CN1120152C - 一种β—卤代γ—羟基吡咯酮及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β-卤代γ-羟基吡咯酮及其合成方法。其分子式为右式其中R1＝H，烷基，芳基，苄基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；R5＝OH，烷基；X＝Cl、Br。其是由CuX2与2，3-联二烯酰胺在40-150℃温度条件下，在有机溶剂-水混合的溶剂中反应制得，收率为47-94%。该方法使用含水溶剂为反应介质，环境友好，反应一步卤化成环并直接由空气中的氧气羟基化，反应操作简单，成本低廉，并具有较高的普遍性，适用于各种取代的联二烯酰胺，易于工业化生产。
Description
本发明涉及一种不饱和内酯类杂环化合物及其合成方法，即β-卤代γ-羟基吡咯酮化合物及由卤化铜催化的2，3-联二烯酰胺环化反应合成该化合物的方法。
γ-羟基吡咯酮具是天然产物中常见的结构成份之一，有多种重要的生理活性。例如，具有抗肿瘤活性，可作为血小板阻聚剂等等。在医药方面有巨大的开发利用价值。这类化合物的高效简洁合成一直是人们普遍关注的热点。而β-卤代-γ-羟基吡咯酮是合成上述具有生理活性化合物极为重要的中间体。文献J.C.S.Perkin I 1973，2046；Collect.Czech.Chem.Commun.1976，41，3113；Heterocycles.1984，22，1733中公开了合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮方法，常见传统的合成方法主要有：(1)相应呋喃酮的胺化；(2)3，4-二溴呋喃酮的还原；(3)2，5-吡咯二酮与格氏试剂反应。这些方法的缺点是：1〕原料不易得；2〕有的反应需要无水无氧条件，操作不便，不利于大量生产；3〕产率普遍不高。由此看来无论从经济的角度还是从实验操作安全及环境方面考虑都是不可取的。因此探索此类化合物的合成将具有实际的应用价值。
本发明的目的就是提供一种β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物，其分子式为：
其中：R1＝H，烷基，芳基，苄基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；R5＝OH，烷基；X＝Cl、Br；条件是当R1＝4-戊氧基苯基，R3＝H，R5＝OH，X＝Br时，R4仅为苄基，且当R1、R3＝H，R5＝OH，X＝Cl、Br时，R4仅为烷基，苄基。
本发明的另一目的就是提供相应合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物方法。反应式如下：
其中：R1＝H，烷基，芳基，苄基；R2＝H，烷基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；当R2＝H、R5＝OH，R2＝烷基、R5＝R2；X＝Cl、Br。
本发明的具体反应步骤为在有机溶剂-水混合的溶剂中，卤化铜CuX2与2，3-联二烯酰胺在一定温度条件下反应得到β-卤代-γ-羟基吡咯酮，其中X＝Cl、Br；2，3-联二烯酰胺为(R1R2)C＝C＝C(R3)CONHR4，R1＝H，烷基，芳基，苄基；R2＝H，烷基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；有机溶剂为极性溶剂，即乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、DMF，推荐为乙醇、四氢呋喃；反应温度为40-150℃，推荐温度为50℃；反应时间为1-120小时；2，3-联二烯酰胺与卤化铜的摩尔比为1∶1-2，推荐为1∶2。
本发明与与现有的方法相比，克服了传统方法的弊端，具有以下特点：①使用价格较低相对无毒的CuX2作为卤素的来源，其副产物CuX可回收使用或再生为CuX2，有利于环境保护。②反应不怕水不怕氧，使用含水溶剂为反应介质，环境友好。③本反应一步卤化成环并直接由空气中的氧气羟基化，反应操作简单，成本低廉。④具有较高的普遍性，适用于各种取代的联二烯酰胺。⑤反应设备简单，成本低廉，易于工业化生产。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
0.28mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯癸酰胺和0.30mmol溴化铜溶于8mL四氢呋喃-水中，于40℃反应18.5小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-溴-1-苄基-5-羟基-5-正己基-3-甲基-2(5氢)-吡咯酮73mg，产率72％；
熔点：119-119.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43-7.25(m，5H)，4.65(d，J＝15.00Hz，1H)，4.42(d，J＝15.11Hz，1H)，2.98(s，1H)，1.92(s，3H)，1.89-1.69(m，2H)，1.12-0.45(m，8H)，0.79(t，J＝7.14Hz，3H)；
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ168.8，139.2，137.9，134.1，128.8，128.5，127.5，92.5，42.7，34.3，31.4，28.5，22.6，22.4，14.0，10.5；
MS(m/e)：368(M+(81Br)+1，22.17)，366(M+(79Br)+1，23.76)，91(100)；
IR(KBr)：3303，1677，1072，1026cm-1；
Anal.Calcd for C18H24BrNO2：
计算值：C 59.02，H 6.60，N 3.82；
实测值：C 59.15，H 6.74，N 3.82。
实施例2
0.34mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯癸酰胺和0.37mmol CuCl2·2H2O溶于10mL四氢呋喃-水中，回流反应21小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-氯-1-苄基-5-羟基-5-正己基-3-甲基-2(5氢)-吡咯酮61mg，产率57％；
熔点：101-102℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42-7.25(m，5H)，4.65(d，J＝15.11Hz，1H)，4.43(d，J＝15.12Hz，1H)，2.81(s，1H)，1.90(s，3H)，1.97-1.68(m，2H)，1.13-0.50(m，8H)，0.79(t，J＝7.15Hz，3H)；
MS(m/e)：324(M+(37Cl)+1，0.48)，322(M+(35Cl)+1，1.46)，91(100)；
IR(KBr)：3310，1673，1092，1031cm-1；
Anal.Calcd for C18H24ClNO2：
计算值：C 67.17，H 7.52，N 4.35；
实测值：C 67.13，H 7.65，N 4.19。
实施例3
0.47mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯丁酰胺和0.93mmol溴化铜溶于5mL乙醇-水中，加热至50℃反应19小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-溴-1-苄基-5-羟基-3-甲基-2(5H)-吡咯酮102mg，产率78％；
熔点：113-114℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.32-7.28(m，5H)，5.07(d，J＝10.26Hz，1H)，4.97(d，J＝14.84Hz，1H)，4.25(d，J＝14.86Hz，1H)，4.09(d，J＝10.44Hz，1H)，1.86(s，3H)；
MS(m/e)：283(M+(81Br)，2.09)，281(M+(79Br)，2.30)，106(100)；
IR(KBr)：3294，1665，1065，1023cm-1；
Anal.Calcd for C12H12BrNO2：
计算值： C 51.09，H 4.29，N 4.96；
实测值： C 50.75，H 4.03，N 4.85。
实施例4
0.52mmol N-苄基2-甲基-2，3-联烯丁酰胺和1.04mmol CuCl2·2H2O溶于5mL乙醇-水中，加热至50℃反应22小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-氯-1-苄基-5-羟基-3-甲基-2(5H)-吡咯酮74mg，产率60％；
熔点：99-100.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31-7.25(m，5H)，5.03-4.93(m，2H)，4.23(d，J＝14.88Hz，1H)，3.23(d，J＝10.37Hz，1H)，1.86(s，3H)；
MS(m/e)：239(M+(37Cl)，1.37)，237(M+(35Cl)，4.04)，106(100)；
IR(KBr)：3418，1670，1079，1044cm-1；
Anal.Calcd for C12H12ClNO2：
计算值：C 60.64，H 5.09，N 5.89；
实测值：C 60.59，H 5.07，N 5.81。
实施例5
0.14mmol N-正丁基2-甲基-4-苯基-2，3-联烯丁酰胺和0.29mmol溴化铜溶于4mL四氢呋喃-水中，回流反应24小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到黄色固体产物4-溴-1-正丁基-5-羟基-3-甲基-5-苯基-2(5氢)-吡咯酮44mg，产率94％；
熔点：99-100℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.36(s，5H)，3.46(s，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，1.91(s，3H)，1.44-1.13(m，4H)，0.77(t，J＝7.24Hz，3H)；
MS(m/e)：325(M+(81Br)，26.02)，323(M+(79Br)，25.86)，253(100)；
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Anal.Calcd for C15H18BrNO2：
计算值：C 55.57，H 5.60，N 4.32；
实测值：C 55.55，H 5.60，N 4.31。
实施例6
0.31mmol N-正丁基2-甲基-4-苯基-2，3-联烯丁酰胺和1.22mmolCuCl2·2H2O溶于8mL四氢呋喃-水中，回流反应5天，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到黄色固体产物4-氯-1-正丁基-5-羟基-3-甲基-5-苯基-2(5氢)-吡咯酮61mg，产率71％；
熔点：89-90℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.44-7.39(m，5H)，3.40(s，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.01-2.96(m，1H)，1.96(s，3H)，1.54-1.18(m，4H)，0.82(t，J＝7.25Hz，3H)；
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计算值：C 64.40，H 6.48，N 5.01；
实测值：C 64.47，H 6.44，N 4.93。
实施例7
0.40mmol 2，3-联烯十一碳酰胺和0.44mmol溴化铜溶于12mL甲醇-水中，加热至50℃反应22小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-溴-5-正庚基-5-羟基-2(5氢)-吡咯酮76mg，产率69％；
熔点：89-90℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.17(s，1H)，4.05(s，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.26-1.14(m，10H)，0.87(t，J＝5.23Hz，3H)；
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Anal.Calcd for C11H18BrNO2：
计算值：C 47.84，H 6.57，N 5.07；
实测值：C 47.78，H 6.34，N 4.94。
实施例8
0.61mmol 2，3-联烯十一碳酰胺和1.23mmol CuCl2·2H2O溶于10mL四氢呋喃-水中，加热至50℃反应27.5小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-氯-5-正庚基-5-羟基-2(5氢)-吡咯酮67mg，产率47％；
熔点：118.5-120℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.91(bs，1H)，5.97(s，1H)，4.08(bs，1H)，1.89-1.80(m，2H)，1.26-1.16(m，10H)，0.84(t，J＝6.59Hz，3H)；
MS(m/e)：234(M+(37Cl)+1，5.74)，232(M+(35Cl)+1，16.28)，132(100)；
IR(KBr)3226，1705，1094，1049cm-1；
Anal.Calcd for C11H18ClNO2：
计算值：C 57.02，H 7.83，N 6.04；
实测值：C 57.09，H 7.84，N 6.18。
实施例9
0.23mmol N-苄基2，3-联烯十一碳酰胺和0.26mmol溴化铜57mg溶于10mL二氯甲烷-水中，加热至回流反应32小时，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-溴-1-苄基-5-正庚基-5-羟基-2(5氢)-吡咯酮65mg，产率78％；
熔点：120.5-122.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.45-7.27(m，5H)，6.33(s，1H)，4.64(d，J＝15.11Hz，1H)，4.46(d，J＝15.14Hz，1H)，2.91(s，1H)，1.88-1.67(m，2H)，1.26-0.53(m，10H)，0.86(t，J＝7.13Hz，3H)；
MS(m/e)：368(M+(81Br)+1，2.15)，366(M+(79Br)+1，2.33)，106(100)；
IR(KBr)3258，1673，1095，1036cm-1；
Anal.Calcd for C18H24BrNO2：
计算值：C 59.02，H 6.60，N 3.82；
实测值：C 58.94，H 6.44，N 3.90。
实施例10
0.23mmol N-苄基2，3-联烯十一碳酰胺和0.46mmol CuCl2·2H2O溶于10mL丙酮-水中，加热至50℃反应3天，冷却到室温，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取五次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到白色固体产物4-氯-1-苄基-5-正庚基-5-羟基-2(5氢)-吡咯酮58mg，产率78％；
熔点：120-120.5℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.39-7.23(m，5H)，6.05(s，1H)，4.62(d，J＝15.10Hz，1H)，4.36(d，J＝15.15Hz，1H)，3.41(bs，1H)，1.86-1.69(m，2H)，1.19-0.53(m，10H)，0.82(t，J＝7.09Hz，3H)；
MS(m/e)：324(M+(37Cl)+1，0.78)，322(M+(35Cl)+1，2.19)，106(100)；
IR(KBr)：3264，1674，1096，1035cm-1；
Anal.Calcd for C18H24ClNO2：
计算值： C 67.17，H 7.52，N 4.35；
实测值： C 67.23，H 7.49，N 4.28。
实施例11
0.21mmol N-苄基2-苄基-4-甲基-2，3-联烯戊酰胺和0.87mmol溴化铜溶于8mL二氧六环-水中，回流反应1小时，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取三次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到黄色油状产物4-溴-1，3-二苄基-5，5-二甲基-2(5氢)-吡咯酮70mg，产率89％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.48-7.22(m，10H)，4.51(s，2H)，3.70(s，2H)，1.48(s，6H)；
MS(m/e)：371(M+(81Br)，52.32)，369(M+(79Br)，54.98)，91(100)；
IR(neat)：1682cm-1；
Anal.Calcd for C20H20BrNO：
计算值：C 64.87，H 5.44，N 3.78；
实测值：C 64.75，H 5.50，N 3.97。
实施例12
0.29mmol N-苄基2-苄基-4-甲基-2，3-联烯戊酰胺和0.56mmolCuCl2·2H2O溶于8mL DMF-水中，室温反应35小时，用饱和氯化铵溶液稀释，氯仿萃取三次。有机相无水硫酸钠干燥。经浓缩、柱层析纯化得到黄色油状产物4-氯-1，3-二苄基-5，5-二甲基-2(5氢)-吡咯酮75mg，产率80％；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.43-7.24(m，10H)，4.64(s，2H)，3.75(s，2H)，1.53(s，6H)；
MS(m/e)：327(M+(37Cl)，36.93)，325(M+(35Cl)，84.57)，91(100)；
IR(neat)：1683cm-1；
Anal.Calcd for C20H20ClNO：
计算值： C 73.72，H 6.19，N 4.30；
实测值： C 73.36，H 6.09，N 4.20。
Claims (8)
1、一种β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物，其特征在于分子式为：
其中R1＝H，烷基，芳基，苄基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；R5＝OH，烷基；X＝Cl、Br；条件是当R1＝4-戊氧基苯基，R3＝H，R5＝OH，X＝Br时，R4仅为苄基，且当R1、R3＝H，R5＝OH，X＝Cl、Br时，R4仅为烷基，苄基。
2、一种合成结构通式为
的β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，式中R1＝H，烷基，芳基，苄基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；R5＝OH，烷基；X＝Cl、Br；其特征在于在有机溶剂-水混合的溶剂中，CuX2与2，3-联二烯酰胺在40-150℃温度条件下反应得到β-卤代-γ-羟基吡咯酮，反应式如下：其中R1＝H，烷基，芳基，苄基；R2＝H，烷基；R3＝H，烷基，苄基；R4＝H，烷基，苄基；当R2＝H、R5＝OH；R2＝烷基、R5＝R2；X＝Cl、Br。
3、如权利要求2所述的合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，其特征在于有机溶剂为极性溶剂，包括乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲醇、二氧六环、DMF。
4、如权利要求3所述的合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，其特征在于有机溶剂为乙醇、四氢呋喃。
5、如权利要求2所述的合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，其特征在于反应温度为50℃。
6、如权利要求2所述的合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，其特征在于反应时间为1-120小时。
7、如权利要求2所述的合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，其特征在于2，3-联二烯酰胺与卤化铜的摩尔比为1∶1-2。
8、如权利要求7所述的合成β-卤代-γ-羟基吡咯酮化合物的方法，其特征在于2，3-联二烯酰胺与卤化铜的摩尔比为1∶2。
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