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CN119585276A - 新型prmt5抑制剂及其应用 - Google Patents

新型prmt5抑制剂及其应用 Download PDF

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CN119585276A
CN119585276A CN202380055426.4A CN202380055426A CN119585276A CN 119585276 A CN119585276 A CN 119585276A CN 202380055426 A CN202380055426 A CN 202380055426A CN 119585276 A CN119585276 A CN 119585276A
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CN
China
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alkyl
halogenated
halogen
alkoxy
cycloalkyl
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Application number
CN202380055426.4A
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姚兵
谷晓辉
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Shanghai Pailong Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Pailong Biotechnology Co ltd
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Application filed by Shanghai Pailong Biotechnology Co ltd filed Critical Shanghai Pailong Biotechnology Co ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明描述了具有蛋白精氨酸甲基转移酶5抑制活性的新型分子，以及该化合物的合成和使用方法。具体地，本发明描述了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，以及该化合物的合成和使用方法。

Description

新型PRMT5抑制剂及其应用
本申请要求以下中国专利申请的优先权：
(1)于2022年08月09日提交到中国国家知识产权局、申请号为202210951874.X、发明名称为“新型PRMT5抑制剂及其应用”的中国专利申请；
(2)于2022年09月26日提交到中国国家知识产权局、申请号为202211173943.5、发明名称为“新型PRMT5抑制剂及其应用”的中国专利申请；
(3)于2022年11月22日提交到中国国家知识产权局、申请号为202211473887.7、发明名称为“新型PRMT5抑制剂及其应用”的中国专利申请；
(4)于2023年01月17日提交到中国国家知识产权局、申请号为202310080068.4、发明名称为“新型PRMT5抑制剂及其应用”的中国专利申请；
(5)于2023年04月14日提交到中国国家知识产权局、申请号为202310402301.6、发明名称为“新型PRMT5抑制剂及其应用”的中国专利申请；
(6)于2023年07月10日提交到中国国家知识产权局、申请号为202310842267.4、发明名称为“新型PRMT5抑制剂及其应用”的中国专利申请,其全部内容均通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于药物合成领域，具体地，涉及一种PRMT5抑制剂及其应用。
 背景技术
表观遗传学改变是驱动和维持肿瘤恶性化表型的关键介质。DNA甲基化，组蛋白乙酰化和甲基化，非编码RNA，翻译后修饰的变化都是癌症发生的表观遗传驱动力，而与DNA序列的变化无关。精氨酸甲基化是一类重要的翻译后修饰，通过调节转录和转录后RNA处理影响细胞生长和增殖，凋亡，血管生成和转移。存在三种类型的甲基精氨酸，ω-NG，N’G-不对称二甲基精氨酸(ADMA)和ω-NG，N’G-对称二甲基精氨酸(SDMA)。这种修饰是由蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族催化的，从S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)把甲基转移到组蛋白和非组蛋白的精氨酸侧链。在人类基因组中注释了九个PRMT基因，基于产生的甲基精氨酸类型分为I型(PRMT1，2，3，4，6和8)，II型(PRMT5和PRMT9)，和III型酶(PRMT7)。PRMT5主要是II型酶，可催化精氨酸的对称二甲基化。PRMT5是在检测与Janus酪氨酸激酶(Jak2)相互作用蛋白的双杂交实验中被首次发现的。
PRMT5是一种通用的转录抑制因子，与其他转录因子形成复合物，包括BRG1和Hbrm，Blimp1以及Snail。PRMT5通过对多种细胞质和细胞核中的底物的甲基化，包括组蛋白H4残基Arg3(H4R3)和H3残基Arg8(H3R8)而参与多种不同的细胞生物学过程。H4R3甲基化与转录抑制相关，而H3R8甲基化被视为既与转录激活又和转录抑制有关。PRMT5除了直接诱导抑制性组蛋白标记外，该酶在基因沉默中的作用还通过形成多抑制蛋白复合物来介导，包括NuRD组分，HDACs，MDB蛋白和DNA甲基转移酶。PRMT5通过一些结合蛋白的相互作用进而影响其底物特异性。这种蛋白质复合物中的核心成分是MEP50。MEP50对于PRMT5的酶学活性是必须的。 研究发现，PRMT5可以甲基化参与RNA剪接的蛋白，比如SmD3，可用于跟踪细胞生物PRMT5的化学活性。
PRMT5在肿瘤发生中起重要作用。研究发现PRMT5在多种肿瘤中的表达上调，包括淋巴瘤，肺癌，乳腺癌和结直肠癌。此外，PRMT5表达在套细胞淋巴瘤(MCL)病人样本中增高，而PRMT5敲除则可以抑制MCL细胞增殖，表明PRMT5在MCL中起重要作用。PRMT5过表达促进细胞增生，在黑色素瘤，乳腺癌和肺癌细胞系中，PRMT5敲除则可以抑制这些细胞的增殖。因此，PRMT5是癌症治疗的潜在靶点。
甲基硫腺苷磷酸化酶(MTAP)的丧失赋予了细胞对PRMT5及其结合蛋白WDR77的选择性依赖。MTAP由于与通常缺失的肿瘤抑制基因CDKN2A靠近而经常丢失。携带MTAP缺失的细胞的胞内甲硫基腺苷(MTA，被MTAP裂解的代谢物)浓度增加。MTA与S-腺苷甲硫氨酸(SAM)具有相近的结构，随着浓度的增加，MTA作为一种内在的选择性抑制剂，抑制了SAM与PRMT5的结合，进而抑制了PRMT5的甲基转移酶活性。
MTAP缺失的癌细胞与MTAP野生型的癌细胞结构上的最大差别在于，MTAP缺失的癌细胞中由于MTA浓度的积累产生的PRMT5-MTA复合物。针对PRMT5-MTA复合物开发出的抑制剂可选择性的靶向MTAP缺失的癌细胞，对正常细胞影响小，大大提高了治疗指数。
因此，鉴定和开发抑制PRMT5活性的小分子将用作治疗各种PRMT5相关的疾病或病症(例如癌症)的治疗方法。
发明内容
为解决本发明的技术问题，本发明提供了一类针对PRMT5具有很好的抑制活性的新颖结构的化合物。
具体地，本发明式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，
其中，W表示N或CRW；
其中，X3表示N或CRX3；X4表示N或CRX4；X5表示N或CRX5；X6表示N或CRX6；
其中，当X3表示CRX3时，RX3表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2- C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当X4表示CRX4时，RX4表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当X5表示CRX5时，RX5表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当X6表示CRX6时，RX6表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，所述的环A还可以任意地在X3、X4之间的化学键处稠合有5-6元饱和或不饱和的环，该环中可以还有0-3个选自O、N、S的杂原子；进一步地，该环还可以被0-3个选自以下基团的取代所取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，所述的环A还可以任意地在X4、X5之间的化学键处稠合有5-6元饱和或不饱和的环，该环中可以还有0-3个选自O、N、S的杂原子；进一步地，该环还可以被0-3个选自以下基团的取代所取代： 氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，所述的环A还可以任意地在X5、X6之间的化学键处稠合有5-6元饱和或不饱和的环，该环中可以还有0-3个选自O、N、S的杂原子；进一步地，该环还可以被0-3个选自以下基团的取代所取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，R’表示被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，3-6元的饱和或不饱和的脂肪单杂环基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
优选地，R’表示-CHR2R3；
其中，R1表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
其中，R2、R3各自独立地表示氢、氘、-ORa、卤素、-CN、-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当W表示CRW时，RW选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
其中，X1表示N或CRX1；
其中，X2表示N或CRX2；
其中，Y1表示CRY1RY1’、NRY1、O、S、Se；
其中，Y2表示CRY2RY2’、NRY2、O、S、Se；
其中，Y3表示CRY3RY3’、NRY3、O、S、Se；
其中，RX1、RX2各自独立地表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
其中，RY1、RY1’、RY2、RY2’、RY3、RY3’各自独立地表示不存在、氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
其中，表示单键或者双键；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6烷基)，或者Ra、Rb一起与与之相连的原子一起形成3-14元饱和或不饱和的环，该环中可以任意地含有0-2个选自O、S、N的杂原子。
除此之外，本发明提供了一种化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其具有以下式(II)结构：
其中，W表示N或CRW；
其中，X3表示N或CRX3；X4表示N或CRX4；X5表示N或CRX5；X6表示N或CRX6；
其中，当X3表示CRX3时，RX3表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当X4表示CRX4时，RX4表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2- C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当X5表示CRX5时，RX5表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当X6表示CRX6时，RX6表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，R’表示被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，3-6元的饱和或不饱和的脂肪单杂环基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
优选地，R’表示-CHR2R3；
其中，R1表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
其中，R2、R3各自独立地表示氢、氘、-ORa、卤素、-CN、-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
其中，当W表示CRW时，RW选自氢、氘、C1-C6烷基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
其中，X1表示N或CRX1；
其中，X2表示N或CRX2；
其中，Y1表示CRY1RY1’、NRY1、O、S、Se；
其中，Y2表示CRY2RY2’、NRY2、O、S、Se；
其中，Y3表示CRY3RY3’、NRY3、O、S、Se；
其中，RX1、RX2各自独立地表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
其中，RY1、RY1’、RY2、RY2’、RY3、RY3’各自独立地表示不存在、氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
其中，表示单键或者双键；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6烷基)，或者Ra、Rb一起与与之相连的原子一起形成3-14元饱和或不饱和的环，该环中可以任意地含有0-2个选自O、S、N的杂原子。
在式I或II的优选技术方案中，其中，W表示CH或N。
在式I或II的优选技术方案中，其中，X1表示CRX1或N，其中RX1表示氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，X2表示CH或CD。
在式I或II的优选技术方案中，其中，X3表示CH、CD或N。
在式I或II的优选技术方案中，其中，X4表示CRX4或N其中，RX4表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、SF5、-SO3Ra、-SRa、氰基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-P(O)RaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，X5表示CRX5或N其中，RX5表示氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、SF5、或氰基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，X6表示CH、CD或N。
在式I或II的优选技术方案中，其中，Y1与Y2之间的化学键为双键。
在式I或II的优选技术方案中，其中，Y1表示CRY1，其中，RY1表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、SF5、-S(O)2CH3或氰基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，Y2表示N。
在式I或II的优选技术方案中，其中，Y3表示CH或CD。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示-CHR2R3，其中，R2、R3各自独立地表示氢、氘、C1- C6烷基、或者被0-3个选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示-CHR2R3，其中，R2表示氢、氘、C1-C6烷基；R3表示氢、C1-C6烷基、或者被0-3个选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示-CHR2R3，其中，R2表示氢、氘、C1-C6烷基；R3表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示-CHR2R3，其中，R2表示氢、氘、C1-C6烷基；R3表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的以下基团：
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基所取代的C1-C6烷基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基所取代的C3-C10环烷基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基所取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基取代的4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、取代的以下基团：
在式I或II的优选技术方案中，其中，R’表示以下任意一种基团：
具体地，本发明提供了如下化合物：
在本发明上述的优选技术方案中，所述的同位素衍生物中的至少含有一个或多个氢原子为氘原子。
除此之外，本发明提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括本发明上述任一一种所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物以及药学上可接受的载体。
如无相反指示，本发明的化合物除化合物具体结构之外，还可以被延伸解读还包括该化合物药学上可接受的盐，其立体异构体、同位素异构体(例如氘代化物)、溶剂合物、水合物、前药、代谢产物，也即是该化合物药学上可接受的盐，其立体异构体、同位素异构体、溶剂合物、水合物、前药、代谢产物也落入化合物的保护范围。
优选地，本发明上述的药物组合物，还可以包括第二活性物质，所述的第二活性物质为抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物包括化疗药物、靶向肿瘤治疗药物或肿瘤治疗抗体药物中的一种或多种。
除此之外，本发明还提供了一种本发明的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，通过抑制PRMT5作用治疗疾病的方法，优选的所述的疾病为肿瘤。
定义：
除非另外说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链(即无支链的)或支链、或环状烃基、或其组合，其可以是饱和的、单或多不饱和的，可包括二价或多价基团，具有指定数量的碳原子(即C1-C10是指一至十个碳原子)。饱和烃基的示例包括，但不限于，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、t-丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环己基甲基、环丙基甲基等基团，如n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的示例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及高级同系物和异构体。限定为烃基的烷基称为“同烷基(homoalkyl)”。所述烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如，但不限于，-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-。烷基(或亚烷基)通常具有1自24个碳原子，本发明优选具有10或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是指链更短的烷基或亚烷基，通常具有八个或更少的碳原子。所述亚烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的碳链，其可以是线性或支链的、或其组合。炔基的示例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。所述炔基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“环烷基”是指单环或双环饱和碳环，各自具有3至10碳原子。环烷基的“稠和类似物”是指单环与芳基或杂芳基稠和，其中，连接位点在非芳香部分。环烷基及其稠和类似物的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘基、十氢萘基、二氢茚基等。所述环烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。进一步地，本发明中术语“环烷基”，包括桥环体系和螺环体系。
术语“烷氧基”是指具有示出碳原子数的直链或支链烷氧基团。C1-6烷氧基，例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
除非另外说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si、S的杂原子构成的稳定的直链或支链、或环烃基、或其组合，其中，氮原子、磷原子或硫原子可任选地被氧化以及氮原子可任选地被季胺化。杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基内的任意位置或置于烷基与该分子的其余部分相连的位置。例如包括，但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的。例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”本身或与其它术语组合是指衍生自杂烷基的二价基团，例如，但不限于，-CH2-CH2- S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子可在链的任一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基胺基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团分子式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，分子式-C(O)OR'-表示-C(O)OR'-和-R'OC(O)-。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接在分子其余部分的那些基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在述及“杂烷基”，随后述及如-NR'R”等具体杂烷基之处，应理解，术语杂烷基和-NR'R”不重复且不互相排斥。相反，引用这些具体的杂烷基以便更清晰。因而，术语“杂烷基”不应该在本文中解释为排除如-NR'R”等特定杂烷基。
术语“环烷氧基”是指结合于氧原子的如上定义的环烷基，如环丙氧基。
术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤代取代的如上定义的烷氧基。
术语“芳基”是指仅含有碳原子的单环或双环芳基。芳基的“稠和类似物”是指芳基和单环的环烷基或单环的杂环基稠和，其中连接点位于芳基部分。芳基及其稠环类似物的例子包括苯基、萘基、茚满基、茚基、四氢萘基、2,3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、1,4-苯并二噁烷基等。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单环或双环芳基。杂芳基的“稠和类似物”是指杂芳基和单环的环烷基或单环的杂环基稠和，其中连接点位于芳基部分。杂芳基的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃并(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
“取代或未取代”：所定义的烷基、芳基和杂芳基是未取代的或被至少一个选自取代基组成的组的取代基所取代。所述取代基选自下组：卤原子、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有1至6个碳原子的卤代烷基、具有1至6个碳原子的卤代烷氧基、-CN、具有2至6个碳原子的炔基、具有1至6个碳原子的烷酰基、具有3至7个环原子的环烷基、杂芳基、芳基、具有7-10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至6个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、羟基、-SF5、具有1至4个碳原子的羟基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5个碳原子的烷氧羰基、具有1至4个碳原子的烷氧基烷基、具有1-4个碳原子的烷基磺酰基、具有1至4个碳原子的烷酰基氨基、具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基、在烷酰基和烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基胺基烷基、在烷酰基和各烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基(烷基)胺基烷基、具有1至4个碳原子的烷基磺酰基胺基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基亚磺酰基或双烷基胺基亚磺酰基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基磺酰基或双烷基胺基磺酰基、具有1至4个碳原子的胺基烷基、具有1至6个碳原子的单烷基胺基或二烷基胺基、在各烷基部分均有1至6个碳原子的单烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基、具有7至10个碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4个碳原子的杂芳烷基、在烷氧基部分具有从1至4个碳原子的杂芳基烷氧基和具有1至4个碳原子的烷基磺酰胺基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的基团(但不是芳香性的)，具有单环或稠环(包括桥环体系和螺环体系，环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只 要连接点通过非芳香性环。在一实施例中，杂环基团的氮原子和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。“杂环基”及其稠和类似物的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3-二氢呋喃(2,3-b)并吡啶基、苯并噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语也包括非芳香性的部分不饱和的单环，如通过氮原子连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮类(N-取代的尿嘧啶)。
如本文所用，术语“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5(如1至3)个取代基所取代的杂环基团，所述取代基与取代的环烷基所定义的取代基相同。
除非另外说明，术语“卤代的”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，术语“卤代烷基”是指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C6)烷基”是指包括，但不限于，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“前药”是指在体内转化为母体药物物质。在某些状况下，由于前药比母体药物更容易施用，因此经常使用前药。例如，前药经口服可为生物可利用的而母体药物不能。在药物组合物中，前药也可具有较母体药物更高的溶解度。前药的例子，但不限于，可以是式I化合物中的任一化合物以酯(前药)的形式施用，以促进跨细胞膜传输，在细胞膜中水溶性对迁移有害，而一旦处于水溶性有益的细胞内，该酯随后代谢水解为活性物质羧酸。前药的另一例子可以是键合酸基的短肽(聚氨基酸)，其中，肽经代谢以释放活性部分。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体：
式(I)的化合物可包含不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物，单一对映体，非对映体混合物和单一非对映体。本发明应包含式(I)化合物的所有这些异构形式。
一些本文所述的化合物含有烯属(olefinic)双键，除非另有说明，否则是指包括E和Z两种几何异构体。
一些本发明的化合物可包含一个或多于一个的环体系，因此可存在顺式-和反式-异构体。本发明旨在包含所有这些顺式-和反式-异构体。
本文描述的一些化合物可存在不同的与氢原子连接的位点，被称为互变异构体。这样的例子可以是称为酮-烯醇互变异构体的酮和其烯醇形式。单个互变异构体以及其混合物均包括在本发明的化合物中。
本发明的化合物可被分离成对映异构体的非对映体对(diastereoisomeric pairs)，例如通过从合适的溶剂，如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物中分级结晶。一对如此得到的对映异构体可通过常规方法，例如使用光学活性的胺或酸作为拆分试剂或在手性HPLC柱中来分离成单独的立体异构体。
或者，本发明的化合物的任何对映异构体可通过使用光学纯原料或已知构型的试剂立体定向合成获得。
稳定同位素标记的类似物：本发明的化合物中的一个或一个以上的质子可以被替换为氘原子，从而可提供药理活性改善的氘代类似物。
盐与剂型
应理解，如本文所用，提及本发明的化合物也包括药学上可接受的盐。
应用
本发明的化合物可用于治疗PRMT5相关的疾病。本发明的化合物可通过如下反应式制备：
方法A：
方法A-SFC
方法B：
方法B-SFC
方法C：
方法C-SFC:
其中，R1、R’、A环、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、Y1、Y2、Y3如权利要求1定义，PG为保护基团。
方法A：化合物A-P可以通过羧酸A-1和胺A-2的胺酸缩合反应得到，缩合剂可为HATU或者PyBrOP，碱为DIPEA或者TEA，溶剂可为DMF或者DMAc。若所用胺为消旋体，将会用手性SFC进行拆分，所得异构体的立体化学将被随机指定为R或者S。
方法B：化合物B-P可以通过酰氯B-1和胺B-2的反应得到，所用碱可为Et3N，DIPEA或者吡啶，所用溶剂可为THF或者1，4-二氧六环或者DCM或者DCE，也可以加一些催化剂诸如DMPK等来促进反应。同样地，若所用胺为消旋体，则产物将用手性SFC进行拆分，所得异构体的立体化学将被随机指定为R或者S。
方法C：化合物C-P可以通过羧酸C-1和胺C-2的胺酸缩合反应及一步脱保护基反应得到，缩合反应所用缩合剂可为HATU或者PyBrOP，所用碱可为DIPEA或者TEA，所用溶剂可为DMF或者DMAc；所选保护基为PMB或者Boc，所用脱PMB保护基的试剂为TFA或者5％甲磺酸+TFA，所用脱Boc保护基的试剂为TFA或HCl/EA，HCl/1,4-dioxane或者TMSOTf+2,6-lutidine等。同样地，若所用胺为消旋体，则产物将用手性SFC进行拆分，所得异构体的立体化学将被随机指定为R或者S。
分析HPLC
设备：Agilent 1260；色谱柱规格:Agilent Poroshell HPH-C18(3.0×50mm，2.7μm)；二元溶剂体系，流动相A:水(0.1％v/v碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速:1毫升/分钟；梯度:从10％B到90％B；时长：12分钟；检测器:DAD检测器；波长:254/220纳米；
制备HPLC-MS
HPLC设备：Waters 2489；色谱柱规格：UltimateμXB-C18(130A,5um,30mm×150mm)；二元溶剂体系，流动相A：水(0.1％v/v碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60-100毫升/分钟；梯度：从10％B到90％B；检测器：DAD检测器；波长：254/220纳米；
质谱检测仪：Agilent G6125B.
本发明的化合物可以通过化学合成的方法制备，其实施例在下文示出。应理解的是，所述过程中的步骤的顺序可以改变，那些具体提及的试剂、溶剂和反应条件可以替换，如有必要，易反应的部位可被保护和脱保护。
下面的缩写具有如下所示的意义。ACN是指乙腈；EA是指乙酸乙酯；CDI是指N,N’-羰基二咪唑；DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL-H表示二异丁基氢化铝；DIEA指二异丙基乙胺；DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶；DME指1,2-二甲氧基乙烷；DMF指N，N-二甲基甲酰胺；DMA和DMAc是指N，N-二甲基甲酰胺；DMPE是指1,2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO表示二甲亚砜；DPPB指1,4-双(二苯基膦基)丁烷；dppe指1,2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf指1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm指1,1'-双(二苯基膦基)甲烷；DIAD指偶氮二甲酸二异丙酯；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU表示2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；HMPA表示六甲基磷酰胺；IPA是指异丙醇；LDA是指二异丙基氨基锂；LHMDS是指二(三甲基硅基)氨基锂；LAH表示氢化铝锂；NCS指N-氯琥珀酰亚胺；NaHMDS是指二(三甲基硅基)氨基钠；PyBOP是指苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷苯并三唑六氟磷酸盐；PyBrOP是指三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐；TDA-I是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；DCM指二氯甲烷；TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸；THF是指四氢呋喃；NCS指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是指N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷酮；PPh3指三苯基膦，r.t.是指室温；PMB是指对甲氧基苄基；Tosmic指对甲基苯磺酰甲基异腈；(Boc)2O指二碳酸二叔丁酯；PE是指石油醚；o/n是指过夜反应。
以下的制备和实施例说明本发明，但并不以任何方式限制本发明。
根据所选实施例的详细描述，将更加明白本发明主题的特点和优点。正如会知晓的，所公开的和要求保护的主题能够在各个方面进行修改，所有这些修改都不脱离权利要求书的范围。因此，描述在本质上应被视为说明性的，而非限制性的。本发明主题的全部范围被设置在权利要求中。
本发明可以通过参考如下实施例更容易地被理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。
中间体
中间体1：1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺
将(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(5.0克，28毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，加入1-(嘧啶-2-基)乙基-1-酮(5.0克，42.0毫摩尔)和醋酸钾(3.3克，33.6毫摩尔)，混合物在室温下搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.0克，42.0毫摩尔)，继续搅拌5小时，反应完成后倒入冰水中，混合物用二氯甲烷(100毫升×2)萃取，有机相合并后用饱和食盐水(100毫升×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经减压浓缩得到粗品，粗品经快速纯化仪(石油醚：乙酸乙酯＝40:60)纯化得到目标产物1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(3.1克，10.9毫摩尔，产率39％)为黄色油状。
LCMS(ESI)m/z:283[M+H]+
中间体1A和中间体1B：(S)-1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺和(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺的合成
1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(1克，3.5毫摩尔)经手性制备(色谱柱：CHIRAL ART Cellulose-SB,2×25cm,5μm，流动相A：甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B：甲醇，流速：20毫升/分钟，洗脱梯度：8分钟内流动相B从8％升至8％，检测波长：220纳米)得到公用中间体1A(S)-1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(450毫克，1.6毫摩尔，45％)和公用中间体1B(R)-1-(嘧啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙基-1-胺(500毫克，1.7毫摩尔，50％)为黄色油状。
LCMS(ESI)m/z:283[M+H]+
中间体2：(1-甲基吡唑-4-基){[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺
将5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(5.00克，28.55毫摩尔)，1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(3.33克，34.26毫摩尔)，二氯甲烷(50.00毫升)的混合物在室温下搅拌过夜，然后加入硼氢化钠(1.62克，42.83毫摩尔)，混合物在室温下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释，连续用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到(1-甲基吡唑-4-基){[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺(2.00克，收率22％)。
LCMS(ESI):257[M+H]+
采用中间体2描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料醛或者胺，可以制备下表中的中间体胺
中间体6：N-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基甲基)环丙胺
第一步：6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲醇
在室温下，将6-(三氟甲基)哒嗪-3-羧酸甲酯(200毫克，0.9703毫摩尔)溶于四氢呋喃和甲醇(6毫升，2：1)的混合溶液中，加入硼氢化钠(45毫克，1.164毫摩尔)，在25℃下反应16小时后，倒入水(30毫升)中，用乙酸乙酯萃取(50毫升x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经柱层析纯化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)得到6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲醇(0.1克,产率：58％)。
LCMS(ESI)m/z:179.10[M+H]+
第二步：(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将6-(三氟甲基)哒嗪-3-甲醇(400毫克，2.246毫摩尔)，对甲苯磺酰氯(655毫克，3.369毫摩尔)溶于THF(10毫升)中，加入三乙胺(348毫克，3.369毫摩尔),在25℃下搅拌反应2小时。当LCMS显示反应完全后，加入水(10毫升)，用乙酸乙酯萃取(20毫升x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析纯化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)得到(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500毫克，收率：67％)。
LCMS(ESI)m/z:333.1[M+H]+
第三步：N-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基甲基)环丙胺
在室温下，将化合物(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500毫克，1.505毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，加入环丙胺(438毫克，7.523毫摩尔)和碳酸铯(1.25克，3.762毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应2小时，当LCMS显示反应完全后，加入水(10毫升)，用乙酸乙酯萃取(20毫升x 2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析纯化(0-10％乙酸乙酯/石油醚)得到N-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基甲基)环丙胺(120毫克，收率：36.7％)。
LCMS(ESI)m/z:218.1[M+H]+
采用中间体6描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体胺:
中间体16 N-甲基-1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙-1-胺
第一步：将3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(1000毫克，5.48毫摩尔)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2370毫克，6.57毫摩尔)、双三苯基磷二氯化钯(192.27毫克，0.27毫摩尔)和15毫升二氧六环的反应体系在100℃下反应8个小时。反应结束后，旋蒸脱除溶剂，用乙酸乙酯(60毫升)萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩合并的有机相。得到3-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)哒嗪(800毫克，3.65毫摩尔，收率66.93％)，无色油状物。
LCMS(ESI):219[M+H]+
第二步：将3-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)哒嗪(800毫克，3.67毫摩尔)加入4M盐酸二氧六环溶液，15毫升)中搅拌2小时。反应结束后，将所得混合物减压浓缩。经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(400毫克，2.09毫摩尔，收率57.38％)，白色固体。
LCMS(ESI):191[M+H]+
第三步：将1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(400毫克，2.1毫摩尔)、甲胺(78毫克，2.52毫摩尔)、钛酸四异丙酯(1200毫克，4.21毫摩尔)和8毫升1,2-二氯乙烷的溶液在80℃下搅拌2小时。LCMS检测转化完全后，降温至室温，冰浴搅拌下滴加硼氢化钠(239毫克,6.31毫摩尔)的甲醇溶 液(10毫升)，滴完后继续搅拌两小时。反应结束后，旋蒸脱除溶剂，用乙酸乙酯(60毫升)萃取3次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩合并的有机相。经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到N-甲基-1-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(60毫克，0.229毫摩尔，收率15.44％)，白色固体。
LCMS(ESI):206[M+H]+
采用中间体15描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体胺:
中间体29(R)-1-(4-环丙基苯基)-N-甲基乙醇-1-胺
第一步：叔丁基(R)-(1-(4-溴苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
在N2氛围下，将NaH(2.66克，66.6毫摩尔，60％纯度)加入到叔丁基(R)-(1-(4-溴苯基)乙基)氨基甲酸酯(CAS:578729-21-2,10.0克，33.3毫摩尔)的四氢呋喃溶液中，反应液在室温下搅拌30分钟，将碘甲烷(7.24克，50.0毫摩尔)加入到反应液中，反应液在室温下搅拌4小时。反应完毕，将反应液倒入水(150毫升)中,用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到黄色油状化合物叔丁基(R)-(1-(4-溴苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(8.0克，产率：76％)。
LCMS(ESI)m/z:315.2[M+H]+
第二步：叔丁基(R)-(1-(4-环丙基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯的合成
在N2氛围下，将Pd(dppf)Cl2(325毫克，0.477毫摩尔)加入到叔丁基(R)-(1-(4-溴苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(1.5克，4.77毫摩尔)，环丙烷基三氟硼酸钾盐(1.77克，11.7毫摩尔)，碳酸铯(4.76克，14.3毫摩尔)的甲苯(30毫升)和水(5毫升)的混合溶液中，反应液在100℃下反应16小时，反应完毕，将反应液倒入水(80毫升)中,用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1)纯化得白色固体叔丁基(R)-(1-(4-环丙基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(600毫克，产率：46％)。
LCMS(ESI)m/z:276.3[M+H]+
第三步：(R)-1-(4-环丙基苯基)-N-甲基乙醇-1-胺的合成
在室温下，将盐酸/乙酸乙酯(2.7毫升，4M，10.9毫摩尔)加入到叔丁基(R)-(1-(4-环丙基苯基)乙基)(甲基)氨基甲酸酯(500毫克，1.82毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中，反应液在室温下反应5小时，反应完毕后，将反应液直接减压浓缩得到粗产品(R)-1-(4-环丙基苯基)-N-甲基乙醇-1-胺盐酸盐(350毫克，粗产品)，无需纯化直接用于下一步。
LCMS(ESI)m/z:176.20[M+H]+
中间体30(R)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺
第一步：将(R)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(CAS:578027-35-7,2000毫克，10.57毫摩尔)、三乙胺(4271毫克，42.29毫摩尔)、Boc酸酐(2768毫克，12.69毫摩尔)溶于DCM(50毫升)中，在室温下搅拌2个小时。反应结束后，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩合并的有机相。得到(R)-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2000毫克，收率58.85％)，白色固体。
LCMS(ESI):290[M+H]+
第二步：将(R)-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2000毫克，6.91毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)，缓慢加入钠氢(497.71毫克，20.74毫摩尔)，搅拌1小时，滴加碘甲烷(1180毫克，8.30毫摩尔)，滴完后室温搅拌2个小时。反应结束后，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩合并的有机相。得到(R)-甲基(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800毫克，收率38.09％)，白色固体。
LCMS(ESI):304[M+H]+
第三步：将(R)-甲基(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(800毫克，2.64毫摩尔)加入4MHCl二氧六环溶液中(20毫升)中搅拌2小时。反应结束后，将所得混合物减压浓缩。得到(R)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(300毫克，收率55.98％)，白色固体。
LCMS(ESI):204[M+H]+
采用中间体30描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体胺:
采用合成中间体15的第三步，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体胺:
中间体37 4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯
方法一：
第一步：3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下，先将3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(4.5克，22.94毫摩尔)和乙醛酸乙酯(9.4克，45.88毫摩尔)加入到250毫升圆底烧瓶中，然后，向瓶中倒入甲苯(100毫升)，加入无水硫酸镁(5.6克,45.88毫摩尔)，所得混合物在100℃下搅拌反应16小时后，将反应液过滤，将滤液浓缩旋干，并经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2：1)纯化得黄色固体3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4克，产率：37.3％)。
LCMS(ESI)m/z:281.2[M+H]+
第二步：1-(5-甲氧基羰基)-2-硝基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的合成
在室温下，先将3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.4克，8.564毫摩尔)溶于四氢呋喃(40毫升)中，然后依次将对甲基苯磺酰甲基异腈(2.5克,12.85毫摩尔)和碳酸钾(3.0克, 21.41毫摩尔)加入体系中,然后将所得反应体系在75℃下搅拌反应48小时，反应完毕，将反应液倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液经减压浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)纯化得黄色固体1-(5-甲氧基羰基)-2-硝基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.2克，产率：43.9％)。
LCMS(ESI)m/z:320.0[M+H]+
第三步：4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
在室温下，先将1-(5-甲氧基羰基)-2-硝基苯基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(400毫克，1.253毫摩尔)和亚硫酸氢钠(881毫克,5.011毫摩尔)溶于乙酸和水(1：1)的混合溶剂中(20毫升)，然后将混合物升温至105℃，并保持此温度反应16小时，反应完毕后，将体系倒入水(10毫升)中，过滤，所得滤饼用水洗涤、烘干得淡黄色固体4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(280毫克，产率：91.9％)。
LCMS(ESI)m/z:244.2[M+H]+
第四步：4-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，先将4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(280毫克，1.19毫摩尔)溶于三氯氧磷(5毫升)中，然后将反应体系升温至100℃并保持此温度搅拌反应3小时，反应完毕后，将反应液减压浓缩，并用少量乙腈稀释后，倒入水(30毫升)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8，然后用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取、合并有机相、并用无水硫酸钠干燥、过滤，所得滤液经浓缩旋干得到粽色固体4-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(130毫克，产率：41.7％)。
LCMS(ESI)m/z:262.0[M+H]+
第五步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，先将4-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(130毫克，0.4968毫摩尔)溶于DMSO(3毫升)中，然后向反应体系中依次加入4-甲氧基苄胺(136毫克,0.9936毫摩尔)和DIEA(197毫克,1.490毫摩尔)，所得混合物在90℃下反应16小时后,反应完毕，将反应液倒入水(20毫升)中，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取、合并有机相、并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯体积比1：1)纯化得黄色固体4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(85毫克，产率：47.21％)。
LCMS(ESI)m/z:363.3[M+H]+
第六步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室温下，先将4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(85毫克，0.2346毫摩尔)溶于四氢呋喃和水的混合体系中(3.6毫升，体积比为5:1)中，然后加入一水合氢氧化锂(20.0毫克,0.4691毫摩尔)，所得混合物在50℃下反应5小时,反应完毕，将反应液用4M盐酸调至pH＝6，然后经减压浓缩得到到粗产品4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(85毫克)，无 需纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)m/z:349.2[M+H]+
方法二：
第一步：咪唑并[1，5-a]咪唑并[1，5-d]1，4-二氮杂哌嗪-5，10-二酮的合成
将咪唑-5-羧酸(100克，892.14毫摩尔)加入到二氯亚砜(500毫升)中，在80℃下搅拌12小时，浓缩混合物，得到咪唑并[1，5-a]咪唑并[1，5-d]1，4-二氮杂哌嗪-5，10-二酮(70克，0.37摩尔，收率42％)，为黄色固体。
LCMS(ESI)m/z:189[M+H]+
第二步：N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲酰胺的合成
在0℃下向4-溴-2-氟苯基胺(60.60克，318.91毫摩尔)的四氢呋喃(600毫升)混合物中，缓慢滴加双三甲基硅基氨基钠(318.91毫升，637.82毫摩尔，2摩尔/升)，1小时加完，然后加入咪唑并[1，5-a]咪唑并[1，5-d]1，4-二氮杂哌嗪-5，10-二酮(60克，318.91毫摩尔)，混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入水中，过滤，粗品通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝40％)纯化得到N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲酰胺(60克，0.21摩尔，收率66％)，为白色固体。
LCMS(ESI)m/z:284[M+H]+
第三步：8-溴-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-醇的合成
将N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲酰胺(60克，211.20毫摩尔)和氢化钠(16.88克，422.40毫摩尔,60％含量)在二甲基乙酰胺(600毫升)中，在140℃下搅拌12小时，将混合物倒入水中，过滤得到8-溴-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-醇(50克，收率90％)，为黄色固体。
LCMS(ESI)m/z:264[M+H]+
第四步：8-溴-4-氯-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉的合成
在8-溴-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-醇(50克，189.34毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(48.85克，378.67毫摩尔)的混合物中加入三氯氧磷(500毫升)，在90℃下搅拌2小时，然后浓缩，残留物用乙腈溶解后，缓慢滴入冰水中，析出固体，过滤得到8-溴-4-氯-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉(50克，收率93％)。
LCMS(ESI)m/z:282[M+H]+。
第五步：(8-溴代(10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺的合成
将8-溴-4-氯-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉(50克，176.98毫摩尔)、4-甲氧基苄胺(29.13克，212.38毫摩尔)加入到二甲亚砜(500毫升)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(45.66克，353.96毫摩尔)，混合物在80度下搅拌2小时，然后倒入水中，过滤得到黄色油状的(8-溴代(10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(50克，收率74％)。
LCMS(ESI)m/z:384[M+H]+
第六步：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
将(8-溴代(10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(50克，130.47毫摩尔)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10.83克，13.05毫摩尔)，醋酸钾(25.57克，260.93毫摩尔)加入到二甲基甲酰胺(50毫升)和甲醇(250毫升)的溶液中，体系在一氧化碳氛围(4MPa)下100℃反应12小时，然后倒入水中并过滤，通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝80％)纯化得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(30克，收率63％)，为黄色固体。
LCMS(ESI)m/z:363[M+H]+
第七步：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
将4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(30克，82.87毫摩尔)加入甲醇、水、四氢呋喃的混合溶液(1:1:1,150毫升)中，并加入氢氧化钾(92.40克，165.0毫摩尔),60℃下反应12小时，真空浓缩除去有机溶剂后倒入水中，用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取并真空浓缩得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(25克，收率86％)
LCMS(ESI)m/z:349[M+H]+
采用中间体37的方法二所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体羧酸:
中间体45 4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸
第一步：1-(5-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的合成
在室温下，先将3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(5克，25.12毫摩尔)和1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.711克，37.68毫摩尔)加入到250毫升圆底烧瓶中，然后，向瓶中倒入N,N-二甲基甲酰胺(100毫升)，加入碳酸铯(24.5克,75.37毫摩尔)，所得混合物在70℃下搅拌反应6小时后，将反应液过滤，将滤液浓缩旋干，并经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2：1)纯化得黄色固体1-(5-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.0克，产率：39.2％)。
LCMS(ESI)m/z:305.2[M+H]+
第二步：4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，先将1-(5-(甲氧羰基)-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.0克，22.94毫摩尔)溶于乙酸(60毫升)中，然后依次将铁粉(7.7克,137.64毫摩尔)加入体系中,然后将所得反应体系在110℃下搅拌反应4小时，反应完毕，将反应液倒入水(100毫升)中过滤，所得滤饼用水洗涤、烘干得灰 色固体4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.8克，产率：32.4％)。
LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+
第三步：4-氯吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，先将4-氧代-4,5-二氢吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.8克，7.43毫摩尔)溶于三氯氧磷中(20毫升)，然后将混合物升温至90℃，并保持此温度反应3小时，反应完毕后，将体系倒入水(50毫升)中，过滤，所得滤饼用水洗涤、烘干得棕色固体4-氯吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.3克，产率：67.2％)。
LCMS(ESI)m/z:261.2[M+H]+
第四步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，先将4-氯吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.3克，5.000毫摩尔)溶于DMSO(25毫升)中，然后向反应体系中依次加入4-甲氧基苄胺(1.027克,7.500毫摩尔)和DIEA(1.935克,15.00毫摩尔)，所得混合物在90℃下反应8小时后,反应完毕，将反应液倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取、合并有机相、并用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液经减压浓缩得到粗产品，再经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯体积比1：1)纯化得黄色固体4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.4克，产率：77.7％)。
LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+
第五步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室温下，先将4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(130毫克，0.3601毫摩尔)溶于四氢呋喃，甲醇和水的混合体系中(4毫升，体积比为2:2:1)中，然后加入一水合氢氧化锂(25.9毫克,1.080毫摩尔)，所得混合物在25℃下反应16小时,反应完毕，将反应液用4M盐酸调至pH＝6，然后经减压浓缩得到到粗产品4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸(100毫克,粗产品)，无需纯化，直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+
采用与中间体45所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体羧酸:
中间体52 4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸
第一步：3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(20.0克，100毫摩尔)溶于乙腈(100毫升)中，然后加入2-甲基-1H-咪唑(8.2克，100毫摩尔)和碳酸钾(27.6克，200毫摩尔)。混合物在100℃搅拌12小时。反应由LCMS监测。反应液倒入水(300毫升)中，加入乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩并通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10％)得到黄色固体的3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(25.0克，收率95％)。
LCMS(ESI)m/z:262[M+H]+
第二步：4-氨基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
在常温下下，将3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(25克，95.8毫摩尔)溶于甲醇(300毫升)中，然后加入雷尼镍(2克)。混合物在氢气氛围中，常温下搅拌12小时。反应由LCMS监测。残留物过滤得滤液，浓缩并通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝20％)纯化得到黄色固体4-氨基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20.5克，收率93％)。
LCMS(ESI)m/z:232[M+H]+
第三步：1-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在常温下，将4-氨基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.0克，8.7毫摩尔)溶于邻二氯苯(40毫升)中，然后加入羰基二咪唑(2.8克，17.4毫摩尔)。混合物在180℃搅拌12小时。反应由液质监测。混合物过滤取滤饼，滤饼用乙酸乙酯(5毫升)打浆得到黑色固体的1-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(920.0毫克，收率41％)。
LCMS(ESI)m/z:258[M+H]+
第四步：4-氯-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，将1-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(100.0毫克，0.39毫摩尔)溶于溶于三氯氧磷(5毫升)中，混合物在120℃下搅拌4小时。反应由液质监测，反应液减压浓缩，用少量乙腈稀释后，倒入水(5毫升)中，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到4-氯-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60.0毫克，收率56％)，为黑色固体。
LCMS(ESI)m/z:276[M+H]+
第五步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室温下，将4-氯-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克，0.22毫摩尔)溶于二甲基亚砜(2毫升)，然后加入(4-甲氧基苯基)甲胺(60毫克，0.44毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(67毫克，0.52毫摩尔)。混合物在100℃下搅拌1小时。反应由液质监测。反应液倒入(10毫升)水中，加入乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩并通过硅胶色谱(石油醚：乙酸乙酯＝40％)纯化得到黑色固体的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克，收率73％)。
LCMS(ESI)m/z:377[M+H]+
第六步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室温下，将4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇(1毫升)，四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)中，然后加入氢氧化钾(26毫克，0.44毫摩尔)。混合物在常温下搅拌1小时。反应由液质监测。反应液倒入(10毫升)水中，加入甲酸调成酸性，加入乙酸乙酯10毫升×3萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩得到白色固体的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(50毫克，收率86％)。
LCMS(ESI)m/z:363[M+H]+
采用与中间体52所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的中间体羧酸:
中间体54：4-氨基-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸
第一步：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
将4-氨基-7-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.20克，4.34毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(1.89克，8.67毫摩尔)，三乙胺(1.30克，13.01毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液在室温下搅拌2小时，反应完毕后然后倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，用无水硫酸钠干燥有机层并过滤，然后浓缩并通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70：30)，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.00克，61％收率)，为白色固体。
LCMS(ESI):376[M+H]+
第二步：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在氮气氛围下，将4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸酯)羰基氨基]-7-氯-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克，0.53毫摩尔)、铁氰化钾(0.05克，0.16毫摩尔)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.09克，0.21毫摩尔)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.17克，0.21毫摩尔)，醋酸钾(0.01克，0.07毫摩尔)的二氧六环/水(4.00毫升)混合物在100℃下搅拌2小时，然后浓缩并通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝70：30)，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.10克，51％)白色固体。
LCMS(ESI):368[M+H]+
第三步：4-氨基-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
将三氟乙酸(0.10毫升)加入到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克，0.54毫摩尔)的二氯甲烷(0.50毫升)溶液中，反应液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到4-氨基-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.05克，粗产品)。
LCMS(ESI):268[M+H]+
第四步：4-氨基-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
将4-氨基-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克，0.75毫摩尔)、氢氧化钾(0.07克，1.50毫摩尔)、四氢呋喃/甲醇/水(1毫升/1毫升/1毫升)的混合物在室温下搅拌2小时，反应完毕后，将体系浓缩得到粗产品4-氨基-7-氰基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸粗品(210毫克，粗产品)。粗品直接用于下一步而无需纯化
LCMS(ESI):254[M+H]+
中间体55 4-氨基-7-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸
第一步：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
将7-氯-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的混合物(200毫克，0.5毫摩尔)，碳酸钾(300毫克，2毫摩尔)，二氯[1,1'-双(耳叔丁基膦)二茂铁钯(II)(0.08克，0.1毫摩尔)，三甲基硼氧烷(0.01克，0.10毫摩尔)在二氧六环(2.00毫升)中于100℃搅拌12小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并通过柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30％)，得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(100毫克，53％)。
LCMS(ESI):268[M+H]+
第二步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
将4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(500毫克，1.86毫摩尔)溶解于甲醇：四氢呋喃：饱和氢氧化钾水溶液(1毫升：1毫升：1毫升)，反应液60℃下反应12小时，完成后旋干，用甲酸调pH＝3，过滤得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(52毫克，产率12％)。
LCMS(ESI):363[M+H]+
第三步：4-氨基-7-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸的合成
将4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(500毫克，1.86毫摩尔)溶解于三氟乙酸溶液(5毫升)，反应液在100℃下搅拌12小时，完成后旋干得到4-氨基-7-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(52毫克，0.23毫摩尔)。
LCMS(ESI):363[M+H]+
采用中间体55第三步所用方法，制备得到如下中间体酸：
中间体62 4-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸
第一步：6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉的合成
在室温下，先将6-溴-2,3-二氯喹喔啉(278.0毫克，1.0毫摩尔)放入25毫升单口瓶中，加入水合肼(156毫克2.5毫摩尔，80％wt)，加毕，反应在室温下过夜。反应完全后，过滤，滤饼用水洗(10毫升×2)，乙酸乙酯洗(5毫升×2)，得到6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(150毫克)。
LCMS(ESI)m/z:273.0/275.0[M+H]+
第二步：8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉的合成
在室温下，先将6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(116.0毫克，0.5毫摩尔)放入25毫升单口瓶中，加入原 甲酸三乙酯(4.0毫升)，加毕，反应加热到100℃，并在此温度下反应1小时。等LCMS显示反应已完全，反应冷却到室温，过滤，滤饼用甲醇洗涤(3.0毫升×3)，干燥，得到8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(110毫克)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),8.84(d,1H),7.98(d,1H),7.90(dd,1H).
第三步：8-溴-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4-胺的合成
8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹喔啉(1.70克，6.00毫摩尔),溶于DMSO中(15.0毫升)，加入对甲氧基苄胺(1.23克，9.00毫摩尔)，DIEA(2.32克，18.00毫摩尔)反应体系在90℃下反应4小时。反应完毕，加入水(60毫升)，用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸干得到粗品8-溴-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4-胺(2.20克)。
LCMS(ESI)m/z:384.1/386.1[M+H]+
第四步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
向8-溴-N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-4-胺(2.2克，5.74毫摩尔)的MeOH(30毫升)和DMF(30毫升)溶液中加入醋酸钾(1.7克，17.2毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(420毫克，0.57毫摩尔)。在CO气氛下，将混合物在100℃下搅拌12小时，旋去甲醇后，加入100毫升水，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥有机相，旋干得粗产品经乙酸乙酯(20毫升)打浆得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(1.1克，产率：53％)。
LCMS(ESI)m/z:364.2[M+H]+
第五步：4-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成。
将化合物4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(300.0毫克，0.78毫摩尔)放入25毫升单口瓶中，加入TFA(5.0毫升)，反应体系加热到80℃，在此温下搅拌16小时。等反应完毕，旋干反应液，得到粗品4-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(190毫克)。
LCMS(ESI)m/z:244.3[M+H]+
第六步：4-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸的合成。
向上一步粗品4-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(190毫克，0.78毫摩尔)中加入THF(5.0毫升)，甲醇(5.0毫升)，用3M氢氧化钾水溶液调节pH＝7，再加入氢氧化锂(65.0毫克，1.56毫摩尔)，反应在50℃搅拌16小时。等待反应完全后，旋去体系中的甲醇和THF，用1M的稀盐酸溶液，调节pH＝6.5。过滤，滤饼用水洗(5.0毫升×3)，滤饼干燥，除水得到粗品4-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酸(120毫克)。
LCMS(ESI)m/z:230.1[M+H]+
中间体63 5-氨基咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸
第一步：6-溴-N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺的合成
在室温下，将化合物6-溴-2-氯-4-甲基喹唑啉(0.5克，1.942毫摩尔)溶于DMSO(15毫升)中，加入DIEA(768毫克，5.825毫摩尔)和4-甲氧基苄胺(600毫克，3.883毫摩尔),在室温下搅拌反应16小时，加入水(50毫升)，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到6-溴-N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(500毫克，收率：72％)。
LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+
第二步：9-溴-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺的合成
在室温下，将化合物6-溴-N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(0.5克，1.396毫摩尔)溶于DMSO(20毫升)中，加入甘氨酸(211毫克，2.792毫摩尔)，过氧化氢叔丁醇(719毫克，5.583毫摩尔),四丁基碘化铵(104毫克，0.2792毫摩尔)和乙酸(251毫克，4.187毫摩尔)，在氮气保护下，90℃下搅拌反应16小时，加入水(60毫升)，用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到9-溴-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1，5-c]喹唑啉-5-胺(300毫克，收率：56％)。
LCMS(ESI)m/z:384.2[M+H]+
第三步：5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸甲酯的合成
在室温下，将向9-溴-N-(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺(300毫克，0.785毫摩尔)的MeOH(10毫升)和DMF(10毫升)溶液中加入醋酸钾(230毫克，2.36毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(58毫克，0.0785毫摩尔)。在CO气氛下，将混合物在100℃下搅拌12小时，旋去甲醇后，加入水(60毫升)，用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克，收率：56％)。
LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+
第四步：5-氨基咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸甲酯的合成
在室温下，将化合物5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克，0.5519毫摩尔)放入20毫升圆底烧瓶中，加入三氟乙酸(2毫升)将混合物在78℃下搅拌3小时，旋去三氟乙酸后，加入水(5毫升)，过滤，滤饼用水洗涤后得到5-氨基咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克，粗品)。
LCMS(ESI)m/z:243.2[M+H]+
第五步：5-氨基咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸的合成
在室温下，将化合物5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克，0.8257毫摩尔)溶于甲醇/四氢呋喃/水(9毫升，4：4：1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(40毫克，1.651毫摩尔)将混合物在78℃下搅拌3小时，旋去三氟乙酸后，加入水(5毫升)，过滤，滤饼用水洗涤后得到5-氨基咪唑并[1，5-c]喹唑啉-9-羧酸(200毫克，粗品)。
LCMS(ESI)m/z:243.2[M+H]+
实施例1
4-氨基-N-环丙基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
第一步：N-环丙基-4-(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺的合成
在室温下，先将4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(85毫克，0.24毫摩尔)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3毫升)中，然后向体系依次加入环丙基{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺(20.0毫克,0.469毫摩尔)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(230毫克,0.488毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(96毫克,0.7320毫摩尔)，所得混合物在50℃反应3小时,反应完毕，将反应液倒入水(15毫升)中，并用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤，所得滤液经减压浓缩得到粗产品，并经硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯体积比为1：1)纯化得黄色固体N-环丙基-4-(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(100毫克，产率：75％)。
LCMS(ESI)m/z:559.3[M+H]+
第二步：4-氨基-N-环丙基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺的合成
在室温下，先将N-环丙基-4-(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(5-三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(100毫克，0.183毫摩尔)溶于三氟乙酸(2毫升)中,所得反应物在50℃下反应3小时,反应完毕，将反应液减压浓缩后，倒入水(10毫升)中，然后用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8，经乙酸乙酯(10毫升×3)萃取、合并有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤，所得滤液经减压浓缩得到粗产品，再经反相柱层析(水:乙腈体积比5：95)纯化得白色固体4-氨基-N-环丙基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(4.98毫克，产率3.96％)。
LCMS(ESI)m/z:427.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91–8.84(m,1H),8.63(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(s,2H),4.97(s,2H),1.10(s,1H),0.67(d,J＝6.8Hz,2H),0.59(s,2H).
采用与实施例1所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例18
4-氨基-N-环丙基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，4-e]吡嗪-8-甲酰胺
在室温下，将4-氨基咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，4-e]吡嗪-8-羧酸(240毫克，1.047毫摩尔)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5毫升)中，加入N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)环丙胺(200毫克，0.8724毫摩尔)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(493毫克，1.047毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(345毫克，2.617毫摩尔)。将混合物在25℃下搅拌2小时，将反应液倒入水(50毫升)，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩得粗品，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得4-氨基-N-环丙基-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，4-e]吡嗪-8-甲酰胺(50毫克，13.01％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),8.66(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(s,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),5.57(d,J＝7.3Hz,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.89(s,1H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),0.36(d,J＝42.1Hz,3H),0.12(dd,J＝10.2,5.8Hz,1H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.77.
LCMS(ESI)m/z:441.5[M+H]+
采用与实施例18所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例47(R)-4-氨基-7-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
将4-氨基-7-氟咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(287.41毫克，1.17毫摩尔)，TCFH(491.32毫克，1.75毫摩尔)，NMI(191.71毫克，2.33毫摩尔)溶于二甲基乙酰胺(3毫升)，再加入(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-甲基乙-1-胺(180毫克，1.17毫摩尔)。将混合物在室温搅拌2小时。反应结束后，体系冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合并有机相，用饱和食盐水(10毫升×3)洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩合并的有机相。用高效液相色谱法纯化粗产物：层析柱规格:Kinetex 5m EVO C18,30mm×150mm；流动相甲:水(10毫摩尔/升碳酸氢铵)，流动相乙:乙腈；流速:60毫升/分钟；梯度:10分钟20％B到47％B；波长:254/220纳米；保留时间(最小值):9.35。得到(R)-4-氨基-7-氟-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N-甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(17.9毫克，1.17毫摩尔，收率3.84％)为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.13(s,1H),8.34-8.32(m,1H),8.15-8.13(m,1H),8.05-8.04(m,1H),7.85–7.65(m,2H),7.63–7.45(m,2H),7.34(s,2H),7.23-7.22(m 1H),4.96(S,2H),2.92–2.90(m,1H),0.60-0.49(M,4H).
LCMS(ESI):426.85[M+H]+
采用与实施例47所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例6方法二：(4-氨基(10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-环丙基-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺
第一步：N-环丙基(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}(10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺
将4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(200.0毫克，0.57毫摩尔)和 环丙基{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}胺(124.1毫克，0.57毫摩尔)溶于3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中，然后向其中加入HATU(327.25毫克，0.86毫摩尔)和DIEA(222.2毫克，1.72毫摩尔)。用TLC和LCMS监测反应完成后，将反应液缓缓加入10毫升水中，并用乙酸乙酯萃取(10毫升×3)，合并有机层，并用无水Na2SO4干燥，经过滤、浓缩后，得到N-环丙基(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}(10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺(200.0毫克，产率：48％)。
LCMS(ESI)m/z:509[M+H]+
第二步：(4-氨基(10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-环丙基-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺的合成
将N-环丙基(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}(10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺(100.00毫克，0.18毫摩尔)的TFA(2毫升)溶液在60℃下搅拌过夜。反应完毕后，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠连续洗涤。收集有机层并用Na2SO4干燥，浓缩并用PREP_HPLC纯化(柱:XBridge Shield RP18 OBD柱，30×150mm，5μm；流动相A:水(10毫摩尔/L NH4HCO3)，流动相B:ACN；流速:60毫升/分钟；梯度:10分钟内20％B到55％B，55％B；波长:220纳米；RT1(分钟):8.48)得到(4-氨基(10-氢吡唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-环丙基-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺(21.30毫克，产率27％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.95(s,1H),8.06(s,1H),8.50-8.40(m,1H),8.20-8.10(m,2H),7.80-7.52(m,3H),7.20(s,1H),4.90(s,2H),3.12-3.09(m,1H),0.56-0.51(m,4H).
LCMS(ESI)m/z:427.35[M+H]+
采用与实施例6方法二所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例62：4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
将4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-碳酰氯(100毫克，0.41毫摩尔)用1,2-二氯乙烷(2毫升)溶解后再滴加到N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)环丙烷胺(93毫克，0.41毫摩尔)和吡啶(97毫克，1.22毫摩尔)的1,2-二氧乙烷(10毫升)中，混合物在60℃搅拌反应2小时。反应结束后，将滤液浓缩，粗产物用反相色谱法(乙腈：水＝50:50)纯化得到4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(23毫克，0.05毫摩尔，产率12.85％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95-8.94(m,1H),8.36-8.35(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.43-7.41(m,3H),5.46-5.41(m,1H),3.10-3.08(m,1H),1.86-1.85(m,3H),0.54-0.34(m,4H).
LCMS(ESI):441.30[M+H]+
采用实施例62所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例66方法二4-氨基-7-氯-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺
第一步：7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺的合成
在室温下，先将7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-羧酸(180毫克,0.472毫摩尔)溶于DCM(3毫升)中，然后向体系依次加入二氯亚砜(280.76毫克，2.36毫摩尔)，所得混合物在50℃反应3小时,反应完毕，将反应液低压旋干，除去氯化亚砜并用二氯甲烷(2ml)溶解，将1-(嘧啶-2-基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺(199.65毫克，0.708毫摩尔)和三乙胺(287.0毫克，2.838毫摩尔)用二氯甲烷(1ml)溶解，并将旋干溶解的混合物滴加体系中，所得混合物在25℃下反应3小时,反应完毕，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤，所得滤液经减压浓缩得到粗产品，并经硅胶柱层析(石油醚、乙酸乙酯体积比为1：3)纯化得黄色固体7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺(80.0毫克，产率：26.2％)。
LCMS(ESI)m/z:646.3[M+H]+
第二步：4-氨基-7-氯-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺的合成
在室温下，先将7-氯-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺(80毫克，0.12毫摩尔)溶于TFA(2毫升)中,所得反应物在75℃下反应3小时,反应完毕，将反应液减压浓缩后，倒入水(10毫升)中，然后用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8，经乙酸乙酯(10毫升×3)萃取、合并有机相、用无水硫酸钠干燥、过滤，所得滤液经减压浓缩得到粗产品，再经反相柱层析(水:乙腈体积比5：95)纯化得白色固体4-氨基-7-氯-N-(1-(嘧啶-2-基)乙基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡咯并[1,2-a]喹喔啉-8-甲酰胺(11.1毫克，产率17.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.86(m,1H),8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.69(d,J＝4.8Hz,H),8.30–8.20(m,1H),8.14–8.08(m,1H),8.01(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),.32–7.26(m,2H),7.22–7.13(m,1H),7.12–7.00(m,1H),6.77–6.65(m,1H),5.18–5.03(m,2H),.60(d,J＝16.8Hz,1H),1.62–1.54(m,3H).
LCMS(ESI)m/z:526.9[M+H]+
实施例23方法二N-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}(4-氨基-7-氯(10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-甲基甲酰胺
第一步：在室温下，将(R)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(100.00毫克，0.49毫摩尔)和4-氨基-10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸(111.22毫克，0.49毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00毫升)，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(277.80毫克，0.73毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(188.97毫克，1.46毫摩尔)，在25℃下，搅拌反应16小时，反应完毕，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠连续洗涤。收集有机层并通过无水硫酸钠干燥，浓缩并通过PREP_HPLC纯化(柱:YMC Triart C18 ExRs 5m，30mm×150mm；流动相A:水(10毫摩尔/L NH4HCO3)，流动相B:乙腈；流量:60毫升/分钟毫升/分钟；梯度:10分钟内35％B到57％B；波长:254纳米/220纳米；保留时间(分钟):8.42)，得到N-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}(4-氨基-7-氯(10-氢咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基))-N-甲基甲酰胺(33.84毫克，0.57毫摩尔，收率13％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21-9.10(m,1H),8.43-8.30(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.80-7.71(m,2H),7.70-7.60(m,3H),7.57–7.54(m,1H),7.50-7.48(m,1H),6.04-4.83(m,1H),2.56(s,3H),1.65-1.61(m,3H).
LCMS(ESI):448.10[M+H]+.
采用与实施例23方法二所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例80 6-氨基(7-氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-2-基)-N-(嘧啶-2-基乙基)-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺甲酰胺
第一步：{6-[叔丁氧基)羰基氨基](7-氢亚胺并[1，2-c]喹唑啉-2-基)}-N-(嘧啶-2-基乙基)-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺
将6-[(叔丁氧基)-N-[(叔丁基)氧羰基]羰基氨基]-7-氢亚咪唑并[1，2-c]喹唑啉-2-羧酸锂(50毫克，0.15毫摩尔)溶于DMF(2毫升)，然后向体系中依次加入(嘧啶-2-基乙基)[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)甲基]胺(52毫克，0.18毫摩尔)、三乙胺(47毫克，0.46毫摩尔)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(86毫克，0.18毫摩尔)，混合物在室温反应1小时，反应完毕后，将体系倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩并通过经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10：1)纯化得{6-[叔丁氧基)羰基氨基](7-氢亚胺并[1，2-c]喹唑啉-2-基)}-N-(嘧啶-2-基乙基)-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺(60毫克，粗产品)，为白色固体。
LCMS(ESI)m/z:593.2[M+H]+
第二步：6-氨基(7-氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-2-基)-N-(嘧啶-2-基乙基)-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺甲酰胺
在室温下，将{6-[叔丁氧基)羰基氨基](7-氢亚胺并[1，2-c]喹唑啉-2-基)}-N-(嘧啶-2-基乙基)-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺(50毫克，0.084毫摩尔)溶于乙酸乙酯(2毫升)中，并向其中加入HCl/EA(0.2毫升，0.84毫摩尔)，室温反应2小时后，将反应液倒入水(10毫升)中，用饱和碳酸钠溶液调制pH＝8，用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩并通过经反相柱层析(乙腈:水＝5：95-70：30)纯化得到6-氨基(7-氢咪唑并[1，2-c]喹唑啉-2-基)- N-(嘧啶-2-基乙基)-N-{[5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基}甲酰胺甲酰胺(3毫克，0.006毫摩尔，产率7％)，为白色固体。
LCMS(ESI)m/z:493.3[M+H]+
实施例97 4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
在室温下，将化合物4-氨基-7-氟-10-氢咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-羧酸(50毫克，0.202毫摩尔)溶于DMF(3毫升)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(46毫克，0.239毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(32毫克，0.239毫摩尔)，接着加入DIEA(95毫克，0.736毫摩尔)，在室温下搅拌反应0.5个小时。然后加入N-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基甲基)环丙胺(40毫克，0.184毫摩尔)，将混合物室温下反应16小时,当LCMS显示反应完全后，倒入水(20毫升)，用乙酸乙酯(30毫升)萃取，有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经柱层析(0-5％甲醇/二氯甲烷)分离纯化得到4-氨基-N-环丙基-7-氟-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(15毫克，收率：4.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.81(s,1H),8.34(d,J＝6.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝16.4Hz,2H),7.60(s,2H),7.24(d,J＝11.2Hz,1H),4.90(s,2H),2.81(s,1H),0.53(d,J＝12.7Hz,4H).
LCMS(ESI)m/z:445.2[M+H]+
采用与实施例97方法所描述的合成步骤，仅更换相应的起始原料，可以制备下表中的实施例:
实施例81(R)-4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺和
实施例82(S)-4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
将4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(23毫克)通过手性HPLC分离(CHIRALPAK I-3 4.6×50mm,3um，流动相A：正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B：乙醇，流动相A：流动相B＝40:60，流速:1.0毫升/分钟，保留时间：前峰1.57分钟,后峰2.23分钟)得到前峰(R)-4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(4.79毫克，0.01毫摩尔)，为白色固体和后峰(S)-4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺(3.72毫克，0.01毫摩尔)，为白色固体。
前峰实施例81(R)-4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.95-8.94(m,1H),8.36-8.35(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.57-7.55(m,1H),7.43-7.41(m,3H),5.46-5.41(m,1H),3.10-3.08(m,1H),1.86-1.85(m,3H),0.54-0.34(m,4H).
LCMS(ESI):441.30[M+H]+
后峰实施例82(S)-4-氨基-N-环丙基-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.95-8.93(m,1H),8.36-8.35(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.92-7.90(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.44-7.41(m,3H),5.46-5.41(m,1H),3.10-3.06(m,1H),1.86-1.85(m,3H),0.57-0.34(m,4H).
LCMS(ESI)m/z:441.30[M+H]+.
采用实施例81和实施例82所描述的操作及相应的手性SFC拆分条件，得到如下表中化合物：
生物化学评价
一.化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性实验
测试例1：化合物对HCT-116 MTAP(-/-)缺失型细胞增殖的抑制活性实验
材料与细胞：HCT-116 MTAP(-/-)缺失型细胞购于康源博创(中国)；RPMI-1640培养基，胎牛血清和青霉素-链霉素购于赛默飞世尔公司(美国)；384孔板购于珀金埃尔默公司(美国)；Cell-Titer Glo试剂盒购于普洛麦格公司(美国)。
细胞培养：HCT116 MTAP(-/-)缺失型细胞用含10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素的RPMI 1640培养液于37℃、5％CO2条件下培养。处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞增殖抑制活性检测：利用Cell-Titer Glo试剂盒检测化合物对HCT-116 MTAP(-/-)缺失型细胞的增殖抑制活性。调整细胞浓度，每孔40μL接种384孔板，置于37℃、5％CO2条件下培养过夜。每孔加入40nL化合物，使终浓度达到0-10,000nM(起始浓度10,000nM，3倍稀释，10个点)，DMSO含量为0.1％细胞板置于37℃、5％CO2条件下孵育8天。加入40μL Cell-Titer Glo试剂检测细胞活性。测试结果见表1。
测试例2：化合物对HCT-116野生型细胞增殖抑制活性实验
材料与细胞：HCT-116野生型细胞购于康源博创(中国)；RPMI-1640培养基，胎牛血清和青霉素-链霉素购于赛默飞世尔公司(美国)；384孔板购于珀金埃尔默公司(美国)；Cell-Titer Glo试剂盒购于普洛麦格公司(美国)。
细胞培养：HCT-116野生型细胞用含10％胎牛血清+1％青霉素-链霉素的RPMI-1640培养液于37℃、5％CO2条件下培养。处于对数生长期细胞方可用于实验。
细胞增殖活性检测：利用Cell-Titer Glo试剂盒检测化合物对HCT-116野生型细胞的增殖抑制活性。调整细胞浓度，每孔40μL接种384孔板，置于37℃、5％CO2条件下培养过夜。每孔加入40nL化合物，使终浓度达到0-10,000nM(起始浓度10,000nM，2倍稀释，10个点)，DMSO含量为0.1％细胞板置于37℃、5％CO2条件下孵育8天。加入40μL Cell-Titer Glo试剂检测细胞活性。测试结果见表1。
如下表1为诸实施例化合物对HCT116 MTAP(-/-)缺失型细胞以及HCT116野生型细胞增殖的抑制活性
表1
二.小鼠药代动力学实验
1.试验用化合物
本试验用化合物来自本发明具体实施例化合物
2.试验动物
ICR小鼠雄性N＝3/组；原始来源：浙江维通利华实验动物技术有限公司。
3.药物配制与给药
ICR小鼠单次口服(PO)给药：称取化合物分别用二甲基亚砜溶解后，加入一定体积的聚乙二醇400和注射用水，再用少量1mol/L的盐酸溶液调节至澄清溶液；3只小鼠，过夜禁食后灌胃给药，给药剂量为10mg/kg。
ICR小鼠单次静注(IV)给药：称取化合物分别用二甲基亚砜溶解后，加入一定体积的聚乙二醇400和注射用水，再用少量1mol/L的盐酸溶液调节至澄清溶液；3只小鼠，过夜禁食后尾静脉注射给药，给药剂量为3mg/kg。
4.样品采集
约30μL/时间点经足背静脉采血，乙二胺四乙酸二钾抗凝，采集后放置于冰上，并于1小时之内离心分离血浆(离心条件：4000g/min；5分钟；4℃)。采血时间点为0.0833(静注),0.25,0.5,1,2,4,6,8,24小时。样品放于-20℃冰箱保存。
血浆样品30μL(10μL样品+20μL空白血浆样品)，加入200μL含有内标的冰冷乙腈，涡旋30秒后，4000g/min离心20分钟。将100μL上清液转移至96孔板中，再加入200μL的超纯水，涡旋30秒后，取5μL或10μL进样到LC-MS/MS进行分析。
表2：药代动力学数据
虽然优选实施例已在上文中描述，很明显对于本领域技术人员而言可以进行修改而不脱离本发明。这样的修改被认为是包含在本发明的范围内的可能的变体。

Claims (29)

  1. 式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，
    其中，W表示N或CRW；
    其中，X3表示N或CRX3；X4表示N或CRX4；X5表示N或CRX5；X6表示N或CRX6；
    其中，当X3表示CRX3时，RX3表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当X4表示CRX4时，RX4表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当X5表示CRX5时，RX5表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当X6表示CRX6时，RX6表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1- C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中所述的环A还可以任意地在X3、X4之间的化学键处稠合有5-6元饱和或不饱和的环，该环中可以还有0-3个选自O、N、S的杂原子；进一步地，该环还可以被0-3个选自以下基团的取代所取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中所述的环A还可以任意地在X4、X5之间的化学键处稠合有5-6元饱和或不饱和的环，该环中可以还有0-3个选自O、N、S的杂原子；进一步地，该环还可以被0-3个选自以下基团的取代所取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中所述的环A还可以任意地在X5、X6之间的化学键处稠合有5-6元饱和或不饱和的环，该环中可以还有0-3个选自O、N、S的杂原子；进一步地，该环还可以被0-3个选自以下基团的取代所取代：氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，R’表示被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，3-6元的饱和或不饱和的脂肪单杂环基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    优选地，R’表示-CHR2R3；
    其中，R1表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
    其中，R2、R3各自独立地表示氢、氘、-ORa、卤素、-CN、-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当W表示CRW时，RW选自氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
    其中，X1表示N或CRX1；
    其中，X2表示N或CRX2；
    其中，Y1表示CRY1RY1’、NRY1、O、S、Se；
    其中，Y2表示CRY2RY2’、NRY2、O、S、Se；
    其中，Y3表示CRY3RY3’、NRY3、O、S、Se；
    其中，RX1、RX2各自独立地表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
    其中，RY1、RY1’、RY2、RY2’、RY3、RY3’各自独立地表示不存在、氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
    其中，表示单键或者双键；
    其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6烷基)，或者Ra、Rb一起与与之相连的原子一起形成3-14元饱和或不饱和的环，该环中可以任意地含有0-2个选自O、S、N的杂原子。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其具有以下式(II)结构：
    其中，W表示N或CRW；
    其中，X3表示N或CRX3；X4表示N或CRX4；X5表示N或CRX5；X6表示N或CRX6；
    其中，当X3表示CRX3时，RX3表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当X4表示CRX4时，RX4表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当X5表示CRX5时，RX5表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当X6表示CRX6时，RX6表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-P(O)RaRb、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，R’表示被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基，3-6元的饱和或不饱和的脂肪单杂环基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    优选地，R’表示-CHR2R3；
    其中，R1表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基；
    其中，R2、R3各自独立地表示氢、氘、-ORa、卤素、-CN、-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或者被0-3个选自以下任意取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基；
    其中，当W表示CRW时，RW选自氢、氘、C1-C6烷基、卤素、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-SF5、-NRaRb、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
    其中，X1表示N或CRX1；
    其中，X2表示N或CRX2；
    其中，Y1表示CRY1RY1’、NRY1、O、S、Se；
    其中，Y2表示CRY2RY2’、NRY2、O、S、Se；
    其中，Y3表示CRY3RY3’、NRY3、O、S、Se；
    其中，RX1、RX2各自独立地表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
    其中，RY1、RY1’、RY2、RY2’、RY3、RY3’各自独立地表示不存在、氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、-OC(O)Ra、-OCONRaRb、卤素、-SO3Ra、-NRaRb、-SF5；
    其中，表示单键或者双键；
    其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代(C1-C6烷基)，或者Ra、 Rb一起与与之相连的原子一起形成3-14元饱和或不饱和的环，该环中可以任意地含有0-2个选自O、S、N的杂原子。
  3. 根据权利要求1或2所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，W表示CH或N。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，X1表示CRX1或N，其中RX1表示氢、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，X2表示CH或CD。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，X3表示CH、CD或N。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，X4表示CRX4或N其中，RX4表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、SF5、-SO3Ra、-SRa、氰基或者被选自0-4个以下取代基：氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基(C1-C6烷基)，NRaRb、-P(O)RaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、C6-C10环烯基、4-10元杂环烷基、6-10元杂环烯基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，X5表示CRX5或N其中，RX5表示氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、SF5、或氰基。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，X6表示CH、CD或N。
  10. 根据权利要求1-9任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，Y1与Y2之间的化学键为双键。
  11. 根据权利要求10所述化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，Y1表示CRY1，其中，RY1表示氢、氘、C1-C6烷基、氘代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤素、SF5、-S(O)2CH3或氰基。
  12. 根据权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中Y2表示N。
  13. 根据权利要求1-12任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，Y3表示CH或CD。
  14. 根据权利要求1-13任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示-CHR2R3，其中，R2、R3各自独立地表示氢、氘、C1-C6烷基、或者被0-3个选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基， NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
  15. 根据权利要求14所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中R’表示-CHR2R3，其中，R2表示氢、氘、C1-C6烷基；R3表示氢、C1-C6烷基、或者被0-3个选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
  16. 根据权利要求15所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中R’表示-CHR2R3，其中，R2表示氢、氘、C1-C6烷基；R3表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的C3-C10环烷基、4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
  17. 根据权利要求16所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中R’表示-CHR2R3，其中，R2表示氢、氘、C1-C6烷基；R3表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、-ORa、氧代、羟基C1-C6烷基，NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-CN、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、-SO3Ra、-SRa、-SF5、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRaCORb或者-CONRaRb所取代的以下基团：
  18. 根据权利要求1-13任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基所取代的C1-C6烷基。
  19. 根据权利要求17所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基所取代的C3-C10环烷基。
  20. 根据权利要求19所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基所取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
  21. 根据权利要求1-13任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基取代的4-10元杂环烷基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基。
  22. 根据权利要求21所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示被0-3个选自氘代、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基，-ORa、-CN、NRaRb、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、取代的以下基团：
  23. 根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其中，R’表示以下任意一种基团：
  24. 根据权利要求1-23任意一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，其特征在于选自下述任意化合物结构：
  25. 权利要求1-24任一项所述的化合物的同位素衍生物，其特征在于，所述的同位素衍生物中的至少含有一个或多个氢原子为氘原子。
  26. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括权利要求1-25任意一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物以及药学上可接受的载体。
  27. 根据权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，还可以包括第二活性物质，所述的第二活性物质为抗肿瘤药物，所述的抗肿瘤药物包括化疗药物、靶向肿瘤治疗药物或肿瘤治疗抗体药物中的一种或多种。
  28. 根据权利要求1-27任意一项化合物，其药学上可接受的盐、酯、前药、立体异构体或同位素衍生物，通过抑制PRMT5作用治疗疾病的方法。
  29. 根据权利要求28所述的方法，其中所述的疾病为肿瘤。
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