(如O、S、N)的芳环或环体系。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基、咪唑并、吡唑基(pyrazolo)、噁唑基(oxazolo)、噻唑基(thiazolo)等。
“杂环基(heterocyclyl)”包括含有至少一个环杂原子(如O、S、N)的非芳环或环体系。典型的杂环基团包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基和咪唑烷基等。
除非另有特指，术语“取代的芳基”、“取代的杂芳基”和“取代的杂环基”指所述环或环体系被一个或多个取代基进一步取代，这些取代基独立选自烷基、烷氧基、烷硫基、羟基、卤素、卤烷基、卤烷基羰基、卤烷氧基(如三氟甲氧基)、硝基、烷基羰基、链烯基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、腈、烷氧羰基、烷酰氧基、烷酰硫基以及氧代(在杂环基情况下)。
在表示本发明化合物的结构式中，某些键用虚线表示。这些线表示虚线表示的键可有可无。因此，式I化合物可以是咪唑并喹啉化合物或四氢咪唑并喹啉化合物。
本发明包括文中描述的药学上可接受形式(包括异构体如非对映体和对映体、盐、溶剂合物、多晶型物等)的化合物。
药物组合物和生物活性
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述本发明化合物以及药学上可接受的载体。
术语“治疗有效量”指该化合物的用量足以诱导产生治疗效果，如诱导细胞因子、抗肿瘤活性和/或抗病毒活性。尽管本发明药物组合物中所用活性化合物的确切量将根据本领域技术人员已知的因素(如化合物的物理和化学特性以及载体的性质以及打算采用的剂量方案)而异，但是预计本发明组合物将含有足量的活性组分，为对象提供100毫微克/千克-50毫克/千克、较佳约为10微克/千克-5毫克/千克的化合物剂量。可采用任何常规剂型，如片剂、锭剂、肠胃外制剂、糖浆、软膏、油膏、气溶胶制剂、透皮贴剂、跨粘膜贴剂等。
在治疗方案中，本发明化合物可以单治疗剂的形式给药，或者，本发明化合物可以与另一本发明化合物或其它活性剂(包括其它的免疫应答调节剂、抗病毒药、抗生素等)联合给药。
在根据下述测试进行的试验中，本发明化合物已经显示能诱导产生某些细胞因子。这些结果表明这些化合物可用作免疫应答调节剂，它们能通过许多不同的方式调节免疫应答，从而使得它们能用于治疗各种疾病。
通过给予本发明化合物可诱导产生的细胞因子通常包括干扰素(IFN)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，以及某些白细胞介素(IL)。由本发明化合物诱导生物合成的细胞因子包括IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12，其它各种细胞因子。在其它作用中，细胞因子抑制病毒的产生和肿瘤细胞的生长，使得化合物可用于治疗肿瘤和病毒疾病。
除了能诱导产生细胞因子外，本发明的化合物还能影响先天性免疫应答的其它方面。例如，可以刺激天然杀伤细胞的活性，该作用可能由细胞因子诱导而引起。这些化合物还能激活巨噬细胞，巨噬细胞进而刺激氧化氮的分泌和额外细胞因子的产生。另外，这些化合物还能引起B-淋巴细胞增殖和分化。
本发明化合物对获得性免疫应答也有作用。例如，尽管不认为对T细胞有直接作用或直接诱导T细胞细胞因子，但在给予化合物后，化合物却间接诱导了T辅助细胞1型(Th1)细胞因子IFN-γ的产生，抑制了T辅助细胞2型(Th2)细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的产生。这一活性表明这些化合物可用来治疗需要上调Th1应答和/或下调Th2应答的疾病。鉴于式Ia化合物能抑制Th2免疫应答，预计这些化合物可用于治疗与Th2反应的过度刺激有关的病情，例如特应性疾病，如特应性皮炎、哮喘、变态反应、变应性鼻炎；全身性红斑狼疮；还可作为细胞介导的免疫力的疫苗佐剂；并可用来治疗复发性真菌疾病、牙周炎和衣原体疾病。
这些化合物的免疫应答调节作用使得它们可用来治疗各种情况。由于它们能诱导诸如IFN-α和/或TNF-α和IL-12等细胞因子的产生，这些化合物特别可用来治疗病毒疾病和肿瘤。该免疫调节活性暗示本发明化合物可用来治疗下列疾病，例如但不局限于，病毒疾病(包括生殖器疣；寻常疣；扁平疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I型和II型单纯疱疹；触染性软疣；HIV；CMV；VZV；上皮内肿瘤如子宫颈上皮内肿瘤；人乳头瘤(HPV)和相关的肿瘤；真菌疾病，如念珠菌、曲霉菌和隐球菌脑膜炎；肿瘤疾病，如基底细胞癌瘤、毛细胞白血病、Kaposi肉瘤、肾细胞癌、鳞状上皮细胞癌、粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非Hodgkin淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和其它癌；寄生虫疾病，例如肺炎肺囊虫、似隐胞菌病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和立什曼病；和细菌感染，例如结核菌和分支杆菌。可用本发明化合物治疗的其它疾病或情况包括湿疹、嗜曙红细胞增多、原发性血小板减少症、麻风病、多发性硬化、Ommen综合征、盘状狼疮、Bowen疾病、Bowen样丘疹病；以及增强或刺激伤口(包括慢性伤口)愈合。
因此，本发明提供了诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将式Ia化合物给予该动物。化合物诱导细胞因子生物合成的有效量是足以使一种或多种细胞类型(如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和B细胞)产生比这些细胞因子本底水平有所提高的一种或多种细胞因子(例如IFN-α、TNF-α、IL-1、6、10和12)的用量。确切的用量将根据现有技术中已知的因素而异，但是预计剂量约为100毫微克/千克-50毫克/千克，较佳的约为10微克/千克-5毫克/千克。本发明还提供了治疗动物体内病毒性感染的方法，该方法包括将有效量的式Ia化合物给予该动物。治疗或抑制病毒性感染的有效量是使病毒感染的一个或多个表现(如病毒病损、病毒装载、病毒产生的速度以及与未处理对照动物相比的死亡率)有所减少的量。确切的用量将根据现有技术中已知的因素而异，但是预计剂量约为100毫微克/千克-50毫克/千克，较佳的约为10微克/千克-5毫克/千克。治疗肿瘤病情的有效量是使肿瘤大小或肿瘤病灶数量减小的量。同样，确切的用量将根据现有技术中已知的因素而异，但是预计剂量约为100毫克/千克-50毫克/千克，较佳的约为10毫克/千克-5毫克/千克。
通过下列实施例来进一步描述，提供这些实施例只是为了描述而没有限制作用。
                      实施例1
N-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080875900351
部分A
将三乙胺(66.8克，0.33摩尔)加入含N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(55.0克，0.34摩尔)的无水二氯甲烷(500毫升)溶液中。缓慢加入4-氯-3-硝基喹啉(68.2克，0.33摩尔)，使反应放热。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤分离所得沉淀，得到黄色固体产物。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。所得残余物用己烷制成淤浆，过滤得到额外的黄色固体产物。合并两组分，得到101克N-[2-(3-硝基喹啉-4-基)氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯黄色固体，熔点为157-158℃。
部分B
将碳载铂(1克，10％)和硫酸钠(2克)加入含N-[2-(3-硝基喹啉-4-基)氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯(100克，0.30摩尔)的甲苯(500毫升)淤浆中。将混合物置于帕尔装置上50psi(3.4×104帕斯卡)氢气氛下，在室温下过夜。过滤反应混合物。浓缩滤液，得到73克N-[2-(3-氨基喹啉-4-基)氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯深金色油。
部分C
将原甲酸三乙酯(11.3克，73.4毫摩尔)加入含N-[2-(3-氨基喹啉-4-基)氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯(21克，69.4毫摩尔)的无水甲苯(250毫升)溶液中。使反应混合物加热回流5小时，然后使其缓慢冷却至室温。过滤分离所得沉淀，干燥得到17.6克N-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯浅褐色固体，熔点为154-155℃。
部分D
将3-氯过苯甲酸(17.4克，60.6毫摩尔)分小批加入含N-[2-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(17.2克，55.1毫摩尔)的氯仿(250毫升)溶液中。在室温下维持反应物过夜，然后用5％碳酸钠溶液淬灭。分层。有机层用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到15.0克1-[2-(叔丁基氨基甲酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物灰白色固体，熔点为213-215℃。
部分E
将异氰酸三氯乙酰酯(9.5克，50.2毫摩尔)缓慢加入搅拌的含1-[2-(叔丁基氨基甲酰基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(15.0克，45.7毫摩尔)的氯仿(200毫升)溶液中。2小时后，用浓氢氧化铵(100毫升)淬灭反应。加入水(100毫升)并分层。水层用氯仿萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到白色固体。使该物质在温热的乙酸乙酯中成为淤浆，然后过滤得到15克N-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯白色固体，熔点为215℃.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.13(t，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，6.56(宽s，2H)，4.63(t，J＝7.0Hz，2H)，3.43(q，J＝6.0Hz，2H)，1.32(s，9H)；MS(EI)m/e 327.1696(C17H21N5O2的计算值为327.1695)
                                实施例2
N-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080875900371
部分A
用实施例1部分A的通用方法，使N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(254克，1.35摩尔)与盐酸4-氯-3-硝基喹啉(331克，1.35毫摩尔)反应，得到486克N-(4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁基)氨基甲酸叔丁酯黄色固体。C18H24N4O4的计算分析值：％C，59.99；％H，6.71；％N，15.55；实测值：％C，59.68；％H，6.59；％N，15.74。
部分B
用实施例1部分B的通用方法，使N-(4-[(3-硝基喹啉-4-基)氨基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(162.6克，0.451摩尔)氢化，得到149克N-(4-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丁基)氨基甲酸叔丁酯深金属胶状物。
部分C
用实施例1部分C的通用方法，使N-(4-[(3-氨基喹啉4-基)氨基]丁基)氨基甲酸叔丁酯(149克，0.451摩尔)与原甲酸三乙酯反应，得到粗品。使该物质从异丙醇重结晶，得到84克N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯结晶固体。
部分D
用实施例1部分D的通用方法，使N-[4-(1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(84.0克，0.247摩尔)氧化，得到87.9克1-[4-(叔丁基氨基甲酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物绿色/黄色泡沫。
部分E
将浓氢氧化铵(250毫升)加入剧烈搅拌的含1-[4-(叔丁基氨基甲酰基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(87.9克，0.247摩尔)的二氯甲烷(750毫升)溶液中。在30分钟内分小批加入甲苯磺酰氯(47.0克，0.247摩尔)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤除去褐色沉淀。分离滤液层。水层用二氯甲烷(4×50毫升)萃取。合并二氯甲烷组分，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到浅褐色固体。该物质从异丙醇中重结晶，得到75.7克N-[2-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯浅黄色固体，熔点为171-173℃.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ 8.19(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(t，J＝6.0Hz，1H)，6.60(宽s，2H)，4.59(t，J＝7.0 Hz，2H)，2.95(q，J＝6.0Hz，2H)，1.83(五单元组，J＝7.0Hz，2H)，1.42(五单元组，J＝7.0Hz，2H)，1.33(s，9H).MS(EI)m/e 355.2001(C19H25N5O2的计算值为355.2008)。
                          实施例3
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸苯酯
将含1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3毫克，36微摩尔)的10毫升二氯甲烷溶液冷却至-5℃，加入含氯甲酸苯酯(7毫克，45微摩尔)的1.5毫升二氯甲烷溶液，鼓入氩气以实现混合。然后使混合物温至室温，同时振荡10分钟。加入氨基甲基聚苯乙烯(约80毫克，1 meq/g，100-200目，Bachem)以淬灭过量的氯甲酸酯，使混合物回流，振荡数小时。使混合物色谱通过硅胶短柱，用10∶1二氯甲烷-甲醇作为洗脱剂，分离出固体状产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.28(s，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(t，J＝5.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7Hz，1H)，7.34(t，J＝8.2Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65(bs，2H)，4.64(t，J＝7Hz，2H)，3.10(q，J＝6Hz，2H)，1.92(五单元组，J＝7Hz，2H)，1.52(五单元组，J＝7Hz，2H)。MS(APCI)m/e 376.15(M+H)。
实施例4
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸9H-9-芴基甲酯
Figure A0080875900391
在含1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(9.3毫克，36微摩尔)的10毫升二氯甲烷溶液中，在室温下加入氯甲酸9-芴基甲酯(8毫克，30微摩尔)固体。室温下振荡该混合物大约1分钟，混合物变得稍稍混浊。加入氨基甲基聚苯乙烯(约90毫克，0.64meq/g，100-200目，Bachem)以淬灭过量氯甲酸酯，几分钟后，使混合物过滤通过硅胶短柱，用10∶1二氯甲烷-甲醇洗脱，分离出固体产物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，2H)，7.65(m，3H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，2H)，7.3(m，4H)，7.15(bs，2H)，4.62(t，J＝7Hz，2H)，4.27(d，J＝7Hz，2H)，4.1 7(t，J＝7Hz，1H)，3.03(q，J＝7Hz，2H)，1.84(五单元组，J＝7Hz，2H)，1.45(五单元组，J＝7Hz，2H)。MS(APCI)m/e 478.28(M+H)。
                          实施例5
N4-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-吗啉甲酰胺
Figure A0080875900401
将4-吗啉碳酰氯(0.15毫升，1.3毫摩尔)加入搅拌的含1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.3克，1.2毫摩尔)和吡啶(70毫升)溶液中。反应物在室温下维持过夜。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，9∶1二氯甲烷\甲醇)。合并含产物的组分，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到0.86克N4-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-4-吗啉甲酰胺褐色粉末，熔点为177.0-179.5℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(t，J＝7.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，6.72(宽s，2H)，6.52(t，J＝5.4Hz，1H)，4.61(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(tJ＝4.6Hz，4H)，3.18(t，J＝4.6Hz，4H)，3.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.44(m，2H)；MS(EI)m/e 368.1966(C19H24N6O2的计算值为368.1961)。
                             实施例6
N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲基-N-苯基脲
Figure A0080875900402
根据实施例5的通用方法，使1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和N-甲基-N-苯基氨基甲酰氯合并，得到N1-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲基-N-苯基脲褐色粉末，熔点为87.0-88.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.19(s，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.31-7.24(m，3H)，7.18-7.09(m，3H)，6.62(s，2H)，5.95(宽s，1H)，4.59(t，J＝6.9Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.03(m，2H)，1.82(五单元组，J＝7.2Hz，2H)，1.42(五单元组，J＝7.2Hz，2H)；MS(EI)m/e 388.2023(C22H24N6O的计算值为388.2012)。
                              实施例7
N-[3-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异
                      丙基-5-甲基环己酯
Figure A0080875900411
将(-)-氯甲酸酯(0.675毫升，3.15毫摩尔)滴加入搅拌的1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.80克，3.14毫摩尔)和吡啶(200毫升)的溶液中。反应物在室温下维持过夜。真空除去溶剂，残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，95∶5二氯甲烷\甲醇)。合并含产物的组分，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到0.32克N-[3-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己酯褐色粉末，熔点为84.0-86.0℃。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ156.5，152.5，145.3，143.1，131.9，128.5，127.0，126.5，121.5，120.8，115.2，73.0，47.2，46.5，41.7，34.1，31.2，27.5，26.8，26.1，23.4，22.3，20.8，16.6；MS(EI)m/e 437.2797(C25H35N5O2的计算值为437.2791)。
                          实施例8
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸2-萘酯
根据实施例7的通用方法，合并1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和氯甲酸2-萘酯，得到N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸2-萘酯白色粉末，熔点为154.0-155.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.94-7.86(m，4H)，7.64(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.56-7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，7.20(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.61(宽s，2H)，4.65(t，J＝6.9Hz，2H)，3.14(q，J＝6.4Hz，2H)，1.94(m，2H)，1.56(m，2H)；MS(EI)m/e426.1927(C25H23N5O2的计算值为426.1930)。
                          实施例9
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸1-萘酯
根据实施例7的通用方法，合并1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和氯甲酸1-萘酯，得到N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸1-萘酯褐色粉末，熔点为89.0-92.0℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.10(d，J＝7.4Hz，1H)，8.05(t，J＝5.8Hz，1H)，7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.66-7.45(m，6H)，7.30(m，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(宽s，2H)，4.67(t，J＝6.9Hz，2H)，3.17(q，J＝6.3Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.59(m，2H)；MS(EI)m/e 426.1929(C25H23N5O2的计算值为426.1930)。
                          实施例10
N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}脲
部分A
根据实施例1部分D和E的通用方法，使N-{4-[2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸叔丁酯反应，得到N-氨基羰基-N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸叔丁酯固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(宽s，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.24-7.17(m，4H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.55(宽s，2H)，4.45(宽s，2H)，4.32(s，2H)，3.71(s，3H)，3.49(m，2H)，1.49(m，4H)，1.31(s，9H)。
部分B
通过在HCl和乙醇的溶液中加热化合物，除去N-氨基羰基-N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸叔丁酯的叔丁基氨基甲酰基。中和反应(NH4OH)，得到N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}脲灰白色固体，熔点为196℃(分解).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(m，3H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，6.58(宽s，2H)，5.92(宽s，1H)，5.36(宽s，2H)，4.41(m，2H)，4.32(s，2H)，3.72(s，3H)，2.93(d，J＝5.8 Hz，2H)，1.48(m，4H)；MS(CI)m/e 419
                               实施例11
N4-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-4-吗啉
                             甲酰胺
Figure A0080875900431
根据实施例5的通用方法，合并1-(4-氨基丁基)-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和4-吗啉碳酰氯，得到N4-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-4-吗啉甲酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.50(m，1H)，7.30(m，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，5.62(宽s，2H)，4.36(m，2H)，4.31(s，2H)，3.78(s，3H)，3.64(t，J＝4.9Hz，4H)，3.25(t，J＝4.9Hz，4H)，3.18(m，2H)，1.70(m，2H)，1.54(m，2H)；MS(EI)m/e488.2533(C27H32N6O3的计算值为488.2536)。
                             实施例12
N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0080875900441
部分A
室温下，将含苯甲酰氯(5.3克，37.7毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液缓慢加入含N-{4-[(3-氨基喹啉-4-基)氨基]丁基}氨基甲酸叔丁酯(12.5克，37.7毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)溶液中。在室温下维持反应混合物过夜。过滤分离所得沉淀，干燥，得到11.0克盐酸N-(4-{[3-(苯甲酰基氨基)喹啉-4-基]氨基}丁基)氨基甲酸叔丁酯白色固体。
部分B
将三乙胺(7.26克，71.7毫摩尔)加入含部分A物质的乙醇(200毫升)溶液中，加热回流2天。浓缩反应混合物，得到橙色浆状物。HPLC质谱分析显示该浆状物含有所需产物和原料。将浆状物吸收在二氯甲烷(100毫升)中，然后在冰浴中冷却。加入三乙胺(5毫升)和苯甲酰氯(1.9毫升)。使反应混合物在室温下维持2天，此时HPLC分析表明反应未完全。真空浓缩反应混合物。将残余物吸收在异丙醇(150毫升)中。加入三乙胺(5毫升)，使反应混合物加热回流过夜。将反应混合物真空浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(硅胶；用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱)。合并含产物的组分并真空浓缩。残余物从乙腈中重结晶，得到6.7克N-[4-(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯固体，熔点为158-159℃。
部分C
将3-氯过苯甲酸(1.05当量，65％)分小批缓慢加入含N-[4-(2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(6.56克，15.75毫摩尔)的二氯甲烷(120毫升)溶液中。3小时后，用1％碳酸氢钠水溶液(200毫升)淬灭反应。分层。水层用二氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并有机组分，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到浅色橙色浆状物。浆状物用乙醚研磨，得到6.8克1-[4-(叔丁基氨基甲酰基)丁基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物浅褐色固体，熔点为178-181℃。
部分D
使含1-[4-(叔丁基氨基甲酰基)丁基]-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-5N-氧化物(6.8克，15.75毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液在冰浴中冷却。加入浓氢氧化铵(30毫升)。30分钟内分小批加入甲苯磺酰氯(3.0克，15.75毫摩尔)。使反应混合物温至室温过夜。用水萃取(350毫升)反应物。分层。水层用二氯甲烷萃取。合并有机组分，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到褐色固体。该物质用快速柱色谱纯化(硅胶，用10％甲醇的二氯甲烷洗脱)，得到4.8克产物。少部分从甲苯重结晶，得到N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯固体，熔点为182-183℃。C25H29N5O2的分析计算值为：％C，69.58；％H，6.77；％N，16.22；实测值：％C，69.86；％H，6.95；％N，15.80。
                           实施例13
N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-丙基硫脲
Figure A0080875900451
部分A
将N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(4.3克，10.0毫摩尔)溶解在甲醇(15毫升)和1N盐酸(100毫升)中，然后加热回流2小时。将反应混合物真空浓缩，约50毫升的体积。加入浓氢氧化铵至pH12，结果没有产生沉淀。用1N盐酸调节pH至7。混合物用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将水层浓缩至干。将残余物溶解在水(50毫升)中，然后用回流的氯仿连续萃取36小时。真空浓缩氯仿萃取物，得到浅褐色固体。使该物质从乙腈中重结晶，得到2.5克of 1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺灰白色固体，熔点为175-177℃。C20H21N5的分析计算值为：％C，72.48；％H，6.39；％N，21.13；实测值：％C，72.72；％H，6.32；％N，20.71。
部分B
在室温下，将含异硫氰酸丙酯(0.78克，7.72毫摩尔)的氯仿(5毫升)溶液加入含1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.256克，7.72毫摩尔)的氯仿(25毫升)和吡啶(5毫升)混合溶液中。反应混合物在室温下维持过周末。用乙醇淬灭反应，然后真空浓缩，得到浅橙色浆状物。该物质用快速柱色谱纯化(硅胶，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱)。合并纯组分，真空浓缩得到0.22克N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-丙基硫脲白色固体，熔点为113-116℃。质谱M+1＝433.2。
                             实施例14
N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(3-吡啶基)硫脲
Figure A0080875900461
在室温下，将含吡啶-3-异硫氰酸酯(0.136克，1.0毫摩尔)的氯仿(5毫升)溶液加入含1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.331克，1.0毫摩尔)的氯仿(25毫升)和吡啶(5毫升)混合溶液中。反应混合物在室温下维持过周末。反应用乙醇淬灭，然后真空浓缩，得到灰白色固体。该物质用快速柱色谱纯化(硅胶，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱)。合并纯组分和真空浓缩，得到0.2克N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(3-吡啶基)硫脲白色固体，熔点为118-120℃。质谱M+1＝468.3.C26H25N7S的分析计算值为：％C，66.79；％H，5.39；％N，20.97；实测值：％C，64.29；％H，5.46；％N，20.06。
                           实施例15
N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(4-氟苯基)脲
在室温下，将含4-氟苯基异氰酸酯(0.137克，1.0毫摩尔)的氯仿(5毫升)溶液加入含1-(4-氨基丁基)-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(0.331克，1.0毫摩尔)的氯仿(25毫升)和吡啶(5毫升)混合溶液中。反应混合物在室温下维持过周末。反应用乙醇淬灭。过滤分离所得浅黄色沉淀(鉴定为双加成物)。将滤液真空浓缩，得到灰白色固体。该物质用快速柱色谱纯化(硅胶，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱)。合并纯组分并真空浓缩，得到0.22克N-[4-(4-氨基-2-苯基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(4-氟苯基)脲白色固体，熔点为145-150℃。质谱M+1＝469.2. C27H25FN6O的分析值：％C，69.21；％H，5.37；％N，17.94；实测值：％C，66.70；％H，5.33；％N，17.03。
                        实施例16-52
根据上述反应方案II的合成方法，制得下表所示化合物。
将有螺帽试管中的含1-(4-氨基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(36微摩尔)的10毫升二氯甲烷溶液冷却至-5℃。加入含0.3M异氰酸酯(45微摩尔)的二氯甲烷溶液。加入时将氩气鼓入通过混合物，然后再持续15秒，使混合物-5℃静置过夜。在该混合物中加入大约90毫克氨基甲基聚苯乙烯树脂(0.62meq/g，100-200目)，使混合物温至回流，在大约600rpm下振摇3小时。使混合物过滤通过Poly-Prep柱(Bio-Rad #731-1550)，以除去树脂。采用三种不同的纯化方法。在方法A中，将滤液加入硅胶柱。该柱用10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，合并含产物的组分并真空干燥。在方法C中，真空干燥滤液，并在Glison系统上用半制备性hplc纯化(Rainin Microsorb C18柱，21.4×250毫米，8微米粒径，60A孔，10毫升/分钟，梯度洗脱，在25分钟内从2-95％B，在95％B下维持5分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性hplc组分，将合适的组分冻干，得到三氟乙酸盐形式的化合物。在方法B中，用方法C纯化化合物，然后将三氟乙酸盐溶解在约3-5毫升2∶1二氯甲烷-甲醇中，并和大约80毫克(300微摩尔)的二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯树脂(Argonaut PS-DIEA，3.86毫摩尔/g)一起振摇1-2小时，以释放游离的胺，然后过滤并真空干燥。化合物通常是无定形固体。
Figure A0080875900491
Figure A0080875900501
Figure A0080875900511
Figure A0080875900541
Figure A0080875900561
Figure A0080875900581
Figure A0080875900591
                            实施例53-66
根据上述反应方案II的合成方法，采用下列通用方法，制得下表中的实施例。将1-(2-氨基乙基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二氯甲烷(2毫升)和异氰酸酯置于2打兰(7.4毫升)管内。在室温下将该管在振摇仪上放置大约2-16小时。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％ 三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性hplc的组分，合并合适的组分并冻干，得到所需脲的三氟乙酸盐。
Figure A0080875900611
Figure A0080875900621
Figure A0080875900631
                            实施例67-69
用下列方法制备下表中的实施例。将盐酸1-(2-氨基乙基)-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二氯甲烷(2毫升)和二异丙基乙胺(1.2当量)放入2打兰(7.4毫升)管中。使该管在振摇仪上室温下放置大约1小时。加入合适的(硫代)异氰酸酯，室温下振摇该管大约4小时。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％ 三氟乙酸/水，B＝0.1％ 三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性hplc组分，合并合适的组分并冻干，得到所需(硫)脲的三氟乙酸盐。
Figure A0080875900641
                          实施例70-99
根据上述反应方案II的合成方法，用上述实施例53-66的通用方法使1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与合适的异氰酸酯反应，制得下表中的实施例。
Figure A0080875900642
Figure A0080875900651
Figure A0080875900681
Figure A0080875900701
                          实施例100-119
根据上文反应方案II的合成方法，利用上文实施例53-66的通用方法，使1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与合适的异氰酸酯反应，制得下表中的实施例。
Figure A0080875900721
Figure A0080875900741
Figure A0080875900751
                           实施例120-122
根据上文反应方案III的合成方法，采用下列方法制备下表中的实施例。将1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二异丙基乙胺(34微升)、二氯甲烷(2毫升)和氨基甲酰氯(1.1当量)加入2打兰(7.4毫升)管中。使该管在振摇仪上室温下放置大约2小时。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性hplc组分，合并合适的组分并冻干，得到所需脲的三氟乙酸盐。
Figure A0080875900761
                          实施例123-124
根据上文反应方案II的合成方法，利用上文实施例53-66的通用方法，使1-(4-氨基丁基)-2-(4-甲氧基苯基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺与合适的异氰酸酯反应，制得下表中的实施例。
Figure A0080875900771
                          实施例125-131
根据上文反应方案II的合成方法，采用下列方法制得下表中的实施例。将1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二氯甲烷(2毫升)和硫代异氰酸酯(1.1当量)加入2打兰(7.4毫升)管中。使该管在超声波仪上室温下放置大约30-60分钟。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性HPLC组分，合并合适的组分并冻干，得到所需硫脲的三氟乙酸盐。
                         实施例132-137
根据上文反应方案VII中显示的合成途径制备下表中的实施例。
部分A
如下制得四氢喹啉胺原料。
将催化量的氧化铂(IV)加入含1-(4-氨基丁基)-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(2.2克，7.06毫摩尔)的三氟乙酸(200毫升)溶液中。使反应混合物在帕尔装置上50psi(3.44×105Pa)下氢化6天。过滤反应混合物以除去催化剂，将滤液真空浓缩。将残余物与1N盐酸(100毫升)合并，在蒸汽浴上加热2小时。冷却混合物，用氢氧化铵调至碱性，然后用二氯甲烷萃取。将萃取物真空浓缩，得到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体，熔点为63-67℃。
将催化量的氧化铂(IV)加入含1-(4-氨基丁基)-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(7.7克，24.5毫摩尔)的三氟乙酸(250毫升)溶液中。使反应混合物在帕尔装置上50psi(3.44×105Pa)下氢化。用LC/MS监控反应的进展。在反应开始后第7、11和17天加入额外量的催化剂。25天后反应完成。使反应混合物过滤通过硅藻土过滤助剂层以除去催化剂，真空浓缩滤液。使残余物与1N盐酸(100毫升)合并，搅拌过夜。用氢氧化铵使混合物成碱性(pH＝11)，然后用二氯甲烷(3×300毫升)萃取。合并萃取物，真空浓缩，得到3.5克1-(4-氨基丁基)-6，7，8，9-四氢-2-甲氧基乙基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺固体。
部分B
用上文实施例53-66的通用方法，使部分A的四氢咪唑并喹啉胺与合适的异氰酸酯或异氰酸磺酰酯反应，得到所需脲或磺酰脲的三氟乙酸盐。
Figure A0080875900801
Figure A0080875900811
                          实施例138-140
根据上文反应方案VI的合成方法，利用下列步骤制得下表中的实施例。将1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二氯甲烷(2毫升)和异氰酸磺酰酯(1.3当量)放入2打兰(7.4毫升)的管中。室温下将该管置于振摇仪上。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性HPLC组分，合并合适的组分并冻干，得到所需磺酰脲的三氟乙酸盐。
Figure A0080875900821
                               实施例141
N1-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N3-苯甲酰基脲三氟乙酸盐
根据上述反应方案V的合成方法，制得该化合物。将1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二氯甲烷(2毫升)和异氰酸苯甲酰酯(1.1当量)加入2打兰(7.4毫升)的管中。使该管在振摇仪上室温下放置2小时。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米×20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性HPLC组分，合并合适的组分并冻干，得到所需化合物的三氟乙酸盐。MS(APCI)m/e461.2(M+H)。
                               实施例142
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}氨基甲酸酯
                            三氟乙酸盐
Figure A0080875900831
根据上文反应方案IV的合成方法，制备该化合物。将1-(4-氨基丁基)-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺(50毫克)、二异丙基乙胺(1.2当量)、二氯甲烷(2毫升)和氯甲酸苄酯(1.1当量)加入2打兰(7.4毫升)的管中。使该管在振摇仪上室温下放置2小时。用LC/MS分析反应混合物以确认所需产物的形成。除去溶剂，残余物用半制备性HPLC纯化(Capcell Pak C18柱，35毫米x20毫米，5微米粒径，20毫升/分钟，梯度洗脱，在10分钟内从5％到95％B，在95％B下维持2分钟，其中A＝0.1％三氟乙酸/水，B＝0.1％三氟乙酸/乙腈，检测254纳米峰以便开始收集组分)。用LC-APCI/MS分析半制备性HPLC组分，合并合适的组分并冻干，得到所需化合物的三氟乙酸盐。MS(APCI)m/e 448.2(M+H)。
人细胞中的细胞因子诱导
用体外人血细胞系统来评价本发明化合物的细胞因子诱导作用。如Testerman等人在“免疫调节剂Imiquimod和S-27609的细胞因子诱导作用”，Journal ofLeukocyteBiology，58，365-372(1995年9月)所述，根据分泌到培养基中的干扰素和肿瘤坏死因子(α)(分别是IFN和TNF)来测定活性。
制备血细胞用于培养
通过静脉穿刺将健康供血者的全血收集到EDTA真空管(vacutainer tube)中。用Histopaque-1077(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)进行密度梯度离心，从全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。将PBMC以3-4×106细胞/毫升的密度悬浮于含有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素溶液的RPMI 1640培养基(RPMI完全培养基)中。将PBMC悬浮液加入48孔平底无菌组织培养板(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)中，培养板中含有等体积的含测试化合物的RPMI完全培养基。
化合物制备
将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。加入培养孔中的DMSO浓度不应超过1％的最终浓度。
培育
以60μM的浓度将测试化合物溶液加入含有RPMI完全培养基的第一个孔内，并作系列稀释(3倍或10倍)。然后将PBMC悬浮液以相同的体积加入孔内，使测试化合物的浓度在所需范围内。PBMC悬浮液的最终浓度为1.5-2×106细胞/毫升。用无菌塑料盖盖住该平板，轻微混合，然后在5％二氧化碳气氛中37℃下培育18-24小时。
分离
培育后，使平板在4℃下1000rpm(约200xg)离心5-10分钟。用无菌聚丙烯移液管取出细胞培养上清，转移到无菌聚丙烯管中。将样品置于-30℃至-70℃，直至分析。用ELISA分析样品中的干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)。
用ELISA分析干扰素(α)和肿瘤坏死因子(α)
用PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ的Human Multi-Species试剂盒通过ELISA法测定干扰素(α)的浓度。
用Genzyme，Cambridge，MA；R&D Systems，Minneapolis，MN；或Pharmingen，SanDiego，CA的ELISA试剂盒测定肿瘤坏死因子(α)(TNF)的浓度。
下表列出了发现诱导出干扰素的各化合物最低浓度和发现诱导出肿瘤坏死因子的各化合物最低浓度。“**”表明在任一测试浓度下(0.12，0.37，1.11，3.33，10和30μM)没有诱导作用。“***”表示在任一测试浓度(0.0001，0.001，0.1和10μM)下没有诱导作用。
    人细胞中的细胞因子诱导
  实施例编号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
 2  0.37  3.33
 16  1.11  10
 2  0.37  3.33
 4  **  **
 17  **  30
 19  1.11  30
 20  1.11  30
 21  **  **
 22  **  10
 23  **  10
 24  **  **
 25  3.33  **
 26  10  **
 27  **  **
 28  1.11  3.33
 29  **  10
 30  3.33  30
 31  **  10
 32  10  10
 33  **  **
 34  **  **
 35  1.11  10
 36  1.11  10
    人细胞中的细胞因子诱导
  实施例编号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
 37  1.11  10
 38  **  **
 39  1.11  10
 40  0.37  3.33
 41  1.11  10
 42  **  **
 43  **  **
 44  1.11  10
 45  3.33  **
 46  1.11  3.33
 1  3.33  30
 47  3.33  10
 48  0.37  3.33
 49  3.33  3.33
 50  **  **
 51  30  30
 52  1.11  10
 6  0.37  **
 5  3.33  **
 67  1  10
 69  0.1  1
 68  1  1
 137  1  10
 132  0.01  1
 133  0.1  10
 53  ***  10
 54  ***  10
 55  1  1
    人细胞中的细胞因子诱导
  实施例编号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
  56  1  1
  139  ***  ***
  140  10  ***
  100  0.001  10
  125  0.0001  10
  126  0.0001  1
  127  0.0001  1
  120  0.0001  0.01
  121  0.01  10
  122  0.001  1
  71  0.001  1
  81  0.01  1
  82  0.01  0.1
  83  0.1  1
  84  0.1  1
  85  0.001  0.1
86 0.1 1
  87   1   ***
  88   0.1   1
  89   0.1   10
  101   0.01   1
  102   0.001   1
  103   0.0001   0.1
  104   0.0001   1
  105   0.001   1
  106   0.0001   1
  107   0.0001   1
  108   0.0001   0.0001
    人细胞中的细胞因子诱导
  实施例编号     最低有效浓度(μM)
    干扰素     肿瘤坏死因子
  109   0.0001   0.1
  141   ***   10
  110   0.001   1
  111   0.001   1
  112   0.0001   0.1
  113   0.0001   1
  114   0.0001   0.01
  115   0.0001   1
  116   0.0001   1
  117   10   10
  118   10   10
  119   10   10
  142   0.0001   0.1
  134   0.001   1
  135   0.01   10
  136   0.0001   1
本发明已经参照几个实施方案作了描述。前面的详细描述和实施例只是为了清楚地理解，不应理解其有不必要的限制。本领域技术人员显然能在不脱离本发明精神和范围内对所述实施方案作许多改动。因此，本发明范围不应局限于本文所述组成和结构的确切细节，而是由下文权利要求来限定。

Claims (75)

1.一种式(I)化合物：其中
R1是-烷基-NR3-CY-NR5-X-R4或-链烯基-NR3-CY-NR5-X-R4，其中
Y是＝O或＝S；
X是一个键、-CO-或-SO2-；
R4是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或链烯基，它们各自可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；在烷基、链烯基或杂环基情况下是氧代；
条件是当X是一个键时，R4可以另为氢；
R2选自下列：
-氢；
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-O-链烯基；和
-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或链烯基：
-OH；
-卤素；
-N(R3)2；
-CO-N(R3)2；
-CO-C1-10烷基；
-CO-O-C1-10烷基；
-N3；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-杂环基；
-取代的杂环基；
-CO-芳基；
-CO-(取代的芳基)；
-CO-杂芳基；和
-CO-(取代的杂芳基)；
R3各独立选自氢和C1-10烷基；
R5选自氢和C1-10烷基，或R4和R5可以合并形成一个3-7元杂环或取代的杂环；
n是0-4，各个R独立选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素和三氟甲基，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是一个键和Y是＝O。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中n是0。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是氢。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是-(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-R4。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-杂芳基；和(烷基)0-1-(取代的杂芳基)。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是烷基、苯基或吡啶基，它们可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；在烷基情况下是氧代。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R4是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基：甲基、甲氧基、卤素、腈、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
10.根据权利要求2所述的化合物，其中R4和R5合并形成一个3-7元取代的或未取代的杂环。
11.根据权利要求2所述的化合物，其中R4和R5合并形成取代的或未取代的吡咯烷或吗啉环。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中X是一个键，Y是＝S。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中n是0。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R3是氢。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是-(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-R4。
16.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-杂芳基和(烷基)0-1-(取代的杂芳基)。
17.根据权利要求12所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
18.根据权利要求12所述的化合物，其中R4是烷基、苯基或吡啶基，它们可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；在烷基情况下是氧代。
19.根据权利要求12所述的化合物，其中R4是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基：甲基、甲氧基、卤素、腈、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
20.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5合并形成一个3-7元取代的或未取代的杂环。
21.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5合并形成取代的或未取代的吡咯烷或吗啉环。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中X是一个键，R4是氢。
23.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是＝O，X是-CO-。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中n是0。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R3是氢。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中R1是-(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-CO-R4。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-杂芳基和(烷基)0-1-(取代的杂芳基)。
28.根据权利要求23所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
29.根据权利要求23所述的化合物，其中R4是烷基、苯基或吡啶基，它们可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；在烷基情况下是氧代。
30.根据权利要求23所述的化合物，其中R4是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基：甲基、甲氧基、卤素、腈、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
31.根据权利要求23所述的化合物，其中R4和R5合并形成一个3-7元取代的或未取代的杂环。
32.根据权利要求23所述的化合物，其中R4和R5合并形成取代的或未取代的吡咯烷或吗啉环。
33.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是＝O，X是-SO2-。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中n是0。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中R3是氢。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中R1是-(CH2)2-4-NR3-CO-NR5-SO2-R4。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中R2选自氢、烷基、烷基-O-烷基、(烷基)0-1芳基、(烷基)0-1-(取代的芳基)、(烷基)0-1-杂芳基和(烷基)0-1-(取代的杂芳基)。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷基和C1-4烷基-O-C1-4烷基。
39.根据权利要求33所述的化合物，其中R4是烷基或苯基，它们可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-N-R3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；在烷基情况下是氧代。
40.根据权利要求33所述的化合物，其中R4是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基：甲基、甲氧基、卤素、腈、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基。
41.根据权利要求33所述的化合物，其中R4和R5合并形成一个3-7元取代的或未取代的杂环。
42.根据权利要求33所述的化合物，其中R4和R5合并形成取代的或未取代的吡咯烷或吗啉环。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中虚线键不存在。
44.根据权利要求2所述的化合物，其中虚线键不存在。
45.根据权利要求12所述的化合物，其中虚线键不存在。
46.根据权利要求23所述的化合物，其中虚线键不存在。
47.根据权利要求33所述的化合物，其中虚线键不存在。
48.一种化合物，它选自下列：
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苄基脲；
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-丁基脲；
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(2-乙基苯基)脲；
N-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-环己基脲；
N′-[4-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N-甲基-N-苯基脲；
N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-N′-苯基脲；
N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-N′-(4-苯氧基苯基)脲；
N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-N′-苄基脲；
N-[2-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基]-N′-丙基脲；
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-丙基脲；
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-苯基脲；
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-环己基脲；
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-环己基脲；
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]乙基}-N′-苯基脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-丙基脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-[(1S)-1-苯基乙基]脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-[(1R)-1-苯基乙基]脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(2-甲氧基苯基)脲；
N-(4-乙酰基苯基)-N′-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-(4-甲氧基苄基)脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-丙基脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-环己基脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基]-N′-(3-甲基苯基)脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(3-氟苯基)脲；
N4-4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基-4-吗啉甲酰胺；
N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-丙基脲；
N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲；和
N-{4-[4-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(3-吡啶基)脲。
49.一种化合物，它选自下列：
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-苄基脲；
N′-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N，N-二甲基脲；
N4-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-4-吗啉甲酰胺；和
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基脲。
50.一种化合物，它选自下列：
N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)乙基}-N′-环己基硫脲；
N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)丁基]-N′-环己基硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(3-吡啶基)硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(4-(二甲基氨基)-1-萘基)硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-丙基硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-苯基硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-
1-基]丁基}-N′-苯基硫脲；
N-烯丙基-N′-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(叔丁基)硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(1-萘基)硫脲；
N-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}-N′-(叔丁基)硫脲；和
N-烯丙基-N′-{4-[4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]丁基}硫脲。
51.一种化合物，它选自下列：
4-氨基-2-丁基-1-[4-({[(苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)丁基]-6，7，8，9-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-丁基-1-[4-({[(苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-丁基-1-{4-[({[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-丁基-1-{4-[{([(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-丁基-1-{4-[({[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-{4-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]丁基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-1-[4-({[(苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)丁基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1-[2-({[(苯磺酰基)氨基]羰基}氨基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；
4-氨基-2-丁基-1-{2-[({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉；和
4-氨基-2-丁基-1-{2-[({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)氨基]乙基}-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。
52.一种药物组合物，它包含治疗有效量的式Ia化合物：
Figure A0080875900151
其中
R1是-烷基-NR3-CO-O-R4或-链烯基-NR3-CO-O-R4；
R4是芳基、杂芳基、杂环基、烷基或链烯基，它们各自可以是未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代：
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-杂芳基；
-杂环基；
-取代的芳基；
-取代的杂芳基；
-取代的杂环基；
-O-烷基；
-O-(烷基)0-1-芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的芳基；
-O-(烷基)0-1-杂芳基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-O-(烷基)0-1-杂环基；
-O-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-COOH；
-CO-O-烷基；
-CO-烷基；
-S(O)0-2-烷基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂芳基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-杂环基；
-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的杂环基；
-(烷基)0-1-NR3R3；
-(烷基)0-1-NR3-CO-O-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-烷基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-杂芳基；
-(烷基)0-1-NR3-CO-取代的杂芳基；
-N3；
-卤素；
-卤烷基；
-卤烷氧基；
-CO-卤烷氧基；
-NO2；
-CN；
-OH；
-SH；在烷基、链烯基，或杂环基情况下是氧代；
R2选自下列：
-氢；
-烷基；
-链烯基；
-芳基；
-取代的芳基；
-杂芳基；
-取代的杂芳基；
-烷基-O-烷基；
-烷基-O-链烯基；和
-被选自下列的一个或多个取代基取代的烷基或链烯基：
         -OH；
         -卤素；
         -N(R3)2；
         -CO-N(R3)2；
         -CO-C1-10烷基；
         -CO-O-C1-10烷基；
         -N3；
         -芳基；
         -取代的芳基；
         -杂芳基；
         -取代的杂芳基；
         -杂环基；
         -取代的杂环基；
         -CO-芳基；
         -CO-(取代的芳基)；
         -CO-杂芳基；和
         -CO-(取代的杂芳基)；
R3各独立选自氢和C1-10烷基；
n是0-4，各个R独立选自C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤素和三氟甲基，
或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
53.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
54.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求2所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
55.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求12所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
56.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求23所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
57.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求33所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
58.一种诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物给予该动物。
59.一种治疗动物病毒疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物给予该动物。
60.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1所述的化合物给予该动物。
61.一种诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求2所述的化合物给予该动物。
62.一种治疗动物病毒疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求2所述的化合物给予该动物。
63.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求2所述的化合物给予该动物。
64.一种诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求12所述的化合物给予该动物。
65.一种治疗动物病毒疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求12所述的化合物给予该动物。
66.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求12所述的化合物给予该动物。
67.一种诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求23所述的化合物给予该动物。
68.一种治疗动物病毒疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求23所述的化合物给予该动物。
69.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求23所述的化合物给予该动物。
70.一种诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求33所述的化合物给予动物。
71.一种治疗动物病毒疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求33所述的化合物给予该动物。
72.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求33所述的化合物给予该动物。
73.一种诱导动物体内细胞因子生物合成的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求52所述的组合物给予该动物。
74.一种治疗动物病毒疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求52所述的组合物给予该动物。
75.一种治疗动物肿瘤疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求52所述的组合物给予该动物。
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