CN1155557C - 特比萘芬盐酸盐的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成特比萘芬盐酸盐(Terbinafine Hydrochloride)的方法。以叔丁基乙炔为原料，转化为3，3-二甲基-1-丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，再合成中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔；上述中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔与N-甲基-1-萘甲胺在碱性体系中经加热缩合后，用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐。本发明的反应容易控制而且简洁，原料易得，操作方便。合成过程中，减少了中间操作环节，收率都有所提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种特比萘芬盐酸盐(Terbinafine Hydrochloride)的合成路线。
背景技术
特比萘芬盐酸盐作为一种烯丙基胺类抗真菌药物，它可以有效的专一抑制角鲨烯环氧化酶，而真菌繁殖过程中，麦角固醇的生物合成需要角鲨烯环氧化酶的作用，所以抑制角鲨烯环氧化酶就能够有效的杀死真菌，从而治愈因受真菌感染所引起的疾病。因此特比萘芬盐酸盐具有较大的市场需求，其分子式为：
特比萘芬的合成路线有多种：
①W.Granitzer等(Tetra.Lett.1979，34，3145.)在甲苯溶液中，用Dibal(二异丁基氢化铝，即diisobutylaluminum hydride)可以选择性的将二炔化合物还原为trans-式烯块反应式如下：
②在甲醛和硼氢化钠存在下，A.Stutz(Canadian Patent 1157023)将萘胺和trans-6，6-二甲基庚-2-烯-4-炔-1-醛还原胺化可以得到Terbinafine，反应式如下：
③K.Karimian等(US Patent 5817875)以N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐为起始原料，通过形成中间体2，3-环氧丙烷(2，3-epoxypropane)，加成反应以及去水，得到了Terbinafine，反应式如下：
④K.Karimian等(US Patent 5817875)还报道了应用Wittig反应来合成Terbinafine，反应式如下：
⑤在钯催化剂存在下，Gotteland等(SYNLETT，1995，931.Tetra.Lett.1996，37(1)，57.)可以立体选择性的将乙烯基氯与端基炔偶联，高收率的合成Terbinafine，反应路线如下：
以上各路线不是收率不高，原料难得，就是中间体不易制备，或者催化剂昂贵而不适应工业化生产。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种高效简便合成中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，进而制备特比萘芬盐酸盐的方法。
本发明以叔丁基乙炔为原料，转化为3，3-二甲基-1-丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，再合成中问体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔；上述中间体1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔与N-甲基-1-萘甲胺在碱性体系中经加热缩合后，用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐。
反应式描述如下：
本发明主要反应步骤如下：
1)合成1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔：
-10～60℃时，在有机溶剂中，以叔丁基乙炔为原料，通过与烷基格氏(R-MgX)试剂或锂试剂(RLi)的摩尔比为1∶0.5～3，推荐为1∶0.8～1.5，反应0.5～36小时，转化为3，3-二甲基-1-丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，所述的R基为C1～C10的直链或支链烃基，例如：甲基、乙烯基、正/异丙基、正/叔丁基、正己基等，所述的X为卤素原子如Cl和Br等。锂试剂(RLi)中R基推荐正丁基等烷基；
-20～40℃时，在有机溶剂中，上述反应产物再与丙烯醛反应1～30小时，生成6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，其中丙烯醛的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.5～5倍，推荐为0.8～1.5倍；
在ZnCl2催化下，-20℃～回流温度下，在有机溶剂中，用卤化试剂卤化重排，卤化试剂用量摩尔比为叔丁基乙炔的1～6倍，推荐为1∶1～2.4倍，反应0.5～30小时，得1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，所述的卤原子是Cl、Br等。其中催化剂ZnCl2的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.2-4倍，所述的卤化试剂是PCl5、POCl3、PBr3/HBr、氯化亚砜或二氯化砜等。
2)合成特比萘芬盐酸盐：
N-甲基-1-萘甲胺和1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔在有机溶剂中，通过碱的作用在10～140℃进行缩合，而后在醇的体系中用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐，最后通过重结晶得到符合要求的合格产品，含量＞99％(HPLC)。所述的碱如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3以及有机碱吡啶、三乙胺或三丁胺等。所述的醇为C1～C10的直链或支链的醇，例如：甲醇、乙醇、异丙醇等。
上述反应中延长反应时间有利于反应。所述的有机溶剂是甲苯、苯、低碳链的醇、醚、环己烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚、丙酮、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六环等。上述反应过程中中间体能够不提纯就尽量不提纯。
本发明的显著优点是：在合成1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔中，克服了高成本问题、操作的安全性和工业上具有的局限性，而且减少了损耗，提高了收率。另外在反应过程中若不提纯中间产物6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇于反应和操作都有利，在卤化重排反应中我们用ZnCl2作为催化剂，使得反应物中正反式产物的比能够达到1∶7左右，通过精馏我们可以得到反式产物的含量＞95％，总收率达到60％以上。
在合成Terbinafine盐酸盐中，使得这一步的收率可以达到90％以上。
采用本发明的方法合成特比萘芬盐酸盐，反应容易控制而且比较简洁，原料易得，操作方便。合成过程中，在尽量不影响收率的情况下，中间体能够不提纯就尽量不提纯，这样减少了中间操作环节，结果表明，收率都有所提高，因此本发明方法是一种适合工业化生产的方法。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。
实施例一
一、1-溴-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔
1000ml反应瓶，在N2保护下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。冷却，滴加丁基锂环己烷溶液180ml(2.0M)，滴加结束后保温2小时，升温至微弱回流状态下反应4小时。冷却至-10～0℃。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得66.6g(GC含量：51.5％)。
3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N2保护下加入165gBr3，加热至80～90℃0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下加上述所得的66.6g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5小时。
冷却反应液，倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得104g棕褐色液体，GC含量：33.4％(反式)，6.37％(顺式)，反/顺＝5.24∶1。
精馏得：36.5g淡黄色液体，GC含量：90.15％(反式)，2.75％(顺式)。
Bp：51-55℃/1～2mmHg
理论产量：60.3g，
实际产量：36.5g。
实际收率：60.5％
实施例二
一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔
1000ml反应瓶，在N2保护下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。加乙基溴化镁的THF溶液245ml(1.43M)，升温至微弱回流状态下反应4小时。冷却至-10～0℃。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得60.2g(GC含量：57.6％)。
3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N2保护下加入70gSOCl2，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下加上述所得的60.2g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5小时。
冷却反应液，反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得87.6g棕褐色液体，GC含量：39.34％(反式)，5.47％(顺式)，反/顺＝6.08∶1。
精馏得：29.8g淡黄色液体，GC含量：92.36％(反式)，2.17％(顺式)。
Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。
理论产量：47.2g，
实际产量：28.2g。
实际收率：59.7％
二、特比萘芬盐酸盐的合成
在500ml反应瓶中加入40gN-甲基萘甲胺，24.8g碳酸钠，250mlDMF，冷却至-5℃，加38.5g1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，反应0.5小时。然后加热至80～100℃反应，用TLC检测，至原料1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔消失，反应结束。
过滤除去反应液中的固体，滤液干燥、浓缩得深褐色液体69.7g，加入354ml无水乙醚，与浓缩液混合均匀，再加入适量水洗涤，分去水相，有机相经洗涤，干燥、浓缩得65g褐色稠状液体。用650ml无水乙醇溶解，搅拌下，慢慢加入35mlC2H5OH-HCl饱和溶液，室温搅拌20分钟，浓缩至干得94.4g土黄色固体。
固体用278ml异丙醇，100ml无水乙醚，加热溶解后，冷却至室温，再加入500ml乙醚，冷却析出固体，过滤得68g白色粉末(HPLC含量：＞99％)。
理论产量：80.8g，
实际产量：68.0g，
实际收率：84.15％。
实施例三
一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔
1000ml反应瓶，在N2保护下，加入150mlTHF、25.6g叔丁基乙炔。加乙烯基溴化镁的THF溶液250ml(1.52M)，升温至微弱回流状态下反应4～6小时。冷却至-10～5℃。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应2～4小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得63.2g(GC含量：57.6％)。
3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌， N2保护下加入70gSOCl2，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下加上述所得的63.2g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5～7小时。
冷却反应液，反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得85.3g棕褐色液体，GC含量：38.26％(反式)，5.44％(顺式)，反/顺＝7.03∶1。
精馏得：30.2g淡黄色液体，GC含量：91.53％(反式)，2.05％(顺式)。
Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。
理论产量：48.7g，
实际产量：30.2g。
实际收率：62.01％
实施例四
一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔
1000ml反应瓶中，在N2保护下，加入150mlTHF、28.7g叔丁基乙炔。室温下，滴加正己基溴化镁的THF溶液310ml(1.32M)，维持反应温度不超过35℃，53℃至微弱回流状态下反应5小时。冷却至-10～0℃。
开始滴加21.0g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得71.5g(GC含量：57.6％)。
3000ml的反应瓶中加入15g无水氯化锌，在N2保护下加入83.6gSOCl2，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，0～5℃下滴加上述所得的71.5g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应3～6小时。
把反应液倒入冰水中，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得100.3g棕褐色液体，GC含量：38.53％(反式)，7.11％(顺式)，反/顺＝5.42∶1。
精馏得：30.5g淡黄色液体，GC含量：91.52％(反式)，2.01％(顺式)。
Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。
理论产量：55.1g，
实际产量：30.5g。
实际收率：55.4％
二、Terbinafine盐酸盐的合成
250ml反应瓶中加入20g N-甲基-1-萘甲胺，130mlDMF，19.7gKHCO3，通氮气保护。
冷却至-5℃，滴加18.4g 1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，保温0.5小时。加热至80-90℃反应4～6小时，反应液过滤，浓缩得42g黑色稠状液体。加入50ml二氯乙烷使其混溶，分别用水、2％酒石酸、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥、浓缩得35.4g。
用140ml异丙醇溶解浓缩液，加入40mlHCl-异丙醇饱和溶液，搅拌，过滤，浓缩，得45.9g固体。
再用50g异丙醇加热溶解固体后，冷却析出固体。再用乙-二醇二甲醚中洗涤固体，得30.8g白色粉末(含量HPLC＞99％)。
理论产量：33.7g，
实际产量：30.8g，
实际收率：91.4％。
实施例五
一、1-氯-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔的合成
1000ml反应瓶，在N2保护下，加入150mlTHF、24.8g叔丁基乙炔。加丁基锂的THF溶液245ml(1.43M)，升温至微弱回流状态下反应4小时。冷却。
加17.9g丙烯醛及100mlTHF的混合液，室温反应3～5小时。冷却反应液，并调PH值至5～6，反应液分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相。用饱和NaCl水溶液洗涤、干燥、浓缩，得60.2g(GC含量：57.6％)。
3000ml的反应瓶中加入10g无水氯化锌，N2保护下加入70gSOCl2，回流0.5小时。冷却，加入1000ml环己烷与500mlTHF，加上述所得的60.2g浓缩液与200ml环己烷的混合液，室温反应5小时。
冷却反应液，分出有机相，水相用1，2-二氯乙烷提取，合并有机相用饱和NaCl溶液洗涤、干燥、浓缩，得86.7g棕褐色液体，GC含量：38.56％(反式)，6.78％(顺式)，反/顺＝5.69∶1。
精馏得：26.7g淡黄色液体，GC含量：91.54％(反式)，2.56％(顺式)。
Bp：64～68℃/10mmHg(反式)，59～64℃/10mmHg(顺式)。
理论产量：47.2g，
实际产量：26.7g。
实际收率：56.6％
Claims (5)
1.一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是包括如下步骤：
1)合成1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔：
-10～60℃时，在有机溶剂中，以叔丁基乙炔为原料，与锂试剂RLi或烷基格氏试剂RMgX的摩尔比为1∶0.5～3，反应0.5～36小时，转化为3，3-二甲基-1-丁炔基锂或3，3-二甲基-1-丁炔基格氏试剂，所述的R基为C1～C10的直链或支链饱和或不饱和的烃基，X为卤素原子；
-20～40℃时，在有机溶剂中，上述产物再与丙烯醛反应1～30小时，生成6，6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，其中丙烯醛的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.5～5倍；
在催化剂ZnCl2催化下，在有机溶剂中，-20℃～回流温度下，用卤化试剂卤化重排，卤化试剂用量摩尔比为叔丁基乙炔的1～6倍，反应0.5～30小时，得1-卤-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔，其中催化剂ZnCl2的用量摩尔比为叔丁基乙炔的0.2～4倍，所述的卤化试剂是PCl5、POCl3、PBr3/HBr、氯化亚砜或二氯化砜；
2)合成特比萘芬盐酸盐：
在有机溶剂中，N-甲基-1-萘甲胺和1-卤-6，6-二甲基-2-庚稀-4-炔，碱性条件下在10～140℃进行缩合，而后用HCl成盐得产物特比萘芬盐酸盐。
2.如权利要求1所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是所述的有机溶剂是甲苯、笨、C1～C10的直链或支链的醇、醚、环己烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、四氯化碳、二氯甲烷、石油醚、丙酮、三氯甲烷、正己烷、正庚烷或二氧六环。
3.如权利要求1所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是所述的碱是Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3以及有机碱。
4.如权利要求3所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是所述的有机碱是吡啶、三乙胺或三丁胺。
5.如权利要求1所述的一种特比萘芬盐酸盐的合成路线，其特征是反应过程中间体不经提纯。
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