CN1226245C - 卤化剂和羟基的卤化方法 - Google Patents
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Abstract
式(1)表示的卤化剂和羟基的卤化方法。(式中R1和R2相同或不同，表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或烯丙基。X表示氯原子或溴原子。Y表示氯离子、溴离子、二氯代磷酸根离子、二溴代磷酸根离子、氯磺酸根离子、溴磺酸根离子、氯代草酸根离子或溴代草酸根离子。)
Description
技术领域
本发明涉及新颖的卤化剂和羟基的卤化方法。
背景技术
根据本发明的新颖卤化剂和卤化方法，可以高纯度且高收率地制备作为药物·药物中间体有用的卤化芳香化合物、卤化杂环化合物、卤化胆固醇衍生物等，或者作为广谱口服头孢烯类抗生素有用的7-酰胺基-3-卤代头孢烯衍生物等。
以往，作为羟基的卤化方法，例如有方案是以二甲基卤亚铵、二苯基卤亚铵化合物等作为卤化剂而使用。
更具体地说，例如《合成有机化学杂志》Journal of Synthetic OrganicChemistry，1980，746中公开了一种氯化方法，是用草酰氯作用于二甲基甲酰胺，合成二甲基氯代亚铵化合物，以该化合物对在直链烷基上取代的羟基进行氯化。根据该方法，虽然可能实现90％以上的收率，但一般得不到这么高的收率，而且所得的卤化物的纯度最高也只有80％左右，反应时间要24小时，非常长。
《日本药学会志》Journal ofthe Pharmaceutical Society of Japan，85(6)，544～546(1965)中公开了一种酚羟基的氯化方法，是用二氯亚砜作用生成二甲基氯亚铵化合物，以此对酚羟基氯化的方法。不过，这一方法具有容易在苯环上羟基以外的位置发生氯化，不适用于有取代基的化合物；反应体系为强酸性，除了反应之后可以直接以结晶分离的化合物之外不适用，不实用等缺点。
在生物碱的中间体N-酰基-4-氯-1，2-二氢吡啶的合成中使用了二甲基卤代亚铵化合物〔《有机化学杂志》J.Org.Chem.(1993)58，7732～7739〕。然而，该方法反应时间长达3天，因此也不实用。
另外，在口服头孢类抗生素中间体3-卤化头孢烯衍生物的制备中有方法提出使用二甲基卤代亚铵化合物(特开昭49-116095号公报)。但是，根据该方法，除了目标3位羟基以外还要在7位酰基发生氯化，因此收率只有60％左右，很低。
已知有一种氯化方法，是用氯化二苯基氯代亚铵对直链烷基上的取代羟基、直链烯基上的取代羟基和胆固醇的羟基进行氯化的方法〔《化学快报》Chemistry Letters，pp1173-1174(1984)〕。但是根据该方法无法解决反应时间长、所得卤化物纯度低、收率难以稳定在高水平的缺点。而且，在对直链分子内有双键或醚碱的化合物或者胆固醇氯化时，收率不超过90％，是达不到满足工业水平的方法。
本发明的课题是解决现存的用二甲基卤代亚铵化合物或二苯基卤代亚铵化合物对羟基卤化时所共同具有的缺点，也就是反应时间长、收率不稳定、纯度低、对目标羟基以外的部分卤化生成副产物等。
发明的公开
本发明涉及式(1)表示的卤化剂和羟基的卤化方法。
(式中R1和R2相同或不同，表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或烯丙基。X表示氯原子或溴原子。Y表示氯离子、溴离子、二氯代磷酸根离子、二溴代磷酸根离子、氯磺酸根离子、溴磺酸根离子、氯代草酸根离子或溴代草酸根离子。)
根据本发明，可以高收率和高纯度地在短时间内制备羟基部分卤化的化合物。
本发明人为解决以往技术所存在的课题反复进行了深入研究，结果发现采用特定的二烷基卤代亚铵化合物，也就是烷基部分是碳原子数2～4的化合物对羟基进行卤化时，可以消除采用二甲基卤代亚铵化合物时存在的各种缺点，能够在短时间内以高收率和高纯度制备目标的卤化物。
更具体地说，采用本发明的卤化剂，可以只选择性地卤化羟基，而与含有羟基的化合物的结构或羟基以外的取代基的种类无关。例如对于特开昭49-116095号公报记载的3-羟基头孢烯化合物的反应来说，不会发生7位酰基或内酰胺部分的卤化，只对3位的羟基选择性卤化。由此可以高收率和高纯度地制备目标卤化物，而且反应时间也短。
进一步的，本发明人还发现，使二甲基卤代亚铵化合物与特定的有机硫化合物合并使用，可以消除二甲基卤代亚铵化合物的缺陷，只选择性地卤化羟基，可以在短时间内以高收率和高纯度制备目标卤化物。
本说明书中所示的各基团，更具体地说分别如下。
卤素原子例如氯原子、溴原子等。
C1～C4的烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链烷基。
C2～C8的链烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、异丙烯基、异丁烯基、异戊烯基、辛烯基、异戊二烯基等直链或支链的链烯基。
单环或多环的芳香烃基例如苯基、萘基、蒽基等。单环或多环的杂环烃基例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、全氢吲哚基(indolidyl)、青霉素残基、头孢菌素残基等。甾体残基例如雄甾酮残基、睾酮残基、胆固醇残基等。
C1～C15的烷基例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、己基、环己基、十五烷基等直链、支链或环状烷基。
取代氧羰基例如溴丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基等。
酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基等。
本申请中所述的烷基、链烯基、芳香烃基、甾体残基或杂环烃基包括取代或未取代者。因此，本申请中所述烷基、链烯基、芳香烃基、甾体残基、杂环烃基也包括带有取代基者。
保护的氨基除了《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora W.Greene著，1981年，以下简称“文献”)第7章(218～287页)中记载的各种基团之外，还表示苯氧乙酰胺基、对甲基苯氧乙酰胺基、对甲氧基苯氧乙酰胺基、对氯苯氧乙酰胺基、、对溴苯氧乙酰胺基、苯基乙酰胺基、对甲基苯基乙酰胺基、对甲氧基苯基乙酰胺基、对氯苯基乙酰胺基、对溴苯基乙酰胺基、苯基单氯乙酰胺基、苯基二氯乙酰胺基、苯基羟基乙酰胺基、噻吩基乙酰胺基、苯基乙酰氧基乙酰胺基、α-氧代苯基乙酰胺基、苯甲酰胺基、对甲基苯甲酰胺基、对甲氧基苯甲酰胺基、对氯苯甲酰胺基、对溴苯甲酰胺基、苯基甘氨酰胺基或氨基被保护了的苯基甘氨酰胺基、对羟基苯基甘氨酰胺基或氨基和羟基之一或都被保护了的对羟基苯基甘氨酰胺基等酰胺类、邻苯二甲酰亚胺基、硝基邻苯二甲酰亚胺基等酰亚胺基。苯基甘氨酰胺基和对羟基苯基甘氨酰胺基中氨基的保护基是指上述文献中第7章(218～287页)中记载的各种基团。另外，对羟基苯基甘氨酰胺基中羟基的保护基是指上述文献中第2章(10～72页)中记载的各种基团。另外也可以是通式(A)表示的基团。
〔式中Ri和Rj可以相同或不同，表示氢原子、C1～C15的烷基、芳香烃基或杂环烃基。或者Ri和Rj也可以共同表示环状基团。〕
C1～C15的烷基、芳香烃基、杂环烃基可以与上述相同。上述环状基团例如C4-C8的环烷基(碳原子中包括与N相连的碳原子，如环丁基、环己基、环辛基等)、芳香基(苯基、甲苯基、萘基等)。
低级烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的C1～C4的烷氧基。环状的氨基保护基如邻苯二甲酰基、硝基邻苯二甲酰基等。羧酸的保护基除上述文献第5章(152～192页)所述各种基团之外，例如烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基、三氯甲基、三氯乙基、叔丁基等。
本发明中，作为羟基的卤化剂，可以使用上述通式(1)的二烷基卤代亚铵化合物。该二烷基卤代亚铵化合物的具体例子例如二乙基卤代亚铵化合物、二异丙基卤代亚铵化合物、二丁基卤代亚铵化合物、二烯丙基卤代亚铵化合物、甲基乙基卤代亚铵化合物、乙基丙基卤代亚铵化合物、乙基丁基卤代亚铵化合物、乙基戊基卤代亚铵化合物等，其中优选R1和R2为相同基团的二烷基卤代亚铵化合物，特别优选二乙基卤代亚铵化合物。二烷基卤代亚铵化合物可以单独使用1种，也可以2种以上并用。
通式(1)表示的二烷基卤代亚铵化合物或二烯丙基卤代亚铵化合物
(以下将二者合起来共同称为二烷基卤代亚铵化合物)可以在有机溶剂中由下式表示的二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺与卤化剂反应而制得。
〔式中R1和R2可以相同或不同，同上〕
在此，使用的有机溶剂只要对二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺与卤化剂的反应没有影响，就没有特别限制，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等低级羧酸的低级烷基酯，丙酮、甲基乙基酮、甲基丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、二乙基酮等酮类，二乙醚、乙基丙基醚、乙基丁基醚、二丙醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基纤溶剂、二甲氧基乙烷等醚类，四氢呋喃、二氧六环、二氧戊环等环醚类，乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、戊腈等腈类，苯、甲苯，二甲苯，氯苯，苯甲醚等芳香烃类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二溴乙烷、1，3-二氯丙烷、四氯化碳等卤代烃类，戊烷、己烷、庚烷、辛烷等脂肪烃类，环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等环烷类等。上述溶剂可以单独使用1种或2种以上并用。上述有机溶剂必要时优选以分子筛等事先脱水后再使用。有机溶剂的使用量没有特别的限制，一般每1kg的二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺的用量为1～100升左右，优选5～50升左右。
卤化剂可以使用公知的卤化剂，例如有光气、草酰氯、二氯亚砜、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、碳酰溴、草酰溴、二溴亚砜、溴化磷、三溴氧磷等。卤化剂可以单独使用1种或2种以上并用。卤化剂的使用量没有特别限制，一般为二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺的0.5～10倍当量。必要时也可以追加卤化剂直到二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺消失。
上述反应一般在-78～60℃左右的温度下进行，优选0～30℃左右。反应一般在0.5～20小时左右完成，优选0.5～8小时左右。反应结束后将反应混合物以浓缩等常规手段纯化，可以分离出本发明的卤化剂：二烷基卤代亚铵化合物，或者也可以不纯化含有本发明卤化剂的反应混合物，直接用于羟基的卤化反应。
以下，对本发明的羟基的卤化方法进行说明。根据本发明，可以使通式(2)表示的含有羟基的化合物(以下简写为“含羟基化合物(2)”)在有机溶剂中被至少1种上述通式(1)的本发明卤化剂(以下简写为“卤化剂(1)”)作用，制备得到通式(3)表示的卤化物(以下简写为“卤化物(3)”)。
A-OH (2)
[式中A表示取代或未取代的直链或支链C1～C15烷基、取代或未取代的直链或支链C2～C8链烯基、取代或未取代的单环或多环芳香烃基、甾体残基或取代或未取代的单环或多环杂环烃基。]
A-X (3)
[式中A和X同上。]
在此，含有羟基的化合物没有特别的限制，只要是分子内具有羟基的有机化合物就可以使用。具体例如有下列化合物(5)～化合物(11)。另外，取代基例如芳基、低级烷氧羰基等。低级烷氧羰基中的烷氧基例如碳原子数1～4的烷氧基。
化合物(5)：烷基部分为碳原子数1～15的可选取代的直链或支链烷基的醇
化合物(6)：链烯基部分为碳原子数2～8的可选取代的直链或支链链烯基的醇
化合物(7)：3-β-胆固醇
化合物(8)：通式(8)表示的化合物
〔式中R5～R8相同或不同，表示氢原子、C1～C4的烷基、硝基、羟基、羧基或取代氧羰基。〕
化合物(9)：通式(9a)～(9c)表示的化合物
〔式中R9表示直链或支链的C1～C15的烷基，直链或支链的C2～C8的链烯基、环烷基或苯基。Ra表示氢原子或取代氧羰基。〕
化合物(10)：通式(10)表示的化合物
〔式中R10表示氢原子、氨基或保护的氨基。R11表示氢原子或低级烷氧基。或者R10与R11也可以共同表示环状的氨基保护基。R12表示氢原子或羧酸保护基。〕
化合物(11)：通式(11)表示的化合物
〔式中R13～R16相同或不同，表示氢原子、C1～C4低级烷基、硝基、羟基、羧基或取代氧羰基。n表示1或2。〕
上述化合物中优选化合物(5)～化合物(10)，更优选化合物(7)～化合物(10)，再优选化合物(9)和化合物(10)，最优选化合物(10)。
有机溶剂可以使用制备本发明卤化剂时所用的同样溶剂(如上所述)，此外，也可以使用二甲基乙酰胺、包括二甲基咪唑烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮等环状酰胺的酰胺类溶剂。可以单独使用1种，也可以并用2种以上。有机溶剂的使用量没有特别的限制，可以在广泛范围内适当选择，一般对于每1kg含羟基化合物(2)为1～200升左右，优选5～20升左右。
卤化剂(1)的使用量没有特别的限制，可以在广泛范围内适当加以选择。一般对于含羟基的化合物(2)来说为0.1～10倍当量左右，优选0.5～2.0倍当量左右。必要时，可以追加卤化剂直至反应体系内的含羟基化合物(2)消失。
本反应可在搅拌或无搅拌下进行，反应温度一般为-78℃～60℃左右，优选0～30℃左右，反应时间一般为0.5～20小时左右，优选0.5～8小时左右。另外，本反应必要时也可以在封闭容器内或在氮气等惰性气体中进行。所得卤化物(3)可以通过浓缩、蒸馏、层析、结晶等常规纯化操作而容易地分离。
另外，根据本发明，在有机溶剂中向含羟基化合物(2)中加入选自卤化剂(1)和通式(4)表示的卤化剂(以下简写为“卤化剂(4)”)中的至少1种试剂与选自烷基砜、链烯基砜、芳基砜和杂环砜的至少1种同时作用，可以制备卤化物(3)。
〔式中R3、R4表示甲基或苯基。X、Y同前述。〕
本反应对于化合物(10)的卤化特别有效。
在此情况下所使用有机溶剂的种类以及使用量、卤化剂的使用量、反应温度和时间等反应条件可以和上述只使用卤化剂(1)制备卤化物(3)的场合相同。
本反应中加入的烷基砜、链烯基砜、芳基砜和杂环砜(以下若无特别指出则统称为“砜类”)的具体例子如：二甲砜、二乙砜、二丙矾、二异丙砜、二丁基砜、二异丁基砜、甲基乙基砜、甲基丙基砜、甲基丁基砜、乙基丙基砜、乙基丁基砜、二乙烯基砜、二丙烯基砜、乙烯基丙烯基砜、二苯基砜、二甲苯基砜、二吡啶基砜等。砜类可以单独使用1种，也可以2种以上并用。砜类的使用量没有特别限制，可以在广泛的范围内适当选择，一般相对于含羟基化合物(2)为0.1～20mol％左右，优选3～10mol％左右。
本发明中有机溶剂也可以采用二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺本身。使其被公知的卤化剂作用在反应体系内生成本发明的卤化剂(1)和/或卤化剂(4)，然后向反应体系内加入含羟基化合物(2)，由此可以制得卤化物。当然，反应体系内只生成卤化剂(4)时，还有必要加入砜类。在并存有卤化剂(1)时，砜类可以添加也可以不添加。此时的反应条件。例如二烷基甲酰胺或二烯丙基甲酰胺的使用量、卤化剂(1)和/或卤化剂(4)的使用量、砜类的种类和使用量、反应温度和时间等与上述相同。另外，本反应必要时也可以在封闭容器内或在氮气等惰性气体中进行。所得卤化物(3)可以通过浓缩、蒸馏、层析、结晶等常规纯化操作而容易地分离。
实施发明的最佳方案
以下举出合成例〔卤化剂(1)或卤化剂(4)的合成〕、实施例和比较例具体说明本发明。
合成例1
具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶用氩气置换，然后加入50毫升二氯甲烷和4.3g N，N-二乙基甲酰胺，冰冷却下搅拌。然后用注射器注入5.23ml草酰氯，冰冷却下再搅拌1小时。反应液减压浓缩，用50ml乙醚结晶，得到氯化N，N-二乙基氯代亚铵盐(1a)6.4g。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(t，J＝7.4Hz，6H)，4.23(brs，4H)，10.94(s，1H)
合成例2
除了用6.0g N，N-二正丙基甲酰胺代替4.3g N，N-二乙基甲酰胺以外，按合成例1同样进行操作，制备氯化N，N-二正丙基氯代亚铵盐(1b)8.8g。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，J＝7.4Hz，6H)，3.75(m，2H)，3.95(m，2H)，4.23(t，J＝7.4Hz，2H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，10.71(s，1H)
合成例3
除了用6.1g N，N-二异丙基甲酰胺代替4.3g N，N-二乙基甲酰胺以外，按合成例1同样进行操作，制备氯化N，N-二异丙基氯代亚铵盐(1c)8.7g。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，12H)，3.81(m，1H)，4.20(m，1H)，10.93(s，1H)
合成例4
除了用7.6g N，N-二正丁基甲酰胺代替4.3g N，N-二乙基甲酰胺以外，按合成例1同样进行操作，制备氯化N，N-二正丁基氯代亚铵盐(1d)11.3g。
1H NMR(CDCl3)δ1.37(t，J＝7.4Hz，6H)，3.89(m，8H)，4.14(t，J＝7.4Hz，4H)，10.75(s，1H)
合成例5
除了用5.7g N，N-二烯丙基甲酰胺代替4.3g N，N-二乙基甲酰胺以外，按合成例1同样进行操作，制备氯化N，N-二烯丙基氯代亚铵盐(1e)8.5g。
1H NMR(CDCl3)δ3.56(d，J＝7.5Hz，4H)，5.35(m，4H)，6.10(m，2H)，10.94(s，1H)
合成例6
干燥的50ml茄形烧瓶中加入35ml脱水二乙基甲酰胺，室温下加入4.2g三氯氧磷，30℃搅拌1小时，制备氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。
合成例7
除了用脱水二甲基甲酰胺代替脱水二乙基甲酰胺以外，和合成例6同样操作，制备氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液。
实施例1
(6R，7R)-7-苯基乙酰胺基-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(3a)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.5g(6R，7R)-7-苯基乙酰胺基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(2a)(纯度90％，22.5mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液在室温再搅拌6小时，然后注入1升冰水中，滤出析出的结晶。用少量水洗，真空干燥，得到目标化合物(3a)11.9g(纯度94％，收率96％)。
1H NMR(DMSO)δppm 3.52(ABq.，2H，J＝12Hz)，3.96(ABq.，2H，J＝15Hz)，5.21(d，1H，5.5Hz)，5.78(dd，1H，7.5Hz，5.5Hz)，6.97(s，1H)，7.18～7.49(m，15H)，9.20(d，1H，7.5Hz)
实施例2
化合物(3a)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.5g化合物(2a)(纯度90％，22.5mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二甲砜118mg(5mol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3a)11.5g(纯度95％，收率94％)。其1H NMR(DMSO)谱与实施例1一致。
实施例3
(6R，7R)-7-苯基乙酰胺基-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对甲氧基苯甲酯(3b)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入11.4g(6R，7R)-7-苯基乙酰胺基-3-羟基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸对甲氧基苯甲酯(2b)(纯度92％，23.1mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3b)11.0g(纯度96％，收率97％)。
1H NMR(CDCl3)δppm 3.42(d，1H，J＝17.8Hz)，3.72(d，1H，J＝17.8Hz)，3.58(d，1H，J＝16.4Hz)，3.64(d，1H，J＝16.4Hz)，3.79(s，3H)，4.96(d，1H，5.1Hz)，5.21(s，2H)，5.79(dd，1H，9.2Hz，5.1Hz)，6.39(d，1H，9.2Hz)，6.82～7.40(m，9H)
实施例4
化合物(3b)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入11.4g化合物(2b)(纯度92％，23.1mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二甲砜118mg(5mol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3b)10.8g(纯度96％，收率95％)。其1H NMR(CDCl3)谱与实施例3一致。
实施例5
(6R，7R)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-氯-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(3c)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.7g(6R，7R)-7-邻苯二甲酰亚胺基-3-羟基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸二苯基甲酯(2c)(纯度95％，23.8mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3c)12.5g(纯度93％，收率92％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.19～4.90(m，2H)，4.625(ABq.，2H，J＝5.5Hz)，5.975(d，1H，J＝4.8Hz)，6.970(s，1H)，7.21～7.62(m，10H)，7.76～7.94(m，4H)
实施例6
化合物(3c)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.7g化合物(2c)(纯度95％，23.8mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二甲砜118mg(5mol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3c)13.1g(纯度90％，收率93％)。其1H NMR(CDCl3)谱与实施例5一致。
实施例7
化合物(3a)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.5g化合物(2a)(纯度90％，22.5mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液和二甲砜118mg(5mol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3a)12.2g(纯度92％，收率96％)。其1H NMR(DMSO)谱与实施例1一致。
实施例8
化合物(3a)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.5g化合物(2a)(纯度90％，22.5mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二乙砜154mg(5mmol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3a)11.6g(纯度95％，收率95％)。其1H NMR(DMSO)谱与实施例1相同。
实施例9
化合物(3a)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.5g化合物(2a)(纯度90％，22.5mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二苯砜274mg(5mol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3a)11.8g(纯度90％，收率91％)。其1H NMR(DMSO)谱与实施例1一致。
实施例10
N-〔(苄氧基)羰基〕-4-氯-2-环己基-1，2-二氢吡啶(3d)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入7.2gN-〔(苄氧基)羰基〕-2-环己基-2，3-二氢-4-吡啶酮(2d)(23mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液在室温再搅拌6小时，然后注入1升冰水中，用50ml乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到无色透明的目标化合物油状物(3d)7.7g(纯度97％，收率98％)。其1H NMR(CDCl3)波谱与标准品一致。
实施例11
化合物(3d)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入7.2g化合物(2d)(23mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二甲砜118mg(5mol％)。反应液按实施例10同样处理，得到目标化合物(3d)7.6g(纯度96％，收率96％)。其1H NMR(CDCl3)波谱与标准品一致。
实施例12
2-氯-5-叔丁基-1，3-二硝基苯(3e)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入5.5g4-叔丁基-2，6-二硝基苯酚(2e)(23mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液在室温再搅拌6小时，然后注入1升冷甲醇中，滤出析出的结晶，用少量冷甲醇洗，真空干燥，得到目标化合物(3e)6.1g(纯度95％，收率97％)。其熔点(113～113℃)与标准品(115℃)一致。
实施例13
化合物(3e)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入5.5g化合物(2e)(23mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7中制得的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和118mg二甲砜(5mol％)。反应液按实施例12同样处理，得到目标化合物(3e)6.0g(纯度92％，收率92％)。其熔点和元素分析值与标准品一致。
实施例14
3-α-氯胆甾烷(3f)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入8.9g3-β-胆甾烷醇(2f)(23mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3f)9.5g(纯度90％，收率91％)。其熔点(105～106℃)与标准品(104℃)一致。
实施例15
化合物(3f)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入8.9g化合物(2f)(23mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7中制得的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和118mg二甲砜(5mol％)。反应液按实施例1同样处理，得到目标化合物(3f)9.6g(纯度93％，收率95％)。其熔点和元素分析值与标准品一致。
实施例16
4，4-亚乙二氧基戊烷-1-氯化物(3g)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入3.4g4，4-亚乙二氧基戊烷-1-醇(2g)(23mmol)，加入70ml脱水二乙基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例6中制得的氯化二乙基氯代亚铵盐化合物的二乙基甲酰胺溶液。反应液按实施例10同样处理，得到无色透明的目标化合物油状物(3g)3.9g(纯度96％，收率98％)。其1H NMR(CDCl3)谱与标准品一致。
实施例17
化合物(3g)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入3.4g化合物(2g)(23mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液和二甲砜118mg(5mol％)。反应液按实施例10同样处理，得到无色透明的目标化合物油状物(3g)3.8g(纯度94％，收率95％)。其1H NMR(CDCl3)谱与标准品一致。
实施例18～30
除采用以下所示的起始原料和表1所示的氯化剂，且采用表2所示的反应条件以外，按实施例1同样进行反应，制得目标化合物氯化物。
起始原料
起始原料
| 实施例 | 起始原料 | 使用溶剂 | 反应条件 | 卤化剂 |
| 18 | (I) | 二氯甲烷 | 室温×3小时 | (1f) |
| 19 | (II) | 氯仿 | 室温×5小时 | (1c) |
| 20 | (III) | ″ | ″ | (1g) |
| 21 | (IV) | 二氯甲烷 | ″ | (1a) |
| 22 | (V) | ″ | ″ | ″ |
| 23 | (VI) | ″ | ″ | ″ |
| 24 | (VII) | 四氢呋喃 | 室温×3小时 | (1d) |
| 25 | (VIII) | ″ | ″ | ″ |
| 26 | (IX) | 二乙基甲酰胺 | 室温×6小时 | (1a) |
| 27 | (X) | 三氯乙烯 | 室温×10小时 | ″ |
| 28 | (XI) | 二甲基咪唑烷酮 | 室温×7小时 | ″ |
| 29 | (XII) | N-甲基吡咯烷酮 | ″ | ″ |
| 30 | (XIII) | 四氢呋喃 | 室温×6小时 | ″ |
目标物
实施例
比较例1
化合物(3a)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入12.5g化合物(2a)(纯度90％，22.5mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7中制得的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液。
反应液在室温再搅拌24小时，然后注入1升冰水中，滤出析出的结晶。用少量水洗，真空干燥，得到目标化合物(3a)12.1g(纯度80％，收率83％)。其1H NMR(DMSO)谱与实施例1一致。
比较例2
化合物(3b)的制备
在具有温度计、氯化钙干燥管和搅拌机的300ml四口烧瓶中加入11.4g化合物(2b)(纯度92％，23.1mmol)，加入70ml脱水二甲基甲酰胺，室温搅拌溶解。冰冷却下向溶液中加入合成例7的氯化二甲基氯代亚铵盐化合物的二甲基甲酰胺溶液。
反应液按比较例2同样处理，得到目标化合物(3b)10.7g(纯度81％，收率80％)。其1H NMR(CDCl3)谱与实施例3一致。
工业实用性
根据本发明可以消除现在使用二甲基卤代亚铵化合物或二苯基卤代亚铵化合物对羟基卤化时所共同具有的缺陷——反应时间长、收率不稳定、目标羟基之外的部分也被卤化而生成副产物等。
Claims (8)
1.式(1)表示的卤化剂
式中R1和R2相同或不同，表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或烯丙基；X表示氯原子或溴原子；Y表示氯离子、溴离子、二氯代磷酸根离子、二溴代磷酸根离子、氯磺酸根离子、溴磺酸根离子、氯代草酸根离子或溴代草酸根离子。
2.羟基的卤化方法，其特征在于使通式(2)表示的含有羟基的化合物在有机溶剂中被至少1种通式(1)的卤化剂作用，得到通式(3)表示的卤化物，
A-OH (2)式中A表示直链或支链C1～C15烷基、直链或支链C2～C8链烯基、单环或多环芳香烃基、甾体残基或单环或多环杂环烃基，
A-X (3)式中A和X同上。
3.羟基的卤化方法，其特征在于在有机溶剂中向通式(2)表示的含羟基化合物中加入选自卤化剂(1)和通式(4)表示的卤化剂两种卤化剂中的至少1种试剂与选自C1～C4烷基砜、C2～C3链烯基砜、芳基砜和杂环砜的至少1种同时作用，制备通式(3)表示的卤化物，
式中，R1、R2、X和Y同前述，
A-OH (2)式中A同前述，
A-X (3)式中A和X同前述，
式中R3、R4表示甲基或苯基，X、Y同前述。
4.权利要求2或3的羟基卤化方法，其中通式(2)表示的含有羟基的化合物是选自下列化合物(5)～化合物(12)的至少1种，
化合物(5)：烷基部分为碳原子数1～15的直链或支链的烷基的醇，
化合物(6)：链烯基部分为碳原子数2～8的直链或支链的链烯基的醇，
化合物(7)：3-β-胆固醇，
化合物(8)：通式(8)表示的化合物
式中R5～R8相同或不同，表示氢原子、C1～C4的烷基、硝基、羟基、羧基或C1～C4烷基取代氧羰基，
化合物(9)：通式(9a)～(9c)表示的化合物
式中R9表示直链或支链的C1～C15烷基，直链或支链的C2～C8链烯基、环烷基或苯基，Ra表示氢原子或C1～C4烷基取代氧羰基，
化合物(10)：通式(10)表示的化合物
式中R10表示氢原子、氨基或保护的氨基，R11表示氢原子或C1～C4烷氧基，或者R10与R11共同表示环状的氨基保护基，R12表示氢原子或羧酸保护基，
化合物(11)：通式(11)表示的化合物
式中R13～R16相同或不同，表示氢原子、硝基、n表示1或2，
化合物(12)：通式(12)表示的化合物。
5.根据权利要求4的羟基卤化方法，其中通式(2)表示的含有羟基的化合物选自化合物(5)～化合物(10)中的至少1种。
6.根据权利要求5的羟基卤化方法，其中通式(2)表示的含有羟基的化合物选自化合物(7)～化合物(10)中的至少1种。
7.根据权利要求6的羟基卤化方法，其中通式(2)表示的含有羟基的化合物选自化合物(9)～化合物(10)中的至少1种。
8.根据权利要求7的羟基卤化方法，其中通式(2)表示的含有羟基的化合物为化合物(10)。
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