CN117362323A - 一类prmt5抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类具有甲基转移酶抑制活性的化合物，具体地，本发明提供了一种具有PRMT5抑制活性的化合物。所述的化合物可以被用于制备治疗PRMT5活性相关的疾病的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地，本发明提供了一类用于抑制PRMT5的化合物，及其用于药物组合物的用途。
背景技术
基因表达的表观遗传调控是蛋白质产生和细胞分化的重要生物学决定因素，在许多人类疾病中起着重要的致病作用。
表观遗传调控涉及遗传物质的可遗传修饰而不改变其核苷酸序列。通常，表观遗传调控由DNA和蛋白质(例如组蛋白)的选择性和可逆修饰(例如甲基化)介导，这些修饰控制染色质转录活性和非活性状态之间的构象转变。这些共价修饰可以由甲基转移酶(例如PRMT5)等酶控制，其中许多与可能导致人类疾病的特定遗传改变有关。PRMT5在增殖性疾病、代谢性疾病和血液疾病等疾病中发挥作用。
PRMT5是一种已知的细胞必需基因，条件性PRMT5敲除和siRNA敲除研究表明，正常组织中的PRMT5抑制与一系列疾病相关(例如，全血细胞减少症、不孕症、骨骼肌丧失、心脏肥大)。因此，需要新的策略来利用这种代谢脆弱性并优先针对MTAP无效肿瘤中的PRMT5，同时在正常组织中保留PRMT5(MTAPWT)。用MTA协同小分子抑制剂靶向PRMT5可以优先靶向PRMT5的MTA结合状态，富含MTAP无效肿瘤细胞，同时提供优于MTAP完整且MTA水平低的正常细胞的治疗指数。
因此，本领域需要提供新的靶向MTAP无效肿瘤中的PRMT5的小分子化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的靶向MTAP无效肿瘤中的PRMT5的小分子化合物。
本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
其中，
Ra选自下组：
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；X3为N；
所述的L1选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、-C(S)-；
A环选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或所述的A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环；
R8选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、未取代或卤代的C1-C6烷基、或R8为且当所述的A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环时，所述的R8为
所述的L3选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、S、-NH-；
B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、-C(S)-、；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-12元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
在另一优选例中，所述的L1为-CHR-、-C(R)R-；A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基；或A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环，R8为且B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环、取代或未取代的3-6元的杂环；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环。
在另一优选例中，所述的R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-7元的杂芳环。
在另一优选例中，所述的L1为-CH2-、-CH(CH3)-；A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
或A环选自下组：
R8为且B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环、取代或未取代的3-6元的杂环；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-。
在另一优选例中，所述的L3为化学键。
在另一优选例中，所述的B环为取代或未取代的苯环、或取代或未取代的5-6元的杂芳环。
在另一优选例中，R2选自下组：R7、-(CHR)R7；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-8元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)。
在另一优选例中，所述的L1为化学键、-CH2-、-CH(CH3)-；A环选自下组：
在另一优选例中，所述的R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基。
本发明的第二方面，提供了一种如下式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
Ⅱ其中，
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
X3为N；
R1选自下组：R6、-L1R6；其中，所述的L1选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R6选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、或其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-7元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、C1-C4烷基，或C3-C6烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
在另一优选例中，所述的R4和R5与相连的环原子共同形成5-7元杂芳环，或5-7元饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的。
在另一优选例中，W为S。
在另一优选例中，R1选自下组：R6、-L1R6；其中，所述的L1选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R6选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)。
本发明的第三方面，提供了一种如下式III所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
其中，
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自下组：O、S、NR或C(R)2；且至少一个为O；
R1选自下组：R6、-L1R6；其中，所述的L1选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R6选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、或其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R为H、卤素、C1-C4烷基，或C3-C6烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
本发明的第四方面，提供了一种如下式IV所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
其中，
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
R1和R2共同构成取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-7元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、C1-C4烷基，或C3-C6烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的如前述任一方面所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的第六方面，提供了一种如前述任一方面所述的化合物、其外消旋体、光学异构体或可药用盐在制备治疗或预防与PRMT5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：所述疾病或病症卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌或膀胱癌。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类具有PRMT5调节作用的化合物。在此基础上完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。本发明中，如果没有特别指明，所有化学式意在涵盖可能的任何光学或几何异构体(例如R型、S型或外消旋体，或者烯烃的顺反异构体等)。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C1-C12烷氧羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氧羰基，非限制性地包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
在本发明中，术语“C1-C12烷氨基羰基”是指在烷基链上具有1至12个碳原子的烷氨基羰基，非限制性地包括甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、苄氨基羰基、二甲氨基羰基等。
在本发明中，术语“C5-C9呋喃糖基”是指在具有5至9个碳原子的呋喃糖基，其中糖基的1位与主链相连，非限制性地包括呋喃核糖基、呋喃脱氧核糖基、呋喃半乳糖基等。
在本发明中，术语“C5-C9吡喃糖基”是指具有5至9个碳原子的吡喃糖基，其中糖基的1位与主链相连，非限制性地包括吡喃葡萄糖基、吡喃葡萄糖醛酸糖基、吡喃鼠李糖基、吡喃半乳糖基、吡喃甘露糖基、吡喃木糖基等。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、C1-C12烷氧羰基、氨基、烷氧基、C1-10磺酰基等。
PRMT5调节剂化合物
本发明中提供了一类具有PRMT5调节活性的化合物：
其中，
Ra选自下组：
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；X3为N；
所述的L1选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、-C(S)-、S、-S(O)2-、-S(O)-、-S(ON)-、-COO-、-CONH-；
A环选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或所述的A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环；
R8选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、未取代或卤代的C1-C6烷基、或R8为且当所述的A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环时，所述的R8为
所述的L3选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、S、-NH-；
B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、-C(S)-、S、-S(O)2-、-S(O)-、-COO-、；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-12元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的甲基转移酶抑制的活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由于甲基转移酶(例如PRMT5)的活性或表达量异常引起的相关疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。在一些优选的实施方式中，本发明的化合物可以与其他小分子化合物一同形成PROTAC，或者与其他大分子化合物例如单抗共同形成ADC施用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
各个缩写的定义如下所示：
原料可以通过商业途径获得或者通过本领域已经已知或者公开的方法制备获得。
中间体和化合物的纯化采用正相或反向色谱法或者重结晶等常规的化学实验操作进行。正相色谱法为预装填硅胶色谱柱或者制备薄层色谱。硅胶色谱柱主要为玻璃柱或者快速制备色谱仪。正相色谱法的流动相从石油醚/乙酸乙酯，二氯甲烷/甲醇或者其它合适的溶剂中选择及配比进行洗脱。反相制备液相色谱采用C18柱，用制备型液相色谱仪或者快速制备色谱仪进行，214nM和254nM或者制备型液相色谱-质谱联用仪器检测，以含0.1％盐酸的水/乙腈、水/乙腈、含0.1％碳酸氢铵的水/乙腈、含0.1％甲酸的水/乙腈、含0.1％氨水/乙腈、含0.1％三氟乙酸的水/乙腈或者其它合适的溶剂体系作为流动相进行梯度洗脱。
中间体和化合物结构表征采用核磁共振(NMR)和质谱(LCMS)的方法。核磁共振所用到的核磁共振波谱仪为Bruker Ascend 400或者Varian 400或者ZKNJ BIXI-1300MHz或者Bruker Avance III 400MHz或者Bruker AVANCE Neo 400MHz。所用溶剂为氘代二甲亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇或者其它标注的氘代溶剂。光谱数据以模式报告：化学位移δ(峰裂数，耦合常数J(Hz)，氢数目)。四甲基硅烷作为化学位移的内15标，并把它的化学位移定为零(δ，0ppm)。一些缩写的含义为:s(单峰),d(双重峰),t(三重峰),q(四重峰),m(多重峰),br(宽峰)。
中间体和化合物结构表征中液相色谱-质谱联用(LCMS)代表性的方法如下：
方法一：在偶联有6120单四级杆质谱仪的Agilent LC1260系统上进行
柱：Waters CORTECS C-18,2.7μm,4.6*30mm。溶剂A:0.05％甲酸水溶液，溶剂20B:0.05％甲酸的乙腈溶液，历时一分钟5％乙腈到95％乙腈，保持一分钟，共2.5分钟；流速:1.8mL/min；柱温40℃。
柱：XSelect CSH C18,3.5μm,4.6*50mm。溶剂A:0.05％氨水溶液，溶剂B:0.05％氨的乙腈溶液，历时一分钟内5％乙腈到95％乙腈，保持一分钟，共2.5分钟；流速:1.8mL/min；柱温40℃。
方法二：在偶联有四极杆质谱仪的Agilent LC/MSD 1200系统上进行。
柱:ODS2000(50×4.6mm,5μm)(ES(+)或(-)电离模式),温度30℃；流速1.5mL/min。
实施例合成通用方法：
其中中间体A可表2中任一中间体：
中间体B可为表3中任一中间体：
通用方法：中间体A1的合成
合成路线：
步骤1：N-(4-溴苯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酰胺(2)
2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(50g，0.35mol)和4-溴苯胺(121g，0.70mol)在甲苯(300mL)中的混合物在110℃搅拌12小时。然后将混合物加入2M HCl水溶液(100mL)并用水(300mL)稀释。反应用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有机层用盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。然后过滤有机相并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA/PE溶液在20分钟内从0％洗脱到30％，得到N-(4-溴苯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酰胺(25g，产率21％)，为浅黄色坚硬的固体。LC-MS:Rt＝1.257min,(ESI)m/z.[M+H]+283.0,[M+2+H]+285.0；C12H12BrNO2
步骤2：8-溴-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-4-醇(3)
N-(4-溴苯基)-2-氧代环戊烷-1-甲酰胺(25.0g，0.088mol)在浓硫酸(100mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。将混合物倒入冰水(500mL)中。添加NaHCO 3直到pH7～8。过滤形成的沉淀物并用一些冷甲醇(50mL)洗涤。过滤滤液。将合并的固体干燥并从乙醇(20mL)中重结晶以获得浅棕色固体状的8-溴-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-4-醇(6g，26％产率)。LC-MS:Rt＝1.299min,(ESI)m/z.[M+H]+264.0；[M+2+H]+266.0,C12H10BrNO
步骤3：4-羟基-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-羧酸甲酯(4)
8-溴-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-4-醇(6.0g,23mmol),Et3N(6.9g,68mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.3g,将MeOH(100mL)中的4.40mmol)在100℃和CO气氛下搅拌12小时。减压浓缩混合物。残余物通过硅胶色谱法纯化，在20分钟内用MeOH的DCM溶液从0％洗脱到10％，得到4-羟基-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-甲酸甲酯(3g,54％产率)为棕色固体。LC-MS:Rt＝1.183min,(ESI)m/z.[M+H]+244.09,C14H13NO3
步骤4：4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-羧酸甲酯(5)
向4-羟基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉-8-羧酸甲酯(9.3g,0.038mol)和吡啶(9.1g,0.11mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(21.6g,0.076mol)在0℃。然后将混合物在20℃搅拌12小时。用NaHCO3(aq.)(200mL)淬灭反应，然后用DCM(200mL×3)萃取。有机溶液用盐水(200mL)洗涤。有机相用Na 2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化，用EA的PE溶液在20分钟内从0％洗脱到30％，得到甲基4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊[c]喹啉-8-羧酸盐(11.0g，77％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.01(s,3H),3.43(t,J＝8.0Hz,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),2.55–2.32(m,2H).LC-MS:Rt＝1.544min,(ESI)m/z.376.1[M+H]+.C15H12F3NO5S 375.04.
步骤5：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-羧酸甲酯(6)
向搅拌的4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢-1H-环戊[c]喹啉-8-甲酸甲酯(11.0g,29mmol)在二恶烷(100mL)中的溶液中加入20℃下的Cs2CO3(28.6g,88mmol)、Pd2(dba)3(2.7g,2.93mmol)、Xantphos(3.4g,5.86mmol)和PMBNH2(6.0g,0.044mmol)。将反应混合物在N2气氛下在110℃搅拌12小时。过滤混合物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH的DCM溶液在20分钟内从0％洗脱到5％，得到甲基4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-环戊二[c]喹啉-8-羧酸盐(8.1g,76％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),4.79(s,2H),3.95(s,3H),3.80(s,3H),3.24(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝8.0Hz,2H),2.36–2.19(m,2H).LC-MS:Rt＝1.036min,(ESI)m/z.363.1[M+H]+.C22H22N2O3 362.16.
步骤6：4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-羧酸甲酯(7)
将4-((4-甲氧基苄基)氨基)-2,3-二氢-1H-环戊二[c]喹啉-8-甲酸甲酯(8.1g,20mmol)在CF3COOH(50mL)中的溶液在70℃下搅拌C12小时。然后除去溶剂，并将残余物溶解在DCM(200mL)中。有机相用NaHCO3(aq.)(300mL)洗涤并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH的DCM溶液在20分钟内从0％洗脱到5％，得到4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-甲酸甲酯(4.6g,85％产率)为黄色固体。LC-MS:Rt＝0.921min,(ESI)m/z.243.1[M+H]+.C14H14N2O 242.11.
步骤7：4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-羧酸(中间体A1)
将4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊二烯并[c]喹啉-8-羧酸甲酯(0.60g,2.31mmol)在HCl(4mol/L在H2O中)(20mL)中的溶液在95℃搅拌12小时。然后除去溶剂，残余物为4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊[c]喹啉-8-羧酸(500mg，88％收率)，为白色固体，用于下一步一步无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,2H),8.31(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),3.32(t,J＝8.0Hz,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),2.34–2.20(m,2H).LC-MS:Rt＝0.763min,(ESI)m/z.229.1[M+H]+.C13H12N2O2 228.09.
通用方法：中间体B1的合成
步骤1：N-甲氧基-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1)
向吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(2.0g，12.3mmol)和HATU(7.0g，18.5mmol)的DMF(100mL)溶液中加入Et3N(6.2g，61.7mmol)和甲氧基(甲基)胺(1.9g，30.83mmol)，25℃。然后将混合物在25℃搅拌12小时。用水(100mL)淬灭反应，然后用EA(100mL×3)萃取。有机溶液用盐水(100mL)洗涤。有机相用Na 2SO 4干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH的DCM溶液在20分钟内从0％洗脱到10％，得到N-甲氧基-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(2.01g，79％产率)为黄色固体。LC-MS:Rt＝1.049min,(ESI)m/z.[M+H]+206.1；C10H11N3O2.
步骤2：吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛(3)
在-60℃向N-甲氧基-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酰胺(1.5g，7.31mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlH4(439mg，10.96mmol)。然后将混合物在-60℃搅拌2小时。用水(40mL)淬灭反应并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM中的MeOH在20分钟内从0％洗脱到10％，得到黄色油状的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛(450mg，42％产率)。LC-MS:Rt＝1.071min,(ESI)m/z.[M+H]+147.1；C8H6N2O
步骤3：N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙烷-1-胺(中间体B1)
向吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲醛(100mg，0.68mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入1-(嘧啶-2-基)乙胺(126mg，1.03mmol)和NaBH3CN(86毫克，1.37毫摩尔)，在25℃下反应。然后将混合物在25℃搅拌2小时。用水(1mL)淬灭反应，减压浓缩溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用MeOH的DCM溶液在20分钟内从0％洗脱到5％，得到N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙胺(40毫克，23％产率)，为黄色油状物。LC-MS:Rt＝0.521min,(ESI)m/z.[M+H]+254.2；C14H15N5
通用方法：化合物46的合成
步骤1：4-氨基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-甲酰胺(化合物46)
将4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-甲酸(80mg，0.35mmol)在SOCl2(2mL)中的溶液在70℃下搅拌12小时。将溶剂浓缩至干，直接用于下一步反应。在N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1-(嘧啶-2-基)乙烷-1-胺(35mg,0.14mmol)和Et3N(140mg,1.38)的溶液中在0℃下，在THF(15mL)中加入4-氨基-2,3-二氢-1H-环戊二[c]喹啉-8-碳酰氯(80mg,0.32mmol)。然后将混合物在25℃搅拌12小时。用NaHCO3(aq.)(20mL)淬灭反应，然后用EA(20mL×3)萃取。有机溶液用盐水(20mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并过滤。减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用DCM中的MeOH在20分钟内从0％洗脱到5％，得到4-氨基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-2,3-二氢-1H-环戊二烯[c]喹啉-8-甲酰胺(2.3mg,4％产率)为黄色固体(化合物46)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,2H),8.40(s,2H),7.87–7.61(m,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),6.83(s,1H),6.51(s,1H),5.68(s,1H),5.40(s,1H),4.73–4.53(m,2H),3.24(s,2H),2.94(s,2H),2.41–2.13(m,2H),1.84–1.65(m,3H).LC-MS:Rt＝0.981min,(ESI)m/z.464.2[M+H]+.C27H25N7O
以下化合物基于通用方法合成，产物见表4
生物测试例1PRMT5体外抑制活性实验
实验材料
PRMT5(Active Motif，目录号31921)，[3H]-SAM(PerkinElmer，目录号NET155V001MC)，SAM(Sigma，目录号A7007)，MTA(Sigma,目录号D5011)，SAH(Sigma,目录号A9384)，384孔板(Perkin Elmer,目录号6007299)，Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)，384-well Flashplate(生产厂家：Perkin Elmer,型号：SMP410A001PK)
实验方法
1.酶反应过程
(1)配置1x assay buffer(modified Tris Buffer)。
(2)稀释化合物：化合物溶解在100％DMSO中，使用Echo 550将化合物溶液加入384孔板中。
(3)配置酶溶液：将PRMT5加入1x assay buffer配置酶溶液1；将PRMT5和MTA加入1x assay buffer配置酶溶液2。
(4)配置底物溶液：将肽段和[3H]-SAM加入1x assay buffer。
(5)将15μL酶溶液加入384孔板，阴性对照孔加入15μL 1x assay buffer，室温孵育30分钟。
(6)每孔加入15μL底物溶液，室温孵育90分钟。
(7)配置终止反应液：将预冷的SAM加入1x assay buffer。
(8)每孔加入10μL终止反应液终止反应。
(9)将25μL/孔的混合溶液转移至Flashplate，室温孵育1小时。
(10)用dH2O+0.1％Tween-20溶液清洗Flashplate三次。
(11)用Microbeta读取放射值。.
2.数据分析
(1)根据公式1将原始数据换算成％inhibition:
公式1：％inhibition＝(Max-Signal)/(Max-Min)*100
(2)将％inhibition数据带入XL-Fit公式2，获得IC50值：
公式2：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)*HillSlope)
其中，Y是％inhibition，X是化合物浓度。
生物测试例2HCT116、HCT116-MTAP-KO细胞体外抑制增殖实验
实验材料
HCT116细胞系购自中国科学院细胞库，利用CRISPR/Cas9技术敲除MTAP基因，获得HCT116-MTAP-KO细胞株。
McCoy'5A培养基(Gibco，目录号16600082)，胎牛血清(Gibco，目录号10099141C)，盘尼西林-链霉素双抗(Gibco，目录号15140122)，胰酶(Gibco，目录号25200056)，CellTiter-Glo检测试剂盒(Promega，目录号G7572)，384孔透明平底黑壁细胞培养板(Corning，目录号3764)，超微量加样仪(Tecan，目录号D300e)，多功能酶标仪(Biotek，目录号SynergyHTX)
实验方法
1.细胞培养：HCT116和HCT116-MTAP-KO细胞培养条件为McCoy'5A培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林-链霉素双抗；保证其始终处于对数生长期，细胞活率大于95％。
2.化合物浓度梯度配制：待测化合物通过超微量加样仪加入384孔板中，从30μM(HCT116细胞)或3μM(HCT116-MTAP-KO细胞)开始，用DMSO进行3倍稀释，共9个浓度，设置三复孔。
3.化合物处理细胞：将胰酶消化的HCT116或HCT116-MTAP-KO细胞悬液加入点好待测化合物的384孔板中，每孔40μL，即每孔含100个细胞，DMSO终浓度为0.4％。将细胞培养板置于37摄氏度，5％二氧化碳培养箱中培养6天。
4.检测：向细胞培养板中加入每孔20μL的CellTiter-Glo试剂，室温振荡孵育30分钟。使用多功能酶标仪检测578nm的发光信号。
5.数据分析：
GraphPad Prism 8.0软件使用四参数抑制剂-反应的模型对数据进行拟合，得到测试化合物的IC50值(半数抑制浓度)。
经实验方法测得部分化合物生物活性，见表5：
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
其中，
Ra选自下组：
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；X3为N；
所述的L1选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、-C(S)-；
A环选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或所述的A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环；
R8选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、未取代或卤代的C1-C6烷基、或R8为且当所述的A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环时，所述的R8为
所述的L3选自下组：化学键、-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、S、-NH-；
B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-7元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、-C(R)R-、羰基、-C(S)-、；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-12元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代C3-C6环烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的L1为-CHR-、-C(R)R-；A环选自下组：取代或未取代的8-12元的稠合二环杂环基、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基；或A环为取代或未取代的3-7元碳环或杂环、5-6元芳环或杂芳环，R8为且B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环、取代或未取代的3-6元的杂环；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-。
在另一优选例中，所述的R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环。
在另一优选例中，所述的R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-7元的杂芳环。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的L1为-CH2-、-CH(CH3)-；A环选自下组：
其中，C环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；
或A环选自下组：
R8为且B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环、取代或未取代的3-6元的杂环；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-。
在另一优选例中，所述的L3为化学键。
在另一优选例中，所述的B环为取代或未取代的苯环、或取代或未取代的5-6元的杂芳环。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，R2选自下组：R7、-(CHR)R7；其中R7选自下组：氢或无、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C8碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-8元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的L1为化学键、-CH2-、-CH(CH3)-；A环选自下组：
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基。
7.一种如下式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
Ⅱ其中，
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
X3为N；
R1选自下组：R6、-L1R6；其中，所述的L1选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R6选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、或其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-7元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、C1-C4烷基，或C3-C6烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
8.如权利要求7所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的R4和R5与相连的环原子共同形成5-7元杂芳环，或5-7元饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的。
在另一优选例中，W为S。
在另一优选例中，R1选自下组：R6、-L1R6；其中，所述的L1选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R6选自下组：取代或未取代的7-12元的桥环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的7-12元的螺环(包括碳环或杂环)、取代或未取代的8-12元的稠合二环(包括碳环或杂环，优选为五并六环)、取代或未取代的7-10元的稠合二环杂芳基(优选为五并六环)、或其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)。
9.一种如下式III所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
其中，
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地选自下组：O、S、NR或C(R)2；且至少一个为O；
R1选自下组：R6、-L1R6；其中，所述的L1选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R6选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、或其中，A环为5-6元芳环或杂芳环，B环选自下组：取代或未取代的苯环、取代或未取代的5-6元的杂芳环、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况)；L3选自下组：化学键，-O-、-CHR-、羰基、S、或-NH-；
R2选自下组：R7、-L2R7；其中，所述的L2选自下组：-O-、-CHR-、羰基、S、-NH-、-NHC(O)-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-NHC(S)NH-、-COO-、-O-S(O)2-；其中R7选自下组：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-10的芳环、取代或未取代的5-12元的杂芳环、取代或未取代的C3-C10碳环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)、取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R为H、卤素、C1-C4烷基，或C3-C6烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
10.一种如下式IV所示的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物：
Ⅳ其中，
W为O或S；
X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
R1和R2共同构成取代或未取代的3-10元的杂环(包括饱和或部分不饱和的情况，包括单环、稠环、螺环或桥环)；
R3选自下组：H、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、巯基、醛基、羧基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基；
R4和R5各自独立地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C6碳环(包括饱和或部分不饱和的情况)、取代或未取代的3-6元的杂环；或R4和R5与相连的环原子共同形成5-7元饱和或不饱和环，且所述的环可以是取代或未取代的；
R为H、卤素、C1-C4烷基，或C3-C6烷基；
除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：氘、氚、卤素、羟基、羧基、巯基、苄基、C1-C12烷氧基羰基、C1-C6醛基、氨基、C1-C6酰胺基、硝基、氰基、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、C2-C10烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基-胺基、C6-C10芳基、五元或六元杂芳基、五元或六元非芳香性杂环基、-O-(C6-C10芳基)、-O-(五元或六元杂芳基)、C1-C12烷氨基羰基、未取代或卤代的C2-C10酰基、磺酰基(-SO2-OH)、磷酰基(-PO3-OH)、未取代或卤代的C1-C4烷基-S(O)2-、未取代或卤代C1-C4烷基-SO-。
11.如权利要求1-10任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐或氘代产物，其特征在于，所述的化合物具有选自下表的结构：
12.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1-11任一所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
13.如权利要求1-11任一所述的化合物、其外消旋体、光学异构体或可药用盐在制备治疗或预防与PRMT5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：所述疾病或病症卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌或膀胱癌。
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