CN117545473A

CN117545473A - 适口兽用组合物

Info

Publication number: CN117545473A
Application number: CN202280044309.3A
Authority: CN
Inventors: S·C·马丁; I·E·加雷斯卡
Original assignee: Intervet International BV
Current assignee: Intervet International BV
Priority date: 2021-06-25
Filing date: 2022-06-24
Publication date: 2024-02-09
Also published as: MX2023015205A; EP4358941A1; CL2023003778A1; JP2024523472A; KR20240025534A; BR112023027372A2; PE20250117A1; AU2022296860A1; CA3222397A1; WO2022269042A1; CO2023017971A2

Abstract

本发明涉及一种稳定、有效且适口的可咀嚼兽用组合物，其包含作为活性成分的式(I)的异噁唑啉化合物、稳定化的大环内酯、噻嘧啶和赋形剂。

Description

适口兽用组合物

技术领域

本申请涉及包含异噁唑啉杀寄生虫化合物、生理活性大环内酯化合物和双羟萘酸噻嘧啶的适口可咀嚼兽用剂型、制备所述兽用剂型的方法及其用途。

背景技术

许多寄生虫会感染家养动物，尤其是猫和犬等伴侣动物。这些有害生物和寄生虫对动物及其主人都造成了极大的困扰。

异噁唑啉化合物是本领域已知的，并且这些化合物及其作为杀寄生虫剂的用途描述于例如美国专利申请US 2007/0066617和国际专利申请WO 2005/085216、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2009/003075、WO 2009/080250、WO 2010/070068和WO 2010/079077中。

已知此类化合物对体外寄生虫(即在动物外表面上具有永久或临时栖息地的寄生虫，例如寄生昆虫和螨虫，例如蜱和跳蚤)以及对寄生在动物体内的体内寄生虫具有优异的活性，例如具有抗寄生线虫活性的驱虫药。

向动物施用异噁唑啉化合物的一种已知且方便的方式是口服施用固体口服剂型。

此外，已知大环内酯可用作非常有效的杀寄生虫剂，尤其是杀螨剂、驱虫剂和/或杀昆虫剂。因此，它们可用于治疗动物的体外寄生虫和体内寄生虫。

鉴于上述情况并且为了增强/改善异噁唑啉化合物的治疗效果，需要具有进一步包含一种或多种来自不同类别的活性剂(例如一种或多种大环内酯)和双羟萘酸噻嘧啶的固体口服剂型，以拓宽同一剂型控制的寄生虫谱。

然而，观察到所述活性大环内酯形成大量的降解产物。换句话说，当添加到常见的适口可咀嚼兽用制剂中时，一种或多种大环内酯在所得剂型中通常不够稳定，无法可靠地提供有效量的此类大环内酯化合物。

EP329460公开了当所述化合物存在某些抗氧化剂时，它们的稳定性可以增强。具体地，EP329460公开了莫昔克丁的稳定化。EP329460中描述的可用于稳定化的抗氧化剂是没食子酸C1.2烷基酯；羟基苯甲酸C1.6烷基酯或其盐；羟基苯甲酸苄酯或其盐；丁基羟基苯甲醚(BHA)；丁基羟基甲苯(BHT)；醌或其盐；去甲二氢愈创木酸；和生育酚如α-生育酚。

AU2006/203347公开了包含莫昔克丁和选自下组的稳定剂的组合物，该组由以下组成：硫代二丙酸二月桂酯；单硫代甘油；焦亚硫酸钾；甲醛合次硫酸氢钠；硫代硫酸钠；巯基乙酸；硫脲；抗坏血酸棕榈酸酯；半胱氨酸或其盐；促长啉；异抗坏血酸；乙二胺四乙酸或其盐、硫酸氢钾；焦亚硫酸钠；亚硫酸氢钠；硫代山梨醇；富马酸；苹果酸；及其混合物。

因此，仍然需要包含来自异噁唑啉化合物、双羟萘酸噻嘧啶和生理活性大环内酯化合物的组合的可咀嚼兽用剂型，其中确保了生理活性剂的稳定性，并且有利地减少了生理活性剂的降解产物的形成。

这将有利地允许所得产品更长的保质期并且允许产品在更恶劣的条件下储存。此外，应当改进生理活性大环内酯的稳定性，而不会对生理活性大环内酯或异噁唑啉或双羟萘酸噻嘧啶的生物利用度产生负面影响。

另一个重要的考虑因素是大环内酯化合物通常以非常少量存在于适口可咀嚼兽用剂型中。这产生了含量均匀性的问题，即确保大环内酯均匀分布在片剂中。

因此，本发明的一个目的是克服上述剂型的一个或多个缺点。

具体地，本发明的一个目的是提供一种可咀嚼兽用剂型，其特别含有均匀含量的稳定形式的生理活性大环内酯，从而有利地减少或优选甚至防止其降解。

另一个目的是提供可咀嚼兽用剂型，其包含这三种活性剂的组合，可有效治疗非人类动物的体内和体外寄生虫(特别是小型哺乳动物如犬和猫的跳蚤和蜱)并且对伴侣动物尤其是犬来说非常适口。

发明内容

本发明通过提供一种新的适口可咀嚼兽用剂型出乎意料地解决了至少一个上述目标。

因此，一方面，本发明的主题涉及压制片剂形式的适口可咀嚼兽用剂型，其包含a)式(I)的异噁唑啉化合物

其中

R¹是卤素、CF₃、OCF₃、CN，

n是0至3且包括3的整数，优选1、2或3，

R²是C₁-C₃-卤代烷基，优选CF₃或CF₂Cl，

T是5至12元单环或双环环系统，其任选地被一个或多个基团Y取代，

Y是甲基、卤代甲基、卤素、CN、NO₂、NH₂-C＝S，或两个相邻的基团Y一起形成链，特别是三元或四元链；

Q是X-NR³R⁴、NR⁵-NR⁶-X-R³、X-R3或5元N-杂芳基环，其任选被一个或多个基团取代；

X是CH₂、CH(CH₃)、CH(CN)、CO、CS，

R³是氢、甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、N-苯基-N-甲基-氨基、卤代乙基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基乙基、四氢呋喃基、甲基氨基羰基甲基、(N，N-二甲氨基)-羰基甲基、丙基氨基羰基甲基、环丙基氨基羰基甲基、丙烯基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基环丙基、烷基硫烷基、烷基亚磺烷基、烷基磺基烷基、环烷基

其中Z^A是氢、卤素、氰基、卤代甲基，优选CF₃；

R⁴是氢、乙基、甲氧基甲基、卤代甲氧基甲基、乙氧基甲基、卤代乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、环丙基羰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基羰基、氨基羰基、乙基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基乙基、二甲氧基乙基、丙炔基氨基羰基甲基、卤代乙基氨基羰基甲基、氰基甲基氨基羰基甲基或卤代乙基氨基羰基乙基；

R⁵是氢、烷基或卤代烷基；

R⁶是氢、烷基或卤代烷基；

或R³和R⁴一起形成选自以下的取代基：

或其盐或溶剂化物、双羟萘酸噻嘧啶和大环内酯化合物以及包含至少一种矫味剂和稳定组分的载体，所述稳定组分包含无机碱化剂、多孔二氧化硅或其混合物。

此外，在另一方面，本发明涉及一种制备适口兽用剂型的方法，其特征在于：

a.通过以下制备异噁唑啉和双羟萘酸噻嘧啶颗粒：1)将异噁唑啉化合物和双羟萘酸噻嘧啶与崩解剂、填充剂、着色剂和表面活性剂干掺混；2)制备溶剂和纤维素聚合物的溶液；3)将异噁唑啉和双羟萘酸噻嘧啶干掺混物在高剪切混合制粒机中与所述溶液掺混，以制备异噁唑啉-噻嘧啶颗粒；4)干燥并研磨异噁唑啉-噻嘧啶颗粒；

b.通过以下制备莫昔克丁颗粒：1)将多孔二氧化硅、填充剂和碱化剂干掺混；2)将莫昔克丁与非纤维素聚合物和抗氧化剂溶解在溶剂中；4)将干掺混物与莫昔克丁溶液在高剪切混合制粒机中掺混，以制备莫昔克丁颗粒；4)干燥并研磨莫昔克丁颗粒；

c.通过以下制备最终的干掺混物：1)将至少一种矫味剂与填充剂、崩解剂、着色剂、助流剂掺混，以制备混合物；2)将异噁唑啉-双羟萘酸噻嘧啶颗粒和莫昔克丁颗粒与混合物掺混；3)将混合物与润滑剂掺混并将掺混物压制成最终的适口可咀嚼片剂。

此外，在另一方面，本发明涉及根据本发明的适口可咀嚼剂型或可通过制备根据本发明的药物组合物的方法获得的适口可咀嚼剂型在制备用于治疗或预防动物寄生虫感染的药物中的用途。

一个替代实施方案涉及压制片剂形式的适口可咀嚼兽用剂型，其包含式(I)的异噁唑啉化合物

其中

R¹是卤素、CF₃、OCF₃、CN，

n是0至3且包括3的整数，优选1、2或3，

R²是C₁-C₃-卤代烷基，优选CF₃或CF₂Cl，

X是CH₂、CH(CH₃)、CH(CN)、CO、CS，

其中Z^A是氢、卤素、氰基、卤代甲基，优选CF₃；

R⁵是氢、烷基或卤代烷基；

R⁶是氢、烷基或卤代烷基；

或R³和R⁴一起形成选自以下的取代基：

或其盐或溶剂化物、双羟萘酸噻嘧啶和莫昔克丁以及包含至少一种矫味剂和稳定组分的载体，所述稳定组分包含泊洛沙姆，更优选泊洛沙姆P 188，优选约2至约15％w/w的泊洛沙姆。

具体实施方式

定义

为了本发明的目的，如本文所描述和要求保护的，以下术语和短语定义如下：

在本发明的上下文中，“兽用剂型”是指含有用于治疗和/或诊断和/或治愈和/或预防非人类动物疾病的药物的组合物。在本申请中，“兽用剂型”有时被称为“适口可咀嚼兽用剂型”或“压制片剂”或“片剂”或“可咀嚼片剂”、“最终的适口可咀嚼片剂”或“片剂组合物”或可替代地称为“组合物”或“制剂”或“药物组合物”。除了稳定组分之外，这种组合物还包含兽医学上可接受的赋形剂，即赋形剂或赋形剂的组合(非活性成分)。

此外，药物是具有治疗或预防动物疾病特性的任何物质或物质组合(组合物)；或任何物质或物质组合，其可用于或施用于动物以通过发挥药理学、免疫学或代谢作用来恢复、纠正或改变生理功能，或进行医学诊断。

根据FDA术语表，在发明上下文中，“药物组合物”或“兽用剂型”也指“药品”，其是含有药物的最终剂型，通常但不一定与其他活性或非活性成分关联。

根据本发明，术语“兽用”具有与“药物”相同的定义，但适用于动物(意指非人类)。

更准确地说，“兽药”(或药物或组合物)是指用于或被制造为、销售或表示为适用于动物疾病或异常身体或精神状态或其症状的诊断、治疗、控制、根除、缓解或预防；或恢复、纠正、控制或改变动物的任何身体、精神或有机功能的任何物质或物质混合物。

为了在本发明中使用，被描述为“约x”的近似数值是指具有围绕该值±10％的裕度的x值。或者，围绕该值的±9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％。

根据本申请，术语“重量％”和“(w/w)％”可以同义使用并且表示重量/重量。如本文所用，这些术语代表剂量单位配方中成分的重量百分比。

除非另有说明，本文所用的“感染”或“侵染”是指身体上(体外寄生虫)或体内(体内寄生虫)有寄生虫的状态或状况。

本文所用的“大环内酯”是指阿维菌素家族化合物中的兽用化合物，包括例如伊维菌素、阿维菌素、多拉菌素、依立诺菌素、塞拉菌素等；还包括米尔贝霉素(milbemycin)家族的化合物，包括例如莫昔克丁、米尔贝霉素、米尔贝霉素肟等。本发明组合物的优选大环内酯是莫昔克丁。优选的大环内酯是稳定的大环内酯。优选的稳定化大环内酯是莫昔克丁。

除非另有说明，本文所用的“适口的”是指愉快的、可接受的或愉悦的味道。这会导致动物自愿摄入，无论是单独提供还是至少与动物饲料混合时。

本发明中使用的“寄生虫”是对宿主动物的健康、康乐或经济生产水平产生负面影响的任何有害生物体。寄生虫可以是体内或体外寄生虫，并且可以以暂时或固定的方式附着在宿主动物体内或宿主动物身体上。

除非另有说明，本文所用的“寄生虫”是指体内寄生虫和体外寄生虫。体内寄生虫是生活在宿主体内的寄生虫，包括蠕虫(例如吸虫、绦虫和线虫)和原生动物；但更具体地线虫，包括胃肠线虫、肺线虫和心丝虫。体外寄生虫是节肢动物门的生物(例如蛛形纲动物和昆虫)，其通过宿主的皮肤或在其宿主的皮肤上取食。优选的蜘蛛纲动物是蜱螨目，例如蜱和螨。优选的昆虫是蠓、虱(吸吮和咀嚼)、跳蚤、蚊子和叮蝇(厩蝇、角蝇、沙蝇、丽蝇、马蝇等)。本发明的优选组合物可用于治疗体外寄生虫和体内寄生虫，即治疗寄生虫感染或侵染，包括跳蚤、蜱、螨、虱、GI线虫和心丝虫。一种或多种寄生虫还涵盖不同生命阶段的体外寄生虫和体内寄生虫，包括以身体或体内取食的卵、蛹和幼虫。

本文所用的“治疗”和类似术语如“处理”或“进行治疗/处理”是指将本发明所述使用的有效量的活性药物物质施用于患有一种或多种寄生虫感染(严重性或高或低)的动物。

构成用于本发明的“有效量”的是本文所述的异噁唑啉的量、治疗剂量或数量，其是完全根除感染这种动物的寄生虫或至少显著减少感染动物的寄生虫所需要的。或者，这可以指能够有效控制和/或减少动物房屋或其周围环境(例如，房屋、建筑物、农场、田野等)中寄生虫的存在的量、剂量或数量。

“预防”或“防止”是指在感染宿主之前或感染受保护的宿主之后立即通过杀死成年寄生虫和能够感染宿主的任何发育或幼虫阶段来防止动物的新的寄生虫感染，和/或全部或部分地防止或减少新一代寄生虫的发展。

除非另有说明，本文所用的“稳定组分”和“稳定剂”是指赋形剂或赋形剂的组合(非活性成分)，其被发现为一种或多种活性剂提供化学和/或物理稳定性，所述活性剂即大环内酯、兽医学上可接受的式(I)的异噁唑啉、和/或噻嘧啶，尤其是双羟萘酸噻嘧啶，当与稳定剂一起组合时比不与稳定剂一起组合时更稳定。例如，稳定组分稳定大环内酯，即防止降解，特别是在莫昔克丁的情况下；产生稳定的莫昔克丁。

除非另有说明，本文所用的“稳定”是指片剂的总体外观、水含量、测定、抗氧化剂(BHT)含量、降解产物、溶出度、硬度、脆碎度、光稳定性和微生物质量。这可以根据VICH指南GL4和GL5在长期和加速稳定性温度和湿度条件下进行测量。特别重要的是减少活性成分，尤其是大环内酯，尤其是莫昔克丁的降解产物的出现或生长。具体实施方式

本发明提供了适口兽用可咀嚼剂型，其包含式(I)的异噁唑啉化合物、双羟萘酸噻嘧啶和选自莫昔克丁和米尔倍霉素肟(milbemycin oxime)的稳定的大环内酯化合物，以及包含至少一种矫味剂和稳定组分的载体，所述稳定组分包含无机碱化剂，例如碳酸镁、多孔二氧化硅或其混合物。在优选实施方案中，此类剂型包含泊洛沙姆。

从说明书和下文提供的实施例可以明显看出，发明人设计了一种通过适口可咀嚼剂型(压制片剂的形式)施用来显著改善用活性成分-式(I)的异噁唑啉化合物、双羟萘酸噻嘧啶和大环内酯的组合对动物进行治疗的方式。这是因为稳定组分的掺入可以保护大环内酯和其他活性成分免于降解。

因此，在另一方面，本发明涉及如本申请中所述的稳定组分用于保护大环内酯化合物免于降解的用途。

另外，已发现作为压制片剂的兽用可咀嚼剂型非常适口并被动物自愿接受。

出人意料地发现可咀嚼兽用剂型非常适口，导致犬几乎完全自愿摄取。这是出乎意料的，因为测试的片剂仅包含一种矫味剂。在大多数现有技术的适口性组合物中，需要许多矫味剂或适口性增强剂才能看到类似或甚至较低的适口性结果。

本发明中使用的‘异噁唑啉’是以下式(I)的化合物

式(I)，

其中

R¹是卤素、CF₃、OCF₃、CN，

n是0至3且包括3的整数，优选1、2或3，

R²是C₁-C₃-卤代烷基，优选CF₃或CF₂C1，

X是CH₂、CH(CH₃)、CH(CN)、CO、CS，

其中Z^A是氢、卤素、氰基、卤代甲基，优选CF₃；

R⁵是氢、烷基或卤代烷基；

R⁶是氢、烷基或卤代烷基；

或R³和R⁴一起形成选自以下的取代基：

或其盐或溶剂化物。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，T选自

其中在T-1、T-3和T-4中，基团Y优选为氢、卤素、甲基、卤代甲基、乙基或卤代乙基。

在本发明和/或其实施方案的优选实施方案中，式(I)中的Q选自

其中R³、R⁴、X和Z^A如上文所定义，并且

Z^B是

或者

Z^D是

或者

优选的式(I)化合物列于表1中：

表1：

更优选的式(I)化合物列于表2中。

表2：

在本发明和/或其实施方案的特别优选的实施方案中，异噁唑啉化合物由式(II)表示

其中

R^1a、R^1b、R^1c彼此独立地为氢、Cl或CF₃。优选地，R^1a和R^1c是Cl或CF₃并且R^1b是氢，

T是

其中Y是甲基、溴、Cl、F、CN或C(S)NH₂并且

Q如上文所述。

在本发明和/或其实施方案的另一个优选实施方案中，R³是H并且R⁴是-CH₂-C(O)-NH--CH₂-CF₃、-CH₂-C(O)-NH--CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CF₃或-CH₂-CF₃。

在本发明和/或其实施方案的另一个优选实施方案中，异噁唑啉化合物选自氟拉纳(fluralaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、艾斯福拉纳(esafoxolaner)、萨罗拉纳(sarolaner)、洛替拉纳(lotilaner)和替戈拉纳(tigolaner)。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺(CAS RN 864731-61-3)。该化合物也称为氟拉纳。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是4-[5-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-1-萘甲酰胺(CAS RN1093861-60-9)。该化合物也称为4-[5-(5-氯-α，α，α-三氟-m-甲苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-1，2-噁唑-3基]-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基氨基]乙基]萘-1-或阿福拉纳。阿福拉纳例如公开于WO 2007/079162中。在一个实施方案中，异噁唑啉化合物是艾斯福拉纳。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是1-(51-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙-1-酮，优选1-(5′-((5S)-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙-1-酮(CAS RN：1398609-39-6)。这种化合物被称为萨罗拉纳。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是3-甲基-N-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-5-[5-(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺，优选甲基-N-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-5-[(5S)-5(3，4，5-三氯苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺(CASRN：1369852-71-0)。这种化合物被称为洛替拉纳。

在本发明的一个优选实施方案和/或其实施方案中，用作异噁唑啉化合物替代物的化合物是2-氯-N-(1-氰基环丙基)-5-[1-[2-甲基-5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4-(三氟甲基)吡唑-3-基]吡唑-4-基]苯甲酰胺(CAS RN 1621436)该化合物称为替戈拉纳。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是4H-环戊[c]噻吩-1-甲酰胺，3-[(5S)-5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-N-[2-[(2,2-二氟乙基)氨基]-2-氧代乙基]-5，6-二氢一(CAS 1414642-93-5)。这种化合物被称为米沃利兰纳(mivorilaner)。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是在另一实施方案中，式(I)化合物是(Z)-4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-N-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-甲基苯甲酰胺(CAS RN 928789-76-8)。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-异噁唑-3-基]-2-甲基-N-(硫杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(CAS RN1164267-94-0)，其公开于WO 2009/0080250中。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，异噁唑啉是5-[5-(3，5-二氯苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异噁唑基]-3-甲基-N-[2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基]-2-噻吩甲酰胺(CAS RN 1231754-09-8)，其公开于WO 2010/070068中。

特别优选的是氟拉纳(对应于4-[5-(3，5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氢异噁唑-3-基]-2-甲基-N-[(2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺)，作为内吸性杀昆虫剂和/或杀螨剂(a)，其由式(III)表示

异噁唑啉化合物可以以各种异构形式存在。对异噁唑啉化合物的提及总是包括此类化合物的所有可能的异构形式。除非另有说明，不指示特定构象的化合物结构旨在涵盖该化合物的所有可能的构象异构体的组合物，以及包含少于所有可能的构象异构体的组合物。在一些实施方案中，该化合物是手性化合物。在一些实施方案中，该化合物是非手性化合物。

式(I)的异噁唑啉化合物可以根据例如以下中描述的方法中的一种或其他来制备：专利申请US 2007/0066617、WO 2007/079162、WO 2009/002809、WO 2009/080250、WO2010/070068、WO 2010/079077、WO 2011/075591和WO 2011/124998，或属于化学合成专家的本领域技术人员能力范围内的任何其他方法。

对于化学制备，本领域技术人员被认为可以掌握“Chemical Abstracts”和其中引用的文献的全部内容。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在适口可咀嚼兽用剂型中的异噁唑啉化合物的量可以在约1至约30重量％的范围内。在替代实施方案中，此类化合物的量可以在约2重量％至约20重量％的范围内。优选的范围是约5至约18重量％，特别是约10至约15重量％。

双羟萘酸噻嘧啶是一种已知的驱虫成分。双羟萘酸噻嘧啶在可咀嚼兽用剂型中以约5重量％至约30重量％，优选约10重量％至约25重量％，更优选约15重量％至约20重量％存在。

生理活性大环内酯(也称为大环内酯或大环内酯-ML)是包含环结构的有机分子，其中所述分子包含内酯基团。这种内酯基团也可以被认为是分子内羧酸酯基团。大环内酯通常存在于细菌和真菌的代谢产物中。此外，在一个实施方案中，本发明的适口可咀嚼兽用剂型可包含两种或更多种大环内酯活性剂的组合。

为了避免疑问，本文所用的术语“大环内酯”包括天然存在的和合成或半合成的大环内酯，特别是杀寄生虫的阿维菌素和米尔倍霉素化合物。

可用于本发明的适口可咀嚼兽用剂型的大环内酯包括但不限于天然产生的阿维菌素(例如包括指定为A1a、A1b、A2a、A1b、B1a、B1b、B2a和B2b的组分)以及米尔倍霉素化合物、半合成阿维菌素和米尔倍霉素、阿维菌素单糖化合物和阿维菌素苷元化合物。可用于组合物中的大环内酯化合物的实例包括但不限于阿维菌素、地马菌素(dimadectin)、多拉菌素、甲维菌素、依立诺菌素、伊维菌素、拉替菌素、利匹菌素、塞拉菌素、ML-1，694，554和米尔贝霉素，包括但不限于，弥拜菌素(milbemectin)、米尔贝霉素D、米尔贝霉素A3、米尔贝霉素A4、米尔贝霉素肟、莫昔克丁和奈马克丁。还包括所述阿维菌素和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。

大环内酯化合物是本领域已知的并且可以容易地商业获得或通过本领域已知的合成技术获得。参见广泛可用的技术和商业文献。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，一种或多种生理活性大环内酯(fl)选自阿维菌素、地马菌素、多拉菌素、甲维菌素、依立诺菌素、伊维菌素、拉替菌素、利匹菌素、塞拉菌素、ML-1，694,554和米尔贝霉素，包括但不限于弥拜菌素、米尔贝霉素D、米尔贝霉素A3、米尔贝霉素A4、米尔贝霉素肟、莫昔克丁、奈马克丁及其混合物。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，一种或多种生理活性大环内酯选自伊维菌素、阿维菌素、米尔倍霉素肟、莫昔克丁、多拉菌素、塞拉菌素、依立诺菌素、甲维菌素及其混合物。更优选的生理活性大环内酯是米尔倍霉素肟或莫昔克丁或伊维菌素。最优选的是莫昔克丁。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，一种或多种大环内酯的量可以在组合物的约0.001至约10重量％的范围内，这取决于不同大环内酯化合物之间变化的有效浓度。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，适口可咀嚼兽用剂型中包含的一种或多种高活性生理活性大环内酯，例如莫昔克丁，可以在约0.0075至约0.075重量％的范围内。在替代实施方案中，莫昔克丁的量可以在约0.01至约0.07重量％的范围内。优选的范围是约0.0125至约0.065重量％。

当生理活性大环内酯是米尔倍霉素肟时，其量的范围可以是聚集物的0.5至20重量％，优选约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％或约5重量％。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在适口可咀嚼兽用剂型中的一种或多种大环内酯是伊维菌素，其范围可以是0.0075至0.075重量％，优选约0.015重量％、约0.0225重量％、约0.03重量％、约0.0375重量％。

兽医领域已知的其他药剂，例如维生素、矿物质补充剂也预期包含在根据本发明的适口可咀嚼兽用剂型中。

硬压制片剂形式或软可咀嚼组合物形式的本发明的适口可咀嚼兽用剂型的制造可涉及制备几种单独颗粒并将它们组合成适口可咀嚼兽用剂型的方法，例如，制造含有莫昔克丁活性成分的颗粒和含有异噁唑啉(例如氟拉纳和噻嘧啶活性成分，例如双羟萘酸噻嘧啶)的第二颗粒。

这些颗粒可以例如然后与颗粒外材料掺混并压制成硬压制片剂形式的最终适口可咀嚼兽用剂型。或者，颗粒(或颗粒物)包含在通过模制(例如旋转模制或挤出)形成的软可咀嚼兽用组合物中。

在本发明的适口可咀嚼兽用剂型中，大环内酯化合物，尤其是莫昔克丁用包含无机碱化剂、多孔二氧化硅或其混合物的稳定组分来稳定。在一个优选的实施方案中，稳定组分包括泊洛沙姆。

稳定组分的组分可以存在于适口可咀嚼兽用剂型的任何这些组分中、任何颗粒(或颗粒物)中或颗粒外材料中。

莫昔克丁易于水解和氧化降解。由于其与片剂制剂中使用的矫味剂和其他非活性成分的相互作用，可以观察到稳定性问题。稳定组分解决了这些挑战并避免了莫昔克丁降解产物的形成。

高效大环内酯莫昔克丁(在本发明的适口可咀嚼兽用剂型中)的量与存在的其他活性成分相比非常低。因此，降解很容易产生莫昔克丁低于治疗水平的组合产品。莫昔克丁降解物是已知的并且包括酸催化降解物23-Z-莫昔克丁、23-酮奈马克丁和23-酮-α莫昔克丁以及碱催化降解物δ-2-莫昔克丁和2-差向异构体莫昔克丁。

除了稳定性之外，适口可咀嚼兽用剂型中莫昔克丁含量低也会导致药品的含量均匀性问题。为了克服莫昔克丁降解并提高含量均匀性并确保稳定的均质组合物，用稳定组分稳定莫昔克丁以应对这些挑战。

除了稳定性之外，稳定方法还有助于莫昔克丁在造粒以及最终片剂组合物中的均匀分布，以确保含量均匀性。可以将额外的亲水性聚合物，特别是非纤维素聚合物和抗氧化剂添加到莫昔克丁颗粒中，以提供额外的稳定性，从而确保最终药物产品更长的保质期。

在可替代方案中，亲水性聚合物，尤其是非纤维素聚合物和抗氧化剂，当添加到莫昔克丁颗粒中时，与单独使用时相比提高了稳定性。

在一个实施方案中，稳定组分包含至少一种无机碱化剂、多孔二氧化硅或其混合物。

无机碱化剂可用于帮助稳定可咀嚼兽用剂型、部分(组合颗粒和普通掺混物)或片剂中的活性成分。在一个实施方案中，将无机碱化剂掺入莫昔克丁颗粒中。

优选地，无机碱化剂是碳酸镁。最常见的碳酸镁形式是无水盐，称为菱镁矿(MgCO₃)，以及分别称为二水菱镁矿(MgCO3·2H2O)、三水菱镁矿(MgCO³·3H₂O)和五水菱镁矿(MgCO₃·5H₂O)的二水合物、三水合物和五水合物。一些碱性形式，如水纤菱镁矿(artinite)(MgCO₃·Mg(OH)₂·3H₂O)、水菱镁矿(4MgCO₃ Mg(OH)₂·4H₂O)和球碳镁石(4MgCO₃·Mg(OH)₂·5H₂O)也以矿物质形式存在。优选碳酸镁是轻质碳酸镁。

轻质碳酸镁是一种无机化合物，化学式为MgCO₃。轻质碳酸镁和重质碳酸镁的区别在于，轻质碳酸镁由4个水分子组成，而重质碳酸镁则含有5个水分子。提及的“轻质”和“重质”碳酸镁实际上分别指的是碱式碳酸镁水菱镁矿和球碳镁石。

碳酸镁可以包含在任何造粒组分中或颗粒外材料中。在一个实施方案中，部分碳酸镁包含在莫昔克丁颗粒中。

在具体实施方案中，碳酸镁包含在用于制备莫昔克丁颗粒的干混合物中。

在具体实施方案中，部分碳酸镁包含在莫昔克丁溶液中，并且部分包含在形成莫昔克丁颗粒的干混合物中。在另一个实施方案中，碳酸镁包含在用于形成莫昔克丁颗粒的莫昔克丁溶液中。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可咀嚼兽用剂型中包含的无机碱化剂可以在约0.5至约5重量％的范围内。优选的范围是约1.2至约1.8重量％。

在一个实施方案中，莫昔克丁颗粒中碳酸镁的量可以在约1至约8重量％的范围内，特别是6％。

多孔二氧化硅可用于帮助稳定可咀嚼兽用剂型、部分(组合颗粒和普通掺混物)或片剂中的活性成分。在一个实施方案中，将多孔二氧化硅掺入莫昔克丁颗粒中。

在一个实施方案中，多孔二氧化硅是硅酸镁铝。硅酸镁铝是一种灰白色粉末，在药品制造过程中用作吸收剂；抗结块剂；遮光剂；滑移改性剂；和水性增粘剂。它可用于片剂制造和药物混悬液，也用于化妆品行业。中性或碱性分类的偏硅酸铝镁是已知的。

是一种合成的、无定形的偏硅酸铝镁。它是一种多功能赋形剂，可用于固体剂型的直接压制和湿法制粒。特别优选的是US2(CAS号：12511-31-8)，(例如可自Fuji Chemical Industry Co，Ltd.获得。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可咀嚼兽用剂型中包含的多孔二氧化硅可以在约1至约15重量％的范围内。在替代实施方案中，莫昔克丁的量可以在约2至约10重量％的范围内。优选的范围是约4至约8重量％。

稳定组分优选包含亲水性聚合物。亲水性聚合物可用于帮助稳定可咀嚼兽用剂型、部分(组合颗粒和普通掺混物)或片剂(即最终掺混和压制的组合物)中的活性成分。在一个实施方案中，亲水性聚合物包含非纤维素聚合物，优选泊洛沙姆。泊洛沙姆是非离子型三嵌段共聚物，其由为聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链和为聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两个侧接亲水链构成。

泊洛沙姆也以商品名Pluronic和Kolliphor(医药级)为人所知。

由于聚合物嵌段的长度可以定制，因此存在许多性质略有不同的不同泊洛沙姆。对于通用术语泊洛沙姆，这些共聚物通常用字母P(表示泊洛沙姆)后跟三个数字来命名：前两位数字乘以100给出聚氧丙烯核的近似分子质量，最后一位数字乘以10给出聚氧乙烯含量百分比(例如，P407＝聚氧丙烯分子质量为4000g/mol和70％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆)。

特别优选的是泊洛沙姆188。

泊洛沙姆188是环氧乙烷和环氧丙烷的非离子嵌段共聚物，由以下结构表示，其中a和b嵌段分别含有80和27个单元：

其平均分子量为7680-9510g/mol。泊洛沙姆188的表面活性剂特性使该共聚物可用于化妆品、制药和工业应用。其在本发明的可咀嚼剂型中的稳定作用是出人意料的。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可咀嚼兽用剂型中包含的泊洛沙姆可以在约1至约15重量％的范围内。在替代实施方案中，莫昔克丁的量可以在约2至约10重量％的范围内。优选范围为约4至约10重量％。

已证明包含泊洛沙姆对于减少莫昔克丁在加工过程中的降解以及储存过程中的稳定性(特别是在常温条件下)具有非常积极的影响，因此对可咀嚼兽用剂型的保质期具有非常积极的影响。

泊洛沙姆优选包含在大环内酯中，尤其是莫昔克丁颗粒中，然后将其与一种或多种另外的颗粒和颗粒外材料组合成可咀嚼兽用剂型。

优选的实施方案是大环内酯，尤其是包含稳定化的莫昔克丁的莫昔克丁颗粒。在优选实施方案中，这种莫昔克丁颗粒包含至少一种泊洛沙姆，尤其是泊洛沙姆188，优选与至少一种选自BHT、偏硅酸镁、轻质碳酸镁和微晶纤维素的其他稳定组分组合。

在一个实施方案中，这种莫昔克丁颗粒包含在矫味压制片剂中。

在可替代实施方案中，在方法中使用具有大环内酯，特别是已根据本发明稳定化的莫昔克丁的颗粒将莫昔克丁以莫昔克丁颗粒形式掺入软可咀嚼兽用剂型中。

在另一个实施方案中，亲水性聚合物包含纤维素聚合物，尤其是HPMC。羟丙甲纤维素(INN)是羟丙基甲基纤维素(HPMC)的缩写，是一种半合成、惰性、粘弹性聚合物，用作滴眼剂，也是口服药物中的赋形剂和控释成分，存在于多种商业产品中。HPMC已用作口服片剂和胶囊制剂中的赋形剂，根据级别，它可用作粘合剂或控释剂。

在另一个实施方案中，亲水性聚合物包含纤维素和非纤维素聚合物的组合，特别优选泊洛沙姆和HPMC，优选泊洛沙姆188和HPMC。

特别有用的是具有28-30％甲氧基基团和7-12％羟丙氧基基团的USP 2910的HPMC。

它可以作为DuPont的METHOCEL^TM系列产品在商业上获得。它有从低粘度到高粘度的各种E等级可供选择。

特别有用的是低粘度等级E3、E5或E6的HPMC，对应于3、5或6mpa s的粘度(2％)。

在一个实施方案中，将亲水性聚合物掺入到氟拉纳噻嘧啶颗粒和/或莫昔克丁颗粒中。为了将莫昔克丁与惰性材料结合并控制干燥过程中莫昔克丁的损失，对额外的粘合剂(HPMC 5cps/HPMC E5)进行了评估。使用不同浓度的HPMC E5(1mg、2mg和4mg)进行试验。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，可咀嚼兽用剂型中的亲水性聚合物可以在约1至约20重量％的范围内。在替代实施方案中，亲水性聚合物的量可以在约2重量％至约15重量％的范围内。一个优选的范围是约5至约10重量％。HPMC的一个优选范围是约0.1至4重量％。

稳定组分优选包含抗氧化剂。抗氧化剂还可用于帮助稳定部分(组合颗粒和常见掺混物)或整个片剂中的活性成分。

抗氧化剂是用于抑制氧化的物质。适合包含在本发明的可咀嚼兽用剂型中的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、谷胱甘肽、生育酚及其酯、叔丁基氢醌(TBHQ)、丁基羟基茴香醚(BHA，也称为2-叔丁基-4-羟基苯甲醚、3-叔丁基-4-羟基苯甲醚或其混合物)和丁基羟基甲苯(BHT，也称为2，6-二叔丁基4-甲基苯酚)。

在一个实施方案中，将抗氧化剂掺入莫昔克丁颗粒中。优选的是，抗氧化剂，尤其是BHT存在于莫昔克丁颗粒中。丁基化羟基甲苯可保护莫昔克丁免遭氧化降解。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在适口可咀嚼兽用剂型中的抗氧化剂可以在0.001至1.00重量％的范围内。

组合物中抗氧化剂的量为片剂总重量的约0.01w/w％至约0.5w/w％。抗氧化剂的优选量为片剂总重量的约0.05w/w％至约0.2w/w％。

抗氧化剂的更优选量为片剂总重量的约0.1w/w％。

根据本发明的适口可咀嚼剂型还包含至少一种矫味剂。根据本申请，矫味剂可以被视为适口可咀嚼剂型的感官印象。特别是，矫味剂会影响味觉和嗅觉。在本发明的情况下，适口可咀嚼剂型添加有矫味剂以吸引其对待治疗的动物的施用。可以根据待治疗的动物来选择矫味剂。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，矫味剂(e)选自鸡肉矫味剂、猪肉矫味剂、牛肉矫味剂、火腿矫味剂、鱼矫味剂、素食矫味剂、Chardex Hickory矫味剂、人造矫味剂、甜苹果和糖蜜矫味剂及其混合物，特别是猪肝矫味剂。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，适口可咀嚼剂型中包含的矫味剂的量可以在2至35重量％的范围内。在替代实施方案中，这种化合物的量可以在5至30重量％的范围内。优选的范围是10至25重量％，特别是5至10％。或者，矫味剂的量低于2％重量。

出人意料地发现，本发明的适口可咀嚼剂型仅存在一种矫味剂时在施用于犬时已显示出优异的适口性。在优选实施方案中，矫味剂是猪肝矫味剂。

适口可咀嚼剂型另外包含载体，所述载体包含一种或多种兽医学上可接受的赋形剂。兽医学上可接受的赋形剂包括被视为粘合剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂和着色剂的赋形剂。

粘合剂用于增加单独颗粒和最终掺混组合物的粘结性，从而提供必要的粘合以形成粘结性物质并确保合适的压制片剂形式。这些粘合剂通常用于直接压制片剂，并在Lieberman等人，Pharmaceutical Dosage Forms，2Ed.，Vol.1，(，1990)中进行了描述。

兽医学上可接受的粘合剂的非限制性实例包括但不限于：微晶纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP、聚维酮(Kollidon25、30和90)和共聚维酮(Kollidon VA 64)、聚乙二醇、阿拉伯胶、玉米糖浆固体、黄蓍胶、明胶、巴西棕榈蜡、藻酸盐及其混合物。

用于适口可咀嚼剂型的优选粘合剂是羧甲基纤维素、HPC、PVP、聚乙二醇、玉米糖浆固体、明胶及其混合物。

HPMC也可以被认为是粘合剂，因为它确实为莫昔克丁颗粒提供了一些粘合品质，然而，对于这种适口可咀嚼剂型，它被包含在作为稳定性剂(稳定剂)的组分中。

组合物中粘合剂(不包括HPMC)的量为片剂总重量的约6至10w/w％。组合物中粘合剂的优选量为片剂总重量的约7至9w/w％。

适口可咀嚼剂型包含至少一种作为填充剂的兽医学上可接受的赋形剂。填充剂的非限制性实例包括：淀粉(例如，玉米、马铃薯、木薯等)、糖(例如，乳糖、果糖、甘露醇)等，包括水和无水形式)、纤维素(例如，甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素等)。

填充剂的量为组合物总重量的约20至50w/w％。填充剂的优选量为组合物总重量的约40至48w/w％。填充剂的更优选量为组合物总重量的约42至46w/w％，或者20至30％。

适口可咀嚼剂型包含至少一种作为崩解剂的兽医学上可接受的赋形剂。崩解剂是增强片剂在与液体(优选水)接触时分解成更小碎片的能力的化合物。

兽医学上可接受的崩解剂的非排他性实例包括：淀粉，包括预胶化淀粉和改性淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硅酸镁铝、瓜尔胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、壳聚糖、交联羧甲基纤维素钠(例如)、羟基乙酸淀粉钠等，及其混合物。

组合物中崩解剂的量为组合物总重量的约5至约15w/w％。组合物中崩解剂的优选量为组合物总重量的约8至12w/w％。

表面活性剂可以被视为降低两相之间的界面张力的物质。还可以添加表面活性剂以帮助溶解活性药物、防止结晶并防止相分离。

常见的表面活性剂有烷基硫酸盐(例如十二烷基硫酸钠)、烷基三甲基铵盐、醇乙氧基化物等。

在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在适口可咀嚼兽用剂型中的表面活性剂是十二烷基硫酸钠并且可以在0.1至10.0w/w％、优选约2w/w％的范围内。

适口可咀嚼剂型包含至少一种作为助流剂和润滑剂的兽医学上可接受的赋形剂。

助流剂可用于改善流动性。传统上，滑石粉被用作助流剂，但现在几乎完全被胶态二氧化硅所取代。

适口可咀嚼剂型中助流剂的量为片剂总重量的约0.1至0.75w/w％。在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在适口可咀嚼剂型中的流动剂可以在0.15至0.3重量％的范围内。

润滑剂一般可以认为是适合减少摩擦(例如静摩擦、滑动摩擦和滚动摩擦)的物质。

润滑剂优选是硬脂酸盐或脂肪酸，更优选碱土金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁。在本发明和/或其实施方案的一个优选实施方案中，包含在适口可咀嚼剂型中的润滑剂可以在0.1至10.0重量％、优选0.2至1％的范围内。

适口可咀嚼剂型可以包含至少一种作为着色剂的兽医学上可接受的赋形剂。可以将着色剂添加到组合物中以增强其物理外观。

组合物中着色剂的量为片剂总重量的约0.1w/w％至约2w/w％，优选约0.9w/w％至1.5w/w％。

使用至少一种溶剂制备适口可咀嚼剂型。

该溶剂用于溶解、悬浮和掺混操作以制备单独的颗粒组分。在后续加工之前将颗粒干燥，因此溶剂从颗粒中蒸发。

然而，残留溶剂可能存在于最终的组合物掺混物和/或压制片剂中。随着时间的推移，残留溶剂可进一步蒸发。溶剂包括水、乙醇及其混合物。

适口可咀嚼剂型通过一般的造粒、掺混、研磨、筛分和压制程序来制备。

开发了一种用于将莫昔克丁造粒的湿法造粒工艺。莫昔克丁在造粒过程中与其他活性成分(氟拉纳和双羟萘酸噻嘧啶)物理分离，从而在莫昔克丁颗粒周围提供物理屏障。

适口可咀嚼剂型的制备如下：

a.通过以下制备异噁唑啉和双羟萘酸噻嘧啶颗粒：1)将异噁唑啉化合物和双羟萘酸噻嘧啶与崩解剂、填充剂、着色剂和表面活性剂干掺混；2)制备溶剂和纤维素聚合物的溶液；3)将氟拉纳和双羟萘酸噻嘧啶干掺混物在高剪切混合制粒机中与溶液掺混，以制备异噁唑啉-噻嘧啶颗粒；4)干燥并研磨异噁唑啉-噻嘧啶颗粒。

b.通过以下制备莫昔克丁颗粒：1)将多孔二氧化硅、填充剂和碱化剂，特别是碳酸镁干掺混；2)将莫昔克丁与非纤维素聚合物和抗氧化剂溶解在溶剂中；4)将干掺混物与莫昔克丁溶液在高剪切混合制粒机中掺混，以制备莫昔克丁颗粒；4)干燥并研磨莫昔克丁颗粒。

c.通过以下制备最终的干掺混物：1)将矫味剂与填充剂、崩解剂、着色剂、助流剂掺混，以制备混合物；2)将异噁唑啉-双羟萘酸噻嘧啶颗粒和莫昔克丁颗粒与混合物掺混；3)将混合物与润滑剂掺混并将掺混物压制成最终的适口可咀嚼片剂。

最终的组合物掺混物是常见的掺混物，并且可用于制备具有一致的活性成分％w/w分布的不同尺寸和形状的可咀嚼兽用剂型的片剂。压制片剂被包装。

在一个实施方案中，适口可咀嚼剂型包含约12.5w/w％的氟拉纳。片剂规格和尺寸含有不同量的氟拉纳。例如，每片可含有约1mg至约800mg的氟拉纳。一方面，片剂可含有约10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg和约800mg氟拉纳。

适口可咀嚼剂型中氟拉纳的优选量为约25mg/片、50mg/片、100mg/片、200mg/片、400mg/片和600mg/片。不同片剂规格的剂量用于适应不同体重的动物，使得每只动物可以接受约1至35mg/kg体重、优选约5至25mg/kg体重的氟拉纳剂量。在一个实施方案中，剂量为8至15mg/kg体重，特别是10mg/kg体重。

该适口可咀嚼剂型包含基于片剂总重量约0.03w/w％(即，约0.031w/w％)的莫昔克丁。片剂规格和尺寸含有不同量的莫昔克丁。例如，片剂可含有约0.01mg至约3.6mg的莫昔克丁。优选地，片剂可含有约0.01mg、0.03mg、0.06mg、0.08mg、1.0mg或约1.2mg莫昔克丁。

莫昔克丁的优选量为约0.0625mg/片、0.125mg/片、0.25mg/片、0.5mg/片、1mg/片和1.5mg/片。不同片剂规格的剂量用于适应不同体重的动物，使得每只动物可以接受约25μg/kg、优选约0.025至约0.05mg/kg莫昔克丁/kg体重的剂量。

该适口可咀嚼剂型包含基于片剂总重量约18w/w％的双羟萘酸噻嘧啶(相当于6.25％噻嘧啶)。技术人员能够根据噻嘧啶的量计算出必要的双羟萘酸噻嘧啶的量。片剂规格可以含有不同量的双羟萘酸噻嘧啶。例如，每片可含有约15mg至约1000mg双羟萘酸噻嘧啶。

噻嘧啶的优选量是12.5mg/片、25mg/片、50mg/片、100mg/片、200mg/片和300mg/片。不同片剂规格的剂量用于适应不同体重的动物，使得每只动物可以接受约4.0至约10.0mg/kg噻嘧啶的剂量，优选约5mg/kg体重的噻嘧啶。

用于片剂组合物的每种活性剂(氟拉纳、莫昔克丁和噻嘧啶)的优选片剂规格包括：1)约25mg氟拉纳、0.0625mg莫昔克丁和12.5mg噻嘧啶碱(36mg双羟萘酸噻嘧啶)；2)约50mg氟拉纳、0.125mg莫昔克丁和25mg噻嘧啶碱(72mg双羟萘酸噻嘧啶)；3)约100mg氟拉纳、0.25mg莫昔克丁和50mg噻嘧啶碱(144mg双羟萘酸噻嘧啶)；4)约200mg氟拉纳、0.50mg莫昔克丁和100mg噻嘧啶(288mg双羟萘酸噻嘧啶)；5)约400mg氟拉纳、1mg莫昔克丁和200mg噻嘧啶碱(576mg双羟萘酸噻嘧啶)；以及6)约600mg氟拉纳、1.5mg莫昔克丁和300mg噻嘧啶碱(864mg双羟萘酸噻嘧啶)；

片剂重量范围为对于25mg氟拉纳片剂的约200mg至对于600mg氟拉纳片剂的约4800mg。

适口可咀嚼剂型和不同尺寸/规格的片剂提供约10mg/kg至20mg/kg氟拉纳、约25μg/kg至约50μg/kg莫昔克丁和约5mg/kg至约10mg/kg噻嘧啶的剂量。

适口可咀嚼剂型的硬度可以通过实际实验室或制造片剂硬度测试仪器来测量，以确定片剂的断裂点和结构完整性。片剂的硬度值范围为约20N至约500N。片剂硬度值随着片剂尺寸的增大而增大。例如，3mg、6mg、12mg、24mg、48mg和72mg片剂的片剂硬度范围分别为约30-70N、40-120N、60-150N、100-250N、140-300N和200-400N。

各自的硬片剂重量为约200mg、400mg、800mg、1600mg、3200mg和4800mg。硬度测量单位N是牛顿，即打破片剂所需的力的量度。1N相当于1kg*m/s²。

硬度基于多种因素的组合，例如但不限于片剂形状、表面积、厚度、活性剂、赋形剂和压缩力。根据片剂尺寸，片剂硬度范围为约20N至500N。力的单位也可以定义为千磅(kp)，其中1kp＝9.80665N。

在可替代实施方案中，在方法中使用具有大环内酯，特别是已根据本发明稳定化的莫昔克丁的颗粒用于将莫昔克丁以莫昔克丁颗粒形式掺入软可咀嚼兽用剂型中。

因此，在一个可替代实施方案中，本发明涉及一种适口软可咀嚼组合物，其包含如本申请所述的已如本申请所述被稳定化的莫昔克丁颗粒。这种适口软可咀嚼组合物的硬度低于本文所述的压制片剂的硬度。此类软可咀嚼组合物是本领域已知的，并且现有技术中已经描述了通过模制或挤出来制造此类剂型的方法。

本发明的适口可咀嚼剂型特别适合对抗感染哺乳动物(包括人类)的寄生虫。哺乳动物受试者包括灵长类动物(例如猴)、马科动物(例如马)、犬科动物(例如犬)、猫科动物(例如家猫)。

在本发明的一些实施方案中，施用适口可咀嚼剂型以治疗动物的寄生虫病(或制备治疗动物的寄生虫病的药物)。术语“寄生虫病”包括与一种或多种体外寄生虫直接相关或直接由其引起的病理状况和疾病，例如贫血和跳蚤过敏性皮炎。它还包括与一种或多种媒介传播的病原体相关或由其引起的病理状况或疾病，例如莱姆病(Lyme disease)、埃利希体病(Ehrlichiosis)(特别是犬埃利希体病)和来自媒介蜱的落基山斑疹热。

本发明还涉及治疗方法，其中控制动物体内和/或体表的体外寄生虫的至少一个辅助目标是控制动物(周期性地或连续地)占据的环境中的体外寄生虫侵染。在一些这样的实施方案中，例如，动物是伴侣动物(例如猫或犬)。该环境可以是例如房屋或其他庇护所、房间、围栏、隔间或其他限制装置、床上用品等。

实施例

通过以下组成实施例进一步描述本发明，其进一步说明本发明，并且不旨在也不应解释为限制本发明的范围。

制备含有氟拉纳、莫昔克丁和双羟萘酸噻嘧啶的适口硬可咀嚼组合物，并评估适口性、稳定性和药代动力学。

实施例1描述了稳定、适口的组合物的实施例。

实施例1.组合物

组分	可咀嚼片剂的重量％
		氟拉纳	12.5
双羟萘酸噻嘧啶	18.0(6.25％噻嘧啶)
		莫昔克丁	0.03
矫味剂	8.0
		填充剂	28.75
崩解剂	9.0
		着色剂	0.95
表面活性剂	2.0
		非纤维素聚合物	18.625
碱化剂	1.4
		助流剂	0.2
润滑剂	0.5
		抗氧化剂	0.1

使用单一片剂掺混物来制造可咀嚼片剂。

片剂的制造涉及制造含有莫昔克丁活性成分的颗粒和含有异噁唑啉(例如氟拉纳和噻嘧啶活性成分)的第二颗粒。

然后将这两种颗粒与颗粒外材料掺混并压制。

A部分：氟拉纳和噻嘧啶颗粒

将氟拉纳、双羟萘酸噻嘧啶、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和颜料掺混棕过筛并在高剪切混合造粒机中混合以形成干混合物。

在搅拌下将羟丙甲纤维素溶解在纯化水中以制备粘合剂溶液。使用粘合剂溶液将干混合物造粒。将湿物质在流化床设备中干燥。将干燥的颗粒研磨并过筛。

B部分-莫昔克丁颗粒：

通过将泊洛沙姆188缓慢添加到乙醇中来制备莫昔克丁溶液。按照乙醇和水(80：20)(40％w/w)的比向其中添加纯化水，得到澄清溶液。将分配量的丁基化羟基甲苯添加到澄清溶液中。BHT溶解后，将分配量的莫昔克丁添加到溶液中并搅拌直至形成澄清溶液。

将微晶纤维素(Ceolus UF711)、Neusilin US2、轻质碳酸镁和羟丙甲纤维素过筛并在混合造粒机中混合。使用莫昔克丁溶液将干混材料造粒。将湿混合物在流化床设备中干燥，并将莫昔克丁颗粒研磨并过筛。

C部分：颗粒外材料：

步骤1：A部分和B部分颗粒按照批大小进行分配。

将颜料掺混棕、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、猪肝矫味剂、胶体二氧化硅混合并过筛。

A部分和B部分颗粒的掺混：

将氟拉纳和双羟萘酸噻嘧啶颗粒以及莫昔克丁颗粒称重，并与颗粒外材料和硬脂酸镁混合，并制备用于压制的最终掺混物。将掺混物压制成最终的适口可咀嚼片剂。

实施例2：适口性评价

目的：确定不同矫味可咀嚼片剂在比格犬中的口服可接受性。

测试项目：

三种不同的安慰剂咀嚼片剂(A、F、G)。

A片剂含有猪肝矫味剂8％；

F片剂含有12％猪肝矫味剂，不含啤酒酵母或NaCl；

G片剂含有8％猪肝矫味剂，不含啤酒酵母或NaCl。

F片剂和G片剂包含1％的碱化剂碳酸镁(相当于莫昔克丁颗粒中的4％碳酸镁)。

安慰剂可咀嚼片剂的制备类似于本申请中描述的方法。

表1：组合物测试配方

该研究包括30只犬(每组10只犬)。该研究持续6天，每只犬连续2天每天服用3种不同口味的咀嚼片剂(配方A、F、G)。可接受性是根据咀嚼片剂被完全消耗、部分消耗或根本没有消耗来确定的。

结果：

所有咀嚼片剂配方的可接受性百分比均为100％。这项研究表明，碱化剂碳酸镁对适口性没有影响，并且较低水平的矫味剂同样有效。

结论：

所有测试的矫味咀嚼片剂的适口性均超过80％。添加碱化剂碳酸镁对适口性没有影响，并且单一适口性剂足以在犬中达到非常高的适口性。

实施例3

口服施用异噁唑啉、莫昔克丁和噻嘧啶组合可咀嚼制剂后的药代动力学特征

本研究的目的是犬单次口服施用后如表3中所述的根据本发明的含有氟拉纳、莫昔克丁和噻嘧啶的压制片剂与市售组合可咀嚼片剂Simparica Trio(Zoetis)和仅氟拉纳可咀嚼制剂的血浆药代动力学曲线的比较。

研究设计：将测试化合物口服施用给每个剂量组的五只比格犬，总共十五只犬。

表2：根据本发明的测试制剂的组成

表3：研究设计

通过将可咀嚼剂片剂或咀嚼物放置在舌头上方的口腔后部以开始吞咽来对每只动物施用可咀嚼片剂或咀嚼物。

从收集的血液样品中获得血浆并分析测试化合物(R-氟拉纳、S-氟拉纳、莫昔克丁和噻嘧啶)的浓度。通过颈静脉或头静脉穿刺将所有犬的个体血液样品(每个样品约3mL)采集到EDTA管中进行分析。在以下时间点采集血液样品：预处理(给药前2小时内)以及给药后约2、4、8(±15分钟)、24、48(±30分钟)、72、168、336和720(±60分钟)小时。

结果：

氟拉纳

·所有处理组的AUC_tlast、T_max和半衰期相当。

莫昔克丁

·相对于测试制剂，竞争片剂的C_max稍高。

·相对于竞争片剂，测试制剂的AUC_tlast稍高。

·所有处理组的T_max具有可比性。

·与比较剂相比，测试制剂的半衰期更长。

·噻嘧啶相对于竞争片剂，测试制剂的C_max稍高。

·相对于竞争片剂，测试制剂的AUC_tlast稍高。

·所有处理组的T_max和半衰期相当。

表4氟拉纳比较

表5莫昔克丁和噻嘧啶比较

鉴于已知莫昔克丁在可能促进酸水解并产生23-酮奈马克丁和23-Z莫昔克丁(其两种最常见的降解产物)的试剂存在下的相对不稳定性，我们努力优化这样的配方来最小化这种影响。

由于莫昔克丁对降解敏感，因此对聚合物、pH调节剂、络合剂和吸附剂的不同组合进行了评估，以进一步保护莫昔克丁并减轻稳定性挑战。聚合物包括泊洛沙姆188(P188)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；络合剂包括HP-β-环糊精；吸附剂包括偏硅酸铝镁和多孔微晶纤维素；pH调节剂包括柠檬酸钠、碳酸镁、葡甲胺、精氨酸和氨丁三醇。

对于莫昔克丁造粒，筛选了聚合物、吸附剂和碱化剂的不同组合。聚合物包括HP-β-环糊精、泊洛沙姆188(P188)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)；吸附剂包括偏硅酸铝镁(Neusilin US2)和微晶纤维素(Ceolus UF711)；碱化剂包括柠檬酸钠、碳酸镁、葡甲胺、精氨酸和氨丁三醇。

将莫昔克丁颗粒与氟拉纳-噻嘧啶颗粒掺混，并添加至少一种兽医学上可接受的赋形剂，压制，并置于加速(40℃/75％RH)稳定性实验。

从这些研究中，发现莫昔克丁在不使用稳定组分的情况下显著降解，所述稳定组分包含选自无机碱化剂、多孔二氧化硅及其混合物的兽医学上可接受的赋形剂。因此，本发明的一个方面是包含选自亲水性聚合物、无机碱化剂、多孔二氧化硅及其混合物的兽医学上可接受的赋形剂的稳定组分在莫昔克丁造粒过程中的用途，为莫昔克丁提供稳定性。

发现泊洛沙姆188(P188)、偏硅酸铝镁(Neusilin US2)和碳酸镁的组合对于稳定莫昔克丁最有效。

在2个月时，与HP-β-环糊精(1.00％)+Neusilin US2(8.47％)和HPMC(2.00％)+柠檬酸钠(0.75％)相比，泊洛沙姆188(9.375％)+Neusilin US2(6.250％)+碳酸镁(片剂中0.5-1％)的组合在稳定莫昔克丁方面最有效。

然后评估高泊洛沙姆：莫昔克丁(288：1)溶液(其中碳酸镁(莫昔克丁颗粒中4％)以干燥形式添加到预混物中)和低泊洛沙姆：莫昔克丁(200：1)溶液(吸附在Neusilin-Ceolus上并用碳酸镁(莫昔克丁颗粒中2％)碱化)，以确定对压制片剂中莫昔克丁稳定性的影响。在3个月的加速稳定性实验中，发现这些组合有效稳定莫昔克丁，且片剂中降解物水平较低(酮莫昔克丁为0.6，Z-莫昔克丁为0.7)。

尽管降解物水平较低，但仍进一步评估了碳酸镁的优化水平。高泊洛沙姆：莫昔克丁(288：1)溶液(莫昔克丁颗粒中18.75％泊洛沙姆)可实现最佳稳定性，其中最佳水平的碳酸镁以干燥形式添加到预混物中。莫昔克丁颗粒中碳酸镁的量为约2-6％w/w；优选的量为约4-6％w/w；最优选的量是约6％w/w。

对用泊洛沙姆、Neusilin和碳酸镁制造的压制片剂进行的6个月稳定性研究表明，在加速稳定性下，莫昔克丁的总降解为约2-4％。

在最终组合物中，碳酸镁的量为片剂总重量的约0.5至1.5％w/w；更优选为片剂总重量的约1.0至1.5％w/w；甚至更优选地，为片剂总重量的约1.2-1.5％w/w。

为了进一步减少莫昔克丁的降解，将抗氧化剂BHT添加到莫昔克丁颗粒中。莫昔克丁颗粒中BHT的量为约0.1至1.0％w/w；优选约0.2至0.8％w/w；更优选约0.3至0.6％w/w；最优选约0.3至0.5％w/w，其占片剂总重量的约0.1％w/w。

在一项稳定性研究中，最终压制片剂中莫昔克丁在25℃/60％RH和40℃/75％RH下的稳定性如下表1所示。

在另一项稳定性研究中，最终压制片剂中莫昔克丁在30℃/65％RH和40℃/75％RH下的稳定性如表2所示。稳定性结果代表初始/6个月的结果。

25mg-F片剂代表25mg氟拉纳、0.0625mg莫昔克丁和12.5mg噻嘧啶。50mg-F片剂代表50mg氟拉纳、0.125mg莫昔克丁和25mg噻嘧啶。100mg-F片剂代表100mg氟拉纳、0.25mg莫昔克丁和50mg噻嘧啶。200mg-F片剂代表200mg氟拉纳、0.50mg莫昔克丁和100mg噻嘧啶。400mg-F片剂代表400mg氟拉纳、1mg莫昔克丁和200mg噻嘧啶。600mg-F片剂代表600mg氟拉纳、1.5mg莫昔克丁和300mg噻嘧啶。

40℃/75％RH下泊洛沙姆188水平试验的稳定性结果

进行试验以评估不同浓度的泊洛沙姆188对莫昔克丁稳定性的影响。在制剂中评估了0％w/w(无泊洛沙姆)、4.688％w/w和11.25％w/w的浓度。表8提供了试验详细信息。

不含泊洛沙姆的制剂在初始时间点显示莫昔克丁测定显著下降(86.1％LC)和高相关物质水平(2.5％23酮奈马克丁；0.8％23Z莫昔克丁)，随后莫昔克丁在储存过程中迅速损失。结果证明泊洛沙姆188有利于控制莫昔克丁降解。

Claims

1.一种压制片剂形式的适口可咀嚼兽用剂型，其包含式(I)的异噁唑啉化合物

其中

R¹是卤素、CF₃、OCF₃、CN，

n是0至3且包括3的整数，优选1、2或3，

R²是C₁-C₃-卤代烷基，优选CF₃或CF₂Cl，

X是CH₂、CH(CH₃)、CH(CN)、CO、CS，

其中Z^A是氢、卤素、氰基、卤代甲基，优选CF₃；

R⁵是氢、烷基或卤代烷基；

R⁶是氢、烷基或卤代烷基；

或R³和R⁴一起形成选自以下的取代基：

或其盐或溶剂化物，双羟萘酸噻嘧啶和大环内酯化合物以及包含至少一种矫味剂和稳定组分的载体，所述稳定组分包含碳酸镁、多孔二氧化硅或其混合物。

2.如权利要求1所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述大环内酯选自莫昔克丁和米尔倍霉素肟，优选莫昔克丁。

3.如权利要求1至2中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述压制片剂包含约1至约4％w/w的所述碳酸镁。

4.如权利要求1至3中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述多孔二氧化硅是偏硅酸铝镁。

5.如权利要求1至4中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述压制片剂包含约2至约10％w/w的所述多孔二氧化硅。

6.如权利要求1至5中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述稳定组分还包含至少一种泊洛沙姆，更优选泊洛沙姆P188。

7.如权利要求1至6中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述压制片剂包含约2至约15％w/w的所述泊洛沙姆。

8.如权利要求1至7中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述稳定组分还包含抗氧化剂，优选丁基化羟基甲苯(BHT)。

9.如权利要求1至8中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述压制片剂包含约0.05至约2％w/w的所述抗氧化剂。

10.如权利要求1至9中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述稳定组分包含至少一种碳酸镁、吸附剂组分、亲水性聚合物如泊洛沙姆和抗氧化剂的组合。

11.如权利要求1至10中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述式(I)的异噁唑啉化合物是氟拉纳、阿福拉纳、艾斯福拉纳、萨罗拉纳或洛替拉纳。

12.如权利要求11所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述式(I)的异噁唑啉化合物是氟拉纳。

13.如权利要求1至12中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，其特征在于所述组合物包含一种矫味剂，优选天然矫味剂，更优选猪肝矫味剂。

14.一种用于制备如权利要求1-13中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型的方法，其特征在于：

a.通过以下制备异噁唑啉和双羟萘酸噻嘧啶颗粒：1)将式(I)的异噁唑啉化合物和双羟萘酸噻嘧啶与崩解剂、填充剂、着色剂和表面活性剂干掺混；2)制备溶剂和纤维素聚合物的溶液；3)将氟拉纳和双羟萘酸噻嘧啶干掺混物在高剪切混合制粒机中与所述溶液掺混，以制备异噁唑啉-噻嘧啶颗粒；4)干燥并研磨所述异噁唑啉-噻嘧啶颗粒；

b.通过以下制备莫昔克丁颗粒：1)干掺混多孔二氧化硅、填充剂和碳酸镁；2)将莫昔克丁与非纤维素聚合物和抗氧化剂溶解在溶剂中；4)将干掺混物与莫昔克丁溶液在高剪切混合制粒机中掺混，以制备莫昔克丁颗粒；4)干燥并研磨所述莫昔克丁颗粒；

c.通过以下制备最终的干掺混物：1)将矫味剂与填充剂、崩解剂、着色剂、助流剂掺混，以制备混合物；2)将所述异噁唑啉-双羟萘酸噻嘧啶颗粒和莫昔克丁颗粒与所述混合物掺混；3)将所述混合物与润滑剂掺混并将掺混物压制成最终的适口可咀嚼片剂。

15.如权利要求1至13中任一项所述的适口可咀嚼兽用剂型，用于治疗或预防非人类动物的寄生虫侵染。