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CN1211251A - 作为缓激肽拮抗剂的1,4－二氢吡啶化合物 - Google Patents

作为缓激肽拮抗剂的1,4－二氢吡啶化合物 Download PDF

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CN1211251A
CN1211251A CN97192240A CN97192240A CN1211251A CN 1211251 A CN1211251 A CN 1211251A CN 97192240 A CN97192240 A CN 97192240A CN 97192240 A CN97192240 A CN 97192240A CN 1211251 A CN1211251 A CN 1211251A
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dihydropyridine
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piperazinyl
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池田隆文
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Abstract

式(Ⅰ)化合物,及其可药用盐,其中A1和A2都是卤素;X是CO、S(O)2、或S(O)－(CH2)n,其中S原子直接连接在苯基上,n是0、1或2;R1是8－氮杂双环[3.2.1]辛基,奎宁环基,双环[3.3.0]辛基,C3－10环烷基,2,3,5,6－四氢－4H－噻喃基或C3－6环烷基－C1－4烷基,可任意被C1－4烷基、羟基、二氧杂环丁烷基或氧取代的。本发明新的二氢吡啶化合物具有优良的缓激肽拮抗活性,因此被用于治疗哺乳动物特别是人的由缓激肽引起的疾病症状如炎症、心血管疾病、疼痛、普通感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。

Description

作为缓激肽拮抗剂的1,4-二氢吡啶化合物
                      技术领域
本发明涉及新的1,4-二氢吡啶化合物，更具体地，涉及具有连接在二氢吡啶环2-位的取代的或未取代的氨基甲酰基甲基的1,4-二氢吡啶化合物。这些化合物用作缓激肽拮抗剂，并且因而可用于治疗哺乳动物特别是人的炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。本发明还涉及用于治疗上述临床疾病的药物组合物，该组合物包括本发明1,4-二氢吡啶化合物及可药用载体。
                        背景技术
缓激肽(“BK”)在哺乳动物中正常情况下是通过各种血浆酶如在高分子量激肽原上的激肽释放酶的作用而产生的。它的两个受体亚型B1和B2，使其广泛分布于哺乳动物中。BK在B1受体上的作用主要包括动脉和静脉标本的收缩，但其也可能引起末梢阻力血管的松驰。
然而，BK许多更重要的功能是通过B2受体介导的，如增加血管渗透能力、疼痛及血管舒张。对B2受体的这些作用被认为是造成BK在许多疾病中产生疗效的原因。这些疾病，如炎症、心血管疾病、疼痛及感冒。因此，B2受体拮抗剂在治疗上应该有相当多的用途。迄今，在该领域大多数致力于BK结构的肽类似物的研究，其中有一些已经研究作为止痛药和消炎药。
如果提供一种具有良好B2拮抗活性并且具有良好代谢稳定性的B2受体的非肽拮抗剂，那将是所希望的。
                          发明概述
本发明提供下式化合物及其可药用盐：
Figure A9719224000051
其中
A1和A2都是卤素；X是CO、S(O)2或S(O)-(CH2)n，其中S原子直接连接在苯基上，n是0、1或2(优选n是0)；R1是8-氮杂双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，双环[3.3.0]辛基，C3-10环烷基，2,3,5,6-四氢-4H-噻喃基或C3-6环烷基-C1-4烷基，可任意被C1-4烷基、羟基、二氧杂环丁烷基(dioxaranyl)或氧取代。
本发明二氢吡啶化合物具有优良的缓激肽拮抗活性，因此用于治疗哺乳动物特别是人的由缓激肽引起的疾病如炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等。
本发明还提供了治疗炎症、心血管疾病、疼痛、感冒、过敏、哮喘、胰腺炎、灼伤、病毒感染、头外伤、各种损伤等药物组合物，该组合物包括治疗有效量的式(Ⅰ)的二氢吡啶化合物或其可药用盐及可药用载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物的由缓激肽引起的疾病的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。
                         发明详述
式(Ⅰ)中优选A1和A2是氯。
优选R1是8-甲基-8-氮杂双环[3.2.0]辛-3-基，奎宁环-3-基，3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基，[1-(羟基)环戊基]乙基或3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基。
在本发明二氢吡啶化合物中，优选的具体化合物是：
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-(2氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎宁环基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-2-{2-[1-(羟基)环戊基]乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一柠檬酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(顺1,5-二甲基-3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐；及
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(5-氧-环辛基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐。
在这些化合物中，更优选的化合物是：
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；
4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎宁环基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；及
4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐。
在这些化合物中最优选的化合物是：
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；和
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐。
一般合成
本发明式(Ⅰ)二氢吡啶化合物可通过本领域技术人员已知的各种方法制备。例如，如下列制备方法A所述，式(Ⅰ)二氢吡啶化合物的制备可通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，然后如果需要，将其中R1是H的化合物转化为其中R1不是H的化合物。
制备方法A：
Figure A9719224000081
(其中Z是氢或低级烷基如甲基和乙基；其它符号如上定义，条件是X是保护的羰基、硫醚或亚砜)。
在制备方法A中，当Z是低级烷基时，化合物(Ⅱ)可以首先经过化合物(Ⅱ)的2-位酯基的选择性皂化，接着酸化得到游离酸，其可与哌嗪化合物(Ⅲ)偶合得到二氢吡啶化合物(Ⅰ)。当Z是H时，化合物(Ⅱ)可直接与哌嗪化合物(Ⅲ)偶合得到二氢吡啶化合物(Ⅰ)。在这种情况下，当X在最终化合物中是羰基时，该羰基可通过常规保护基保护，该保护基可在后面的步骤用常规方法除去。适当的羧基保护基是，例如，C1-4烷基(特别是甲基或乙基)，其可用适当的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)通过水解除去。
选择性皂化和酸化可通过常规方法进行。在一具体方法中，选择性皂化是用2N氢氧化钠的甲醇处理来进行。在一具体方法中，酸化是在适当的反应惰性溶剂中用1N盐酸处理。
在所得的酸和4-N-取代的哌嗪之间的偶合反应可在如上述反应惰性溶剂(优选二氯甲烷)中用偶合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)，水溶性碳化二亚胺(WSCD),2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，Bop试剂(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐)，偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦，二乙基氰基磷酸和二苯基磷酰基叠氮化物进行。该反应可在温度-30至40℃，通常0℃-25℃之间进行10分钟至96小时，通常30分钟至24小时。
化合物(Ⅰ)可从相应的其中R1是H的化合物(Ⅰ)通过末端氮原子与适当的醛或酮的还原烷基化获得。该还原烷基化可在适当的反应惰性溶剂中进行，在适当还原剂如NaBH4,NaBH3CN或NaBH(OAc)3及任选分子筛的存在下，在温度-20至120℃，通常为0-80℃进行10分钟至1周，通常30分钟至96小时。
另外，这里所用4-N-取代的哌嗪(Ⅲ)可以是已知的或者用已知方法制备。例如，4-N-取代的哌嗪的制备可以通过(1)4-N-保护的哌嗪与适当的烷基卤化物(R1-卤素)的N-烷基化，或(2)4-N-保护的哌嗪与适当的醛或酮在还原剂存在下的还原氨化，接着氨基保护基脱保护。适当的氨基保护基包括，例如，苄基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。适当的还原剂包括，例如，氰基硼氢化钠、铝基还原剂、硼烷、硼氢化物或三烷基硅烷。完成所需R1基团的引入后，用适当的标准方法除去氨基保护基得到目的化合物。
化合物(Ⅱ)可通过下面制备方法B-Ⅰ至B-Ⅲ所述的几种方法制备。
制备方法B-Ⅰ
Figure A9719224000101
(其中所有符号已经定义，条件是X是保护的羰基、硫醚或亚砜)。
该方法利用A.Sausins和G.Duburs，《杂环》(Hrterocycles),1988,27,269中所述的变化的Hantzsch合成。在该方法中，β-酮酯(Ⅳ)首先与取代的苯甲醛(Ⅴ)反应得到化合物(Ⅵ)。在这种情况下，当X在最终化合物中是羰基时，该羰基可以用在后面步骤用常规方法除去的常规保护基保护。适当的羰基保护基，例如二-C1-4烷基缩酮(特别是二甲基或二乙基)或C2-3亚烷基二醇缩酮，其可通过用适当的酸水解除去，例如，稀无机酸如稀盐酸，稀磺酸；有机磺酸(例如对甲苯磺酸，樟脑磺酸)；聚合物载体树脂；羧酸(例如，甲酸，三氟乙酸)；C1-3三烷基甲硅烷基碘。该反应可以在适当的反应惰性溶剂中进行。适当的溶剂包括，例如，水或非水有机溶剂(例如，四氢呋喃，二噁烷，丙酮，二甲氧基乙烷，C1-4，乙腈)；卤代烃如氯仿，二氯甲烷。该反应可在温度0℃-150℃，优选40℃-80℃之间进行10分钟至24小时，优选30分钟至3小时。
此后，上述获得的化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)在有或没有适当的缩合剂(如Lewis酸)的存在下反应，得到式(Ⅱ)的1,4-二氢吡啶化合物。该反应可在有或没有上述反应惰性溶剂存在下进行。但是，该反应优选在没有溶剂存在下进行。该反应可在温度0℃-200℃，优选60℃-150℃之间进行30分钟至48小时，优选10小时至20小时。
另外，β-酮酯(Ⅳ)及这里可以使用的取代的苯甲醛(Ⅴ)可以是已知的或者用已知方法制备的。例如，β-酮酯(Ⅳ)可根据，例如，(1)D.Scherling，《标记化合物放射性药物学杂志》(J.Labelled Compds.Radiopharm.),1989,27,599；(2)C.R.Holmquist and E.J.Roskamp,《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),1989,54,3258；(3)S.N.Huckin and L.Weiler.《美国化学会志》(J.Am.Chem.Sc.),1974,96,1082；(4)J.C.S.Perkin I,1979,529；和(5)《合成》(Synthesis),1986,37；J.C.S.Chem.Commun.,1997,932中所述方法制备。
制备方法B-Ⅱ
Figure A9719224000111
(其中所有符号已经定义，条件是X是保护的羰基、硫醚或亚砜)
该方法利用三组分Hantzsch反应。在一个具体的方法中，β-酮酯(Ⅳ)，取代的苯甲醛(Ⅴ)和化合物(Ⅶ)可以一起在上述适当的反应惰性溶剂(优选低级烷醇类如甲醇和乙醇)中加热。优选，加入少量低级烷酸如乙酸作催化剂。该反应混合物可在0℃-200℃，优选室温至回流温度加热30分钟至1周。
制备方法B-Ⅲ
Figure A9719224000112
(其中所有符号已经定义，条件是X是保护的羰基、硫醚或亚砜)
该方法也利用上述三组分Hantzsch反应。类似上述的反应条件也可用于该方法中。
烯胺化合物(Ⅷ)可通过β-酮酯(Ⅳ)与氨反应制备。更具体地，β-酮酯(Ⅳ)可溶解在上述适当的溶剂中。将过量的氨气引入温度0-60℃的溶液中。或者，将含有氨(溶解在上述溶剂中)的溶液加到含有β-酮酯(Ⅳ)的溶液中，将所得混合物在0-60℃反应得到化合物(Ⅷ)。在该方法中，比较容易修饰-X-苯基部分，得到具有连接在二氢吡啶(Ⅰ)的6位上的-CH2-X-苯基部分的式(Ⅰ)的二氢吡啶化合物。
式(Ⅰ)化合物，及在上述制备方法中出现的中间体可以通过常规方法如重结晶或色谱纯化法分离和纯化。
因为本发明二氢吡啶化合物至少具有一个不对称中心，所以它们能出现各种立体异构体形式或构型。因此，该化合物可存在单一的(+)和(-)光学活性形式，以及其外消旋或(±)-混合物形式。所有这些形式均包括在本发明范围之内。各个异构体可通过已知方法获得，如在制备最终产物或其中间体中的光学选择性反应或色谱分离。
因为本发明二氢吡啶混合物是基本化合物，所以它们可与多钟无机酸或有机酸能形成多种不同的盐。
用于制备下述本发明式(Ⅰ)二氢吡啶基本化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(即含有可药用阴离子的盐)的酸，其盐如盐酸盐，溴酸盐，碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，己糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和羟嗪盐(即1,1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐))。这些酸加成盐可用常规方法制备。
本发明式(Ⅰ)二氢吡啶化合物显示显著的缓激肽受体结合活性，因此，对于治疗各种哺乳动物特别是人的临床疾病是有价值的。这些疾病包括炎症，心血管疾病，疼痛，感冒，过敏，哮喘，胰腺炎，灼伤，病毒感染，头外伤，各种损伤等。
因此，容易将这些化合物用作缓激肽拮抗剂进行治疗，用于控制和/或治疗哺乳动物(包括人)的上述任何一种临床疾病。
用作缓激肽拮抗剂的本发明二氢吡啶化合物的活性通过其抑制缓激肽在IMR90细胞中受体部位(该细胞使用放射活性配体表示B2受体)的结合能力测定。
二氢吡啶化合物的缓激肽拮抗活性的评定是用例如Baenziger N.L.,Jong Y-J.I.,Yocum S.A.,Dalemar L.R.,Wilhelm B.,Vaurek R.,Stewart J.M.,《欧洲细胞生物杂志》(Eur.J.Cell Biol.,),1992,58,71-80所述标准测定方法。该方法主要包括测定在大鼠、几内亚猪或猴组织中的受体部位或A431或IMR90细胞的放射性标记的缓激肽配体的量减少50％所需各化合物的浓度，从而得到每个试验化合物特征IC50值。
更具体地说，该测定如下进行，首先，将大鼠、几内亚猪或猴的回肠组织切碎并悬浮在25mM含有0.1mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂的哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸(PIPES)缓冲液(pH6.8)中。然后，用Polytron均化器(设置#6)将组织均化30秒，并在30,000×g离心20分钟。将微粒与相同的缓冲液均化并再离心。将组织微粒，IMR90细胞悬浮在含有1.25mM二硫苏糖醇，1.75μg/ml杆菌肽，125μM邻-菲咯啉，6.25μM卡托普利，1.25mg/ml牛血清白蛋白(BSA)的25mM PIPES缓冲液(pH6.8)中以制备组织/细胞悬浮液。然后，将10μl试验化合物溶解在含有2％DMSO(最终)的磷酸盐缓冲的盐水中(PBS,pH7.5)并将0.1％BSA(w/v)或含有0.1％BSA(w/v)10μl 12.5μM缓激肽的PBS(pH7.5)溶液放在反应96孔盘中。将15μl 8.3nM[3H]缓激肽加到96孔盘中的化合物溶液中或缓激肽溶液中。最后，将100μl组织或细胞悬浮液加到盘中的混合物中，并在25℃培养1小时。之后，将反应盘中所得产物通过0.1％聚乙烯亚胺预浸湿的LKB滤垫过滤。用Skatron自动细胞收获器洗涤滤液。用LKBβ盘计数器测定组织边界放射性。用以下公式计算IC50值：
                 边界放射性=Bmax/(1+[I]/IC50)
其中I代表试验化合物的浓度。
用该方法试验下述制备实施例中制备的所有化合物，并显示对于结合其受体的抑制作用的IC50值为0.2nM至10nM。
二氢吡啶化合物的体内缓激肽拮抗活性通过血浆渗漏试验来评定。该试验主要包括测定大鼠膀胱中缓激肽诱发血浆渗漏的量减少50％所需的各化合物浓度，从而得到每个试验化合物的特征ED50值。
该测定更具体地进行如下。从Charles River Japan Inc.购买3.5周龄雄性Sprague-Dawlew大鼠。将鼠以普通饮食饲养(从Charles River Japan Inc.得到的CRF)并且保持在标准条件(温度，23±1℃，湿度55+5％)至少3天。将鼠在实验之前禁食过夜。每个试验组包括5只鼠。
将从Peptide Ins.购买的缓激肽溶解在浓度为10nmol/ml生理盐水(0.9％氯化钠)中。将试验的二氢吡啶化合物以不同浓度溶解或悬浮在含有10mg/mlEvans蓝(Wako Pure Chemical,Japan)的生理盐水溶液中。
将卡托普利(5mg/kg体重)给大鼠腹膜内(i.p.)注射，20分钟后用Nembutal(Abbott)(2.5mg/kg体重)将鼠麻醉。5分钟后，给鼠以3ml/kg体重的剂量静脉注射(i.v.)含有Evans蓝的试验化合物溶液。再5分钟后，将缓激肽以10nmol/kg体重的剂量静脉注射。此后，通过颈脱位处死大鼠，取得膀胱。各膀胱用1ml甲酰胺在60℃至少处理16小时，从组织中萃取Evans蓝。用分光光度法在605nm测定萃取物中的吸收以确定染色浓度。计算各试验化合物的效果用渗漏至膀胱Evans蓝的量与对照组(试验化合物的盐水)之百分比表示。
在该抑制膀胱渗漏试验系统中，下述制备实施例中制备的一些化合物在浓度0.2μM时显示很大的活性，其中一些结构类似的化合物(如4-(2,6-二氯苯基)-6-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-[4-(8-甲基-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯)浓度为1.5μM时体内没有显示显著的活性。
本发明式(Ⅰ)二氢吡啶化合物对哺乳动物的给药途径可经过口服，非肠道或局部给药。一般说，这些化合物给人最优选的给药剂量为每天0.3mg至750mg，优选每天10mg至500mg，但必须根据要治疗患者的体重和症状、要治疗的疾病和所选择的具体给药途径而变化。而对于治疗炎症，最希望使用的剂量水平为每kg体重每天0.06mg至2mg。
本发明化合物可以通过上述途径单独给药或者与可药用载体或稀释剂一起给药，这种给药可以单剂或多剂进行。更具体说，本发明的新治疗剂可以许多不同的剂量形式给药，即，它们可以与各种可药用惰性载体组合以片剂，胶囊，糖锭，锭剂，硬糖粒剂(hard candy)，粉剂，喷雾剂，乳膏，油膏，栓剂，凝胶剂，冻胶剂，糊剂，洗液，软膏，水悬浮液，注射液，酏剂，糖浆等形式给药。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和各种无毒有机溶剂等。而且，口服药物组合物中可以适当地加入甜味剂和/或矫味剂。这些剂型的本发明化合物的有效治疗浓度一般为5％至70％(重量)，优选10％至50％(重量)。
对于口服给药，可以使用含有各种赋形剂的片剂，如含微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸氢二钾和甘油，该片剂可以和各种分散剂如淀粉(优选玉米，马铃薯和木薯淀粉)，藻酸及某些复合硅酸盐，及粒化粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮，乳糖，明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石，对于制片是非常有用的。类似形式的固体组合物也可以被使用在明胶胶囊中作为填充剂；在这种情况下优选物质还包括乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。当口服给药需要水悬浮液和/或酏剂时，活性成分可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料结合，而且，如果需要，可结合乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水，乙醇，乙二醇，甘油，以及它们的各种组合一起使用。
对于非肠道给药，可以使用本发明化合物的芝麻油或花生油或含水丙二醇的溶液。如果需要，水溶液应当适当缓冲(优选pH＞8)并且液体稀释剂首先进行等渗。这些水溶液适于静脉注射。油性溶液适于动脉内、肌内和皮下注射。所有这些在无菌条件下制备溶液容易用本领域技术人员熟知标准药物学技术完成。另外，当治疗皮肤炎症时也可以局部给药本发明化合物，根据标准药物学实践优选使用乳膏，凝胶，冻胶，糊剂，软膏等。
                              实施例
用下列实施例说明本发明。但是，本发明当然不应限于这些实施例的具体细节。熔点用Buchi微熔点仪测定并且未校正。红外吸收光谱(IR)用Shimazu红外光谱仪(IR-470)测定。除非另有说明，1H和13C核磁共振谱(NMR)用JEOL NMR谱仪(JNM-GX270,270MHz)在CDCl3中测定，并且峰位以低场四甲基硅烷或叔丁醇(1.28ppm的D2O)的百万分之一(ppm)表示。峰形表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三峰；m，多重峰；br，宽峰。
                    实施例1
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐
A．2-(2,6-二氯苯基亚甲基)-3-氧-4-苯硫基丁酸甲酯
将氢化钠(17.32g,0.433mol)用己烷(100ml×2)洗涤然后悬浮在二甲基甲酰胺(300ml)中。在冰-甲醇浴冷却下、控制内部温度5-10℃及氮气氛下向混合物中滴加硫代苯酚(44.5ml,0.433mol)的DMF(50ml)。在-5℃搅拌1.5小时后，在冰-甲醇浴冷却下，控制内部温度5-10℃及氮气氛下向反应混合物中滴加4-氯乙酰乙酸甲酯(50ml,0.433mol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。冰冷却浴下用1N盐酸将混合物酸化至pH为2，然后在EtOAc(500ml)和H2O(100ml)中分配。用EtOAc(250ml×2)萃取水相。将合并的萃取液浓缩至约500ml然后用NaHCO3水溶液(150ml)和盐水(100ml×3)洗涤。用MgSO4干燥有机相并浓缩得到100.88g的4-苯硫基乙酰乙酸甲酯，为橙色油(产率104％)(含1/6当量的DMF)。1HNMR(CDCl3)7.42-7.18(m,5H),3.80(s2H),3.17(s,3H),3.65(s,2H)。
向该油中加入2,6-二氯苯甲醛(75.9g,0.433mol)，乙酸(5.5ml,96mmol)，哌啶(5.5ml,55.6mmol)和苯(300ml)。蒸馏该混合物以除去起始蒸馏物(约50ml)，然后用Dean Stark分水器代替蒸馏仪，与共沸去除的水回流2小时。将混合物用EtOAc(500ml)稀释并用1N HCl(100ml)，饱和NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(100ml×3)洗涤。用MgSO4干燥有机相并真空浓缩得到黄色油，将其用硅胶柱色谱(2kg，己烷/乙酸乙酯：50/1,10/1，然后5/1作洗脱剂)纯化得到136.63g(82.8％)亚苄基衍生物。该物质为3∶1的双键异构体混合物。1HNMR(CDCl3)7.72(s,0.25H),7.66(s,0.75H),7.17-7.40(m,8H),4.12(s,1.5H),4.02(s,0.5H),3.82(s,0.75H),3.64(s,2.25H)。
B．4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧羰基甲基-6-苯硫基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
将2-(2,6-二氯苯基亚甲基)-3-氧-4-苯硫基丁酸甲酯(14.21g,39.9mmol)和3-氨基谷氨酸二甲酯(6.44g,37.2mmol)的混合物在120℃加热13小时。冷却至室温后，将反应混合物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯：4/1作洗脱剂)纯化得到8.10g(40.6％)酒红色粘稠油。1H NMR(CDCl3)δ7.69(br.s,1H),7.41-7.21(m,7H),6.99(dd,J=7.7,8.4Hz,1H),5.98,(s,1H),4.52(d,J=16.5Hz,1H),4.23(d,J=16.5H,1H),3.86(d,J=16.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.61(d,J=16.5Hz,1H),3.53(s,3H),3.53(s,3H),IR(纯净):3350,1740,1700,1650,1625cm-1
C．4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
在0℃向搅拌的4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧羰基甲基-6-苯硫基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯(6.37g,11.9mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(70％,2.9g,11.9mmol)。在0℃搅拌1小时后，用饱和K2CO3水溶液，水和盐水洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥溶液后，蒸发溶剂得到2.64g黄色无定形固体，将其用硅胶柱色谱(600g,甲醇/CH2Cl2:1/60至1/40作洗脱剂)纯化得到1.8g所需产物，为非对映异构体混合物。将产物从乙酸乙酯/异丙醚中重结晶得到富集极性较大的非对映异构体混合物，其比例通过用CH2Cl2甲醇(20∶1，三倍展开)展开的TLC确定。第二批从母液中得到1∶1的非对映异构体混合物。第三批从所得母液中得到542mg纯的极性小的异构体，为白色粉末，mp109.0-109.2℃。1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.67(m,3H),7.60-7.52(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.04(t,J=8.1Hz,1H)5.90(s,1H),4.57(d,J=13.6Hz,1H),4.05(d,J=13.6Hz,1H),3.94(d,J=16.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.52(s,3H),3.50(d,J=16.8Hz,1H),3.48(s,3H).
D．4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
向上述三酯(542mg,0.98mmol)的1,4-二噁烷悬浮液中加入2NNaOH。混合物的颜色变为红色。将混合物搅拌20分钟。向混合物中加入20％NaH2PO4溶液(20ml)和2N HCl(4ml)使之pH为3。然后用CH2Cl2(30ml×2)萃取整个溶液。用盐水(10ml)洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到黄色无定形固体(620mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.37(br.s,1H),7.80-7.74(m,2H),7,57-7.49(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.03(t,J-7.9Hz,1H),6.02(s,1H),4.74(d,J=12.8Hz,1H),3.98(d,J=16.1Hz,1H),3.91(d,J=12.8Hz,1H),3.73(d,J=16.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.53(s,3H)
将酸(620mg)溶解在无水CH2Cl2(10ml)得到白色沉淀。然后，加入N-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(249mg,1.3mmol)并在0℃氮气氛下搅拌30分钟。向澄清的黄色溶液中加入1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌嗪并在室温搅拌过夜。将整个溶液分配在水(10ml)和CH2Cl2(40ml)中以形成粘稠乳液，加入饱和NaHCO3溶液(10ml)并用CH2Cl2(30ml×3)萃取。用硫酸镁干燥合并的萃取液并真空干燥得到黄色油。硅胶(25g)色谱纯化，用CH2Cl2-甲醇-三乙胺(4∶1∶0.025)洗脱，得到黄色油(450mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.36(br.s,1H),7.80-7.73(m,2H),7.57-7.46(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.55(d,J=12.8Hz,1H),3.99(d,J=15.3Hz,1H),3.85(d,J-13.4Hz,1H),3.78(d,J=15.3Hz,1H),3.53(s,3H),3.52,(s,3H),3.69-3.48(m,4H),3.30-10(m,4H),2.63-1.45(m,14H).
将该产物溶解在甲醇(5ml)中并加入5％HCl的甲醇(2ml)。真空浓缩该混合物得到黄色无定形固体。从异丙醇中结晶得到黄色固体(254mg,30％产率)。mp203.0-204.2(分解)1H NMR(D2O)δ7.77-7.69(m 2H),7.39-7.30(m 2H),7.16-7.04(m,1H),5.84(s,1H),4,38-3.00(m,21H),2.85(s,3H),2.02-2.55(m,8H).IR(KBr):1691,1652,1628
                     实施例24-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐A．5-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-氧-5苯基戊酸甲酯
在0℃向搅拌的3-(1,3-二氧戊环-2-基)-3-苯基丙酸(根据YamaguchiJ.Chem.Soc.Chem.Commun.,1988,27方法制备；23.68g,114mmol)和Meldrum酸(13.69g,95mmol)的THF(200ml)溶液中滴加偶磷氰酸二乙酯(18.3ml,114mmol)和三乙胺(40ml,287mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时及在室温搅拌16小时。蒸发溶剂并向剩余物中加入5％NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯洗涤水溶液。然后水层用c-HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取液并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂得到14.05g棕色油状固体混合物，将其用甲醇洗涤得到5.92g白色固体。干燥(MgSO4)有机相并浓缩得到34.40g棕色粘稠油。加入甲醇到该油中以形成固体，将其过滤收集并用甲醇洗涤得到5.51g淡黄色固体。得到总量11.43g(36％)Meldrum酸衍生物。将其在甲醇(40ml)中回流4小时。蒸发溶剂得到黄色粘稠油，将其用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯：4/1为洗脱剂)得到7.69g(85.1％)标题化合物，为黄色澄清油。1H NMR(CDCl3)δ11.96(br.s,0.1H),7.49-7.46(m,2.2H),7.39-7.31(m,3.3H),5.02(s.0.1H),4.09-4.00(m,2.2H),3.86-3.76(m,2.2H),3.72(s,3H),3.70(s,0.3H),3.58(s,2H),3.13(s,2H),2.82(s,0.2H),3659,3550,1740,1715,1650,1630cm-1.C14H16O5的元素分析：
计算值    C,63.62    H,6.10
实测值    C,63.17    H,6.16
B．4-(2,6-二氯苯基)-6-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-苯基乙基]-2-甲氧羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
通过类似实施例1-B所述方法制备该化合物，得到淡黄色固体，mp56-57℃。1H NMR(CDCl3)δ7.62(br.s,1H),7.51(dd,J=1.8,8.1Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),7.22(d,J=8.1Hz,2H),6.97(dd,J=7.3,8.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.17-4.08(m,2H),3.87-3.70(m,2H),3.85(d,J=15.8Hz,1H),3.76(d,J=14,8Hz,1H),3.76(s,3H),3.68(d,J=16.5Hz,1H),3.52(s,3H),3.49(s,3H),3.30(d,J=15.4Hz,1H).IR(液体石蜡):3340,1745,1700,1660,1650,1630cm-1.
C．4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
将上述三酯衍生物(2.07g,3.59mmol),2N NaOH水溶液(3.6ml,7.18mmol)，和1,4-二噁烷(7.0ml)的混合物在室温搅拌0.5小时。向该混合物中加入20％NaH2PO4溶液(30ml)和1N HCl(7.5ml)。整个溶液用CH2Cl2(60ml×2)萃取并用盐水(20ml)洗涤合并的萃取液。用硫酸镁干燥溶液并真空浓缩得到黄色无定形固体(3.73g)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(br.s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.30-7.12(m,5H),6.89(t,J=8.1,1H),5.91(s,1H),4.10-3,95(m,2H),3.80-3.00(m,12H).
在0℃向搅拌的粗酸(3.73g)的CH2Cl2(12ml)溶液中加入N-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化亚胺盐酸盐(0.29g,1.5mmol)，并在0℃氮气氛下搅拌。向混合物中加入1-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌嗪并在室温搅拌15分钟，这时大部分胺没有溶解，因此加入二甲基甲酰胺(6ml)。混合物变为基本上澄清溶液，然后变为黄色混浊混合物。将混合物在0℃至室温及氮气氛下搅拌过夜。向混合物中加入H2O(15ml),CH2Cl2(70ml)和己烷(20ml)。用CH2Cl2-己烷(3∶1混合物，30ml)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的萃取液并真空浓缩得到黄色油。硅胶色谱纯化，用CH2Cl2-甲醇(10∶1)洗脱，然后用CH2Cl2-甲醇-三乙胺(4∶1∶0.05)洗脱，得到亮黄色无定形固体(1.80g)。将其从异丙基醚-乙酸乙酯中结晶得到淡黄色固体(1.47g,54.4％)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(br.s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.38-7.19(m,5H),6.98(t,J=7.9,H2,1H),5.99(s,1H),4.48(d,J=14,3Hz,1H),4.17-.07(m,2H),3.86-3.72(m,2H),3.68-3.52(m,7H),3,53(s,3H),3.49(s,3H),3.38(d,154.4Hz,1H),3.25(br.s,2H),2.69-2.45(m,4H),2.31(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.83-1.52(m,6H).
向缩醛(1.47g,1.95mmol)的丙酮(50ml)悬浮液中加入2N HCl并在60℃搅拌2.5小时。真空浓缩整个溶液并与乙醇和异丙醇共沸除去混合物中的水。将剩余物从异丙醇中重结晶得到淡黄色固体，将其在80℃干燥12小时并在100℃干燥10小时(890mg)。mp209.5-210.5℃(分解)1H NMR(D2O)δ7.96(br.d,J=7.7Hz,2H),7.72-7.60(m,1H),7.58-7.47(m,2H),7.32(d,J=7.7Hz,2H),7.11-7.00(m,1H),5.96(s,1H),4.60-4.48(m,1H),4.30-3.10(m,20H),2.84(s,3H),2.52-2.00(m,8H).IR(KBr):1693,1654,1630
                    实施例3
4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎宁环基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐
用类似实施例2-C所述方法制备该化合物，得到黄色固体。mp201.0-202.4℃1H-NMR(DMSO-d6):δ8.07-7.96(m,2H),7.72-7.45(m,4H),7.35(d,J=7.5Hz,2H),7.15(dd,J=7.5,8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.63-4.48(m,1H),4.26-4.12(m,2H),3.90-2.88(m,22H),2.55-1.60(m,5H).IR(KBr):1695,1653,1645,1636,1624cm-1.
                    实施例4
4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐
用类似实施例2-C所述方法制备该化合物，得到黄色固体。mp164.0-166.4℃1H-NMR(DMSO-d6):δ8.06-7.79(m,2H),7.71-7.,48(m,4H),7.35(d,J=8.0Hz,2H)),7.15(t,J=8.0Hz,1H,),5.90(s,1H),4.70-4.02(m,8H),3.68-2.80(m,6H),3.40((s,3H),3.27(s,3H),2.42-2.18(m,4H),1.95-1.31(m,6H).IR(KBr):3450,1694,1652,1645,1625cm-1.
                    实施例5
4-(2,6-二氯苯基)-2-{2-[1-(羟基)环戊基]乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到白色固体。mp216.0-216.5℃(分解)1H-NMR(CDCl3):δ8.04(br s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.58-7.48(m,3H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),7.02(t,J=7.9Hz,1H),5,99(s,1H),4.51(d,J=12.8Hz,1H),3.93-3.84(m,3H),3.72-3.55(m,4H),3.53(s,3H),3.52(s,3H),2.70-2.63(m,2H),2.56-2.48(m,6H),1.89-1.43(m,10H).IR(KBr):1699,1684,1661,1620,1513,1446,1432,1288,1219,1193,1158,1101,1028,1019cm-1.
                    实施例6
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。mp:196.0-199.0℃(分解)1H-NMR(DMSO,HCl盐):δ10.8(br s,1H),9.20(br s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.80-7.70(m,1H),7.65-7.57(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.20-7.11(m,1H),5.89(s,1H),5.20-5.17(m,1H),4.60-1.90(m).IR(KBr):1690,1515,1446,1438,1290cm-1.
                    实施例7
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。
游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.20(br s,1H),7.78-7.73(m,2H),7.57-7.48(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5.97(s,1H),4.53(d,J=12.5Hz,1H),3.97(d,J=15,4Hz,1H),3.86(d,J=12.8Hz,1H),3.80(d,J=15.4Hz,1H),3.70-3.55(m,4H),3.53(s,6H),2.62-2.34(m,9H),2.18-2.00(m,4H),1.60-1.42(m,2H).HCl盐：mp198.0-200.℃(分解)1H-NMR(DMSO):δ11.0(br s,1H),9.55-9.30(m,1H),7.80-7.73(m,2H),7.86-7.55(m,1H),7.38(d,J=7.7Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),5,93(s,1H),4.80-1.30(m).IR(KBr):3400,2950,1690,1670,1652,1647,1638,1512,1435,1290,1192,1101cm-1.
                  实施例8
4-(2,6-二氯苯基)-2-(4-环庚基-哌嗪基)羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.20(bv,1H),7.80-7.70(m,2H),7.58-7.45(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5,98(s,1H),4.49(d,J=12,6Hz,1H),3.91(d,J=12.6Hz,1H),3.89(s.,2H),3.75-3.44(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.62-2.42(m,5H),2.00-1.30(m,12H).HCl盐：mp:226.0-228.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6,HCl盐):δ9.41(bv,1H),7.81-7.52(m,5H),7.83(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5,93(s,1H),4.54-2.68(m,13H),3.47(s,3H),3.40(s,3H),2.20-1.98(m,2H),1.79-1.30(m,10H).IR(KBr):3430,2945,1688,1656,1622cm-1.
                    实施例9
4-(2,6-二氯苯基)-2-(4-环己基-哌嗪基)羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.25(bv,1H),7.80-7.72(m,2H),7.59-7.47(m,3H),7.26(d,J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),5,98(s,1H),4.51(d,J=12,6Hz,1H),3.95(d,J=15.6Hz,1H),3.89(d,J=12.6Hz,1H),3.84(d,J=15.6Hz,1H),3.73-3.47(m,4H),3.53(s,6H),2.61-2.47(m,5H),1.88-1.02(m,10H).HCl盐：mp:215.0-217.2℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6,HCl盐):δ10.86-10.56(m,1H),9.39(bv,1H),7.82-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.53-4.07(m,4H),3.97-2.66(m,9H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),2.18-1.00(m,10H).IR(KBr):3430,2950,1690,1660,1622cm-1.
                    实施例10
4-(2,6-二氯苯基)-2-(4-环辛基-哌嗪基)羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.17(bv,1H),7.81-7.72(m,2H),760-7.47(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5,98(s,1H),4.49(d,J=12.6Hz,1H),3.91(d,J=12.6Hz,1H),3.89(s,2H),3.75-3.46(m,4H),3.54(s,3H),3,53(s,3H),2.67-2.43(m,5H),1.80-1.35(m,14H).HCl盐：mp:242.0-242.9℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6):δ10.72-10.43(m,1H),9.42(bv,1H),7.81-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.0Hz,2H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),5,93(s,1H),4.52-2.72(m,13H),3.47(s,3H),3.40(s,3H),2.10-1.31(m,14H).IR(KBr):3440,2940,1687,1654,1621cm-1.
                    实施例11
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一柠檬酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.12(bv,1H),7.82-7.71(m,2H),7.60-7.47(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5.98(s,1H),4.51(d,J=12.6Hz,1H),3.98-3.82(m,3H),3.75-3.52(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.79-2.40(m,9H),2.30-2.04(m,4H),1.43-1.22(m,2H).柠檬酸盐：mp:132.5-134.0℃1H-NMR(DMSO-d6):δ9.26(bv,1H),7.80-7.53(m,5H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.18(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5,92(s,1H),4.41(d,J=12.6Hz,1H),3.99(d,J=15.6Hz,1H),3.70(d,J=12.6Hz,1H),3.46(s,3H),3.39(s,3H),3.60-1.91(m,22H),1.46-1.23(m,2H).IR(KBr):3425,2950,1730,1691,1637,1624cm-1.
                    实施例12
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(顺-1,5-二甲基-3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.13(bv,1H),7.81-7.70(m,2H),7.59-7.47(m,3H),7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),5.98(s,1H),4.52(d,J=12.6Hz,1H),3.98-3.80(m,3H),3.72-3.45(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.52-2.10(m,9H),1.98-1.62(m,4H),1.13(s,1.5H),1.06(s,4.5H),HCl盐：mp:192.0-194.6℃1H-NMR(DMSO-d6):δ9.14-9.26(m,1H),7.82-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(dd,J-7.8,8.4Hz,1H),5,93(s,1H),4,50-4.08(m,4H),3.95-1.92(m,23H),1.02(s,1.5H),1.01(s,4.5H).IR(KBr):3445,2955,1732,1691,1646,1638cm-1
                    实施例13
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(5-氧-环辛基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.16-8.06(m,1H),7.80-7.71(m,2H),7.60-7.47(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5,98(s,1H),4,50(d,J=12.6Hz,1H),3.98-3.78(m,3H),3.78-3.45(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.64-1.38(m,17H).HCl盐：mp:232.5-234.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6,HCl盐):δ10.69-10.39(m,1H),9.38(s,1H),781-7.52(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),5.92(s,1H),3.46(s,3H),3.40(s,3H),4.52-1.50(m,25H).IR(KBr):3435,2950,1692,1651,1646,1625cm-1.
                    实施例14
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌嗪基]-羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。mp:117.0-119.0℃1H-NMR(CDCl3):δ8.16(bv,1H),7.82-7.71(m,2H),7.0-7.48(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.02(dd,J=7.8,8.4Hz,1H)5.98(s,1H),4.51(d,J=12.6Hz,1H),3.93(s,4H),3.94-3.83(m,3H),3.77-3.42(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.73-2.31(m,5H)1.90-1.43(m,8H).IR(KBr):3450,1696,1691,1645,1625cm-1.
                    实施例15
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(4-氧-环己基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.16(bv,1H),7.81-7.70(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.03(dd,J=7.8,8.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.55(d,J=12.6Hz,1H),4.02-3.82(m,3H),3.79-3.43(m,4H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.79-1.51(m,13H).HCl盐：mp:190.0-192.5℃1H-NMR(DMSO-d6):δ10.65-1037(m,1H),9.36(bv,1H),7.82-7.53(m,5H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.19(t,J=8.1Hz,1H),5.93(s,1H),4.56-2.70(m,12H),3.47(s,3H),3.40(s,3H),2.15-1.22(m,8H).1R(Kbr):3455,1690,1657,1622cm-1.
                   实施例16
4-(2,6-二氯苯基-2-[4-(2,3,5,6-四氢-4H-噻喃-4-基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐
用类似实施例1-D所述方法制备该化合物，得到黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.13(bv,1H),7.80-7.71(m,2H),7.59-7.48(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.02(t,J=8.1Hz,1H),5.98(s,1H),4.52(d,J=12.6Hz,1H),4.00-3.48(m,7H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),2.77-2.28(m,9H),2.18-2.03(m,2H),1.79-1.57(m,2H).HCl盐：mp:243.8-245.0℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6):δ9.37(bv,1H),7.80-7.70(m,2H),7.68-7.53(m,3H),7.38(d,J=7.8Hz,2H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),5.93(s,1H),4.53-2.30(m,19H),3.40(s,3H),3.33(s,3H),1.88-1.63(m,2H).IR(KBr):3430,3090,2950,1687,1656,1621cm-1.
                    实施例17
4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌嗪基]-羰基甲基-6-[2-(苯基亚磺酰基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐
A．5-苯硫基-3-氢-戊酸甲酯
在0℃向NaH(60％)(815mg,20.39mmol)的THF-HMPA(20ml,5ml)悬浮液中加入乙酰乙酸甲酯(2.0g,18.5mmol)的THF(5ml)。将该混合物在0℃氮气氛下搅拌10分钟。滴加BuLi(12.3ml,20.39mmol)并将红色混合物在0℃搅拌15分钟。然后在0℃向混合物中加入氯硫代茴香醚(2.7ml,20.39mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物在-5℃搅拌1小时。用水淬灭混合物，然后用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。用水(10ml×2)和盐水(10ml)洗涤乙酸乙酯相，然后用硫酸镁干燥并蒸发。用硅胶柱色谱纯化剩余物(150g，己烷∶乙酸乙酯=6∶1)得到无色油(1.0g,22.7％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.41-7.12(m,5H),3.72(s,3H),3.44(s,2H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),2.87(t,J=7.3Hz,2H).
用类似在1-A中所述方法使亚苄基形成，为无色油。
B．4-(2,6-二氯苯基)-2-甲氧基羰基甲基-6-(2-苯硫基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯
用类似1-B中所述的方法制备该化合物，为淡黄色油。1H-NMR(CDCl3):δ8.30(bs,1H),7.69-7.42(m,5H),7.31-7.12(m,2H),7.05-6.90(m,1H),5.97(s,1H),4.00-3.38(m),3.69(s,3H),3.51(s,3H),3.45(s,3H),3.38-3.19(m),3.19-2.94(m).
C．4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]-羰基甲基-6-[2-(苯基亚磺酰基)乙基]-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐
用类似1-C中所述的方法进行硫醚的氧化，为3∶2的非对映异构体混合物。不用分离非对映异构体，用类似1-D中所述的方法将产物转化为标题化合物(HCl盐)，为淡黄色固体。游离碱：1H-NMR(CDCl3):δ8.32(bs,1H),7.72-7.40(m,5H),7.32-7.10(m,2H),7.06-6.87(m,1H),5.96(s,1H),4.1 8-3.31(m),3.51(s,1.8H),3.50(s,1.2H),3.47(s,1.8H),3.46(s,1.2H),3.31-2.95(m),2.94-2.72(m),2.27(s,1.2H),2.21(s,3H),1.78-1.39(m).HCl盐：mp:207.5-221℃1H-NMR(DMSO):δ11.90-11.41(m,1H),10.92-10.06(m,1H),9.50-9.11(m,1H),7.76-.7.48(m,5H),7.40-7.22(m,2H),7.18-7.03(m,1H),5.80(s,1H),3.39(1.2H),3.77(s,1.8H),3.33(s,1.8H),3.30(s,1.2H),4.56-1.82(m).IR(KBr)3430,3335,3250,3205,1703,1688,1669,1651,1085.
                  制备例1
2-氨基-1-丙烯-1,3-二羧酸二甲酯
向搅拌的丙酮二羧酸二甲酯(44.1ml,0.3mol)和对-甲苯-磺酸(0.19g,1mmol)的苯(50ml)溶液鼓入NH3气30分钟。将混合物与用Dean-Stark分水器去除的共沸的水回流。鼓入NH3气并重复共沸除水3次。用苯稀释反应混合物并用硅藻土滤垫过滤。浓缩滤液得到琥珀色油(50.75g)。将产物溶解在乙醚(50ml)中然后加入己烷直到稍变为混浊(turbit)，并慢慢搅拌过夜得到白色固体。吸滤收集该沉淀并用1∶1乙醚/己烷洗涤一次得到白色固体(44.55g,86％),mp47-50℃。1HNMR(CDCl3):δ4.58(s,1H),3.73(s,3H),3.64(s,3H),3.16(s,2H).
                      制备例2
1-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪
A．1-苄基-4-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪
向搅拌的托品酮(5.00g,35.9mmol)的无水甲醇(115ml)溶液中加入1-苄基哌嗪(6.33g,35.9mmol)，活化的粉末3埃分子筛(6.6g)和氰基硼氢化钠(4.75g,71.8mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌回流86小时，然后用硅藻土滤垫过滤反应混合物。真空浓缩滤液。然后在冰浴中将所得剩余物用3N盐酸水溶液处理至pH～1，并用乙酸乙酯洗涤。用1N氢氧化钠处理水相至pH10，然后用二氯甲烷萃取。然后真空浓缩水相并与苯共沸干燥。用80ml热乙醇萃取所得固体并滤出不溶物质。重复该过程得到深棕色油(6.76g)。将该油从甲醇盐酸溶液(约1.3N,87ml)中结晶。吸滤收集所得沉淀，用异丙醇洗涤，并真空干燥得到白色固体(3.58g)。用无水硫酸镁干燥上述所得二氯甲烷相并真空浓缩。将剩余物与上述甲醇母液混合。用异丙醇洗涤所得沉淀并真空浓缩得到白色固体(2.91g)。将合并的上述产物(6.49g)溶解在甲醇(140ml)中并用1N氢氧化钠水溶液处理至pH～10。真空浓缩整个溶液并将所得剩余物溶解在乙醇∶二氯甲烷溶剂(1∶10)中并滤出不溶物质。真空浓缩滤液得到淡黄色固体(4.75g，产率44％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.43-7.12(m,5H),3.61-3.36(m,2H),3.50(s,2H),2.78-2.31(m,9H),2.50(s,3H),2.23-2.00(m,4H),1.81-1.58(m,4H).
B.1-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪
将1-苄基-4-(N-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪(4.75g,15.88mmol)的50ml甲醇溶液在压力2.0atm下，在20％氢氧化钯-炭(470mg)存在下氢化30小时。然后用硅藻土滤垫过滤混合物。浓缩滤液定量得到淡黄色固体，其纯度足以用于下面步骤。1H-NMR(CDCl3):δ3.33-3.16(m,2H),2.97-2.78(m,4H),2.65-2.40(m,5H),2.31(s,3H),2.10-1.91(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.64-1.46(m,4H).
                            制备例3
1-(3-奎宁环基)哌嗪
A．1-苄氧羰基-4-(3-奎宁环基)哌嗪
在室温将溶解在甲醇(10ml)中的3-奎宁环酮盐酸盐(2.00g,97％,12.0mmol)用2N氢氧化钠水溶液(6ml)处理。真空浓缩混合物并将剩余物与乙醇共沸干燥。将剩余物溶解在乙醇(20ml)中并吸滤除去不溶物质。真空浓缩滤液得到白色固体(1.476g)。将该固体和1-苄氧基哌嗪(2.64g,12.0mmol)溶解在无水甲醇(33ml)中。向搅拌的溶液中加入活化的粉末3埃分子筛(2.2g)，和氰基硼氢化钠(1.58g,24.0mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。然后用硅藻土滤垫过滤反应混合物。真空浓缩滤液。用水淬灭所得剩余物然后在冰浴中用6N盐酸水溶液调至pH～1。用乙酸乙酯洗涤整个溶液并真空浓缩水相。将剩余物溶解在甲醇中并用碳酸钠水溶液处理至pH～11。浓缩整个溶液并与异丙醇共沸干燥。将剩余物溶解在乙醇中并吸滤除去不溶物质。真空浓缩滤液得到2.04g黄色油。硅胶(40g)色谱纯化，用CH2Cl2∶MeOH=100∶1至10∶1(+1％Et3N)洗脱得到淡黄色油(728mg，产率18％)。1H-NMR(CDCl3):δ7.42-7.26(m,5H),5,13(s,2H),3.60-3.42(m,4H),3.08-2.60(m,7H),2.47-2.26(m,4H),2.07-1.93(m,2H),1.87-1.61(m,1H),1.52-1.21(m,2H).
B．1-(3-奎宁环基)哌嗪
将1-苄氧基羰-4-(3-奎宁环基)哌嗪(728mg,2.21mmol)的甲醇(5ml)溶液在大气压下，在10％钯-炭(73mg)存在下室温氢化15小时。然后用硅藻土滤垫过滤混合物。浓缩滤液得到白色固体(423mg，产率98％)。1H-NMR(CDCl3):δ4.37-4.13(m,1H),3.10-2.63(m,11H),2.54-2.28(m,4H),2.11-1.95(m,2H),1.90-1.63(m,1H),1.56-1.23(m,2H).
                        制备例4
(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪
在类似制备例2所示条件下还原氨化双环[3,3,0]辛-3,7-二酮(4.1g,29.3mmol)。从异丙醇/二异丙基醚中重结晶得到白色固体(2.5g,49％)。将产物(1.38g,6.57mmol)转化为相应的盐酸盐并从异丙醇中重结晶得到白色固体(567mg，产率30％)。1H-NMR(D2O):δ4.42-4.27(m,1H),3.85-3.48(m,9H),2.65-2.42(m,4H),2.21-2.06(m,2H),1.83-1.48(m,4H).
另外，在上述这些实施例中制备的化合物的化学结构汇总在下表中。
                                表
Figure A9719224000311
实施例号   X         A1 A2             R1
1          S(O)      Cl  Cl  8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基2          C(O)      Cl  Cl  8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3          C(O)      Cl  Cl  奎宁环-3-基4          C(O)      Cl  Cl  3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基5          S(O)      Cl  Cl  [1-(羟基)环戊基]乙基6          S(O)2    Cl  Cl  8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基7          S(O)      Cl  Cl  3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基8          S(O)      Cl  Cl  环庚基9          S(O)      Cl  Cl  环己基10         S(O)      Cl  Cl  环辛基11         S(O)      Cl  Cl  3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基12         S(O)      Cl  Cl  顺-1,5-二甲基-3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基13         S(O)      Cl  Cl  5-氧-环辛基14         S(O)      Cl  Cl  1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-基15         S(O)      Cl  Cl  4-氧-环己基16         S(O)      Cl  Cl  2,3,5,6-四氢-4H-硫代吡喃-4-基17         S(O)-甲基 Cl  Cl  8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基

Claims (8)

1．下式化合物及其可药用盐：
Figure A9719224000021
其中A1和A2都是卤素；X是CO、S(O)2或S(O)-(CH2)n，其中S原子直接连接在苯基上，n是0、1或2；R1是8-氮杂双环[3.2.1]辛基，奎宁环基，双环[3.3.0]辛基，C3-10环烷基，2,3,5,6-四氢-4H-噻喃基或C3- 6环烷基-C1-4烷基，可任意被C1-4烷基，羟基，二氧杂环丁烷基或氧取代。
2．根据权利要求1的化合物，其中A1和A2是氯。
3．根据权利要求2的化合物，其中R1是8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，奎宁环-3-基，3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基，[1-(羟基)环戊基]乙基或3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基。
4．根据权利要求1的化合物，它们是下列化合物之一：4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎宁环基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪-1-基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-{2-[1-(羟基)环戊基]乙基哌嗪基}羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一柠檬酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(顺1,5-二甲基-3-氧-双环[3.3.0]辛-7-基)哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐；及4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(5-氧-环辛基)-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯一盐酸盐。
5．根据权利要求4的化合物，它们是下列化合物之一：4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-奎宁环基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；及4-(2,6-二氯苯基)-(2-氧-2-苯基乙基)-2-[4-(3-羟基-双环[3.3.0]辛-7-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯盐酸盐。
6．根据权利要求5的化合物，它们是下列化合物之一：4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-苯基亚磺酰基甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐；和4-(2,6-二氯苯基)-2-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-哌嗪基]羰基甲基-6-(2-氧-2-苯基乙基)-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二甲酯二盐酸盐。
7．一种治疗炎症，心血管疾病，疼痛，感冒，过敏，哮喘，胰腺炎，灼伤，病毒感染，头外伤，各种损伤的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物及其可药用载体。
8．一种治疗哺乳动物患者由缓激肽引起的疾病的方法，该方法包括给所说患者使用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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