RU2772279C2 - Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений - Google Patents
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772279C2 RU2772279C2 RU2018104704A RU2018104704A RU2772279C2 RU 2772279 C2 RU2772279 C2 RU 2772279C2 RU 2018104704 A RU2018104704 A RU 2018104704A RU 2018104704 A RU2018104704 A RU 2018104704A RU 2772279 C2 RU2772279 C2 RU 2772279C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- animals
- nhch
- compound
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical class C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 75
- -1 isooxazoline compound Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 38
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 22
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 11
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 10
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 claims description 4
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 claims description 4
- YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N moxidectin Chemical compound O1[C@H](C(\C)=C\C(C)C)[C@@H](C)C(=N/OC)\C[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 YZBLFMPOMVTDJY-CBYMMZEQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004816 moxidectin Drugs 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000001064 tick infestation Diseases 0.000 claims 2
- 208000006004 Flea Infestations Diseases 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 201000002266 mite infestation Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001984 ectoparasiticidal effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 119
- MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N fluralaner Chemical compound C1=C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)C(C)=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=C1 MLBZKOGAMRTSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960004498 fluralaner Drugs 0.000 description 24
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 150000002547 isoxazolines Chemical class 0.000 description 15
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 14
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 12
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 12
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 12
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 11
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 11
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 11
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 11
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 11
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 10
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 10
- OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=CC=C1C(C1)=NOC1(C(F)(F)F)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 OXDDDHGGRFRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 229960000982 afoxolaner Drugs 0.000 description 8
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 6
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 6
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 6
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 6
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BPFUIWLQXNPZHI-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-N-[(methoxyamino)methylidene]-2-methylbenzamide Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)N\C=N/OC)=CC=C1C1=NOC(C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C1 BPFUIWLQXNPZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMKXDCGJHIGASU-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-n-(thietan-3-yl)benzamide Chemical compound CC1=CC(C=2CC(ON=2)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)NC1CSC1 KMKXDCGJHIGASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJBGLNSEMHYAPD-UHFFFAOYSA-N 5-[5-(3,5-dichlorophenyl)-5-(trifluoromethyl)-4h-1,2-oxazol-3-yl]-3-methyl-n-[2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)ethyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)NCC(=O)NCC(F)(F)F)=C(C)C=C1C1=NOC(C(F)(F)F)(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C1 FJBGLNSEMHYAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 3
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000003516 Rumex sanguineus Species 0.000 description 3
- 241001414987 Strepsiptera Species 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 3
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000490513 Ctenocephalides canis Species 0.000 description 2
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000790252 Otodectes cynotis Species 0.000 description 2
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 2
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 2
- 241001481703 Rhipicephalus <genus> Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013057 ectoparasiticide Substances 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 208000000292 ehrlichiosis Diseases 0.000 description 2
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 2
- 125000004968 halobutyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNOQSVXFCAUBA-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-ol pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.OC1OC=CC=C1 HZNOQSVXFCAUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- 241000700606 Acanthocephala Species 0.000 description 1
- 241000238679 Amblyomma Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000322475 Bovicola Species 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEFZZAKFXBRFDV-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1=NOCC1.C(N)(=O)C1=C(C(=O)N)C=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1=NOCC1.C(N)(=O)C1=C(C(=O)N)C=CC=C1 WEFZZAKFXBRFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257160 Calliphora Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000255930 Chironomidae Species 0.000 description 1
- 241001307956 Chorioptes bovis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000134316 Culicoides <genus> Species 0.000 description 1
- 239000005891 Cyromazine Substances 0.000 description 1
- 241000268912 Damalinia Species 0.000 description 1
- 241001128004 Demodex Species 0.000 description 1
- 241001480824 Dermacentor Species 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000005893 Diflubenzuron Substances 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000322648 Felicola subrostratus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 239000005898 Fenoxycarb Substances 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 241000257324 Glossina <genus> Species 0.000 description 1
- 241001502121 Glossina brevipalpis Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241001480796 Haemaphysalis Species 0.000 description 1
- 241000257224 Haematobia Species 0.000 description 1
- 241000875835 Haematopinus asini Species 0.000 description 1
- 241000268921 Heterodoxus spiniger Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000771999 Hippobosca Species 0.000 description 1
- 241001480803 Hyalomma Species 0.000 description 1
- 241000562421 Hydrotaea irritans Species 0.000 description 1
- 241000543830 Hypoderma bovis Species 0.000 description 1
- 241000257174 Hypoderma lineatum Species 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 241000257166 Lucilia cuprina Species 0.000 description 1
- 241000736227 Lucilia sericata Species 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000771994 Melophagus ovinus Species 0.000 description 1
- 241000562438 Morellia simplex Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000238745 Musca autumnalis Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000562094 Notoedres cati Species 0.000 description 1
- 241000543819 Oestrus ovis Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002564 Polyethylene Glycol 3500 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241001481672 Protophormia Species 0.000 description 1
- 241001649229 Psoroptes Species 0.000 description 1
- 239000005927 Pyriproxyfen Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001481696 Rhipicephalus sanguineus Species 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- 241000509416 Sarcoptes Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241000256108 Simulium <genus> Species 0.000 description 1
- 241001494115 Stomoxys calcitrans Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000255626 Tabanus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241001259048 Trichodectes canis Species 0.000 description 1
- 239000005942 Triflumuron Substances 0.000 description 1
- 208000011312 Vector Borne disease Diseases 0.000 description 1
- 241000061220 Werneckiella equi Species 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N cyromazine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC2CC2)=N1 LVQDKIWDGQRHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000775 cyromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001673 diethyltoluamide Drugs 0.000 description 1
- QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N diflubenzuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 QQQYTWIFVNKMRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019503 diflubenzuron Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940093470 ethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N fluazuron Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=CC(=CN=2)C(F)(F)F)Cl)=C1 YOWNVPAUWYHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006719 fluazuron Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000001418 larval effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229950003442 methoprene Drugs 0.000 description 1
- 229930002897 methoprene Natural products 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N pyriproxyfen Chemical compound C=1C=CC=NC=1OC(C)COC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NHDHVHZZCFYRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N triflumuron Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1Cl XAIPTRIXGHTTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для борьбы с паразитами у животных. Представлена мягкая жевательная ветеринарная фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая эффективное количество изоксазолинового соединения, или их солей или сольватов, где мягкая жевательная ветеринарная композиция содержит растворитель, выбранный из 2-пирролидона, диметилацетамида или их смесей, и твердый носитель. Кроме того, описано применение представленной ветеринарной фармацевтической композиции для борьбы с заражением паразитами-насекомыми и/или паразитами-клещами у животных. Технический результат: эффективное эктопаразитицидное действие с повышенной биодоступностью. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 9 пр.
Description
Предшествующий уровень техники
Ряд паразитов могут заражать или инфицировать домашних животных, в частности, также животных-компаньонов, таких как кошки и собаки. Эти насекомые-вредители и паразиты являются источником огромной опасности как для животных, так и для их владельцев.
Изоксазолиновые соединения известны из уровня техники, и эти соединения и их применение в качестве антипаразитарных средств описаны, например, в заявке на патент США US 2007/0066617 и в международных патентных заявках: WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068 и WO 2010/079077, раскрытие которых, а также и цитируемая литература включены в данный документ посредством ссылки.
Этот класс соединений, как известно, обладает исключительной активностью против эктопаразитов, т.е. насекомых-паразитов и клещей-паразитов, таких как иксодовые клещи и блохи, и против эндопаразитов, таких как нематоды. Примеры изоксазолиновых соединений представляют собой соединения карбамоилбензамидфенилизоксазолина (CBPI). Конкретным примером CBPI соединения является 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN [864731-61-3]) - USAN флураланер.
CBPI соединение флураланер раскрыто в патентной заявке WO 2005/085216.
Поскольку эти изоксазолиновые соединения были первоначально исследованы для их применения в области сельского хозяйства, необходимо определить конкретные композиции, обеспечивающие возможность их применения в ветеринарии, т.e. безопасного введения для эффективной борьбы с паразитами у животных.
Общеизвестный и удобный способ введения эктопаразитицидного соединения животному представляет собой пероральное введение, например, в виде твердой композиции для перорального введения, такой как таблетки или мягкие жевательные формы, которые обладают высокой биодоступностью, обеспечивающей возможность борьбы с паразитами при низкой дозировке эктопаразитицидного соединения, перорально введенного животному.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного изоксазолинового соединения формулы (I)
где
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2 = C1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T = 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами Y,
Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь, в частности, трех- или четырехчленную цепь;
Q = X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
где ZA = водород, галоген, циано, галогенметил (CF3);
R4 = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил;
или R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбираемый из группы, состоящей из:
или его соль или сольват, твердый носитель и растворитель, при этом растворитель выбирается из 2-пирролидона, диметилацетамида или их смесей.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения представляет собой мягкую жевательную фармацевтическую композицию для применения в ветеринарии посредством перорального введения.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения твердый носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержат памоевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[(Z)-(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой афоксоланер.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.
В одном из вариантов осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит дополнительное фармацевтически активное соединение.
В одном из вариантов осуществления изобретения дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой макроциклический лактон, выбираемый из группы: ивермектин, мильбемицин и моксидектин.
В одном из вариантов осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит изоксазолиновое соединение формулы (I) или его соль или сольват, 2-пирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, лаурилсульфат натрия, памоат натрия, стеарат магния, аспартам, глицерин, соевое масло и полиэтиленгликоль.
В другом варианте осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения содержит изоксазолиновое соединение формулы (I) или его соль или сольват, диметилацетамид, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, лаурилсульфат натрия, памоат натрия, стеарат магния, аспартам, глицерин, соевое масло и полиэтиленгликоль.
Другой аспект изобретения представляет собой способ получения твердой фармацевтической композиции, включающий растворение изоксазолинового соединения, указанного выше, в растворителе, и затем адсорбирование полученного раствора вспомогательным веществом (эксципиентом) в виде твердого носителя.
В одном из вариантов осуществления изобретения по этому способу твердый носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В другом варианте осуществления изобретения по этому способу растворитель представляет собой 2-пирролидон или диметилацетамид.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ борьбы с заражением животных паразитами, включающий введение животному терапевтически эффективного количества композиции, как описано выше.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой твердую фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую изоксазолиновое соединение формулы (I) или его соль или сольват и 2-пирролидон.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой флураланер.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[(Z)-(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой афоксоланер.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид.
В одном из вариантов осуществления изобретения изоксазолиновое соединение представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид.
В одном из вариантов осуществления изобретения твердая фармацевтическая композиция для перорального введения представляет собой мягкую жевательную фармацевтическую композицию для применения в ветеринарии посредством перорального введения.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ борьбы с заражением животных паразитами, включающий введение животному терапевтически эффективного количества композиции, как описано выше.
Краткое описание фигур
Фигура 1 - средняя концентрация в плазме для CBPI соединения флураланер, введенного собакам перорально.
Фигура 2 - средняя концентрация в плазме для изоксазолиновых соединений афоксоланер и -[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид, введенных собакам перорально.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердой дозированной формы для перорального введения (в ряде случаев именуемой твердой фармацевтической композицией), содержащей изоксазолиновое соединение формулы (I) (как описано ниже), которая обеспечивает существенное увеличение биодоступности такого изоксазолинового соединения после введения животному.
Конкретно, для получения такой композиции изоксазолиновое соединение формулы (I) растворяют в растворителе. Этот раствор лекарственного средства затем адсорбируют на твердый носитель, который включают в традиционную твердую дозированную форму для перорального введения. Применение предварительно растворенных изоксазолиновых соединений формулы (I) в композиции существенно увеличивает биодоступность активного лекарственного вещества по сравнению с традиционными твердыми дозированными формами для перорального введения, содержащими активное лекарственное вещество, включенное в виде твердого вещества.
Как указано в примере, изобретатели обнаружили, что в случае диметилацетамида (DMAC) в качестве растворителя изоксазолиновых соединений в твердой дозированной форме для перорального введения аналогичные фармакокинетические профили были получены при введении в более низкой дозе по сравнению с дозированными формами с активным компонентом, включенным в более высокой дозировке в виде твердого вещества.
В случае, когда 2-пирролидон (2-пирол) использовали в качестве растворителя в композиции, наблюдали существенно более высокие уровни содержания в плазме по сравнению с контролем, даже если композиция включала введение изоксазолинового соединения в более низкой дозе.
Этот подход к получению композиции предоставляет возможность неожиданно существенного улучшения биодоступности, позволяя существенно более низкую дозировку, необходимую для достижения аналогичных или улучшенных фармакокинетических профилей. Вследствие этого, могут быть достигнуты аналогичные уровни содержания в крови, что приводит к одинаковым показателям эффективности в борьбе с паразитами, но при пониженной дозе изоксазолинового соединения.
Твердая дозированная форма для перорального введения согласно изобретению содержит изоксазолиновое соединение формулы (I)
где
R1 = галоген, CF3, OCF3, CN,
n = целое число от 0 до 3, предпочтительно 1, 2 или 3,
R2 = С1-C3-галогеналкил, предпочтительно CF3 или CF2Cl,
T = 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами Y,
Y = метил, галогенметил, галоген, CN, NO2, NH2-C=S, или два соседних радикала Y вместе образуют цепь CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH или CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH;
Q = X-NR3R4 или 5-членное N-гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или несколькими радикалами ZA, ZB ZD;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = водород, метил, галогенэтил, галогенпропил, галогенбутил, метоксиметил, метоксиэтил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, N-фенил-N-метиламино, галогенэтиламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилэтил, тетрагидрофурил, метиламинокарбонилметил, (N,N-диметиламино)карбонилметил, пропиламинокарбонилметил, циклопропиламинокарбонилметил, пропениламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилциклопропил,
R4 = водород, этил, метоксиметил, галогенметоксиметил, этоксиметил, галогенэтоксиметил, пропоксиметил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, метоксикарбонил, метоксиметилкарбонил, аминокарбонил, этиламинокарбонилметил, этиламинокарбонилэтил, диметоксиэтил, пропиниламинокарбонилметил, галогенэтиламинокарбонилметил, цианометиламинокарбонилметил или галогенэтиламинокарбонилэтил; или
R3 и R4 вместе образуют заместитель, выбираемый из группы, состоящей из:
где ZA = водород, галоген, циано, галогенметил (CF3); или его соль или сольват, твердый носитель и растворитель, при этом растворитель выбирают из 2-пирролидона, диметилацетамида или их смесей.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в формуле (I) T выбирают из
где в T-1, T-3 и T-4 радикал Y представляет собой водород, галоген, метил, галогенметил, этил, галогенэтил.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в формуле (I) Q выбирают из
где R3, R4 X и ZА являются такими, как определено выше.
ZВ =
ZD =
Предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой:
| (R1)n | R2 | R3 | R4 | T | Y | Q | Z | X |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CH2OCH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | T-2 | - | Q-6 | ZB-7 | ||
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-7 | ZB-7 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-5 | ZB-7 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-2 | ZD-1 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CC | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CN | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | CH3 | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | CH3 | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2CH2SCH3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)CH3 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)CH(CH3)2 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)-циклопропил | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | C(O)CH3 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)CH2CH3 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | C(O)CH3 | H | T-22 | Cl | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CH3 | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | R3-1 (Z) | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | R3-1 (E) | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
Особенно предпочтительные соединения формулы (I) представляют собой:
| (R1)n | R2 | R3 | R4 | T | Y | Q | Z | X |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CH2OCH3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | T-2 | - | Q-6 | ZB-7 | ||
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-7 | ZB-7 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-5 | ZB-7 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-2 | ZD-1 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CC | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CN | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | CH3 | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2CH2SCH3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)CH3 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)CH(CH3)2 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)-циклопропил | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | C(O)CH3 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | C(O)CH2CH3 | H | T-22 | F | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | C(O)CH3 | H | T-22 | Cl | Q-1 | - | CH2 |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | R3-1 (Z) | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | R3-1 (E) | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
Более предпочтительное соединение имеет формулу (II),
где
R1a, R1b, R1c представляют собой, независимо друг от друга, водород, Cl или CF3, предпочтительно R1a и R1c представляют собой Cl или CF3, и R1b представляет собой водород,
T представляет собой
где Y представляет собой метил, бром, Cl, F, CN или C(S)NH2, и
Q имеет описанные выше значения.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения R3 представляет собой H, и R4 представляет собой -CH2-C(О)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(О)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 или -CH2-CF3.
В из одном вариантов осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-метил-N-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]бензамид (CAS RN 864731-61-3 - USAN флураланер).
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой (Z)-4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-N-[(метоксиимино)метил]-2-метилбензамид (CAS RN 928789-76-8).
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4H-изоксазол-3-ил]-2-метил-N-(тиетан-3-ил)бензамид (CAS RN 1164267-94-0), который был раскрыт в WO2009/0080250.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамид (CAS RN 1093861-60-9, USAN - афоксоланер), который был раскрыт в WO2007/079162.
В другом варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-3-метил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-2-тиофенкарбоксамид (CAS RN 1231754-09-8), который был раскрыт в WO2010/070068.
Особенно предпочтительное соединение представляет собой
Особенно предпочтительные соединения формулы (II) представляют собой:
| (R1)n | R2 | R3 | R4 | T | Y | Q | Z | X |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-2 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | T-2 | - | Q-6 | ZB-7 | ||
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-7 | ZB-7 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-5 | ZB-7 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | - | - | T-2 | - | Q-2 | ZD-1 | |
| 3-Cl, 5Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 4-F, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-3 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | CH3 | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-20 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-CF3, 5-CF3 | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-21 | - | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | CH2C(O)NHCH2CF3 | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | R3-1 (Z) | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
| 3-Cl, 5-Cl | CF3 | R3-1 (E) | H | T-1 | CH3 | Q-1 | - | C(O) |
Изоксазолиновые соединения известны из уровня техники, и эти соединения и их применение в качестве паразитицидов описаны, например, в заявке США на патент № US 2007/0066617 и в международных патентных заявках WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, раскрытия которых, а также и ссылки, цитируемые в данном документе, включены посредством ссылки. Этот класс соединений, как известно, обладает исключительной активностью против эктопаразитов, таких как иксодовые клещи и блохи.
Изоксазолиновые соединения могут существовать в различных изомерных формах. Ссылка на изоксазолиновое соединение всегда включает все возможные изомерные формы такого соединения. Если не указано иное, структура соединения, для которой не указана определенная конформация, подразумевает охват композиций всех возможных конформационных изомеров соединения, а также композиций, включающих меньше, чем все возможные конформационные изомеры. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение представляет собой хиральное соединение. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение не является хиральным соединением.
Изоксазолиновые соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с теми или другими способами, описанными, например, в патентных заявках US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 и WO 2011/124998, или любым другим способом, относящимся к компетенции специалиста в данной области техники, являющегося экспертом в области химического синтеза. В случае химического получения продуктов по изобретению, специалистом в данной области техники считается имеющий в своем распоряжении, среди прочего, полный информационный ресурс “Chemical Abstracts” и документы, которые цитируются в описании.
композиции согласно изобретению являются эффективными в течение длительного периода времени при лечении млекопитающих животных от эктопаразитов и, в частности, от блох и иксодовых клещей у мелких млекопитающих, таких как собаки и кошки.
Количество изоксазолинового соединения формулы (I) в композиции может находиться в диапазоне 1-15% масс./масс. В альтернативном варианте осуществления изобретения количество такого соединения может находиться в диапазоне 2,0-7,5% масс./масс. Предпочтительный диапазон составляет 3,0-4,5% масс./масс.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция включает твердый носитель, например, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидную двуокись кремния, поливинилпирролидон или другой твердый носитель как вспомогательное вещество с подходящими характеристиками эксплуатационных свойств.
В одном из вариантов осуществления изобретения твердый носитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (10,0-50,0% масс./масс., предпочтительно 15,0-25,0% масс./масс.).
В композиции согласно изобретению один из предпочтительных растворителей представляет собой пирролидоновый растворитель, в частности, 2-пирролидон. Альтернативно, могут быть использованы другие пирролидоновые растворители, такие как N-метилпирролидон.
Другой предпочтительный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC). Предпочтительный диапазон содержания диметилацетамида (DMAC) составляет 2,0-35,0% масс./масс. Альтернативные растворители для использования в настоящем изобретении: диметилсульфоксид, диметилформамид, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиллактат, этилен-монометиловый эфир, гликофурол, N,N-диэтил-м-толуамид (DEET) или другой растворитель с подходящей растворяющей способностью для соединения формулы (I). Комбинации растворителей также могут быть использованы в композиции в соответствии с изобретением. Предпочтительный диапазон содержания таких других растворителей составляет 2,0-35,0% масс./масс.
Количество пирролидонового растворителя, конкретно, 2-пирролидона, в композиции может находиться в диапазоне 2,5-30,0% масс./масс. Предпочтительный диапазон составляет 7,0-12,0% масс./масс. Предпочтительный диапазон другого растворителя, диметилацетамида, составляет 2,0-35,0% масс./масс.
В одном из вариантов осуществления изобретения твердая дозированная форма для перорального введения представляет собой мягкую жевательную форму. В другом варианте осуществления изобретения твердая дозированная форма для перорального введения представляет собой традиционную (твердую) таблетку. Такая таблетка может включать покрывающую оболочку или может включать вспомогательные вещества для замедленного высвобождения активного компонента, которые известны в данной области техники. Еще одном варианте осуществления изобретения используются гранулы для перорального введения или капсулы.
«Мягкая жевательная форма» или «мягкий жевательный фармацевтический продукт для применения в ветеринарии» предназначены для обозначения продукта, который является твердым при комнатной температуре и который является мягким при жевании, и который при целевом использовании поддается жеванию, поскольку продукт имеет некую пластичную текстуру в течение процесса пережевывания в ротовой полости. Такие мягкие жевательные формы обладают мягкостью, которая аналогична мягкости котлеты из мясного фарша, прошедшей тепловую обработку.
В мягких жевательных композициях важными являются формообразующее вещество для текстуры мягкой жевательной формы и возможность формирования единичных мягких жевательных форм из пастообразной массы, которые остаются неповрежденными и отдельными. Формообразующие вещества представляют собой вещества, придающие текстуре характеристики мягкого жевательного продукта, например, такие как полиэтиленгликоль (PEG), микрокристаллический воск, цетиловый спирт или поливинилпирролидон (PVP). В варианте осуществления изобретения формообразующее вещество представляет собой полиэтиленгликоль (PEG). Кроме того, в зависимости от требуемой консистенции мягкой жевательной формы может быть использован PEG с разной молекулярной массой. В варианте осуществления изобретения используется PEG 8000. Однако выбранный PEG представляет собой приблизительный результат выбора, и молекулярная масса может быть выше или ниже, чем 8000, но предпочтительно выше, чем 600. Альтернативно, может быть использован PEG 3500.
В варианте осуществления изобретения формообразующее вещество составляет от приблизительно 3,0% до приблизительно 35% масс./масс. фармацевтической композиции. В альтернативном варианте осуществления изобретения формообразующее вещество составляет от приблизительно 4,5% до приблизительно, 30% масс./масс.% фармацевтической композиции. В альтернативном варианте осуществления изобретения формообразующее вещество составляет от приблизительно 10% до приблизительно 20% масс./масс. фармацевтической композиции. В случае, когда формообразующее вещество представляет собой поливинилпирролидон, например, 2, 4, 5, 6 или 9% масс./масс. присутствуют в мягкой жевательной форме.
Предпочтительный состав для твердой пероральной фармацевтической композиции может быть следующим:
4,4% масс./масс. соединения формулы (I), а именно, флураланера
10,5% масс./масс. 2-пирролидона
25,0% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы
5,1% масс./масс. натриевой соли гликолята крахмала
15,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
2,0% масс./масс. лаурилсульфата натрия
2,5% масс./масс. памоата натрия
0,5% масс./масс. аспартама
0,5% масс./масс. стеарата магния
1,5% масс./масс. глицерина
17,25% масс./масс. соевого масла
15,75% масс./масс. PEG 8000
Количество глицерина в композиции может изменяться в диапазоне 0-12,0%, с предпочтением диапазона 0,5-10,0%. Количество соевого масла может изменяться в диапазоне 5,0-25,0%, с предпочтением диапазона 10,0-22,0%. Желательные диапазоны содержания других вспомогательных веществ могут быть следующими: натриевая соль гликолята крахмала (2,0-15,0%), вкусовое ароматизирующее вещество (5-25%), лаурилсульфат натрия (0,05-5,0%), памоат натрия (0,01-5,0%), аспартам (0,01-2,0%) и стеарат магния (0,01-2,0%).
Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, обычно дополнительно включает физиологически приемлемые для композиции вспомогательные вещества, известные в данной области техники, например, описанные в публикации “Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (20th Edition, 2000), включенной в данный документ посредством ссылки. Все такие ингредиенты, носители и вспомогательные вещества должны быть по существу фармацевтически чистыми или чистыми для применения в ветеринарии и нетоксичными в применяемых количествах, а также должны быть совместимыми с фармацевтически активными ингредиентами.
Дополнительные вспомогательные вещества, которые могут присутствовать в композиции, представляют собой, например, один или несколько наполнителей, одно или несколько вкусовых ароматизирующих веществ или подсластителей, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие вещества, добавки для повышения текучести, регулирующие распадаемость вещества, консервирующие вещества и/или смазывающие вещества.
Настоящее изобретение также относится к композициям, как описано выше, с комбинациями, включающими более одного фармацевтически активного ингредиента, например, в дополнение к соединению формулы (I) другое соединение формулы (I) или фармацевтически активный ингредиент с иной структурой.
Предпочтительные комбинации, включающие активные ингредиенты, выбирают из группы, состоящей из изоксазолиновых соединений формулы (I) или (II) и авермектинов и мильбемицинов. В одном из вариантов осуществления изобретения композиция, особенно мягкая жевательная форма, включает комбинацию изоксазолинового соединения формулы (I), а именно, флураланера или афоксоланера, с ивермектином. В другом варианте осуществления изобретения мягкая жевательная форма включает комбинацию изоксазолинового соединения формулы (I), а именно, флураланера или афоксоланера, с мильбемицином или с моксидектином.
Другие комбинации по настоящему изобретению могут включать регуляторы роста насекомых или клещей (AGR или IGR), такие как, например, феноксикарб, люфенурон, дифлубензурон, новалурон, трифлумурон, флуазурон, циромазин, метопрен, пирипроксифен и т.д., тем самым обеспечивая как первоначальную, так и длительную борьбу с паразитами (на всех стадиях развития насекомого, включая яйца) у субъекта животного происхождения, а также в среде обитания подопытного животного.
Изобретатели обнаружили, что могут быть получены твердые дозированные формы для перорального применения изоксазолиновых соединений формулы (I), как описано выше, особенно флураланера, афоксоланера, что обеспечит более высокую биодоступность изоксазолинового соединения после введения животным. В таких способах получения изоксазолиновое соединение формулы (I) сначала растворяется в подходящем растворителе (например, 2-пироле или DMAC), и затем прилипает к твердому носителю (например, микрокристаллической целлюлозе). Такой способ может быть использован в целом для разнообразных твердых дозированных форм для перорального введения, таких как твердые таблетки, гранулы, капсулы или мягкие жевательные формы (мягкие жевательные таблетки).
Общий способ получения твердой дозированной формы для перорального введения, такой как мягкая жевательная таблетка, включает стадии:
1. Растворение изоксазолинового соединения (например, флураланера или афоксоланера) в растворителе (например, 2-пирролидоне) с образованием раствора.
2. Добавление изоксазолинового раствора к твердому носителю (например, к микрокристаллической целлюлозе) и смешивание с образованием первой сухой смеси.
3. Добавление всех других сухих вспомогательных веществ к первой сухой смеси и смешивание с образованием второй сухой смеси.
4. Добавление жидких ингредиентов, глицерина и соевого масла, ко второй сухой смеси. Смешивание с образованием воскообразной массы.
5. Расплавление воска (например, полиэтиленгликоля 8000) и добавление его к воскообразной массе. Хорошее перемешивание с образованием итоговой массы нефасованного продукта.
6. Формирование жевательных таблеток соответствующего размера.
В варианте осуществления изобретения таблетки могут быть сформированы из итоговой массы нефасованного продукта с использованием формовочной машины. Альтернативно, таблетки могут быть сформированы другими способами, известными в данной области техники. Например, таблетки могут быть сформированы вручную.
Способы применения твердых фармацевтических композиций для перорального введения
В одном из вариантов осуществления продукт по изобретению предназначается для применения в борьбе с насекомыми-паразитами, клещами и/или гельминтами, особенно с заражением насекомыми-паразитами и/или клещами. Термин «борьба с заражением насекомыми-паразитами и/или клещами» относится к предотвращению, сокращению или устранению заражения такими паразитами животных, предпочтительно посредством уничтожения насекомых и/или клещей-паразитов или нематодных паразитов в срок, исчисляемый часами или днями.
Термин «насекомое-паразит и клещ» относится к эктопаразитам, например, к вредителям из числа насекомых и клещей, которые обычно заражают или инфицируют животных. Примеры таких эктопаразитов включают стадии яйца, личинки, куколки, нимфальную и взрослую для вшей, блох, комаров, клещей, иксодовых клещей и кусающих или раздражающих летучих видов. Главным образом, это блохи и иксодовые клещи, особенно в период их взрослой стадии.
Примеры беспозвоночных паразитических вредителей, с которыми борются путем введения животному, подлежащему защите, твердой композиции для перорального введения по настоящему изобретению, включают эктопаразитов (членистоногие, клещи и т.д.) и эндопаразитов (гельминты, например, нематоды, трематоды, цестоды, скребни и т.д.).
В частности, композиции по настоящему изобретению эффективны против эктопаразитов, включая: мух, таких как Haematobia (Lyperosia) irritans (жигалка коровья малая), Stomoxys calcitrans (жигалка обыкновенная), Simulium spp. (мошки), Glossina spp. (муха цеце), Hydrotaea irritans (головная муха), Musca autumnalis (муха полевая), Musca domestica (комнатная муха), Morellia simplex (пастбищная муха), Tabanus spp. (слепень), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (зеленая падальница), Calliphora spp. (мясная муха), Protophormia spp., Oestrus ovis (носоглоточные оводы), Culicoides spp. (комары-дергуны), Hippobosca equine, Gastrophilus instestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis и Gastrophilus naslis; вшей, таких как Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus и Trichodectes canis; кровососок овечьих, таких как Melophagus ovinus; клещей, таких как Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati, Trombicula spp. и Otodectes cyanotis (ушные клещи); иксодовых клещей, таких как Ixodes spp., Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp. и Haemaphysalis spp.; и блох, таких как Ctenocephalides felis (блоха кошачья) и Ctenocephalides canis (блоха собачья).
Как правило, композиции согласно изобретению будут содержать эффективное количество изоксазолиновых соединений формулы (I), определенной выше, что означает нетоксичное, но достаточное количество для обеспечения желательного эффекта в борьбе с паразитами. Специалист в данной области техники, используя стандартную методику экспериментальной работы, может определить подходящее «эффективное» количество в любом конкретном случае. Такое количество будет зависеть от возраста, патологического состояния, массы и вида целевого животного.
Твердые дозированные формы для перорального введения могут быть составлены так, чтобы содержать количество изоксазолинового соединения формулы (I), которое корректируется для животных в конкретном диапазоне массы. Животные могут получать дозу твердой дозированной формы для перорального введения согласно изобретению каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев, или использовать месячный, недельный или суточный режим дозирования. Лечение может быть, например, непрерывным или сезонным. Период времени между курсами лечения зависит от таких факторов, как: от какого паразита(ов) проводится лечение, степень заражения паразитами, вид млекопитающего или птицы и среда их постоянного обитания. Известно, что в рамках профессионального уровня специалист-практик может определить соответствующий период введения для конкретного случая.
Твердые дозированные формы для перорального введения по настоящему изобретению особенно подходят для противодействия паразитам, которые заражают млекопитающих (включая человека). Млекопитающие субъекты включают приматов (например, нечеловекообразные обезьяны), крупный рогатый скот (например, быки, коровы или молочные коровы), животных семейства свинообразных (например, кабаны или свиньи), мелких жвачных животных (например, козы или овцы), животных семейства лошадиных (например, лошади), животных семейства псовых (например, собаки), животных семейства кошачьих (например, домашние кошки), верблюдов, оленей, ослов, буйволов, антилоп, кроликов и животных отряда грызунов (например, морские свинки, белки, крысы, мыши, карликовые песчанки и хомяки). Особо следует отметить вариант осуществления изобретения, где животными, подлежащими защите, являются домашние собаки (т.е. Canis lupus familiaris) и домашние кошки (т.е. Felis catus).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения твердую дозированную форму для перорального введения изоксазолина формулы (I) вводят с целью лечения паразитоза у животных (или для изготовления лекарственного средства для лечения паразитоза у животных). Термин «паразитоз» включает патологические состояния и заболевания, непосредственно связанные с или вызываемые одним или несколькими эктопаразитами, такие как, например, анемия и вызванный блохами аллергический дерматит. Он также включает патологические состояния или заболевания, связанные с тем, что их вызывают один или несколько патогенов переносчиков трансмиссивных заболеваний, такие как, например, болезнь Лайма, Эрлихиоз (прежде всего, эрлихиоз у собак) и пятнистая лихорадка Скалистых гор от переносчика, представляющего собой иксодовые клещи.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения, в которых, по меньшей мере, дополнительным показателем борьбы с эктопаразитами у животных и/или на животных является контроль над заражением эктопаразитами окружающего пространства, которое заселяется (периодически или постоянно) животными. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, например, животное представляет собой домашнее животное-компаньон (например, кошку или собаку). Окружающее пространство может быть, например, домом или другим жилищем; комнатой; клеткой, стойлом или другими ограждающими приспособлениями; подложкой; и т.д.
Настоящее изобретение также относится к наборам, которые, например, удобны для использования при осуществлении способов лечения, описанных выше. Как правило, такой набор будет включать твердую дозированную форму для перорального введения согласно изобретению, содержащую терапевтически эффективное количество изоксазолина формулы (I) и дополнительный компонент(ы). Дополнительный компонент(ы) может представлять собой, например, один или несколько из следующих компонентов: средство диагностики, инструкции для введения композиции, инструменты для введения композиции, контейнер, содержащий вспомогательное вещество или другой активный ингредиент, предназначенный для смешивания или вводимый в сочетании с композицией, или памятка счетчика доз (например, марка для наклеивания на календарь для напоминания хозяину животного о времени введения следующей дозы композиции).
Так, как используется в данном документе, термин «масс./масс.» обозначает масса/масса, термин «масс./об.» обозначает масса/объем, и термин «мг/кг» обозначает миллиграммы на килограмм массы тела. Так, как используется в данном документе, % масс./масс. представляет собой процентное содержание по массе для ингредиента в составе продукта.
Изобретение было полностью описано, его практическое осуществление иллюстрируется примерами, представленными ниже. Примеры не ограничивают объем изобретения, который сформулирован целиком и полностью в прилагаемой формуле изобретения.
Примеры
Пример 1
Вариант осуществления изобретения для полученной способом прямого прессования таблетки, содержащей два активных ингредиента, включает:
0,015% масс./масс. ивермектина
2,5% масс./масс. флураланера
0,1% масс./масс. лимонной кислоты
0,5% масс./масс. Кремафора RH40
4,5% масс./масс. 2-пирролидона
50,0% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы
33,735% масс./масс. кукурузного крахмала
8,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
0,5% стеарата магния
0,1% масс./масс. аспартама
0,05% масс./масс. красного оксида железа
Пример 2
Вариант осуществления изобретения для мягких жевательных таблеток, содержащих два активных ингредиента, включает:
0,42% масс./масс. моксидектина
1,67% масс./масс. флураланера
0,2% масс./масс. лимонной кислоты
4,0% масс./масс. 2-пирола
10,0% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы
3,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
0,2% масс./масс. аспартама
4,0% масс./масс. Клуцела
30,51% масс./масс. соевой крупы
4,0% масс./масс. пропиленгликоля
4,0% масс./масс. Миглиола 812
8,0% масс./масс. цетилового спирта
10,0% масс./масс. Кремафора RH40
20,0% масс./масс. натриевой соли гликолята крахмала
Пример 3
Дополнительные варианты осуществления изобретения для мягких жевательных таблеток включают:
5,333% масс./масс. флураланера
9,0% масс./масс. 2-пирролидона
11,0% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы
5,0% масс./масс. Плюроника 127
5,0% масс./масс. лаурилсульфата натрия
10,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
5,0% масс./масс. натриевой соли гликолята крахмала
16,667% соевой крупы
2,0% масс./масс. Лабразола
13,0% масс./масс. Лабрафака PG
18,0% масс./масс. PEG 3350
Пример 4
7,25% масс./масс. флураланера
10,5% масс./масс. 2-пирролидона
22,75% микрокристаллической целлюлозы
2,0% коллоидной двуокиси кремния
3,5% масс./масс. Лутрола Микро 127
3,5% масс./масс. лаурилсульфата натрия
15,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
0,5% масс./масс. аспартама
0,5% масс./масс. стеарата магния
2,0% масс./масс. Лабразола
14,75% масс./масс. соевого масла
15,25% масс./масс. PEG 8000
Пример 5
7,5% масс./масс. флураланера
7,0% масс./масс. диметилацетамида
23,5% микрокристаллической целлюлозы
15,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
7,5% масс./масс. натриевой соли гликолята крахмала
3,5% масс./масс. лаурилсульфата натрия
2,0% масс./масс. памоата натрия
0,5% масс./масс. стеарата магния
0,5% масс./масс. аспартама
7,0% масс./масс. глицерина
10,0% масс./масс. соевого масла
16,0% масс./масс. PEG 8000
Пример 6
4,4% масс./масс. флураланера
10,5% масс./масс. 2-пирролидона
25,0% микрокристаллической целлюлозы
15,0% масс./масс. вкусового ароматизирующего вещества
5,1% масс./масс. натриевой соли гликолята крахмала
3,5% масс./масс. лаурилсульфата натрия
2,5% масс./масс. памоата натрия
0,5% масс./масс. стеарата магния
0,5% масс./масс. аспартама
3,0% масс./масс. глицерина
14,25% масс./масс. соевого масла
15,75% масс./масс. PEG 8000
Пример 7
Многочисленные композиции были исследованы для определения их влияния на биодоступность флураланера в случае получения его в виде мягкой жевательной таблетки.
Описания выбранных композиций перечислены ниже.
| Таблица 1 | |||
| Эксципиент (вспомогательное вещество) | Контрольная композиция | Содержащая 2-пирол композиция | Содержащая DMAC композиция |
| флураланер | 13,64% | 4,4% | 7,5% |
| 2-пирролидон | 10,5% | ||
| диметилацетамид | 7,0% | ||
| Avicel PH 102 | 25,0% | 23,5% | |
| вкусовое ароматизирующее вещество | 20,0% | 15,0% | 15,0% |
| кукурузный крахмал | 16,06% | ||
| натриевая соль гликолята крахмала | 5,1% | 7,5% | |
| сахароза | 7,0% | ||
| лаурилсульфат натрия | 2,0% | 3,5% | 3,5% |
| памоат натрия | 2,0% | 2,5% | 2,0% |
| стеарат магния | 0,75% | 0,5% | 0,5% |
| аспартам | 0,25% | 0,5% | 0,5% |
| глицерин | 7,5% | 3,0% | 7,0% |
| соевое масло | 12,3% | 14,25% | 10,0% |
| Полиэтиленгликоль 3350 | 18,5% | ||
| Полиэтиленгликоль 8000 | 15,75% | 16,0% | |
Диметилацетамид (DMAC) представляет собой хороший растворитель для активного ингредиента (A-1443) с растворяющей способностью 791,5 мг/мл. Однако, в случае его использования в этом типе подхода к технологии получения композиции, сходные фармакокинетические профили были получены при сравнении с жевательными таблетками с включением активного ингредиента в виде твердого вещества (контроль). Учитывая, что композицию с DMAC вводили в более низкой дозе (15 мг/кг по сравнению с 25 мг/кг в случае контроля), эти результаты представляют собой улучшения в подборе дозы по фармакокинетическим измерениям (Cмакс и AUC) по сравнению с контролем (см. таблицу 2 и фигуру 1).
В случае использования 2-пирролидона (2-пирола) в качестве растворителя в композиции (растворяющая способность 775,41 мг/мл), наблюдали существенно более высокие уровни содержания в плазме по сравнению с контролем, даже при введении композиции в более низкой дозе (15 мг/кг по сравнению с 25 мг/кг для контроля). Нормализованные фармакокинетические измерения дозы (Cмакс и AUC) в случае композиции с 2-пиролом превышают более чем в два раза таковые показатели для композиции с DMAC и превышают более чем в три раза таковые показатели для контроля (см. таблицу 2 и фигуру 1). Эти результаты были неожиданными.
Такой подход к композиции обеспечивает существенное улучшение биодоступности, предоставляя возможность существенно более низкой дозировки, необходимой для достижения аналогичных и даже превосходящих фармакокинетических профилей.
| Таблица 2 | |||
| Фармакокинетический параметр | Контрольная композиция | Содержащая 2-пирол композиция | Содержащая DMAC композиция |
| Т1/2 (дни) | 20,3 | 21,6 | 21,3 |
| Тмакс (часы) | 40,8 | 55,2 | 48,8 |
| Смакс (нг/мл) | 2832 | 5973 | 2511 |
| Доза (мг/кг) | 25 | 15 | 15 |
| Смакс/доза (кг*нг/мл/мг) | 113 | 398 | 167 |
| AUC0-inf (ч*нг/мл) | 1501420 | 3562496 | 1531455 |
| AUC0-inf/доза (ч*кг*нг/мл/мг) | 60057 | 237500 | 102097 |
| Биодоступность | 27,8% | 109,8% | 47,2% |
Пример 8
Фармакокинетический профиль после перорального введения жевательных композиций изоксазолиновых соединений
Целью данного исследования является сравнение фармакокинетического профиля для плазмы крови в случае трех различных изоксазолиновых соединений в двух различных жевательных композициях после однократного перорального (PO) введения собакам.
Тестовые композиции:
На основе нижеприведенных соединений были получены композиции согласно изобретению. В частности, изоксазолиновое соединение сначала растворяли в растворителе, т.е. 2-пирролидоне. Этот лекарственный раствор затем адсорбировали на твердый носитель, т.е. микрокристаллическую целлюлозу, который включали в твердую дозированную форму для перорального введения, как изложено в описании, со вспомогательными веществами, как указано в таблице 3. Сравнительный пример композиции с идентификационным номером (ID) 13-009, 13-011 и 13-013 содержит активное лекарственное вещество, включенное в виде твердого вещества, которое было получено так, как в общем виде изложено в описании, без предшествующего предварительного растворения активного ингредиента и адсорбирования на твердом носителе.
(Изоксазолин) Соединение A
(Изоксазолин) Соединение B
(Изоксазолин) Соединение C
| Таблица 3 Тестовые композиции |
||||||
| Эксципиент (вспомогательное вещество) | 13-009 | 13-010 | 13-011 | 13-012 | 13-013 | 13-014 |
| Соединение A | 13,64% | 4,27% | ||||
| Соединение B | 13,64% | 4,27% | ||||
| Соединение C | 13,64% | 4,27% | ||||
| 2-пирролидон | 10,19% | 10,19% | 10,19% | |||
| микрокристаллическая целлюлоза | 24,27% | 24,27% | 24,27% | |||
| натриевая соль гликолята крахмала | 4,95% | 4,95% | 4,95% | |||
| вкусовое ароматизирующее вещество | 20,0% | 14,56% | 20,0% | 14,56% | 20,0% | 14,56% |
| сахароза | 7,0% | 7,0% | 7,0% | |||
| кукурузный крахмал | 16,06% | 16,06% | 16,06% | |||
| лаурилсульфат натрия | 2,0% | 3,4% | 2,0% | 3,4% | 2,0% | 3,4% |
| памоат натрия | 2,0% | 2,43% | 2,0% | 2,43% | 2,0% | 2,43% |
| стеарат магния | 0,75% | 0,49% | 0,75% | 0,49% | 0,75% | 0,49% |
| аспартам | 0,25% | 0,49% | 0,25% | 0,49% | 0,25% | 0,49% |
| глицерин | 7,5% | 2,91% | 7,5% | 2,91% | 7,5% | 2,91% |
| соевое масло | 12,3% | 16,75% | 12,3% | 16,75% | 12,3% | 16,75% |
| PEG 3350 | 18,5% | 18,5% | 18,5% | |||
| PEG 8000 | 15,29% | 15,29% | 15,29% | |||
План исследования
Тестовые соединения вводили перорально четырем собакам породы бигль на дозируемую группу, в итоге всего были задействованы двадцать четыре собаки.
Экспериментальный план: Рандомизированный полноблочный план
| Таблица 4 План исследования |
|||||
| Лечение ID | Число собак | Композиция ID | Соединение ID | Доза (мг/кг) | Тип2,3 композиции |
| 1 | 4 | 13-009 | A | 25 | Контрольная жевательная форма |
| 2 | 4 | 13-010 | A | 10 | Альтернативная жевательная форма |
| 3 | 4 | 13-011 | B | 25 | Контрольная жевательная форма |
| 4 | 4 | `13-012 | B | 10 | Альтернативная жевательная форма |
| 5 | 4 | 13-013 | C | 25 | Контрольная жевательная форма |
| 6 | 4 | 13-014 | C | 10 | Альтернативная жевательная форма |
| 2 Контрольная жевательная форма - соединение не растворяют при его включении в жевательную форму (сравнительный пример) 3 Альтернативная жевательная форма - соединение растворяют при его включении в жевательную форму |
|||||
Каждому животному вводили таблетку или жевательную форму, помещая ее в задней части ротовой полости, поверх языка, инициируя глотание.
Плазму получали из отобранных проб крови и анализировали концентрации тестовых соединений. Индивидуальные пробы образцов крови (приблизительно 4,5 мл на образец) были отобраны из яремной вены в пробирки с цитратом натрия у всех собак для анализа лекарственного средства. Образцы крови отбирали в нижеуказанные моменты времени: перед лечением (не позднее, чем за 2 часа перед дозированием лекарственного средства) и приблизительно спустя 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48, 72 часов после введения дозы лекарственного средства (±15 мин). Конечный образец крови отбирали у каждой собаки на 7 день эксперимента (±2 ч после времени введения дозы лекарственного средства в 0 день).
Результаты:
В случае использования 2-пирролидона (2-пирола) в качестве растворителя в композиции (альтернативной жевательной форме), похожие или даже более высокие уровни содержания лекарственного средства в плазме крови наблюдали по сравнению с контрольной жевательной формой, даже в случае введения композиции в более низкой дозе (10 мг/кг по сравнению с 25 мг/кг для контроля) - см. фигуру 2.
Фармакокинетический анализ проводили на основе данных о концентрации лекарственного средства в плазме крови, используя компьютерную программу Pharsight WinNonlin Enterprise, Version 4.0.1, или более позднюю версию (Model 200: данные в плазме, экстраваскулярные исходные).
Нормализованные фармакокинетические измерения доз (Cмакс и AUC) в случае композиции с 2-пиролом (альтернативная жевательная форма) значительно превышают, в некоторых случаях более чем в два-пять раз, таковые для контрольной композиции (см. таблицу 5).
Такой подход к получению композиции обеспечивает существенное улучшение биодоступности по сравнению с контрольной композицией, предоставляя возможность существенно более низких дозировок, необходимых для достижения аналогичных и даже превосходящих фармакокинетических профилей. Эти результаты были неожиданными.
| Таблица 5 | ||||||
| Фармакокинетический параметр | Контроль | Растворенное | Контроль | Растворенное | Контроль | Растворенное |
| Соединение A | Соединение B | Соединение C | ||||
| Доза (мг/кг) | 25 | 10 | 25 | 10 | 25 | 10 |
| Тмакс (ч) | 5,0 | 15,5 | 27,5 | 15,5 | ||
| Смакс (нг/мл) | 19,2 | 17,1 | 4340 | 3213 | 1589 | 2538 |
| Смакс/доза (кг*нг/мл/мг) | 0,768 | 1,71 | 174 | 321 | 63,5 | 254 |
| AUC0-168ч (ч*нг/мл) | неизмеряемая величина (ND) | ND | 416522 | 334163 | 164332 | 326601 |
| AUC0-168ч /доза (ч*кг*нг/мл/мг) | ND | ND | 16661 | 33416 | 6573 | 32660 |
Пример 9
Эффективность против коричневых собачьих клещей (R. sanguineus) у собак
Была получена твердая фармацевтическая композиция согласно изобретению с нижеуказанными эксципиентами (вспомогательными веществами).
| Эксципиент (вспомогательное вещество) | Состав (% масс./масс.) |
| флураланер | 4,27% |
| 2-пирролидон | 10,19% |
| микрокристаллическая целлюлоза | 24,27% |
| натриевая соль гликолята крахмала | 4,95% |
| вкусовое ароматизирующее вещество | 14,56% |
| лаурилсульфат натрия | 3,40% |
| памоат натрия | 2,43% |
| аспартам | 0,49% |
| стеарат магния | 0,49% |
| глицерин | 2,91% |
| соевое масло | 16,75% |
| Полиэтиленгликоль 8000 | 15,29% |
Собаки были рандомизированно разделены на 4 подвергаемые лечению группы, каждая из 8 животных, и одну не подвергаемую лечению группу из 8 животных. Собак в подвергаемых лечению группах лечили с помощью композиции, как описано выше, с нулевого дня, как показано в таблице 6:
| Таблица 6 Подвергаемые лечению группы |
|
| Группа | Лечение |
| A | Не подвергаемый лечению контроль |
| B | 4,27% флураланера, жевательная таблетка, 8 мг/кг массы тела |
| C | 4,27% флураланера, жевательная таблетка, 10 мг/кг массы тела |
| D | 4,27% флураланера, жевательная таблетка, 12 мг/кг массы тела |
| E | 4,27% флураланера, жевательная таблетка, 20 мг/кг массы тела |
Собак заражали паразитами в День-2 с помощью приблизительно 50 взрослых ненакормленных иксодовых клещей (R. sanguineus) и в Дни 28 и 56. Иксодовых клещей подсчитывали приблизительно через 48 ч после заражения паразитами и в Дни 30 и 58 (приблизительно через 48 часов после каждого повторного заражения после лечения), чтобы оценить убивающее клещей действие в подвергаемых лечению группах.
В таблице 7 показан зарегистрированный подсчет иксодовых клещей:
| Таблица 7 Коричневые собачьи иксодовые клещи (R. sanguineus) у собак - подсчет клещей |
|||
| Группа | День 2 | День 30 | День 58 |
| A | 21,25 | 23 | 25,9 |
| B | 0 | 0 | 0 |
| C | 0,125 | 0 | 0 |
| D | 0 | 0 | 1,13 |
| E | 0 | 0 | 0 |
Claims (19)
1. Мягкая жевательная ветеринарная фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая эффективное количество изоксазолинового соединения, выбранного из
или их солей или сольватов, где мягкая жевательная ветеринарная композиция содержит растворитель, выбранный из 2-пирролидона, диметилацетамида или их смесей, и твердый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где твердый носитель содержит поливинилпирролидон, коллоидную двуокись кремния и/или микрокристаллическую целлюлозу.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где твердый носитель содержит поливинилпирролидон.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где твердый носитель содержит микрокристаллическую целлюлозу.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, где композиция содержит дополнительное фармацевтически активное соединение.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой макроциклический лактон, выбираемый из группы: ивермектин, мильбемицин и моксидектин.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, содержащая полиэтиленгликоль.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, где молекулярная масса полиэтиленгликоля выше чем 600.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, содержащая глицерин.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, содержащая один или несколько наполнителей и одно или несколько вкусовых ароматизирующих веществ или подсластителей, поверхностно-активных веществ, стабилизирующих веществ, добавок для повышения текучести, регулирующих распадаемость веществ, консервирующих веществ и/или смазывающих веществ.
11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-10 для борьбы с заражением паразитами-насекомыми и/или паразитами-клещами у животных.
12. Применение по п. 11, где животные представляют собой мелких млекопитающих, такие как собаки или кошки.
13. Применение по п. 11 или 12, где борьба с заражением паразитами-насекомыми и/или паразитами-клещами у животных осуществляется посредством уничтожения паразитов-насекомых или паразитов-клещей в срок, исчисляемый часами или днями.
14. Применение по любому из пп. 11-13, где заражение паразитами-насекомыми и/или паразитами-клещами представляет собой заражение блохами и/или клещами.
15. Применение по п. 14 для борьбы со взрослыми стадиями блох и клещей, при этом животные получают дозу фармацевтической композиции каждые 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12163198.0 | 2012-04-04 | ||
| EP12163198 | 2012-04-04 | ||
| US201361782028P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
| US61/782,028 | 2013-03-14 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014144360A Division RU2646483C2 (ru) | 2012-04-04 | 2013-04-03 | Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018104704A RU2018104704A (ru) | 2019-02-25 |
| RU2018104704A3 RU2018104704A3 (ru) | 2021-05-27 |
| RU2772279C2 true RU2772279C2 (ru) | 2022-05-18 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1773300A2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-04-18 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Solid pharmaceutical composition comprising mirtazapine |
| RU2007104240A (ru) * | 2004-07-06 | 2008-08-20 | БАСФ Акциенгезельшафт (DE) | Жидкие пестицидные композиции |
| RU2356534C2 (ru) * | 2003-07-30 | 2009-05-27 | Новартис Аг | Привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция |
| WO2010070068A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2356534C2 (ru) * | 2003-07-30 | 2009-05-27 | Новартис Аг | Привлекательная эластичная жевательная ветеринарная композиция |
| RU2007104240A (ru) * | 2004-07-06 | 2008-08-20 | БАСФ Акциенгезельшафт (DE) | Жидкие пестицидные композиции |
| EP1773300A2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-04-18 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Solid pharmaceutical composition comprising mirtazapine |
| WO2010070068A2 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11712416B2 (en) | Solid oral pharmaceutical compositions for isoxazoline compounds | |
| US10864195B2 (en) | Topical localized isoxazoline formulation | |
| RU2602189C2 (ru) | Изоксазолиновый состав, содержащий гликофурол для наружного и местного применения | |
| RU2772279C2 (ru) | Твердые фармацевтические композиции для перорального введения на основе изоксазолиновых соединений | |
| US20200390688A1 (en) | Long-acting topical formulation and method of use thereof | |
| KR102193090B1 (ko) | 국소 적용 이속사졸린 제제 | |
| US20240366572A1 (en) | Isoxazoline complexes and compositions thereof |