CN1226228A - 外消旋苯乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备式(Ⅰ)的外消旋苯乙胺类的方法,其中的R1、R2、R3、R4和R5具有说明书中给出的定义。根据该方法:a)第一步,式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺类和式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物反应,所用的光活性苯乙胺和所用的苯乙酮衍生物在苯基部分完全相同地被取代,可任意地在稀释剂存在下和任意地在催化剂存在下进行;b)第二步,得到的式(Ⅲ*)光活性Schiff碱和含水量0.1～50wt.%的金属氢氧化物反应,和c)第三步,在水存在下,得到的外消旋Schiff碱与酸反应。
Description
本发明涉及一种通过光活性苯乙胺的外消旋作用制备已知苯乙胺类的新方法。
已知存在若干种制备光活性苯乙胺的方法(参见EP-A0341475)。在这些方法中，通过加入辅助试剂把起始的外消旋物质拆分成各个对映体。为了使这些外消旋拆分方法节约成本，在每个情况中不希望得到的外消旋体必须又进行消旋化再进入循环。
在这一方面，已经公布若干方法适合对不需要的苯乙胺对映体进行外消旋作用。例如，在二甲亚砜的存在下，光活性的苯乙胺类用醇盐处理可转变成相应的外消旋体(参见EP-A0489682)。然而，这些方法有一个缺点是：把醇盐用作辅助试剂成本较高。
另外，还公开了一种制备外消旋苯乙胺类的方法可描述如下：光活性的苯乙胺类和苯乙酮衍生物反应，用叔丁基钾对得到的光活性Schiff碱进行外消旋作用，再用酸裂解得到的外消旋Schiff碱(参见JP-A07-188120和德温特摘要No.95-290 356/38)。然而，这个方法存在的一个缺点是：所需要的外消旋体得到的产率不令人满意。同时外消旋作用需要应用昂贵的叔丁基钾也是不理想的。
已经发现，下式的外消旋苯丙胺类：
其中的R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，
可以从下列反应得到：
a)第一步，下式的光活性苯乙胺：
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，和下式的苯乙酮衍生物：
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，
反应，每个所用的光活性苯乙胺和苯乙酮衍生物在苯基部分完全相同地被取代，
可任意地在稀释剂和催化剂存在下进行，
b)第二步，任意地在保护性气体存在下，得到的下式光活性Schiff碱：其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，和含水重量比0.1～50％的金属氢氧化物反应，和c)第三步，在水存在下，得到的下式外消旋Schiff碱：其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，
与酸反应。
为了表示光活性的化合物，上式和下文的手性中心在每种情况下用(*)标记。
非常奇怪的是，在以前描述的最相似的方法中，用叔丁醇钾对光活性Schiff碱进行外消旋作用，与这个方法相比，用本发明的方法制备式(Ⅰ)外消旋苯乙胺类能得到较高的产率。并且，在以前公开的现有技术基础上，必需假定认为，用含水的金属氢氧化物处理式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺类容易降解，然而与预料的相反，并不是这种情况。
本发明的方法有许多显著的优点。例如，在外消旋拆分过程中，必然产生不希望得到的对映体，从这些对映体制备外消旋苯乙胺类可得到很高的产率。同时，(R)-和(S)-对映体可相同程度地被外消旋作用和苯环的取代基变化范围大也是令人高兴的事情。并且应用廉价的金属氢氧化物进行外消旋作用也是一个优点。最后，进行反应和分离所需要的物质不存在任何问题。
如果用(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺和4-氯苯乙酮作为起始原料，含水的氢氧化钾作为外消旋作用试剂和用盐酸作为裂解Schiff碱试剂，根据本发明的方法，这个过程可用下列反应表示：
在进行本发明的方法时，作为起始原料的光活性苯乙胺类一般可用式(Ⅰ*)来表示。手性中心可为(R)或(S)构型。
优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、含1或2个碳原子的烷基亚磺酰基、含1或2个碳原子的烷基磺酰基、每个烷基链含1或2个碳原子的二烷基氨基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷氧基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷硫基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基亚磺酰基或含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基，
特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、正或异丙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、二氟乙硫基、三氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基。
非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R4和R5是氢，R1,R2和R3各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1和R5是氢，R2,R3和R4各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R3、R4和R5是氢，R1和R2各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1、R4和R5是氢，R2和R3各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R2、R4和R5是氢，R1和R3各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R2、R3和R4是氢，R1和R5各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1、R3和R5是氢，R2和R4各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R2、R3、R4和R5是氢，R1为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1、R3、R4和R5是氢，R2为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅰ*)苯乙胺类是：
R1、R2、R4和R5是氢，R3为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺类是已知的或者可通过已知方法制备(参见DE-A4332738)。
在进行本发明的方法中，作为反应物的苯乙酮衍生物一般可用式(Ⅱ)表示。在所有情况中，对于所用的苯乙酮衍生物，其取代基R1、R2、R3、R4和R5的定义和式(Ⅰ*)所示的光活性苯乙胺相应的取代基相同。
优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、含1或2个碳原子的烷基亚磺酰基、含1或2个碳原子的烷基磺酰基、每个烷基链含1或2个碳原子的二烷基氨基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷氧基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷硫基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基亚磺酰基或含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基，
特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、正或异丙基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、二甲基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲硫基、二氟乙硫基、三氟甲基亚磺酰基、二氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基。
非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R4和R5是氢，R1,R2和R3各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1和R5是氢，R2,R3和R4各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R3、R4和R5是氢，R1和R2各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1、R4和R5是氢，R2和R3各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R2、R4和R5是氢，R1和R3各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R2、R3和R4是氢，R1和R5各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1、R3和R5是氢，R2和R4各自独立地为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R2、R3、R4和R5是氢，R1为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1、R3、R4和R5是氢，R2为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
另一个非常特别优选的式(Ⅱ)苯乙酮衍生物是：
R1、R2、R4和R5是氢，R3为氟、氯、硝基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物是已知的或者可通过已知方法制备。
根据本发明的方法，进行第一个步骤所用的合适的稀释剂是所有惰性有机溶剂。优选脂肪烃、脂环烃和芳烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢萘；卤代烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；腈，例如正或异丁基腈或苄腈。
根据本发明的方法，进行第一个步骤合适的催化剂是适合这类反应所有的酸反应加速剂。优选无机或有机的质子酸或Lewis酸和多聚酸，例如氯化氢、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸、氟化硼(同时作为醚化物)、溴化硼、三氯化铝、四氯化钛、四丁基原钛酸酯、氯化锌、三氯化铁、五氯化锑、酸离子交换剂、酸性氧化铝和酸性硅胶。
根据本发明的方法，进行第一个步骤的反应温度可在一个相对大的范围内变化。一般选择20～200℃，优选20～150℃。
根据本发明的方法，第一、二和第三个步骤一般在大气压下进行。然而也可能在加压或减压下进行，一般的压力是0.1～10帕。
根据本发明的方法，第一个步骤所用的物质比例一般是：每摩尔式(Ⅰ*)的光活性苯乙胺，0.5～5摩尔，优选0.8～2摩尔式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物和任意选择少量的、一般为10-3～10-5摩尔的催化剂。具体地说，该过程一般包括把起始物质溶于与水少量混溶的稀释剂中、然后加入催化剂再加热至沸。反应生成的水通过共沸的方法蒸馏除去并一般可任意地收集在水分离器中。一般首先通过过滤反应混合物再经减压蒸发分离反应混合物。得到的产物纯度一般足以进行下一步反应。然而，也可用常用的纯化方法如层析或结晶进行纯化以防止污染。
根据本发明的方法，用于第二步合适的外消旋作用试剂是所有常用的金属氢氧化物，其中的金属氢氧化物含水量为0.1～50wt.％，优选0.1～30wt.％。优选碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化镁。适当情况下，可通过加水调整至合适的水含量。
根据本发明的方法，第二步的反应温度也可在相对宽的范围内变化。一般用的温度是50～250℃，优选80～180℃。
根据本发明的方法，第二步反应一般在保护性气体存在下进行。合适和优选的保护性气体是惰性气体，例如氮气或氩气。
根据本发明的方法，第二步反应所用的物质比例一般是：每摩尔式(Ⅲ*)的光活性Schiff碱，1～10摩尔、优选1～5摩尔的金属氢氧化物，适当时加入合适量的水。具体的说，该过程一般包括：任意地在保护性气体下，加入反应混合物至所需要的温度，然后冷却并以通常的方式处理。然而，一个优选的变化包括把足够量的酸加入到冷却后的反应混合物中，其中酸的量足以产生强酸性混合物直接用于第三个步骤。
根据本发明的方法，在第三个步骤中，每一种情况中在水存在下，用于裂解式(Ⅲ)Schiff碱的合适的酸是所有常用的无机或有机酸或酸聚合物。优选盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯甲磺酸或酸离子交换剂。
根据本发明的方法，第三步的反应温度也可在相对宽的范围内变化。一般用的温度是20～150℃，优选20～120℃。
根据本发明的方法，第二步反应所用的物质比例一般是：每摩尔式(Ⅲ)的Schiff碱，过量酸和水。该步骤优先包括：在第二步反应得到的没有预先分离的外消旋Schiff碱混合物中，加入酸的水溶液或加入酸和水，加热所得到的混合物至需要的温度直至反应完成。混合物以通常的方法处理。这一般包括用与水少量混溶的溶剂提取反应混合物，干燥有机层然后减压蒸发。经过任意地纯化之后，剩下的苯乙酮衍生物可被本发明方法的第一个步骤重新利用。提取后剩下的水层一般作如下处理：加入碱的水溶液使之呈碱性，用与水少量混溶的有机溶剂提取得到的混合物，干燥有机层并减压蒸发。仍可用常用的纯化方法如蒸馏、结晶和层析对得到的产品进行纯化以防止污染。
根据本发明的方法，所得到的式(Ⅰ)外消旋苯乙胺类可以直接或经预先的外消旋体拆分后用作第四个合成步骤的中间体。特别地，在制备药物或具有杀虫、抗真菌和除莠活性的成分中，式(Ⅰ)的(R)-苯乙胺类是有用的中间体(参见EP-A0519211,EP-A0453137,EP-A0283879,EP-A0264217和EP-A0341475)。
因此，从外消旋的1-(4-氯苯基)-乙胺有可能得到其(R)-对映体：将该外消旋体的乙醇溶液和(S)-(-)-N-苯基氨基甲酸乳酸酯的乙醇溶液混合，在60～70℃时反应，减压滤出得到的晶体，在二氯甲烷存在下用氢氧化钠水溶液处理(参见EP-A0341475)。从(R)-1-(4-氯苯基)-乙胺有可能制备得到见下式的有抗菌活性的N-(R)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷-羧酰胺和N-(R)-[1-(4-氯苯基)-乙基]-(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷-羧酰胺的非对映异构体混合物：
和
其反应是：1∶1的下式(1R)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷-羧酰氯和(1S)-2,2-二氯-1-乙基-3t-甲基-1r-环丙烷-羧酰氯：
混合物与下式的R-1-(4-氯苯基)-乙胺：在稀释剂例如氯甲烷和酸接合剂例如三乙胺存在下反应。
通过下列实施例来阐明本发明的方法。制备实施例实施例1
第一步
室温搅拌下，8克叔丁基原钛酸酯加入到116克(0.72mol)(S)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(65％ee)和114.5克(0.727摩尔4-氯苯乙酮溶于500毫升甲苯的溶液中。混合物在水分离器存在下回流6小时。过滤反应混合物，滤液减压蒸发得到191.3克(91％理论值)(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亚乙基]胺。
1H-NMR(CDCl3,TMS,300Mz):δ=1.48(d,3H)；2.24(s,3H)；4.72(q,1H),7.18-7.45(m,8H)ppm
第二步和第三步：
89克(0.3摩尔)的(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亚乙基]胺(65％ee)和39.6克(0.7摩尔)含有15wt.％水的氢氧化钾混合后加热到130～160℃，搅拌16小时。冷却反应混合物，加入100毫升2当量的硫酸水溶液，混合物回流2小时。冷却至室温，用二氯甲烷提取三次。
冷却下用浓氢氧化钠水溶液把水相调至碱性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有机层用硫酸钠干燥然后减压蒸发。得到39.4克产品，根据气相分析，其含96.3％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出产率84％。
实施例2
第二步和第三步：
89克(0.3摩尔)(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亚乙基]胺(65％ee)和39.6克(0.7摩尔)含有15wt.％水的氢氧化钾混合后加入6.1克水，加热到130～160℃，搅拌16小时。冷却反应混合物，加入100毫升2当量的硫酸水溶液，混合物回流2小时。冷却至室温，用二氯甲烷提取三次。
冷却下用浓氢氧化钠水溶液把水相调至碱性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有机层用硫酸钠干燥然后减压蒸发。得到38.1克产品，根据气相分析，其含95.7％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出产率82％。
实施例3
第一步：
室温搅拌下，3克叔丁基原钛酸酯加入到52克(0.35mol)(R)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(97％ee)和51.7克(0.353摩尔)4-氯苯乙酮溶于300毫升甲苯的溶液中。混合物在水分离器存在下回流2小时。再加入2克叔丁基原钛酸酯，又回流混合物6小时。再加入2克叔丁基原钛酸酯，又回流混合物3小时。过滤反应混合物，滤液减压蒸发得到67.3克(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亚乙基]胺(产率66％)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,300Mz):δ=1.48(d,3H)；2.24(s,3H)；4.72(q,1H),7.18-7.45(m,8H)ppm第二步和第三步：
9.6克(0.026摩尔)(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亚乙基]胺(97％ee)和4.22克(0.075摩尔)含有15wt.％水的氢氧化钾混合后加热到150～160℃，搅拌20小时。冷却反应混合物，加入35毫升2当量的硫酸水溶液，混合物回流4小时。冷却至室温，用二氯甲烷提取三次。
冷却下用浓氢氧化钠水溶液把水相调至碱性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有机层用硫酸钠干燥然后减压蒸发。得到3.7克产品，根据气相分析，其含97％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出产率87％。
比较实施例A
第一步：
室温搅拌下，0.3克氯化锌加入到20克(0.128mol)(R)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(97％ee)和15.6克(0.13摩尔)苯乙酮溶于70毫升甲苯的溶液中。混合物在水分离器存在下回流74小时。过滤反应混合物，滤液减压蒸发得到15.56克(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-苯基-亚乙基]胺(产率47％)。
第二步和第三步：
在氩气的保护下，6.2克(R)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-苯基-亚乙基]胺(97％ee)和0.75克叔丁醇钾的混合后加热到110℃，搅拌6小时。冷却反应混合物至室温，加入17毫升2当量的硫酸水溶液，混合物回流1.5小时。混合物冷却至室温，用二氯甲烷提取二次。
冷却下用10％氢氧化钠水溶液把水相调至碱性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有机层用硫酸钠干燥然后减压蒸发。得到2.1克产品，根据气相分析，其含61.64％的外消旋1-(-4-氯苯基)-乙胺。因此算出产率36％。
比较实施例B
第二步和第三步：
3.54克(0.01摩尔)(S)-[1-(-4-氯苯基)-乙基]-[1-(-4-氯苯基)-亚乙基]胺(63.5％ee)和0.66克(0.01摩尔)含有15wt.％水的氢氧化钾混合后加入0.2克水，再加热到130℃，搅拌20小时。冷却反应混合物，加入40毫升2当量的硫酸水溶液，混合物回流3小时。冷却至室温，用二氯甲烷提取两次。
冷却下用浓氢氧化钠水溶液把水相调至碱性。得到的混合物用二氯甲烷提取三次。合并后的有机层用硫酸钠干燥然后减压蒸发。得到1.45克产品，根据气相分析，其含98.3％的(S)-1-(-4-氯苯基)-乙胺(64.15％ee)。
Claims (8)
1、一种制备下式外消旋苯乙胺类：
的方法，式(Ⅰ)中的R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基，
其特征在于：
a)第一步，下式的光活性苯乙胺类：
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，和下式的苯乙酮衍生物反应，
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，
所用的光活性苯乙胺和苯乙酮衍生物在苯基部分完全相同地被取代，可任意地在稀释剂和催化剂存在下进行，
b)第二步，任意地在保护性气体存在下，得到的下式光活性Schiff碱：
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，和含水0.1～50wt.％的金属氢氧化物反应，和c)第三步，在水存在下，得到的下式外消旋Schiff碱与酸反应
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上所述，
与酸反应。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的起始物质是(式Ⅰ*)的光活性苯乙胺类，其中的R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、含1或2个碳原子的烷基亚磺酰基、含1或2个碳原子的烷基磺酰基、每个烷基链含1或2个碳原子的二烷基氨基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷氧基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷硫基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基亚磺酰基或含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步反应用式(Ⅱ)的苯乙酮衍生物作为反应物质，式(Ⅱ)中的R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、含1-4个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、
含1或2个碳原子的烷基亚磺酰基、含1或2个碳原子的烷基磺酰基、每个烷基链含1或2个碳原子的二烷基氨基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷氧基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷硫基、含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基亚磺酰基或含1或2个碳原子和1-5个卤原子的卤代烷基磺酰基。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在第一步中，(S)-1-(4-氯-苯基)-乙胺和4-氯苯乙酮反应。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步是在酸性催化剂存在下进行。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在第二步中，含0.1～30wt.％水的碱金属或碱土金属用作外消旋作用试剂。
7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在第三步中，所用的酸是有机酸或无机酸或酸聚合物，并且都在水存在下进行。
8、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步反应的进行温度是20～200℃，第二步反应的进行温度是50～250℃，第三步反应的进行温度是20～150℃。
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