CN1181049C

CN1181049C - α－烷酰基－β－取代苯酰基－β－苯丙酰苯胺、合成及用途

Info

Publication number: CN1181049C
Application number: CNB001278398A
Authority: CN
Inventors: 标姜; 姜标; 刘勇; 黄悦; 高雅蓓; 沈平华
Original assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Research Center Of Organic Synthetic Engineering Chinese Academy Of Sciences; Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2000-12-08
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2004-12-22
Anticipated expiration: 2020-12-08
Also published as: CN1299811A

Abstract

本发明系一种具有如下分子式的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺：其中，R₁＝H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、C(CH₃)₃、OCH₃，R₂＝CH₃，CH(CH₃)₂，当R₁＝F时，R₂≠CH(CH₃)₂。该化合物系由苯乙酸为原料、酰氯化、付-克反应溴化和取代偶联反应制得，不仅适用于R₁＝F时，R₂＝CH(CH₃)₂的化合物合成，而且原料易得、成本低廉、条件温和、操作简便，适于工业化生产。

Description

α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途

本发明涉及一类1，4-二羰基化合物、合成及用途，即α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺、合成及用途。

1，4-二羰基化合物是一类重要的有机合成中间体，尤其对于吡咯类衍生物的制备，利用该类化合物与伯胺关环是应用最为广泛的一种方法。比如羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂Atorvastatin，一种迄今为止最有效的降血脂化合物，即是一种含有吡咯结构单元的化合物，其合成前体为1，4-二羰基化合物α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺。文献[Tetrahedron Lett.，1992，33(17)，2283～2284]公开了α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，其中需经过2-异丁酰基-3-苯基丙烯酰苯胺与对氟苯甲醛的Stetter反应。该步反应需20％摩尔量的噻唑盐衍生物做催化剂，成本较高，且反应条件苛刻，从我们的实验结果看，其收率不高，重复性亦不是很好。所以，很有必要寻求更为有效和廉价的合成途径来制备这一化合物，特别是在以Atorvastatin为成分的降血脂药物(如Lipitor，Sortis等)成功上市，并日益成为国际市场上的主流降血脂药物的今天，这一工作显得尤具意义。所以人们期望开发出合成α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的更为经济、便利的新方法。

本发明的目的之一是提供α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。

本发明的目的之二是提供合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法。而且，该方法可以作为合成这一类化合物的通用方法。利用该方法可合成出一系列未见文献报道的1，4-二羰基化合物。

本发明的目的之三是提供上述α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途。

本发明的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式：

其中，R₁＝H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、C(CH₃)₃、OCH₃，R₂＝CH₃，CH(CH₃)₂.且当R₁＝F时，R₂≠CH(CH₃)₂。

本发明的方法是先以苯乙酸为原料制得其酰氯衍生物，然后与取代苯化合物进行付-克反应，得到1-取代苯基-2-苯乙酮。将该化合物溴化得到2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，然后在碱性条件下与烷酰基乙酰苯胺反应，制得目标产物。其反应式如下：

其中：R₁＝H，F，Cl，CH₃，CH₂CH₃，C(CH₃)₃，OCH₃；R₂＝CH₃，CH(CH₃)₂，且当R₁＝F时，R₂≠CH(CH₃)₂。

反应式中，1：酰氯化；2：付-克反应1；3：溴化；4：取代偶联反应。

具体来说，本发明所提供的合成方法是：酰氯化反应是在溶剂中和室温—回流温度时，以苯乙酸作为原料和酰氯化试剂反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl₂、PCl₃、PCl₅或POCl₃，其中苯乙酸与酰氯化试剂摩尔比为1∶0.5-5。推荐的摩尔比为1∶1.0-1.5，反应温度为60～90℃，时间为2～3小时。

付-克反应是以上述酰氯化反应所得苯乙酰氯为原料，分子式为

的取代苯作为芳基化试剂，在溶剂中和路易斯酸的催化作用下，于0-50℃反应1-24小时，得到分子式为的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5-5∶0.8-2。所述的路易斯酸是无水三氯化铝、氯化锡等。

以1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，用Br₂、Br₂/Fe或N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化剂，过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈作为引发剂，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化剂和引发剂的摩尔比为1∶1-4∶0-0.02，反应温度为室温-90℃。反应0.5-24小时后生成分子式为

的2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮。其中，利用Br₂/Fe为溴化试剂的溴化反应中，铁粉与液溴摩尔比为1∶0.4-2，最佳反应温度范围为40-70℃，最佳时间为1-3小时。利用NBS为溴化剂的溴化反应时，需加引发剂，1-对氟苯基-2-苯乙酮、NBS和引发剂的最佳摩尔比为1∶1-2∶0.001-0.02，最佳反应温度范围为70-85℃，最佳时间为3-5小时。

以2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮为原料，与分子式为

的异丁酰基乙酰苯胺在无机碱及溶剂作用下，发生取代偶联反应，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺。其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、异丁酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1-5∶0-2。无机碱的存在有利反应进行，推荐2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮和无机碱的摩尔比为1∶1-2。反应温度为室温至100℃，反应时间为2-24小时。最佳反应温度范围为25-40℃，最佳时间为5-12小时。所述的无机碱是NaH、NaOMe、NaOEt、Na、K、KH或KOMe等。上述反应中所述的溶剂可以是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯或甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。

上述各反应中延长反应时间对反应均无影响。

本发明对于制备α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，与现有技术相比，克服了通过Stetter反应而带来的高成本和苛刻条件，具有反应原料易得、成本低、条件温和、反应易于操作等优点，尤其易于工业化生产。其中对于制备1-取代苯基-2-苯乙酮类化合物，本发明较之通常采用的通过Grignard反应，然后氧化等方法，明显具有条件温和、操作方便的优点。

以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：

实施例1

α-异丁酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的制备

1、酰氯化：在装有回流冷凝管、CaCl₂干燥管和碱液吸收装置的的1升三口瓶中，加入1mol苯乙酸、250ml二氯乙烷或环己烷，搅拌回流，滴加1～2mol氯化亚砜，滴完后回流2～5小时。然后常压馏去二氯乙烷和过量的氯化亚砜，再减压蒸馏，收集105℃～107℃/17mmHg的馏分136g，收率90％。

2、付-克反应：在一装有CaCl₂干燥管和碱液吸收装置的250ml三口瓶中，加入0.2mol苯乙酰氯、0.2～3mol氟苯和50ml二氯甲烷，N₂气保护，室温下分批加入0.2～3mol AlCl₃，或加入0.2～3mol氯化锡，约1小时加完，然后在室温下搅拌过夜或40℃反应5～10小时，将反应液缓慢倒入过量的NaHCO₃水溶液中，分出水相，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。合并所有油相，经无水Na₂SO₄干燥，脱溶剂得到黄色固体。用石油醚重晶，得淡黄色固体37g，熔点63～65℃，收率86％。

3、溴化：

方法一：在一装有回流冷凝管和碱液吸收装置250ml的三口瓶中，加入60mmol 1-对氟苯基-2-苯乙酮、100ml四氯化碳及40～90mmol铁粉，油浴加热，搅拌升温至50～70℃，缓慢滴加62mmol液溴的50ml四氯化碳溶液。滴完后在40～60℃搅拌1小时。冷却，过滤，滤液依次用Na₂SO₃水溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，脱溶剂，得到黄色油状物16g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。

方法二：在一装有回流冷凝管的250ml三口瓶中，加入60mmol 1-对氟苯基-2-苯乙酮、100毫升四氯化碳及50～80mmol NBS和0.1～0.6g过氧化苯甲酰，搅拌回流1～4小时。冷却，过滤，滤液脱除四氯化碳，得到黄色油状物17g。此油状物可以不经纯化，直接用于下步反应。

4、取代偶联反应：氮气保护下，向一干燥的250ml三口瓶中加入30～100mmol氢化钠或钾，室温下缓慢滴入60～80mmol异丁酰乙酰苯胺和100ml干燥THF的溶液，约30分钟滴完，然后在室温下搅拌30分钟，得到一澄清反应液。将60mmol 2-溴-1-对氟苯基-2-苯乙酮与50ml干燥THF的溶液缓慢滴入，然后在室温下搅拌过夜。加入水溶解生成的溴化钠，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并油相，脱溶剂。残余物用乙醇重结晶，得到白色晶体20.6g。熔点207～209℃。收率82％。不加无机碱，收率为61％

C₂₆H₂₄FNO₃ 计算值：C 74.80，H 5.79，N 3.36

417.48 实测值：C 74.51，H 5.26，N 3.75

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3260，1730，1700，1668，1592，1500，1443。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.05(d，3H)，1.24(d，3H)，3.00(m，1H)，4.90(d，1H)，5.53(d，1H)，6.97～7.42(m，12H)，8.17(dd，2H)，9.40(br，1H)。

¹⁹F NMR(TFA)，δ(ppm)：29。

MS(EI)，m/e(％)：417(M⁺，50)。

实施例2

反应条件如实施例1，所用不同的反应原料及结果如下表：

产物序号	R₁	R₂	取代偶联反应收率
产物序号	R₁	R₂	取代偶联反应收率	1	H	CH₃	75
2	F	CH₃	86	1	H	CH₃	75
2	F	CH₃	86	3	Cl	CH₃	69
4	CH₃	CH₃	88	3	Cl	CH₃	69
4	CH₃	CH₃	88	5	CH₂CH₃	CH₃	84
6	C(CH₃)₃	CH₃	72	5	CH₂CH₃	CH₃	84
6	C(CH₃)₃	CH₃	72	7	OCH₃	CH₃	77
8	H	CH(CH₃)₂	80	7	OCH₃	CH₃	77

9	Cl	CH(CH₃)₂	71
9	Cl	CH(CH₃)₂	71	10	CH₃	CH(CH₃)₂	87
11	CH₂CH₃	CH(CH₃)₂	85	10	CH₃	CH(CH₃)₂	87
11	CH₂CH₃	CH(CH₃)₂	85	12	C(CH₃)₃	CH(CH₃)₂	78
13	OCH₃	CH(CH₃)₂	70	12	C(CH₃)₃	CH(CH₃)₂	78

谱图数据：

产物1：

C₂₄H₂₁NO₃ 计算值：C 77.61，H 5.70，N 3.77

371.44 实测值：C 77.84，H 5.53，N 3.49

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3267，1730，1717，1655，1595，1508，1450。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.11(d，1H)，5.38(d，1H)，7.06～7.70(m，15H)，9.25(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：371(M⁺，60)。

产物2：

C₂₄H₂₀FNO₃ 计算值：C 74.02，H 5.18，N 3.60

389.43 实测值：C 73.90，H 5.44，N 3.73

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3275，1738，1704，1665，1582，1501，1443。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.31(s，3H)，4.21(d，1H)，5.45(d，1H)，6.91～7.47(m，12H)，8.09(dd，2H)，9.33(br，1H)。

¹⁹F NMR(TFA)，δ(ppm)：28。

MS(EI)，m/e(％)：389(M⁺，20)。

产物3：

C₂₄H₂₀ClNO₃ 计算值：C 71.02，H 4.97，N 3.45

405.88 实测值：C 71.66，H 4.70，N 3.35

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3286，1731，1718，1650，1580，1499，1441。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.30(s，3H)，4.89(d，1H)，5.55(d，1H)，7.24～7.47(m，12H)，7.89(dd，2H)，9.10(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：406(M⁺，25)。

产物4：

C₂₅H₂₃NO₃ 计算值：C 77.90，H 6.01，N 3.63

385.47 实测值：C 77.52，H 5.86，N 3.69

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3273，1725，1710，1665，1596，1515，1453。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，4.54(d，1H)，5.39(d，1H)，7.16～7.50(m，12H)，7.96(dd，2H)，9.37(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：385(M⁺，50)。

产物5：

C₂₆H₂₅NO₃ 计算值：C 78.17，H 6.31，N 3.51

399.49 实测值：C 78.51，H 6.04，N 3.55

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3263，1732，1711，1665，1587，1500，1439。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.16(t，3H)，2.50(q，2H)，2.30(s，3H)，4.81(d，1H)，5.47(d，1H)，7.21～7.50(m，12H)，7.95(dd，2H)，9.41(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：399(M⁺，30)。

产物6：

C₂₈H₂₉NO₃ 计算值：C 78.66，H 6.84，N 3.28

427.55 实测值：C 78.88，H 6.59，N 3.03

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3278，1730，1706，1665，1543，1500，1445。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.35(s，9H)，2.31(s，3H)，4.90(d，1H)，5.53(d，1H)，7.21～7.49(m，12H)，8.18(dd，2H)，9.33(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：427(M⁺，25)。

产物7：

C₂₅H₂₃NO₄ 计算值：C 74.80，H 5.77，N 3.49

401.47 实测值：C 74.50，H 5.49，N 3.61

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3266，1731，1708，1666，1596，1517，1437。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：2.32(s，3H)，3.76(s，3H)，4.77(d，1H)，5.46(d，1H)，6.82(dd，2H)，7.21～7.47(m，10H)，8.20(dd，2H)，9.40(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：401(M⁺，40)。

产物8：

C₂₆H₂₅NO₃ 计算值：C 78.17，H 6.31，N 3.51

399.49 实测值：C 78.24，H 6.00，N 3.68

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3260，1730，1700，1665，1590，1500，1445。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.05(d，3H)，1.24(d，3H)，3.02(m，1H)，4.91(d，1H)，5.53(d，1H)，7.10～7.71(m，15H)，9.29(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：399(M⁺，50)。

产物9：

C₂₆H₂₄ClNO₃ 计算值：C 71.97，H 5.57，N 3.23

433.94 实测值：C 71.72，H 5.80，N 3.04

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3282，1739，1709，1665，1590，1511，1449。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.07(d，3H)，1.31(d，3H)，2.98(m，1H)，4.88(d，1H)，5.49(d，1H)，6.97～7.42(m，12H)，8.11(dd，2H)，9.35(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：434(M⁺，60)。

产物10：

C₂₇H₂₇NO₃ 计算值：C 78.42，H 6.58，N 3.39

413.52 实测值：C 78.33，H 6.79，N 3.18

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3268，1728，1703，1663，1589，1520，1450。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.06(d，3H)，1.24(d，3H)，2.37(s，3H)，3.02(m，1H)，4.91(d，1H)，5.53(d，1H)，7.00～7.44(m，12H)，7.89(dd，2H)，9.36(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：413(M⁺，45)。

产物11：

C₂₈H₂₉NO₃ 计算值：C 78.66，H 6.84，N 3.28

427.55 实测值：C 78.53，H 6.95，N 3.27

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3264，1733，1717，1672，1599，1498，1445。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.06～1.25(m，9H)，2.48(q，2H)，3.00(m，1H)，4.90(d，1H)，5.52(d，1H)，7.10～7.45(m，12H)，8.08(dd，2H)，9.33(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：427(M⁺，30)。

产物12：

C₃₀H₃₃NO₃ 计算值：C 79.09，H 7.30，N 3.07

455.60 实测值：C 79.38，H 7.22，N 2.85

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3277，1728，1701，1658，1595，1507，1444。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.05(d，3H)，1.24(d，3H)，1.38(s，9H)，3.03(m，1H)，4.89(d，1H)，5.50(d，1H)，6.99～7.48(m，12H)，8.16(dd，2H)，9.42(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：455(M⁺，20)。

产物13：

C₂₇H₂₇NO₄ 计算值：C 75.50，H 6.34，N 3.26

429.52 实测值：C 75.17，H 6.55，N 3.36

IR(KCl)，ν(cm^-1)：3259，1741，1707，1669，1591，1500，1446。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)，δ(ppm)：1.03(d，3H)，1.25(d，3H)，3.00(m，1H)，3.89(s，3H)，4.90(d，1H)，5.51(d，1H)，6.91～7.43(m，12H)，8.10(dd，2H)，9.38(br，1H)。

MS(EI)，m/e(％)：429(M⁺，30)。

Claims

1.一种α-烷酰基-β-到取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其特征是具有如下分子式：

其中，R₁＝H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、C(CH₃)₃、OCH₃，R₂＝CH₃，CH(CH₃)₂

且当R₁＝F时，R₂≠CH(CH₃)₂。

2.如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的合成方法，α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺具有如下分子式：

其中，R₁＝H、F、Cl、CH₃、CH₂CH₃、C(CH₃)₃或OCH₃，R₂＝CH₃或CH(CH₃)₂其特征是包括如下步骤：

酰氯化反应：在溶剂中和反应温度为室温～回流温度，苯乙酸和酰氯化试剂的摩尔比为1∶0.5～5时，反应1-6小时，所述的酰氯化试剂是SOCl₂、PCl₃、PCl₅或POCl₃；

付-克反应：在溶剂中和反应温度为0-50℃，苯乙酰氯与分子式为

的取代苯作为芳基化试剂，在路易斯酸的催化作用下反应1-24小时，得到分子式为

的1-取代苯基-2-苯乙酮，其中苯乙酰氯、取代苯和催化剂的摩尔比为1∶0.5～5∶0.8～2；

溴化反应：在溶剂中和室温～90℃，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～4∶0～0.02时反应0.5-24小时，生成分子式为

的2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮，所述的溴化剂是Br₂、Br₂/Fe或N-溴代丁二酰亚胺，所述的引发剂是过氧化苯甲酰或偶氮二异丙腈；

取代偶联反应：在溶剂中及无机碱作用下，2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮与分子式为

的烷酰基乙酰苯胺在室温至100℃时反应2～24小时，得到α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺，其中2-溴-1-取代苯基-2-苯乙酮、烷酰基乙酰苯胺和无机碱的摩尔比为1∶1～5∶0～2。

3.如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-对氟苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反应中采用Br₂/Fe为溴化试剂时，Fe和Br₂的摩尔比为1∶0.4～2。

4.如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溴化反应中采用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂时，1-取代苯基-2-苯乙酮、溴化试剂和引发剂的摩尔比为1∶1～2∶0.001～0.02。

5.如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的路易斯酸是无水三氯化铝或氯化锡。

6.如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的无机碱为NaH、KH、NaOMe、NaOEt、Na、K或KOMe。

7.如权利要求2所述的合成α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的方法，其特征是所述的溶剂是乙醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯中的任一种或上述溶剂的混合溶剂。

8.如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制备吡咯类衍生物。

9.如权利要求1所述的α-烷酰基-β-取代苯酰基-β-苯丙酰苯胺的用途，其特征是用于制备降血酯药物。