CN110407854B - 新的四环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的四环化合物，其中该四环化合物具有如式(III)所示的结构，其可作为溴域和额外终端(BET)抑制剂，本发明还涉及它们的合成及治疗疾病的应用。更具体地，本发明涉及用作BET抑制剂的稠合的杂环衍生物，制备这些化合物的方法和抑制一种或多种BET溴域提供益处的治疗疾病和病症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及式I所示的作为溴域和额外终端(BET)抑制剂的一些新的四环化合物(式I)，它们的合成及治疗疾病的应用。更具体地，本发明涉及用作BET抑制剂的稠合的杂环衍生物，制备这些化合物的方法和抑制一种或多种BET溴域提供益处的治疗疾病和病症的方法。
背景技术
几种生理过程可能有助于表观遗传调控，包括DNA甲基化，非编码RNA介导的支架(scaff醇ding)和复合物形成，以及组蛋白修饰。组蛋白修饰是与组蛋白的翻译后共价修饰相关的过程，组蛋白显著影响相关DNA被转录的能力。赖胺酸乙酰化是一种翻译后修饰，与细胞讯号传导和疾病生物学有广泛的相关性。调节组蛋白中赖胺酸乙酰化的酶被称为“撰写者”或组蛋白乙酰转移酶(HATs)，并且调节组蛋白中的赖胺酸脱乙酰的酶被称为“橡皮擦”或组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。溴结构域(溴domains，BRDs)，表观遗传标记的“读者”，特别地识别组蛋白尾巴上的ε-N-乙酰基赖胺酸(Kac)残基。
BRD是由四个α-螺旋(αZ、αA、αB和αC)组成的保守的110胺基酸结构域，其包含左手束(bundle)(S.Mujtaba,L.Zeng,MMZhou,Oncogene,2007(26),5521-5527)。α-螺旋通过两个环区域(ZA和BC)连接在一起并形成与核小体组蛋白中的乙酰化赖胺酸相互作用的表面(C.Dhalluin,J.E.Carlson,L.Zengetal,Nature,1999(399),491-496)。基于结构/序列相似性，存在来自人的46种已知的含溴结构域的蛋白质，其跨越8个家族。其中，溴结构域和额外末端结构域(BET)识别组蛋白H3和H4中的乙酰化赖胺酸残基。BET家族，包含BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四个成员，共享两个N-末端溴结构域和额外的C-末端结构域(ET)，表现出高度的序列保守性。据报导，沿着活跃转录的基因，BRD2和BRD3与组蛋白结合，并且可能参与促进转录延伸(Leroyetal.,M醇.Cell,200830(1),51-60)。BRD4似乎参与了正转录延伸因子复合物(pTEF-I3)的募集，其在RNA聚合酶调节转录和增加转录输出中起重要作用(Hargreavesetal.,Cell,2009138(1):1294145)。与普遍表现的其他三种BET蛋白不同，BRDT表现通常是睪丸特异性的(M.H.J酮setal,Genomics,1997(45),529-534)，BRDT对于精子发生是必须的(E.Shangetal,Development,2007(134),3507-3515)。BET蛋白与乙酰化组蛋白的结合导致将BET蛋白募集到基因的增强子和启动子区域以进行活性转录。由此，它们与共活化因子、抑制因子、转录因子和转录机制相互作用以形成蛋白质复合物并影响靶基因转录(A.Deyetal,Proc.Natl.Acad.Sci,U.S.A.,2003(100),8758-8763)。BET蛋白虽然具有相似的结构并且通常增强转录，但是基于它们的结合配体调节不同的过程，这通常是组织特异性的。
据认为，BET蛋白主要大体上是通过定位于病理相关基因的超级增强子(SEs)并驱动它们的表现来介导它们在疾病发病机制和进展中的作用(M.A.Daws酮tal,Nature,2011(478),529-533；B.Chapuyetal,CancerCell,2013(24),777-790)。在癌症中，SEs富集于癌基因如MYC、RUNX1、FOSL2、CCND1、MCL1和BCL2L1(B.Chapuyetal.,CancerCell,2013(24),777-790；J.Loven,Cell,2013(153),320-334；W.A.Whyteetal.,Cell,2013(153),307-319；D.Hniszetal.,Cell,2013(155),934-947)。抑制BET蛋白已经成为治疗人类疾病的有希望的靶标，这些疾病包括病毒学、心衰、炎症、中枢神经系统(CNS)疾病和多种癌症(J.M.Sahnietal.,Pharmac醇.Res.,2017,1-21；P.An和etal.,Cell,2013(154),569-582；C.-Y.Wangetal.,TrendsBiochem.Sci,2015(40),468-479；A.Stathisetal.,CancerDiscovery,2017,8(1),1-13)。在临床开发中报导的小分子BET抑制剂包括RVX-208、GSK-525762A、GSK2820151、OTX-015、CPI-0610、TEN-010/RO6870810、ABBV-075/ABBV-744、BI894999、BMS-986158、INCB054329/INCB057643、ZEN-3694、GS-5829、AZD5153以及Celgene的抑制剂。需要产生比现有BET抑制剂具有改进性质的其他BET抑制剂，例如，改善活性、安全性、药代动力学和/或药物动力学。
发明内容
一方面，提供式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
X选自NR5、O或S；
环A是含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳香环或5元酰胺环；
可连接在相同原子或不同原子的每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自不存在；氢；氘；卤素；-CN；-OH；羧基；-NO2；-C1-6烷基；-C2-6烯基；-C2-6炔基；-C1-6烷氧基；
-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SC1-6烷基；-SOC1-6烷基；-SO2C1-6烷基；-SO2NH2；-SO2NHC1-6烷基；-SO2N(C1-6烷基)2；-COC1-6烷基；-CONH2；-CONHC1-6烷基；-CON(C1-6烷基)2；-P(O)H2；-P(O)HC1-6烷基；-P(O)(C1-6烷基)2；3-8元碳环；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环；6-10元芳基；或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；或
R1和R2、R1和R3或R2和R3，与它们分别或共同连接的原子一起形成3-8元碳环，或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra、和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；每个Ra、和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5或6；
R4选自
每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自氢；氘；卤素；-CN；-OH；羧基；-NO2；-C1-6烷基；-C2-6烯基；-C2-6炔基；-C1-6烷氧基；-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SC1-6烷基；-SOC1-6烷基；-SO2C1-6烷基；-SO2NH2；-SO2NHC1-6烷基；-SO2N(C1-6烷基)2；-COC1-6烷基；-CONH2；-CONHC1-6烷基；-CON(C1-6烷基)2；-P(O)H2；-P(O)HC1-6烷基；-P(O)(C1-6烷基)2；3-8元碳环；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环；6-10元芳基；或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；且每个R4a和R4b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-NH2、-CN、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
R5在每次出现时独立地选自氢；氘；卤素；-CN；-OH；羧基；-NO2；-C1-6烷基；-C2-6烯基；-C2-6炔基；-C1-6烷氧基；
-NH2；-NH(C1-6烷基)；-N(C1-6烷基)2；-SC1-6烷基；-SOC1-6烷基；-SO2C1-6烷基；-SO2NH2；-SO2NHC1-6烷基；-SO2N(C1-6烷基)2；-COC1-6烷基；-CONH2；-CONHC1-6烷基；-CON(C1-6烷基)2；-P(O)H2；-P(O)HC1-6烷基；-P(O)(C1-6烷基)2；3-8元碳环；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-8元杂环；6-10元芳基；或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；每个R5在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个R5a和R5b在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；每个R5a和R5b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
n选自0、1、2、3、4、5或6；
W1选自氢；氘；卤素；-NH2；-CN；-OH；羧基；-NO2；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-6亚烷基-C1-6烷氧基；6-10元芳基；含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5-10元杂芳基；含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的3-8元杂环；或3-8元碳环；且每个W1在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
W2选自氢；氘；卤素；-NH2；-CN；-OH；羧基；-NO2；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；6-10元芳基；含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5-10元杂芳基；含1、2、3或4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的3-8元杂环；或3-8元碳环，且每个W2在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
Z选自氢、氘、卤素、-NH2、-CN、-OH、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。
在式I的一些实施方式中，其中所述的化合物为式II：
在式I的一些实施方式中，其中所述的化合物为式III：
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中可连接在相同原子或不同原子的每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、-CN、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、
-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-P(O)H2、-P(O)HC1-6烷基或-P(O)(C1-6烷基)2；且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；或
R1和R2、R1和R3或R2和R3，与它们分别或共同连接的原子一起形成3-6元碳环，或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3-6元杂环；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、羧基、-NO2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3、4、5或6。
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中可连接在相同原子或不同原子的每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自不存在、氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、
-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-COC1-3烷基、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-P(O)H2、-P(O)HC1-3烷基或-P(O)(C1-3烷基)2；且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；或
R1和R2、R1和R3或R2和R3，与它们分别或共同连接的原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，且每个所述杂环在每次出现时含有1或2个选自N或O的杂原子的；每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中可连接在相同原子或不同原子的每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自不存在、氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH3)(CH2CH3)；每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；或
R1和R2、R1和R3或R2和R3，与它们分别或共同连接的原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，且每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中每个R1、R2和R3在每次出现时可连接在相同原子或不同原子的独立地选自不存在、氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
-NH2、-NHCH3、-NHCD3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CD3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-COCH3、-COCD3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCD3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CD3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-P(O)(CD3)2、-P(O)(CH3)(CH2CH3)；或
R1和R2、R1和R3或R2和R3，与它们分别或共同连接的原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，且每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子。
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中所述的化合物为式IV：
在式I、式II、式III或IV的一些实施方式中，其中每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基或
且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II、式III或IV的一些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
每个R2和R3选自氢、氘、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或IV的一些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
R2选自
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0或1；
R3选自氢、氘或-C1-6烷基。
在式I、式II、式III或IV的一些实施方式中，其中R1选自-C1-3烷基，所述的-C1-3烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
R2为
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-C1-3烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0或1；
R3选自氢或氘。
在式I、式II、式III或IV的一些实施方式中，其中R1选自甲基；乙基；丙基；异丙基；甲基氘或-F取代的；乙基氘或-F取代的；丙基氘或-F取代的；或异丙基氘或-F取代的；
R2is
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自甲基；乙基；丙基；异丙基；氘或-F取代的甲基；氘或-F取代的乙基；氘或-F取代的丙基；或氘或-F取代的异丙基；
m选自0或1；
R3选自氢或氘。
在式I、式II、式III或式IV的一些实施方式中，其中R1选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
R2为
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
R3选自氢或氘。
在式I、式II、式III或IV的一些实施方式中，其中R1为-CH3；
R2为
R3为氢。
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中所述的化合物为式V：
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基或
且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
每个R2和R3选自氢、氘、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
R2选自
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0或1；
R3选自氢、氘或-C1-6烷基。
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中R1选自-C1-3烷基，所述的-C1-3烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
R2为
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-C1-3烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0或1；
R3选自氢或氘。
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中R1选自甲基；乙基；丙基；异丙基；氘或-F取代的甲基；氘或-F取代的乙基；氘或-F取代的丙基；或氘或-F取代的异丙基；
R2为
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自甲基；乙基；丙基；异丙基；氘或-F取代的甲基；氘或-F取代的乙基；氘或-F取代的丙基；或氘或-F取代的异丙基；
m选自0或1；
R3选自氢或氘。
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中R1选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
R2为
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
R3选自氢或氘。
在式I、式II、式III或式V的一些实施方式中，其中R1为-CH3；
R2为
R3为氢。
在式I、式II或III的一些实施方式中，其中所述的化合物为式VI：
在式I、式II、式III或式VI的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基或
且每个R1和R2在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II、式III或VI的一些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
R2选自氢、氘、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或VI的一些实施方式中，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
R2选自
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘、-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或VI的一些实施方式中，其中R1选自-C1-3烷基，所述的-C1-3烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
R2选自
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-C1-3烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或VI的一些实施方式中，其中R1选自甲基；乙基；丙基；异丙基；氘或-F取代的甲基；氘或-F取代的乙基；氘或-F取代的丙基；或氘或-F取代的异丙基；
R2选自
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自甲基；乙基；丙基；异丙基；氘或-F取代的甲基；氘或-F取代的乙基；氘或-F取代的丙基；或氘或-F取代的异丙基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或VI的一些实施方式中，其中R1选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
R2选自
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2。
在式I、式II、式III或VI的一些实施方式中，其中R1选自甲基；
R2选自
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中所述的化合物为式VII：
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、氘、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或
且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3-6元碳环；或含有1或2个选自N或O的杂原子的3-6元杂环；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘,卤素,-OH,或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH或-C1-6烷基；
R3选自氢、氘、-OH、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
R3选自-OH、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-3烷基，所述的-C1-3烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
R3选自-OH、-C1-3烷基、
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环，每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；
R3选自-OH、
-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1和R2独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；
R3选自-OH、
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中R1选自-CH3；R2选自-CH3；和
R3选自-OH、
-CH3或-CH2CH3。
在式I、式II、式III或式VII的一些实施方式中，其中每个R1选自-CH3；R2选自-CH3；和R3选自-CH3。
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中所述的化合物为式VIII：
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、氘、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或
且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3-6元碳环；或含有1或2个选自N或O的杂原子的3-6元杂环；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH或-C1-6烷基；
R3选自氢、氘、-OH、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘,卤素,或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子，且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
R3选自-OH、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-3烷基，所述的-C1-3烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
R3选自-OH、-C1-3烷基、
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环，每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；
R3选自-OH、
-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1和R2独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；
R3选自-OH、
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中R1选自-CH3；R2选自-CH3；和R3选自-OH、
-CH3或-CH2CH3。
在式I、式II、式III或式VIII的一些实施方式中，其中每个R1选自-CH3；R2选自-CH3；和R3选自-CH3.
在式I、式II或式III的一些实施方式中，其中所述的化合物为式IX：
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、氘、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基或
且每个R1、R2和R3在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3-6元碳环；或含有1或2个选自N或O的杂原子的3-6元杂环，且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0、1、2、3或4。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子；且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH或-C1-6烷基；
R3选自氢、氘、-OH、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-6烷基，所述的-C1-6烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子，且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
R3选自-OH、-C1-6烷基或
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
m选自0或1。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-C1-3烷基，所述的-C1-3烷基任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环含有1或2个选自N或O的杂原子，且每个所述环系在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或卤素；
R3选自-OH、-C1-3烷基、
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；且每个Ra和Rb在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘或-F。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1和R2在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环、6元杂环，每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；
R3选自-OH、
-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2；
每个Ra和Rb在每次出现时独立地选自-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2或-CH(CD3)2。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1和R2独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2；或
R1和R2与它们都连接的碳原子一起形成3元碳环、4元碳环、5元碳环、6元碳环、3元杂环、4元杂环、5元杂环或6元杂环，每个所述杂环在每次出现时包含1个选自N或O的杂原子；
R3选自-OH、
-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中R1选自-CH3；R2选自-CH3；和R3选自-OH、
-CH3或-CH2CH3。
在式I、式II、式III或式IX的一些实施方式中，其中每个R1选自-CH3；R2选自-CH3；和R3选自-CH3。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自氢、氘、-CN、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-P(O)H2、-P(O)HC1-6烷基或-P(O)(C1-6烷基)2；且每个R4a和R4b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、-CN、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-COC1-3烷基、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-P(O)H2、-P(O)HC1-3烷基或-P(O)(C1-3烷基)2；且每个R4a和R4b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基.
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH3)(CH2CH3)；每个R4a和R4b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自氢、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-CH3、-CD3、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CD3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH(CD3)2、-CH(CF3)2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NHCH3、-NHCD3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CD3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-COCH3、-COCD3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCD3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CD3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-P(O)(CD3)2或-P(O)(CH3)(CH2CH3)。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自-C1-6烷基；或氘或-F取代的-C1-6烷基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自-C1-3烷基；或氘或-F取代的-C1-3烷基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自甲基；乙基；丙基；异丙基；氘或-F取代的甲基；氘或-F取代的乙基；氘或-F取代的丙基；或氘或-F取代的异丙基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中每个R4a和R4b在每次出现时独立地选自甲基或氘取代的甲基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中R4选自：
在式I的一些实施方式中，其中R5在每次出现时独立地选自氢、氘、-CN、-OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、
-SO2C1-6烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-6烷基、-SO2N(C1-6烷基)2、-COC1-6烷基、-CONH2、-CONHC1-6烷基、-CON(C1-6烷基)2、-P(O)H2、-P(O)HC1-6烷基或-P(O)(C1-6烷基)2；每个R5在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
每个R5a和R5b在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-6烷基；每个R5a和R5b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-6烷基；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
在式I的一些实施方式中，其中R5在每次出现时独立地选自氢、氘、-CN、-OH、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、
-SO2C1-3烷基、-SO2NH2、-SO2NHC1-3烷基、-SO2N(C1-3烷基)2、-COC1-3烷基、-CONH2、-CONHC1-3烷基、-CON(C1-3烷基)2、-P(O)H2、-P(O)HC1-3烷基或-P(O)(C1-3烷基)2；每个R5在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基；
每个R5a和R5b在每次出现时独立地选自氢、氘或-C1-3烷基；每个R5a和R5b在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、卤素或-C1-3烷基；
n选自0、1、2、3或4。
在式I的一些实施方式中，其中R5在每次出现时独立地选自氢、氘、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-P(O)(CH3)2或-P(O)(CH3)(CH2CH3)；每个R5在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时独立地选自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I的一些实施方式中，其中R5在每次出现时独立地选自氢、氘、-CN、-OH、-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
-SO2CH3、-SO2CD3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH2CH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2N(CD3)2、-SO2N(CH3)(CH2CH3)、-COCH3、-COCD3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-COCH(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONHCD3、-CONHCH2CH3、-CONHCH2CH2CH3、-CONHCH(CH3)2、-CON(CH3)2、-CON(CD3)2、-CON(CH3)(CH2CH3)、-P(O)H2、-P(O)HCH3、-P(O)HCH2CH3、-P(O)HCH2CH2CH3、-P(O)HCH(CH3)2、-P(O)(CH3)2、-P(O)(CD3)2或-P(O)(CH3)(CH2CH3)。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自氢；氘；-F；-Cl；-NH2；-CN；-OH；羧基；-C1-6烷基；-C1-6烷氧基；-C1-3亚烷基-C1-3烷氧基；苯基；含1、2或3个选自N或O的杂原子的5元杂芳基；含1、2或3个选自N或O的杂原子的6元杂芳基；含1、2或3个选自N或O的杂原子的3元杂环；含1、2或3个选自N或O的杂原子的4元杂环；含1、2或3个选自N或O的杂原子的5元杂环；含1、2或3个选自N或O的杂原子的6元杂环；3元碳环；4元碳环；5元碳环；或6元碳环；且每个W1在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、卤素-OH、-CN、-NH2、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自氢；氘；-F；-Cl；-NH2；-CN；-OH；甲基；乙基；丙基；异丙基；
甲氧基；乙氧基；丙氧基；异丙氧基；
-CH2OCH3；-CH2CH2OCH3；-CH2CH2OCH2CH3；苯基；5元杂芳基含有1或2个选自N或O的杂原子的；6元杂芳基含有1或2个选自N或O的杂原子的；5元杂环含有1或2个选自N或O的杂原子的；6元杂环含有1或2个选自N或O的杂原子的；5元碳环；或6元碳环；且每个W1在每次出现时任选地被1、2、3、4、5或6个取代基取代或不被取代，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、-F、-Cl、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自氢；氘；-F；甲基；乙基；丙基；异丙基；
甲氧基；-CH2OCH3；-CH2CH2OCH3；6元杂芳基含有1或2个选自N或O的杂原子的；5元杂环含有1或2个选自N或O的杂原子的；6元杂环含有1或2个选自N或O的杂原子的；5元碳环；或6元碳环；且每个W1在每次出现时任选地被取代或不被取代氘或-F。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自氢、氘、-F、-CH3、-CD3、-CH2F、-CF2H、-CF3、-CH2CH3、-CH2CD3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CD3、-CH(CH3)2、-CH(CF3)2、-CH(CD3)2、
甲氧基、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自-F取代的-C1-6烷基或含有1个选自O的杂原子的6元杂环。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自-F取代的-C1-6烷基、
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W1选自-CH2CH2CF3或
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W2选自氢；氘；-F；-Cl；-NH2；-CN；-OH；羧基；-C1-3烷基；-C1-3烷氧基；苯基；萘基；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的6元杂芳基；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子7元杂芳基；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的8元杂芳基；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的9元杂芳基；含1、2或3个选自N或O的杂原子的10元杂芳基或S；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3元杂环；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元杂环；含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的6元杂环；3元碳环；4元碳环；5元碳环；或6元碳环；且每个W2在每次出现时任选地被取代或不被取代1、2、3、4或5取代基，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、卤素、-OH、-CN、-NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基.
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W2选自氢；氘；苯基；含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基；或含有1或2个选自N、O或S的杂原子的6元杂芳基；且每个W2在每次出现时任选地被取代或不被取代1、2、3、4或5取代基，且所述的每个取代基在每次出现时选自氘、-F、-Cl、-Br、-NH2、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W2选自苯基；含有1或2个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳基；或含有1或2个选自N、O或S的杂原子的6元杂芳基；且每个W2在每次出现时任选地被取代或不被取代1、2或3取代基，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W2选自
且每个W2在每次出现时任选地被取代或不被取代1、2或3取代基，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中W2独立地选自：
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中Z选自氢、氘、-F、-Cl、-OH、-C1-3烷基或-C1-3烷氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中Z选自氢、氘、-F、-Cl、-OH、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中Z选自氢或氘。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中Z选自氢。
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中所述的
选自：
在式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII或式IX的一些实施方式中，其中所述的
选自：
且每个
在每次出现时任选地被取代或不被取代1、2或3取代基，且所述的每个取代基在每次出现时选自-F、-Cl、甲基或甲氧基。
在式I的一些实施方式中，其中所述化合物选自：
另一方面，提供一种药物组合物，其包含至少一种本发明式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一些所述药物组合物的实施方式中，其中所述化合物与所述赋形剂的重量比的范围为约0.0001至约10。
另一方面，本发明提供所述的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体；所述的药物组合物，在制备治疗与溴结构域蛋白相关的疾病或病症的药物中的应用。
在较佳的实施方式中，所述的与溴结构域蛋白相关的疾病或病症选自实体瘤(solid tumor)和/或血液瘤(blood tumor)。
在较佳的实施方式中，所述实体瘤选自肺癌(lung cancer)、消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)、结肠癌(colon cancer)、直肠癌(rectal cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)和/或卵巢癌(ovarian cancer)；所述血液瘤(blood tumor)选自骨髓瘤(myeloma)和/或白血病(leukemia)。
在较佳的实施方式中，所述肺癌包括非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer)和/或小细胞肺癌(small cell lung cancer)；所述消化道肿瘤(gastrointestinal cancer)包括食管癌(esophageal cancer)；所述白血病(leukemia)包括急性髓性白血病(acute myeloid leukemia(AML))和/或急性淋巴细胞白血病(acutelymphocytic leukemia(ALL))；所述骨髓瘤(myeloma)包括多发性骨髓瘤(multiplemyeloma)。
定义
除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和一价烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，C1-6烷基中的C1-6被定义为直链或支链排列中该基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3))-或-CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6链烯基”含有2至6个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”含有一个或多个三键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”基团是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是三至八元并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。本定义包括多个取代度，优选一个、两个或三个取代度。这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环庚基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻吩基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和恶二唑。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基可以是单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基在环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可包含1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠合、螺环或桥环结合，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括，但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指取代或未取代的单环、双环或多环非芳族饱和环，其任选地包括亚烷基连接基，环烷基可通过该亚烷基连接基连接。示例性的“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氧代”是指氧与所连接的碳原子一起形成
基团。
术语“羧基”是指基团C(O)OH。
术语“P(O)”是指基团P＝O。
术语“取代”指至少一个氢原子被非氢基团替代，只要保持正常的化学键并且取代的结果位稳定的化合物。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此这些旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985.)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明包括所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物的合成方法的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些方法的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备，使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂。
除非另有说明，当式I化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
当式I化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。由于式I化合物用于药物用途，它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，特别是至少98％纯(％是以重量计的重量％))。
本发明的药物组合物包含式I代表的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分或佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
在实践中，根据常规药物配制技术，本发明的式I代表的化合物或其前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物。载体可以采取多种形式，这取决于给药途径所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单位存在，例如每个含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂。此外，组合物可以粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式I代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
因此，本发明的药物组合物可包括药学上可接受的载体和式I的化合物或药学上可接受的盐。式I的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物一起包含在药物组合物中。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酏剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，其中使用固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，任选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于人口服给药的制剂可含有与适当和方便量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性剂，载体物质可占总组合物的约0.05％至约95％。单位剂型通常含有约0.01mg至约2g活性成分，通常0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
适合肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，优选应该防止如细菌和真菌的微生物的污染下保藏。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。利用本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.05mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统(CNS)的疾病和病症，可以通过每天施用每公斤体重约0.001至50mg的化合物，或者每位患者每天约0.05mg至约3.5g来有效地治疗。
然而，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度的多种因素。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
缩写
AIBN 2,2'-偶氮二异丁腈 LC-MS 液相色谱-质谱
aq 水的 LDA 二异丙基氨基锂
Bn 苄基 LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
Boc 叔丁氧基羰 Me 甲烷
Boc2O 二碳酸二叔丁酯 MeI 碘甲烷
CuI 碘化亚铜 MeCN 乙腈
DCM 二氯甲烷 MeOH 甲醇
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯 min 分钟
DIEA 二异丙基胺 mL 毫升
DMAP 4-二甲基氨基吡啶 mmol 毫摩尔
DMF 二甲基甲酰胺 MTBE 甲基叔丁基醚
DMSO 二甲基亚砜 NaHCO3 碳酸氢钠
DPPE 1,2-双(二苯基膦基)乙烷 NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
dtbpy 碘(4,4-二叔丁基-2,2-联吡啶)甲基钯(II) NBS N-溴琥珀酰亚胺
equiv. 当量 n-BuLi 正丁基锂
Et3N 三乙胺 NH4OAc 醋酸铵
Et2O 乙醚 Pd(OAc)2 醋酸钯
EtOAc 乙酸乙酯 Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
EtOH 乙醇 Prep-TLC 制备薄层色谱
g 克 SEM 三甲硅基乙氧基甲基
h or hr 小时 SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
HBPin 频哪醇硼烷 RT 保留时间
HPLC 高压液相色谱 r.t. 室温
iPrOH 异丙醇 TEA 三乙胺
KOtBu 叔丁醇钾 THF 四氢呋喃
制备方法
有机合成领域的技术人员可采用如下描述的若干方法及有机合成化学领域熟知的合成方法或该领域技术人员知悉的上述方法的变化很好的合成本发明所述的化合物。优选的方法不限于如下描述的方法。本文引用的文献以引用的方式整体并入。
下文描述的合成方法意图说明本发明，而非限制其主题和这些实施例中声称的化合物范围。在制备的起始化合物没有被描述时，它们是商业上可获得的或者可以与已知化合物或此处描述的方法类似地制备。文献中描述的物质可根据公开的合成方法制备。
式I的化合物可参考如下方案说明的方法制备。如此处所示，目标化合物是具有与式I描述的相同的结构式的产品。应当理解，任何式I化合物可以通过选择具有适当取代的试剂来制备。本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons)操作保护基团。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的某些阶段去除这些基团。
方案1
在方案1中描述了本发明所示化合物的一般合成路径，其中所述的R1、R2、R3、R4、W1和W2取代基是在之前的文本中被描述的或者是能够转化为需要的最终取代基的官能团。L是如卤素的离去基团。M是合适的偶合配体，例如硼酸、硼酸酯或锡烃。如方案1所示，在所述中间体(其合成在方案2至方案5中阐述)与卤素取代的吡啶(如但不限于2,5-二溴-3-硝基吡啶(1))之间的Suzuki反应可获得官能团化的吡啶(2)。于高的温度(如但不限于的150℃)，在膦试剂(如但不限于1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE))和溶剂(如但不限于1,2-二氯苯)的存在下，(2)的Cadogan还原环化可以得到官能团化的式(3)的四环化合物。使用试剂(如但不限于三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD))的(3)与烷基化剂(4)的Mitsunobu偶联反应提供(5)。使用Suzuku或Stille反应条件，(5)与(6)的合适偶联(此外M是合适的偶联配体，如硼酸、硼酯或锡烷)能产生化合物(7)，该化合物(7)具有通式(I)所示的相同结构，或能进一步转化为最终的通式式(I)的化合物。如果化合物(7)具有官能团(如但不限于乙基酯)，使用试剂(如但不限于MeMgBr)能提供通式式(I)的化合物。如果化合物(7)具有保护基团(如但不限于SEM)，其能被脱保护，然后进一步官能团化以提供通式式(I)的化合物。
如方案2所示，一种通式中间体能被获取。
方案2
在溶剂(如但不限于EtOH)中，使用NaOEt，化合物(8)和2-叠氮基乙酸乙酯的反应提供式(9)的化合物。于升高的温度(如在约110℃)下，在溶剂(如但不限于无水甲苯)中，式(9)的化合物转化为式(10)的化合物。在碱(如但不限于NaH)存在下，于溶剂(如但不限于DMF)中，(10)与卤烷R1-hal(如但不限于MeI)或保护试剂(SEM-Cl)的N烷基化提供式(11)的化合物。于升高的温度(如70℃)，在溶剂中(如但不限于THF)，在双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶的存在下，使用HBPin处理(11)提供所述中间体。
另外地，如方案3所示，一种通式中间体能被合成。
方案3
在溶剂(如但不限于EtOH)中，使用NaOEt，化合物(12)和2-叠氮基乙酸乙酯的反应提供式(13)的化合物。于升高的温度(如在约110℃)下，在溶剂(如但不限于无水甲苯)中，式(13)的化合物转化为式(14)的化合物。在碱(如但不限于NaH)存在下，于溶剂(如但不限于DMF)中，(14)与卤烷R1-hal(如但不限于MeI)或保护试剂(SEM-Cl)的N烷基化提供式(15)的化合物。于升高的温度(如70℃)，在溶剂中(如但不限于THF)，在双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶的存在下，使用HBPin处理(15)提供所述中间体。
另外地，如方案4所示，一种通式中间体能被合成：
方案4
于升高的温度(如但不限于85℃)，N2下，在NBS和AIBN存在下，在溶剂(如但不限于乙腈)中，处理3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(16)提供(17)。于升高的温度(如但不限于80℃)下，在碱(如但不限于K2CO3)存在下，在溶剂(如但不限于MeOH)中，使用试剂NH2R3(18)处理，(17)转化为式(19)的化合物。在DMF的溶剂中，在碱(如但不限于NaH)存在下处理(19)及随后添加烷基卤R1-hal或R2-hal(如MeI)能提供式(20)的化合物。在-78℃，在溶剂(如但不限于THF)中，使用强碱(如但不限于LDA)，(20)的反应及随后使用硼酸三异丙酯能提供所述的通式中间体。
另外地，如方案5所示，一种通式中间体能被合成。
方案5
在-60℃至室温，在溶剂(如但不限于THF)中，使用碱(如但不限于t-BuONa)，在2-硝基噻吩(21)和2-氯乙酸乙酯(22)之间的偶联反应能提供化合物(23)。在升高的温度(如110℃)，在二氧六环和H2O(5:1,v:v)的组合溶剂中，在铁粉和FeSO4.7H2O存在下，化合物(23)的NO2官能团的还原能提供化合物(24)。在-80℃至室温之间，在溶剂(如但不限于THF)中，(24)和AlMe3的反应能提供化合物(25)。在溶剂(如但不限于DMF)中，在碱(如但不限于NaH)存在下，与烷基卤R3-hal(如但不限于MeI)的(25)的N烷基化，或与作为保护基(PG)的如但不限于SEM-Cl的(25)的N烷基化能提供式(26)的化合物。于0℃，在溶剂(如但不限于THF)中，使用强碱(如但不限于NaH)处理(26)，接着添加烷基卤R1-hal或R2-hal(如但不限于碘甲烷和碘乙烷)能提供式(27)的化合物。在-20℃至室温之间，在溶剂(如但不限于DCM)中，在[Ir(COD)(OMe)]2和dtbpy存在下，HBPin与化合物(27)的反应能提供所述中间体。
实施例1
(S)-2-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-9-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(“化合物1”)
步骤1:(Z)-2-叠氮基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙酯
在N2，向噻吩-2-甲醛(29.7g,0.16mol)的EtOH(220mL)溶液中加入2-叠氮基乙酸乙酯(40.32g,0.31mol)。在-10℃至-5℃，向该混合物中滴加新鲜的NaOEt溶液(在0℃，由Na(8.90g,0.39mol)和无水乙醇(350mL)制备)。所得到的悬浮液在-5℃至0℃之间搅拌2小时。采用冷的饱和氯化铵溶液淬灭所述反应混合物，以调节其pH至约8。过滤沉淀的固体，使用冷水(50mL)洗涤且在真空下干燥以产生3.56g粗产品。通过硅胶色谱纯化该粗产品，以0-5％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(5.67g,12％产率)。
步骤2:4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
将(Z)-2-叠氮基-3-(噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(5.62g,25.2mmol)溶解在无水甲苯(60mL)中。该混合物在110℃搅拌1h。然后，将该反应混合物倒入水中并用EtOAc(2×)萃取。合并的萃取物用盐水(2×)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，以0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(4.34g,22.2mmol,88％产率)。LC-MS[M+H]+＝196。
步骤3:4-甲基-4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
在室温下，向4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(4.24g,21.7mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(7.82g,56.6mmol)，接着滴加碘甲烷(2.52g,17.8mmol)。该混合物在室温下搅拌2h。使用水淬灭该反应并用EtOAc(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，以0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱获得所述标题化合物(3.96g,18.9mmol,87％产率)。LC-MS[M+H]+＝210。
步骤4:4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
在N2下，向4-甲基-4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(720mg,3.44mmol)的THF(15mL)溶液中加入双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱(126mg,0.19mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(285mg,1.06mmol)。然后，在-10℃至-5℃之间加入HBPin(2.25g,17.6mmol)。将该混合物脱气，充N2，并重复该过程3次。所获得的混合物在75℃搅拌2h。在减压下浓缩该反应混合物得到黑油，其未经纯化直接用于下一步的反应。LC-MS[M+H]+＝336。
步骤5:2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-甲基-4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯
向上述粗化合物4-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯的水(7mL)和THF(21mL)溶液中加入2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.18g,4.19mmol)和K3PO4(2.21g,10.41mmol)。使用N2流将该混合物脱气和接着在N2下滴加Pd(PPh3)4(410mg,0.35mmol)。该反应混合物回流过夜。使用EtOAc(2×100mL)萃取该反应混合物。使用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，以0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(820mg,58％产率)。LC-MS[M+H]+＝410。
步骤6:7-溴-1-甲基-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
在N2下，将在1,2-二氯苯(20mL)中的2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4-甲基-4H-噻吩[3,2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(770mg,1.88mmol)和DPPE(1.89g,4.74mmol)的混合物加热至150℃并搅拌2h。然后，将该反应混合物冷却至室温。在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，以0-10％EtOAc的DCM溶液洗脱获得标题化合物(280mg,39％产率)。LC-MS[M+H]+＝378。
步骤7:(S)-7-溴-1-甲基-9-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
室温下，向7-溴-1-甲基-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(250mg,0.66mmol)、(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(260mg,1.37mmol)和三苯基膦(526mg,2.00mmol)的干燥甲苯(10mL)溶液中滴加二异丙基偶氮二甲酸酯(412mg,2.04mmol)。所得溶液回流2h。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭该反应并用EtOAc(3×30mL)萃取。以盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，收集滤液并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的0-30％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(110mg,30％产率)。LC-MS:[M+H]+＝552。
步骤8:(S)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-9-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
N2下，向(S)-7-溴-1-甲基-9-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(110mg,0.20mmol)的1,4-二氧六环(5mL)的溶液中添加1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(289mg,0.75mmol)、PdCl2(PPh3)2(21mg,0.030mmol)和DIEA(85mg,0.66mmol)。使用N2流将反应混合物脱气，密封并在125℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。采用盐水(20mL)洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，收集滤液并减压浓缩。粗产品通过制备HPLC纯化，以梯度的0％至5％MeOH的EtOAc溶液洗脱获得标题化合物(80mg,70％产率)。LC-MS[M+H]+＝569。
步骤9:(S)-2-(7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-9-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
N2下，在-10℃至-5℃之间，向(S)-7-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-9-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,9-二氢吡咯[2”,3”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(60mg,0.10mmol)的THF(5mL)溶液中滴加甲基溴化镁(2.5mL)。将该混合物温至室温并搅拌2h。使用饱和的氯化铵水溶液淬灭该反应并用EtOAc(3×30mL)萃取。采用盐水(2×)洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产品通过制备HPLC纯化，以梯度的0％至5％MeOH的DCM溶液洗脱获得标题化合物(29mg,52％产率)。LC-MS[M+H]+＝555.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(m,3H),6.53(s,1H),5.91(d,J＝12.0Hz,1H),4.48(s,3H),3.89(d,J＝4.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝8.0Hz,1H),3.51-3.48(m,2H),3.29-3.21(m,1H),2.18(s,3H),1.88(d,J＝12.0Hz,1H),1.65(s,6H),1.51-1.49(m,1H),1.43–1.33(m,1H),0.99(d,J＝12.0Hz,1H)。
实施例2
(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇(“化合物2”)
步骤1:(Z)-2-叠氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯
N2下，在-10℃至-5℃之间，向噻吩-3-甲醛(4.95g,44.14mol)和2-叠氮基乙酸乙酯(8.61g,66.68mol)的EtOH(50mL)溶液中滴加新鲜制备的NaOEt溶液(0℃下，将Na(2.41g,104.78mol)悬浮在无水乙醇(50mL中)。所得悬浮液在-5℃至0℃之间搅拌2h。使用冷的饱和氯化铵水溶液淬灭该反应混合物，并且其pH被调节到约8。使用EtOAc(3×300mL)萃取该混合物。使用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用己烷通过硅胶色谱纯化获得标题化合物(4.69g,48％产率)。
步骤2:6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯
将(Z)-2-叠氮基-3-(噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(4.16g,18.63mmol)溶解在无水对二甲苯(10mL)中。将该混合物在145℃搅拌3h。残余物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(1.77g,48％产率)。LC-MS[M+H]+＝196。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.2(s,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝4.0Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),4.28-4.24(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3:6-甲基-6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯
室温下，向6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.77g,9.06mmol)的DMF(15mL)的溶液中添加K2CO3(3.81g,27.6mmol)，接着滴加碘甲烷(1.65g,11.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h。用水(30ml)淬灭该反应并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水(4×50ml)洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的0-5％EtOAc的己烷溶液获取标题化合物(1.83g,96％产率)。LC-MS[M+H]+＝210。
步骤4:6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯
按照实施例1步骤4中描述的类似的步骤，将6-甲基-6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.42g,6.78mmol)转化为标题粗化合物，其直接用于下一步。LC-MS[M+H]+＝336。
步骤5:2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-6-甲基-6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯
向2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.31g,8.19mmol)的水(10mL)和THF(50mL)的溶液中加入6-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(4.61g,6.78mmol)和K3PO4(4.38g,20.64mmol)。用N2将所得混合物脱气及，接着，在N2下添加Pd(dppf)Cl2(568mg,0.70mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。用EtOAc(3×150mL)萃取该反应混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，收集滤液并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(1.18g,42％产率)。LC-MS[M+H]+＝410。
步骤6:6-溴-1-甲基-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例1步骤6中所描述的类似步骤，将2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-6-甲基-6H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-羧酸乙酯(1.18g,2.88mmol)转化为标题化合物(320mg,29％产率)。LC-MS[M+H]+＝378。
步骤7:(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例1步骤7中所描述的类似步骤，将6-溴-1-甲基-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(300mg,0.79mmol)和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(320mg,1.68mmol)转化为标题化合物(810mg粗品)。使用梯度的0％至2％的甲醇乙酸乙酯溶液通过制备HPLC对该产品纯化得到产物(160mg,37％产率)。LC-MS[M+H]+＝552。
步骤8:(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯
按照实施例1步骤8中类似的步骤，将(S)-6-溴-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(160mg,0.29mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(466mg,1.21mmol)转化为粗的标题化合物，其通过制备HPLC纯化，使用0％至2％MeOH的EtOAc溶液洗脱获得化合物(79mg,48％产率)。LC-MS[M+H]+＝569。
步骤9:(S)-2-(6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-基)丙烷-2-醇
按照实施例1的步骤9中类似的步骤，将(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1-甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(60mg,0.10mmol)转化为粗的标题化合物，其通过制备HPLC纯化，使用0％至5％MeOH的DCM溶液洗脱获得标题化合物(35mg,63％产率)。LC-MS[M+H]+＝555。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),8.28(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(m,3H),6.79(s,1H),5.65(d,J＝12.0Hz,1H),5.31(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(d,J＝12.0Hz,1H),3.50-3.37(m,1H),3.30-3.16(m,2H),2.25(s,3H),1.65(s,3H),1.64(s,3H),1.55(s,2H),1.39-1.19(m,2H)。
实施例3
(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-6,6,7-三甲基-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮(“化合物3”)
步骤1:3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯
N2下，向3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.99g，19.2mmol)的乙腈(38mL)溶液中加入NBS(3.98g,22.4mmol)和AIBN(1.01g,6.20mmol)，将该混合物在85℃搅拌15h。将该反应体系冷却至室温，减压浓缩。残余物添加水(50mL)并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得粗的3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(5.57g),其未经纯化直接用于下一步。LC-MS[M+H]+＝236。
步骤2:3-(氨甲基)噻吩-2-羧酸甲酯
向3-(溴甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(5.57g,粗品)的甲醇(30mL)溶液中加入NH3的甲醇溶液(7N,40mL)。所得混合物在25℃搅拌3h。将反应体系减压浓缩并向残余物中加入EtOAc(25mL)。将该混合物搅拌30min，通过过滤收集所得固体并用EtOAc(2mL)洗涤得所述标题化合物(2.17g，12.6mmol,两步66％收率)。LC-MS[M+H]+＝172。
步骤3:4,5-二氢-6H-噻吩[2,3-c]吡咯-6-酮
向3-(氨甲基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.27g,14.5mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入K2CO3(5.27g,38.1mmol)。将所得混合物在80℃搅拌10h。将反应体系冷却至室温，减压浓缩。向该残余物中添加水(100mL)并用EtOAc(500mL)萃取。用盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。该残余物通过硅胶色谱，使用25％EtOAc的己烷溶液获得标题化合物(0.61g,31％产率)。LC-MS:[M+H]+＝140。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),4.29(s,2H)。
步骤4:4,4,5-三甲基-4,5-二氢-6H-噻吩[2,3-c]吡咯-6-酮
在0℃，在10min内，向4,5-二氢-6H-噻吩[2,3-c]吡咯-6-酮(2.02g,14.5mmol)的DMF(20mL)溶液中分批加入NaH(60％,2.98g,72.7mmol)，然后将该混合物升至室温并搅拌30min。将反应体系冷却至0℃，接着加入CH3I(10.8g,73.0mmol)，缓慢升至室温并在N2下搅拌1.5h。在0℃，用水(20mL)淬灭该反应并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤该有机相，无水硫酸钠干燥，收集滤液并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的5-10％EtOAc的溶液洗脱获取标题化合物(1.75g,70％产率)。LC-MS[M+H]+＝182。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝4.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),2.98(s,3H),1.44(s,6H)。
步骤5:(4,4,5-三甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-2-基)硼酸
在-78℃，N2下，30min内，向4,4,5-三甲基-4,5-二氢-6H-噻吩[2,3-c]吡咯-6-酮(2.72g,15.0mmol)的THF(60mL)溶液中滴加LDA(2N,14mL,28.5mmol)并将所得混合物在-78℃搅拌1h。然后，30min内，在-78℃滴加硼酸三异丙酯。所得反应混合物搅拌另外的1h，并且在0℃至10℃之间通过2N HCl(25mL)淬灭，达到pH5-6。向该混合物中加入盐水50mL，并且然后用EtOAc(150mL)萃取。用盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物用EtOAc(20mL)搅拌。通过过滤收集该固体并在空气中干燥获得标题化合物(2.18g,70％产率)。LC-MS[M+H]+＝226。
步骤6:2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4,4,5-三甲基-4,5-二氢-6H-噻吩[2,3-c]吡咯-6-酮
向(4,4,5-三甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩[2,3-c]吡咯-2-基)硼酸(2.16g,9.62mmol)的THF(100mL)和水(25mL)的溶液中加入2,5-二溴-3-硝基吡啶(2.98g,10.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.69g,0.67mmol)和K3PO4(6.02g,28.4mmol)，该混合物充N22min。所得混合物在35℃搅拌2.5h，接着加入水(50mL)，并用EtOAc(100mL)萃取。用盐水洗涤所得有机相，无水硫酸钠干燥，并且通过过滤收集滤液。在旋转蒸发仪上去除溶剂，所得残余物通过硅胶色谱纯化，使用梯度的10-20％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(2.32g,65％产率)。LC-MS[M+H]+＝382。
步骤7:3-溴-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮
向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4,4,5-三甲基-4,5-二氢-6H-噻吩[2,3-c]吡咯-6-酮(1.61g,4.21mmol)的二甲基苯溶液中加入磷酸三乙酯(4.55g,27.4mmol)并且充N21min。所得混合物在130o C搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温。固体从该溶剂中出来并通过过滤收集，己烷洗涤得到标题化合物(0.67g,43％产率)。LC-MS[M+H]+＝350。
步骤8:(S)-3-溴-6,6,7-三甲基-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮
按照实施例2的步骤7中描述的类似的步骤，将3-溴-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮(1.05g,3mmol)和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.98g,5.16mmol)转化为标题化合物(0.45g,30％产率)，并通过使用梯度的0-20％EtOAc己烷溶液的硅胶色谱纯化。LC-MS[M+H]+＝524。
步骤9:(S)-3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-6,6,7-三甲基-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮
按照实施例2步骤8中类似的步骤，将(S)-3-溴-6,6,7-三甲基-5-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮(0.45g,0.85mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(0.59g,1.50mmol)转化为标题化合物(170mg,53％产率)，并通过使用梯度的0-50％EtOAc的DCM溶液的硅胶色谱纯化。LC-MS[M+H]+＝541。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.40(m,3H),5.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(m,1H),3.90(s,3H),3.63-3.57(m,3H),3.33(m,1H),3.11(s,3H),2.21(s,3H),2.11-2.07(m,1H),1.89(s,3H),1.84(s,3H),1.68-1.64(m,1H),1.23-1.41(m,2H)。
实施例4
3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮(“化合物4”)
步骤1:(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在N2下，向镁(24.3g,1.00mol)的THF(500mL)悬浮液中加入三颗碘晶体，接着滴加纯净的4-溴四氢-2H-吡喃(100g,607mmoL)，滴加过程中，控制内部温度低于45℃。在环境温度下，将该反应混合物继续搅拌2h。将该反应混合物冷却至-30℃，接着滴加3-氟吡啶甲醛(50.3g,402mmoL)的THF(300mL)溶液，在滴加过程中内部温度保持在-20℃至-30℃。1h后，将反应混合物通过薄薄的硅藻土垫过滤。向滤液中加入饱和的NH4Cl(100mL)水溶液，分离成两层。无水Na2SO4干燥有机相并收集滤液。滤液在旋转蒸发仪上浓缩。粗化合物使用反相色谱纯化，以40-50％MeCN的H2O溶液洗脱，获得外消旋化合物(52g,61％产率),其通过手性制备SFC分离获得对映异构体A(25.1g,29.6％产率)和对映异构体B(25.3g,29.7％产率)。
对映异构体A:LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告:RT＝12.25min(柱:ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001 0.46×25cm；流动相:90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速:1.0mL/min).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(dd,J＝3.20,1.32Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.8,8.36,1.12Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),5.23(d,J＝6.52Hz,1H),4.52(dd,J＝7.32,7.28Hz,1H),3.88(dd,J＝11.4,2.92Hz,1H),3.75(dd,J＝11.2,3.02Hz,1H),3.26(dt,J＝12.0,2.04Hz,1H),3.17(dt,J＝11.8,2.24Hz,1H),2.12-2.01(m,1H),1.82(dd,J＝13.3,1.52Hz,1H),1.38-1.24(m,1H),1.24-1.12(m,1H),1.00(dd,J＝12.9,1.34,1H)。
对映异构体B:LC-MS[M+H]+＝212。手性色谱报告:RT＝13.57min(柱:ChiralpakAY-H(ADH0CE-VC001 0.46×25cm；流动相:90/10/0.1己烷/EtOH/DEA；流速:1.0mL/min)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(dd,J＝3.2,1.35Hz,1H),7.66(ddd,J＝1.12,8.4,9.8Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),5.23(d,J＝6.48Hz,1H),4.52(dd,J＝7.32,7.24Hz,1H),3.88(dd,J＝11.3,2.96,1H),3.75(dd,J＝2.96,11.2Hz,1H),3.26(dt,J＝12.0,2.0Hz,1H),3.17(dt,J＝11.8,2.24Hz,1H),2.01-2.12(m,1H),1.82(dd,J＝13.3,1.52Hz,1H),1.24-1.38(m,1H),1.24–1.12(m,1H),1.00(dd,J＝12.9,1.34,1H)。
步骤2:3-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮
按照实施例2步骤7中类似的步骤，在干燥的甲苯(15mL)中，将3-溴-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮(200mg,0.57mmol)和(3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(来自于步骤1的对映异构体A，150mg,0.69mmol)、三苯基膦(387mg,1.47mmol)转化为标题化合物(73mg,25％产率)，通过硅胶色谱使用梯度的10-20％EtOAc的己烷溶液纯化。LC-MS[M+H]+＝543。
步骤3:3-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-5-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮
按照实施例2步骤8中类似的合成步骤，将3-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢吡咯[3”,4”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-8(5H)-酮(73mg,0.13mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(91mg,0.24mmol)转化为标题化合物(42mg,56％产率)，其通过硅胶色谱使用梯度的0-50％EtOAc的DCM溶液纯化。LC-MS[M+H]+＝560。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝4.52Hz,1H),8.56(d,J＝1.76Hz,1H),8.26(d,J＝1.80Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.59-7.55(m,1H),5.80(d,J＝10.48Hz,1H),3.95(s,3H),3.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,1H),3.43-3.34(m,2H),3.15-3.12(m,1H),3.02(s,3H),2.21(s,3H),1.85(s,3H),1.72-1.69(m,1H),1.66(s,3H),1.57-1.47(m,1H),1.26-1.21(m,1H),0.51(m,1H)。
实施例5
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,3,3-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(“化合物5”)
步骤1:2-(2-硝基噻吩-3-基)乙酸乙酯
在-60℃，向2-硝基噻吩(24.9g,0.19mol)的THF(800mL)溶液中滴加t-BuONa(54.33g,0.57mol)的THF(100mL)溶液。将该混合物在-60℃搅拌1h。在-60℃，加入2-氯乙酸乙酯(23.7g,0.19mol)并在-60℃搅拌1h。将该混合物温至室温并且在室温搅拌1h。向该混合物中加入饱和的NH4Cl(15mL)水溶液并且在室温下搅拌10min。在该混合物中加入Na2SO4(30g)并将该混合物过滤且滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱使用0-50％EtOAc的己烷溶液纯化获得标题化合物。(19.6g,48％产率)。LC-MS[M+H]+＝216；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(d,J＝5.2Hz,1H),4.13-4.07(m,4H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2:2-(2-氨基噻吩-3-基)乙酸乙酯
N2下，向2-(2-硝基噻吩-3-基)乙酸乙酯(19.6g,91.0mmol)的二氧六环(400mL)和H2O(80mL)的溶液中加入铁粉(18.3g,328mmol)、FeSO4.7H2O(5.26g,18.9mmol)。将该混合物抽真空，回填N2，且该过程重复三次，并在110℃搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，在该混合物中加入Na2SO4(120g)，并将该混合物过滤，将滤液减压浓缩获得2-(2-氨基噻吩-3-基)乙酸乙酯粗品(19.5g)。LC-MS[M+H]+＝186。
步骤3:4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
在N2下，于-80℃，向2-(2-氨基噻吩-3-基)乙酸乙酯(19.5g,91.0mmol)粗品的THF(400mL)溶液中滴加AlMe3的己烷溶液(2M,50mL)。将该混合物在-80℃搅拌1h，升至室温并继续搅拌16h。滴加4M HCl水溶液(80mL)并在室温下搅拌20min。向该混合物中加入Na2SO4(140g)并将该混合物过滤。滤液减压浓缩并且残余物通过硅胶色谱使用梯度的0-30％EtOAc的己烷溶液纯化获得标题化合物(6.96g,两步41％收率)。LC-MS[M+H]+＝140；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(br s,1H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.83(d,J＝5.2Hz,1H),3.39(s,2H)。
步骤4:4,4,6-三甲基-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
在0℃，向4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(3.93g,28.2mmol)的THF(80mL)溶液中缓慢加入NaH(60％在矿物油中,4.54g,113.50mmol)。添加之后，将该混合物在0℃搅拌30min并且接着滴加碘甲烷(16.2g,114mmol)。将该混合物温至室温并搅拌3h。将该混合物倒入水中(100mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取，盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤及滤液减压浓缩。残余物通过硅胶色谱使用梯度的0-50％EtOAc的己烷溶液纯化获得标题化合物(2.71g,53％产率)。LC-MS[M+H]+＝182。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(d,J＝4.8Hz,1H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),3.14(s,3H),1.24(s,6H)。
步骤5:4,4,6-三甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
在-20℃，N2下，向[Ir(COD)(OMe)]2(0.97g,0.29mmol)、4,4,6-三甲基-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(1.02g,5.63mmol)和dtbpy(459mg,1.71mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HBPin(3.61g,28.21mmol)的DCM(5mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌4h。减压除去大部分溶剂以获得标题化合物(2.62g)。LC-MS[M+H]+＝308。
步骤6:2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4,4,6-三甲基-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
N2下，向4,4,6-三甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮粗品(2.62g,5.63mmol)的二氧六环(50mL)和水(10mL)的溶液中加入2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.57g,5.57mmol)、Pd(PPh3)4(654mg,0.57mmol)和Na2CO3(1.83g,17.27mmol)。将该混合物抽真空，回填N2，并且该过程重复3次并在75℃搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，及减压浓缩。残余物通过硅胶色谱使用0-10％EtOAc的己烷溶液纯化获得标题化合物(424mg,两步20％产率)。LC-MS:[M+H]+＝383。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(s,1H),3.21(s,3H),1.27(s,6H)。
步骤7:6-溴-1,3,3-三甲基-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
向2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4,4,6-三甲基-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(292mg,0.76mmol)的1,2-二氯苯(6mL)的溶液中加入DPPE(397mg,1.00mmol)。将该混合物抽真空，回填N2，并且该过程重复3次及在N2下于160℃搅拌5h。将该反应冷却至室温，并通过硅胶色谱使用梯度的0-20％EtOAc的己烷溶液纯化获得标题化合物(86mg,33％产率)。LC-MS[M+H]+＝350。
步骤8:(S)-6-溴-1,3,3-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
向6-溴-1,3,3-三甲基-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(86mg,0.25mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入三苯基膦(135mg,0.51mmol)和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(61mg,0.32mmol)。将该混合物抽真空，回填N2，且该过程回填3次。在N2，室温下加入DIAD(107mg,0.53mmol)。将该混合物在110℃搅拌16h。将该反应混合物冷却至室温，倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，无水硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱使用梯度的0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(86mg,64％产率)。LC-MS:[M+H]+＝524。
步骤9:(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-1,3,3-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
按照实施例1步骤8中描述的类似步骤，将(S)-6-溴-1,3,3-三甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(46mg,0.088mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(112mg,0.29mmol)转化为标题化合物(14mg,30％yield)并通过硅胶色谱梯度的1-10％MeOH的DCM溶液纯化。LC-MS:[M+H]+＝541；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.85(s,1H),7.68-7.57(m,2H),7.44-7.25(m,3H),5.26(d,J＝10.4Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.56-3.41(m,2H),3.28(s,3H),2.14(s,3H),2.01-1.91(m,1H),1.64(s,3H),1.62(s,3H),1.53-1.43(m,1H),1.39-1.26(m,2H),0.92-0.75(m,1H)。
实施例6
(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3,3-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(“化合物6”)
步骤1:6-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
在-10℃，10min内，向4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(3.51g,25.25mmol)的THF(50mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中,1.12g,28.0mmol)，并且在-10℃搅拌30min。在-10℃，滴加SEMCl(5.19g,31.1mmol)，并在室温下搅拌2h。将该混合物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，及减压浓缩。残余物通过硅胶色谱使用梯度的0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱获得标题化合物(4.17g,61％产率)。LC-MS[M+H]+＝270；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(s,d,J＝5.2Hz,1H),4.98(s,2H),3.58(s,2H),3.53-3.49(m,2H),0.89-0.81(m,2H),-0.04(s,9H)。
步骤2:4,4-二甲基-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
按照实施例5步骤4中描述的类似的步骤，将6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(4.14g,15.37mmol)转化为标题化合物(2.20g,48％产率)，并通过硅胶色谱使用梯度的0-10％EtOAc的己烷溶剂洗脱纯化。LC-MS[M+H]+＝298。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(d,J＝4.8Hz,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),5.00(s,2H),3.50-3.47(m,2H),1.27(s,6H),0.86-0.82(m,2H),-0.07(s,9H)。
步骤3:4,4-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
按照实施例5步骤5中描述的类似步骤，将4,4-二甲基-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(1.05g,3.53mmol)转化为粗的标题化合物(1.36g)，其未经纯化直接用于下一步LC-MS[M+H]+＝424。
步骤4:2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4,4-二甲基-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮
按照实施例5步骤6中描述的类似的步骤，将粗的4,4-二甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(1.36g,3.53mmol)和2,5-二溴-3-硝基吡啶(1.05g,3.58mmol)转化为标题化合物(0.61g,两步35％收率)，并通过硅胶色谱使用梯度的0-10％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化。LC-MS[M+H]+＝498。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(s,1H),5.07(s,2H),3.51(t,J＝8.0Hz,2H),1.30(s,6H),0.86(t,J＝8.0Hz,2H),-0.06(s,9H)。
步骤5:6-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
按照实施例5步骤7中描述的类似步骤，将2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-4,4-二甲基-6-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢-5H-噻吩[2,3-b]吡咯-5-酮(593mg,1.19mmol)转化为标题化合物(236mg,43％yield)，并通过硅胶色谱使用梯度的0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化。LC-MS[M+H]+＝466。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),1.46(s,6H),0.87(t,J＝8.0Hz,2H),-0.06(s,9H)。
步骤6:(S)-6-溴-3,3-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
按照实施例5步骤8中描述的类似的步骤，将6-溴-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(236mg,0.51mmol)和(R)-苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(121mg,0.63mmol)转化为标题化合物(323mg)，并通过硅胶色谱使用梯度的0-15％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化。LC-MS[M+H]+＝640。
步骤7:(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3,3-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
按照实施例5步骤9中描述的类似步骤，将粗的(S)-6-溴-3,3-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(323mg,0.51mmol)和1,4-二甲基-5-(三丁基锡)-1H-1,2,3-三氮唑(589mg,1.51mmol)转化为标题化合物(63mg,两步20％收率)，并通过硅胶色谱使用梯度的50-100％EtOAc的己烷溶液洗脱纯化。LC-MS[M+H]+＝657。
步骤8:(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3,3-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮
向(S)-6-(1,4-二甲基-1H-1,2,3-三氮唑-5-基)-3,3-二甲基-4-(苯基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢吡咯[3”,2”:4',5']噻吩[2',3':4,5]吡咯[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮(51mg,0.078mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入6N的HCl(4mL)水溶液。将该混合物在75℃搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，倒入饱和的NaHCO3(10mL)水溶液中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，及浓缩。残余物通过硅胶色谱使用梯度的0-10％MeOH的DCM溶液洗脱纯化，然后使用制备HPLC获得标题化合物(5mg,12％产率)LC-MS[M+H]+＝527；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.82(s,1H),7.64-7.59(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.31-7.25(m,1H),5.24(d,J＝10.8Hz,1H),3.98-3.80(m,1H),3.80(s,3H),3.80-3.74(m,1H),3.49-3.24(m,2H),2.12(s,3H),1.99-1.91(m,1H),1.61(s,3H),1.59(s,3H),1.51-1.38(m,1H),1.33-1.16(m,2H),0.91-0.74(m,1H)。
参照实施例1～实施例6类似的步骤，本发明合成得到如下化合物：
药理学测试
1.BRD4(BD1)亲和力测试
使用HTRF技术在384孔白板(OptiPlate-384，PerkinElmer)中进行BRD4(BD1)生化结合测试。
通过
550液体处理器(Labcyte，USA)将20nL化合物转移至384孔板，然后将5μL BRD4(BD1)(ReactionBiologyCompany，RD-11-157)溶液或测定缓冲液加至每个孔中。在室温下孵育15分钟后，向每个孔中加入5μL生物素化的H4衍生的乙酰化肽(由GL Biochem(Shanghai)Ltd合成)和10μL的检测溶液(Cisbio Assay)。在室温下孵育1小时后，使用EnVision Multilabel PlateReader(PerkinElmer，USA)在615nm和665nm处测量HTRF信号。用双波长信号比分析结果：强度(665nm)/强度(615nm)。根据下式计算化合物的抑制率：抑制率＝(Max-Signal)/(Max-Min)×100％。使用GrphaPadPrismV5.0软件(San Diego,CA)中的数据拟合IC50值，使用方程式进行非线性回归分析，Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)×斜率)，其中Y代表抑制率，X代表化合物浓度。测得化合物3对BRD4(BD1)的IC50为0.28nM。
2.细胞增殖测试
MTS测定方案：
通过MTS(3-(4,5-二甲基噻吩-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑，内盐)方法检测化合物对MV-4-11细胞增殖的影响。简而言之，在温度为37℃，5％CO2和95％湿度下，将MV-4-11细胞用10％(v/v)FBS(胎牛血清)的IMDM(Iscove's ModifiedDubecco's Medium)培养基培养。在对数生长期收集细胞并用细胞计数仪(hemocytometer)计数。通过台盼蓝染色法(trypanblue exclusion)测定细胞活率，细胞存活率超过90％。用完全培养基将MV-4-11细胞浓度调节至1.2×105个细胞/mL。向96孔板中加入100μL细胞悬浮液(每个浓度设置三个复孔)，最终细胞密度为1.2×104个细胞/孔。第二天，用DMSO溶解测试化合物作为储备溶液。将5μL储备溶液加入到1mL培养基中，并将25μL药物培养基加入96孔板中。在用培养基连续稀释后，化合物的最终浓度为0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100nM。药物孵育3天，然后通过MTS法检测。将PMS(phenaziniummethosulfate)溶液加入到MTS溶液(1:20)中。再将20μL MTS/PMS混合溶液加到96孔板的每个孔中。将96孔板在培养箱中孵育1-4小时。使用微孔板分光光度计(EnvisionR，PeikinElmer)测定490nm处的吸光度。使用GraphPad5.0拟合数据并获取IC50值。
结果：
细胞增殖活性测试的结果如下表1所示：
表1.细胞增殖活性测试的结果
从表1中可以看出本发明化合物对白血病细胞MV-4-11具有优良的抑制作用。
Claims (9)
1.式III的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中：
环A选自含1个选自N杂原子的5元杂芳香环或5元酰胺环；
可连接在相同原子或不同原子的每个R1、R2和R3在每次出现时独立地选自氢、氘、-CH3、-CD3、乙基、丙基、异丙基、
R4选自：
W1选自
W2选自：
2.根据权利要求1所述的式III的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述的化合物为式IV或V：
其中：
R1选自-CH3；
R2选自
R3选自氢。
3.根据权利要求1所述的式III的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中所述的化合物为式VII、VIII或IX：
其中：
每个R1选自-CH3；R2选自-CH3；和R3选自-CH3。
4.根据权利要求1所述的式III的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，所述的化合物选自：
5.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-4中任一项所述的式III的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述化合物与所述赋形剂的重量比的范围为0.0001至10。
7.权利要求1-4中任一项所述的式III的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗与溴结构域蛋白相关的实体瘤和/或血液瘤的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述实体瘤选自肺癌、消化道肿瘤、结肠癌、直肠癌、结直肠癌和/或卵巢癌；所述血液瘤选自骨髓瘤和/或白血病。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述肺癌是非小细胞肺癌和/或小细胞肺癌；所述消化道肿瘤是食管癌；所述白血病是急性髓性白血病和/或急性淋巴细胞白血病；所述骨髓瘤是多发性骨髓瘤。
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