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CN118271238A - 2-氰基丙烯酰胺类衍生物及其用途 - Google Patents

2-氰基丙烯酰胺类衍生物及其用途 Download PDF

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CN118271238A
CN118271238A CN202410373989.4A CN202410373989A CN118271238A CN 118271238 A CN118271238 A CN 118271238A CN 202410373989 A CN202410373989 A CN 202410373989A CN 118271238 A CN118271238 A CN 118271238A
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CN
China
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unsubstituted
alkyl
membered heteroaryl
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杨胜勇
李琳丽
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Sichuan University
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Sichuan University
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Abstract

本发明公开了一种2‑氰基丙烯酰胺类衍生物及其用途，属于化学医药领域。为获得针对CRC的m6A修饰的RNA的阅读器蛋白YTHDF1和YTHDF2的双靶标抑制剂，本发明提供了一种式Ⅰ所示2‑氰基丙烯酰胺类衍生物，这类化合物及其盐或药物组合物，对YTHDF1和YTHDF2具有高抑制活性，在治疗或预防结直肠癌方面均有作用，为本领域中同时靶向YTHDF1和YTHDF2进行抗肿瘤药物开发提供了新的药物先导物。

Description

2-氰基丙烯酰胺类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，具体涉及2-氰基丙烯酰胺类衍生物及其用途。
背景技术
N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)修饰是真核生物mRNA中最常见化学的修饰。m6A甲基化修饰主要调节mRNA的稳定性、转录、加工、翻译和前体RNA的剪接等。RNA的m6A修饰是一个动态可逆的过程，由“writer”甲基转移酶METTL 3-14负责把甲基转移到RNA上，“eraser”去甲基化酶FTO和ALKBH5负责清除转RNA上的甲基修饰，而“reader”YTH结构域家族(YTHDF1-3，YTHDC1-2)特异性识别m6A甲基化修饰。越来越多的研究结果表明，RNA的m6A修饰对RNA的产生和代谢有很大的影响，并与多种疾病的发病机制密切相关，如肿瘤、神经性疾病、病毒感染和免疫系统相关疾病等。迄今为止，除了METTL3和FTO外，其余参与m6A动态修饰的阅读蛋白均缺乏高活性高选择性小分子抑制剂报道。
m6A的功能则由其特异性识别蛋白(YTHDF1-3和YTHDC1-2)执行。其中，YTHDF1(YT521-B homology domain family protein 1)和YTHDF2(YT521-B homology domainfamily protein 2)是两种最重要的m6A识别蛋白，其功能异常与癌症、感染性疾病和心血管疾病等多种疾病的发生发展密切相关。YTHDF1/2被认为是治疗这些疾病的潜在药物靶点。Min等人解析了YTHDF1的YTH域(氨基酸序列：361-559)的晶体结构。YTHDF1的YTH结构域由5个α螺旋(α0-α4)、6个β链(β1-β6)和位于β5链后面的1个310螺旋组成。YTHDF1通过识别m6A修饰的mRNA并促进其翻译，然而相应的mRNA水平没有变化，YTHDF1通常只影响翻译过程，不影响转录过程。当m6A位点发生突变时，YTHDF1不再对翻译的调节产生作用。YTHDF1促进蛋白质翻译的机制主要涉及：与真核起始因子/真核延伸因子(eukaryotic elongationfactors，eEF)相互作用或直接促进翻译；通过帽依赖/非帽依赖的方式增加翻译；通过促进核糖体占用的方式增加翻译；通过与YTHDF3的合作促进翻译；增强RNA稳定性。
研究表明，YTHDF1/2在多类癌症中显著高表达，并与病人预后密切相关。YTHDF1促进mRNA翻译，YTHDF2加速mRNA降解。翻译和降解是mRNA两种相反的命运，YTHDF1/2虽然功能相反，但所结合的mRNA并不完全相同。YTHDF1/2可识别不同的m6A-mRNA，独立决定自身靶mRNA的命运；其次，YTHDF1/2在肿瘤微环境中所主导的细胞类型也不同。这就导致YTHDF1/2在生理功能相反的情况下可以同时促使多种癌症发生发展，故同时抑制YTHDF1/2有望在癌症治疗中产生更好的效果。目前尚无靶向YTHDF1/2高活性高选择性抑制剂报道。研发高活性高特异性的针对YTHDF1/2双靶标小分子抑制剂不仅有助于m6A领域的深入研究，还有望用于多种疾病的治疗。
发明内容
本发明发现一种新型2-氰基丙烯酰胺类衍生物，对YTHDF1和YTHDF2具有高抑制活性。这类化合物能够与YTHDF1和YTHDF2蛋白结合，显著增强其蛋白稳定性，有效抑制YTHDF1和YTHDF2的m6A识别功能。此外，该系列化合物还能在体外有效抑制结直肠癌细胞的增殖。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述式Ⅰ结构式如下：
其中，
R1选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R1中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基含有1～3个选自N、S、O的杂原子；
R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、3～6元环烷烯基、3～6元卤代环烷烯基、苯基、卤代苯基；
R2选自H、C1～C6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基含有1～3个选自N、S、O的杂原子；
R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、3～6元环烷烯基、3～6元卤代环烷烯基、苯基、卤代苯基；
或者，R1、R2与它们相连的原子形成以下环：
R5选自H、卤素、C1～C4烷基；
R3选自H、C1～C4烷基；
环A选自苯环、吡啶环；
R4选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、-NR6R7、-O(CH(CH3)n2(CH2)n3(CH(CH3)n4-R8、-O(CH(CH3)n5(CH2)n6(CH(CH3)n7C(O)-R9、或者两个R4与环A相连形成含氧4～8元烷基环；R6、R7独立地选自C1～C4烷基；R8选自卤素、C1～C4烷氧基、取代或未取代的以下基团： 五元含氮杂芳基、R9选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的以下基团： 五元含氮杂芳基、R8、R9中，取代基选自羟基、C1～C2烷基、C1～C2羟基取代的烷基；n2选自0或1，n3选自1、2或3，n4选自0或1，n5选自0或1，n6选自0、1或2，n7选自0或1，且n5、n6、n7不同时为0；n8选自0、1或2；
n1选自1或2。
在本发明的一些实施例中，R1中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R1中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基。
在本发明的一些优选实施例中，R1中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R1中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自
在本发明的一些实施例中，R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、卤代甲基、环己烯基、卤代环己烯基、苯基、卤代苯基。
在本发明的一些优选实施例中，R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、环己烯基、氟代环己烯基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基。
在本发明的一些实施例中，R2选自H、C1～C4烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；R2中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基。
在本发明的一些优选实施例中，R2选自H、甲基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；R2中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自
在本发明的一些实施例中，R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、卤代甲基、环己烯基、卤代环己烯基、苯基、卤代苯基。
在本发明的一些优选实施例中，R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、环己烯基、氟代环己烯基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基。
在本发明的一些实施例中，R1选自： R2选自：H、甲基、
在本发明的一些实施例中，R5选自H、F、Cl、Br、甲基。
在本发明的一些优选实施例中，R1、R2与它们相连的原子形成以下环：
在本发明的一些实施例中，R3选自H、甲基。
在本发明的一些实施例中，环A选自(波浪线的键与R3端相连)。
在本发明的一些实施例中，R4选自H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4氟代烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4氟代烷氧基、-NR6R7、-O(CH(CH3)n2(CH2)n3(CH(CH3)n4-R8、-O(CH(CH3)n5(CH2)n6(CH(CH3)n7C(O)-R9、或者两个R4与环A相连形成含氧5～6元烷基环；R6、R7独立地选自C1～C2烷基；R8选自卤素、C1～C2烷氧基、取代或未取代的以下基团： R9选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的以下基团： R8、R9中，取代基选自甲基、乙基、羟甲基、羟基；n2选自0或1，n3选自1或2，n4选自0或1，n5选自0或1，n6选自0或1，n7选自0或1，且n5、n6、n7不同时为0。
在本发明的一些优选实施例中，R4选自H、卤素、C1～C2烷基、C1～C2氟代烷基、C1～C2烷氧基、C1～C2氟代烷氧基、N,N-二甲基氨基、-OCH2-R8、-OCH2CH2-R8、-OCH2C(O)-R9、-OCH(CH3)C(O)-R9，或者两个R4与环A相连形成R8选自F、Cl、Br、甲氧基、 R9选自甲基、甲氧基、
在本发明的一些更优选实施例中，R4选自H、F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、乙基、甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、N,N-二甲基氨基、 或者两个R4与环A相连形成
在本发明的一些实施例中，结构单元选自：
本发明还提供了一些具体化合物，所述化合物选自：
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备YTHDF1和/或YTHDF2抑制剂类药物中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
优选的，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物在制备治疗和/或预防直肠癌的药物中的用途。
术语定义：
本发明提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C3烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)。除非另外指明，否则烷基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。在一些实施方案中，所述C1～C3烷基是被卤素(氟、氯、溴、碘)取代的C1～C3烷基。在C1～C3烷基被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是上文所定义的烷基。C1～C3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。除非另外指明，否则烷氧基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R是被卤基(氟、氯、溴、碘)取代的烷基。所述C1～C3烷氧基在R被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中，包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明化合物以及该化合物的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，该物质的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅料与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
有益效果：
本发明开发出了一种新型2-氰基丙烯酰胺类衍生物，对YTHDF1和YTHDF2具有高抑制活性；这类化合物能够与YTHDF1和YTHDF2蛋白结合，显著增强其蛋白稳定性，有效抑制YTHDF1和YTHDF2的m6A识别功能；此外，该系列化合物还能在体外有效抑制结直肠癌细胞的增殖。
附图说明
图1为化合物70的家族选择性测试结果。
图2为化合物70在不同底物的FP测试结果图。
图3为化合物70的DSF测试结果图。
图4为化合物70的SPR测试结果图。
图5为化合物70的点突变测试结果图。
图6为化合物70的DARTS测试结果图。
图7为化合物70的细胞增殖测试结果图。
图8为化合物70的的蛋白质免疫印迹图。
图9为化合物70的MTT测试结果图。
图10为化合物48的FP测试结果图。
图11为化合物48的选择性测试结果图。
图12为化合物48的SPR测试结果图。
图13为化合物48的DSF测试结果图。
图14为化合物48的蛋白质免疫印迹图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1：路线1
实施例1制备操作条件包括：i、DCC，超干二氯甲烷，0-25℃，过夜；ii、β-丙氨酸，乙醇/水＝1：1，室温，过夜。
中间体3：2-cyano-N-(1-phenylethyl)acetamide的制备。
将氰乙酸(2,3.66g,43.0mmol,1.0eq)和alpha-甲基苄胺(1,5.21g,43.0mmol,1.0eq)溶于DCM中，冰浴条件下分批加入DCC(8.88g,43.0mmol,1.0eq)，随后置于室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，加水萃取，有机相旋干后加入粗硅胶拌样，使用PE:EA＝3:7柱层析纯化得到中间体3(灰白色固体，6.2g，76.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.29(m,4H),7.27–7.22(m,1H),4.90(p,J＝7.2Hz,1H),3.67(s,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):190.1(M+H)+。
化合物1：(Z/E)-2-cyano-N-(1-phenylethyl)-3-(pyridin-2-yl)acrylamide的制备。
将中间体3(100mg,0.5mmol,1.0eq)和β-丙氨酸(757mg,8.5mmol,16.0eq)溶于乙醇：水＝1：1的混合溶剂中，随后加入2-吡啶甲醛(4,114mg,1.0mmol,2.0eq)，室温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，将反应液旋干，拌样，柱层析纯化得到化合物1(白色固体，96mg，65％)，未区分其Z/E构型。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.78(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.99(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.26(t,J＝7.1Hz,1H),5.08(p,J＝7.1Hz,1H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.17,150.60,150.50,148.63,144.39,137.97,128.79,127.47,127.32,126.60,126.58,116.14,110.14,49.73,22.36.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C17H15N3O[M+H]+278.12934,found278.12814。
实施例2：路线2
实施例2制备操作条件包括：i、HATU，DIPEA，DCM，25℃，过夜；ii、醋酸，醋酸铵，甲苯，110℃，氩气保护，过夜。
中间体3：N-benzyl-2-cyanoacetamide的制备。
将氰乙酸(2,150mg,1.76mmol,1.0eq)、苄胺(2,189mg,1.76mmol,1.0eq)和HATU(805mg,2.12mmol,1.2eq)置于圆底烧瓶中，加入二氯甲烷，然后再滴加DIPEA(920μL,5.29mmol,3.0eq)，室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，依次使用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤反应液，有机相旋干，拌样，柱层析纯化得到中间体3(白色固体,232mg,75.6％)。ESI-MS(m/z):175.1(M+H)+。
化合物24：N-benzyl-2-cyano-2-(9H-cyclopenta[1,2-b:4,3-b']dipyridin-9-ylidene)acetamide的制备。
将中间体3(100mg,0.5mmol,1.0eq)、1,8-二氮杂-9-芴酮(4,97mg,0.5mmol,1.0eq)和催化量的醋酸铵置于双口圆底烧瓶中，加入甲苯，再滴加醋酸(80μL,1.3mmol,2.5eq)，随后在氩气保护下加热至110℃，回流反应过夜。TLC监测发现反应难以完全进行，冷却后硅藻土过滤，滤液旋干，拌样，柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物24(黄色固体，46mg，24.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(t,J＝5.8Hz,1H),8.67(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.47(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.36–8.29(m,2H),7.57(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),4.53(d,J＝5.8Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ161.14,153.45,153.12,149.84,149.59,144.71,138.60,133.50,133.29,129.91,129.83,128.74,128.35,127.52,126.73,126.51,116.08,108.46,43.58.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C21H14N4O[M+H]+339.12459,found 339.12314。
实施例3：路线3
实施例3制备操作条件包括：i、DCC，DMAP，DCM，25℃，过夜；ii、NaH，超干DMF，0-25℃，2-4h；iii、碳酸钾，乙腈，82℃，8-12h；iv、醋酸，醋酸铵，甲苯，110℃，氩气保护，过夜。
中间体3：2-cyano-N-(4-hydroxybenzyl)acetamide的制备。
将4-羟基苄胺(1,2.0g,16.24mmol,1.0eq)、氰乙酸(2,1.52g,17.86mmol,1.1eq)、DCC(4.02g,19.49mmol,1.2eq)和DMAP(2.38g,19.49mmol,1.2eq)置于圆底烧瓶中，加入DCM，随后常温搅拌过夜。TLC监测反应完全后，反应液直接加入粗硅胶拌样，柱层析(PE:EA＝3:7)纯化分离得到中间体3(淡黄白色固体，2.55g，82.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.57(t,J＝5.9Hz,1H),7.10–7.05(m,2H),6.77–6.69(m,2H),4.16(d,J＝5.7Hz,2H),3.65(s,2H).ESI-MS(m/z):191.1(M+H)+。
中间体5：N-(4-(2-bromoethoxy)benzyl)-2-cyanoacetamide的制备。
将中间体3(360mg,1.89mmol,1.0eq)和碳酸钾(785mg,5.68mmol,3.0eq)置于圆底烧瓶中，加入乙腈，随后向其中加入1,2-二溴乙烷(4,424mg,2.27mmol,1.2eq)，升温至82℃，回流反应8-12h。TLC监测反应完全后，反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液旋干，拌样，柱层析(PE:EA＝1:4)纯化得到中间体5(白色固体，250mg，55.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.83(d,J＝7.7Hz,2H),4.36(t,J＝7.1Hz,3H),3.85(s,2H),3.74(t,J＝7.1Hz,2H)。
中间体7：(R)-2-cyano-N-(4-(2-(3-ethylmorpholino)ethoxy)benzyl)acetamide的制备。
将中间体55(200mg,0.67mmol,1.0eq)、(R)-3-乙基吗啉盐酸盐(6,123mg,0.81mmol,1.2eq)和碳酸钾(279mg,2.02mmol,3.0eq)置于圆底烧瓶中，加入乙腈，升温至82℃，回流反应8-12h。TLC监测反应完全后，反应液旋干拌样，柱层析纯化得中间体7(白色固体，193mg，86.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(dt,J＝7.5,1.0Hz,2H),6.87–6.80(m,2H),4.39(dt,J＝7.8,1.0Hz,2H),4.15–4.00(m,2H),3.85(d,J＝5.1Hz,2H),3.74–3.58(m,4H),3.05(t,J＝7.1Hz,2H),3.00–2.83(m,2H),2.59(pq,J＝7.2,1.6Hz,1H),1.56(qdd,J＝7.8,7.0,3.0Hz,2H),0.90(td,J＝7.9,1.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):332.2(M+H)+。
化合物49：(R)-2-cyano-2-(9H-cyclopenta[1,2-b:4,3-b']dipyridin-9-ylidene)-N-(4-(2-(3-ethyl-morpholino)ethoxy)benzyl)acetamide的制备。
将中间体7(166mg,0.5mmol,1.0eq)、1,8-二氮杂-9-芴酮(8,97mg,0.5mmol,1.0eq)和催化量的醋酸铵置于双口圆底烧瓶中，加入甲苯，再滴加醋酸(80μL,1.3mmol,2.5eq)，随后在氩气保护下加热至110℃，回流反应过夜。TLC监测发现反应难以完全进行，冷却后硅藻土过滤，滤液旋干，拌样，柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到化合物49(黄色固体，30mg，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(t,J＝5.8Hz,1H),8.66(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.51(d,J＝3.4Hz,1H),8.33(t,J＝9.1Hz,2H),7.57(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),4.45(d,J＝5.7Hz,2H),4.06(t,J＝5.9Hz,2H),3.67–3.61(m,2H),3.51–3.44(m,1H),3.28–3.22(m,1H),3.06–2.97(m,1H),2.83–2.77(m,1H),2.65–2.57(m,1H),2.44–2.36(m,1H),2.33–2.25(m,1H),1.59–1.50(m,1H),1.45–1.34(m,1H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.98,158.09,153.47,153.14,149.83,149.65,144.62,133.47,133.27,130.52,129.90,129.81,129.68,126.70,126.48,116.08,114.71,108.56,69.85,66.79,66.07,60.45,52.29,51.85,43.03,20.17,10.13.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C29H29N5O3[M+H]+496.23486,found 496.23315。
其余化合物的制备方法与实施例1～3类似，表1为化合物的NMR和HRMS数据。
表1化合物的NMR和HRMS数据
化合物药理活性评价
1、体外药物筛选实验
体外药物筛选测试采用基于荧光偏振的方法。实验方法简述如下：将300nM GST标记的蛋白与10nM探针(FAM-m6A-RNA)混匀后，加入不同浓度的药物孵育2h。通过CLARIOstar多功能酶标仪读取480nm激发波长和520nm发射波长下的荧光信号，然后计算荧光偏振值，使用GraphPad Prism 7计算化合物对蛋白的抑制活性(IC50)。
“++++”代表半数抑制浓度IC50<100nM；“+++”代表半数抑制浓度IC50在100nM-1μM之间；“++”代表半数抑制浓度IC50在1μM-10μM之间；“+”代表半数抑制浓度IC50在10μM-100μM之间；“-”代表半数抑制浓度IC50>100μM。
表2本发明化合物YTHDF1/2的抑制活性
由表2可知，本发明化合物对YTHDF1和YTHDF2具有高抑制活性，能够与YTHDF1和YTHDF2蛋白结合，显著增强其蛋白稳定性，有效抑制YTHDF1和YTHDF2的m6A识别功能；特别是化合物18～70表现出更为优异的抑制活性。此外，该系列化合物还能在体外有效抑制结直肠癌细胞的增殖。
2、体外细胞实验
2.1实验材料
主要仪器：生物安全柜，CO2细胞培养箱，多功能酶标仪，精密电子天平。主要耗材：细胞培养皿，96孔板，384孔板，白色8连管。主要试剂：DM完全培养基，胎牛血清，青霉素-链霉素双抗溶液。CTSD抗体，ARHGEF2/GEF-H1抗体，FZD7抗体，TCF7L2/TCF4抗体，YTHDF1抗体和ACTIN抗体，MTT粉末。细胞系：人源结直肠癌细胞(SW480)，鼠源结直肠癌细胞(MC38)。
2.2实验方法
(1)、MTT法检测细胞增殖：将结直肠癌细胞(SW480，MC38)以每孔2000个细胞铺在96孔板中，然后加入一系列浓度梯度的化合物70培养72h，每孔加入20μL MTT溶液(5mg m/L)孵育2小时后再加入150μLDMSO溶液，然后在酶标仪上570nm读取吸光度值并用GraphPadPrism 8.0计算化合物70的IC50值。
(2)、蛋白质免疫印迹实验：
当细胞处于对数生长期时，把细胞接种到多个皿中。贴壁生长后，往皿里依次加入不同浓度的小分子溶液，对照组加入等体积DMSO。
提取总细胞蛋白：吸弃皿里的旧培养基，用预冷生理盐水充分冲洗细胞3次，完全吸弃后，向每皿中加入RIPA裂解液(含1mmol/L Cocktail和1mmol/L蛋白酶抑制剂PMSF)150μL，冰上裂解15-20min。刮取细胞并收集悬液，将细胞超声破碎(超声处理4s，放置4s)至澄清。13300rpm、4℃离心15min。收集上清至1.5mL离心管中并标记。
蛋白质定量：按照BCA蛋白质定量试剂盒说明进行定量试验。用5mg/ml的BCA蛋白标准溶液制备标准曲线。将提取的细胞蛋白用生理盐水稀释10-20倍，根据标准曲线公式求得样品蛋白的浓度。加入裂解液将所有样品浓度调成一致，加入5×蛋白质上样缓冲液，于100℃金属浴加热12min，分装后保存于-20℃冰箱备用。
免疫印迹试验：用10％或12％聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)在80V的电压下分离蛋白样品，而后转移至PVDF膜上。将PVDF膜放置在含5％脱脂奶粉或5％BSA的TBS-T溶液中封闭，室温下摇动2h，将膜与一抗4℃孵育过夜。次日用TBS-T洗涤3次，将膜与二抗于37℃孵育1h。TBS-T充分洗涤3次，用化学发光方法对PVDF膜进行显影和成像。
(3)、MTT测试：
将对数生长期的细胞接种于96孔板中，待贴壁生长后，加入药物或空白溶剂孵育24-72h。每孔加入20μL无菌MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)溶液(0.25g粉末溶于50mL生理盐水中，并于超净台中过滤除菌)，在细胞培养箱中孵育2h，弃去所有液体，加入150μL DMSO，室温下水平摇动15min，直至里面的紫色结晶完全溶解。用酶标仪(波长：562nm)测量吸光度OD。使用GraphPad Prism7.03计算IC50值。
(4)、SPR测试：
表面等离子共振试验分为四步：蛋白预富集、蛋白偶联、样品准备和上样设置。蛋白预富集：chip插入仪器，用偶联缓冲液平衡系统。依次用pH 5.5、5.0、4.5和4.0的醋酸钠将蛋白稀释进行上样，选出对蛋白富集最好的偶联pH。蛋白偶联：用EDC和NHS的混合液活化芯片，再用蛋白进行偶联，加入乙醇胺进行封闭。
3.3实验结果
70抑制YTHDF1/2的IC50分别为43.3±0.7nM和46.7±4.2nM，有良好的家族选择性(图1)。用不同底物测得70对YTHDF1/2的IC50分别为49.2±3.7nM和54.8±11.1nM(图2)。DSF测试中，70对YTHDF1/2的热位移(ΔTm)分别为4.96℃和5.16℃(图3)。SPR实验显示，70对YTHDF1/2的KD分别为98.7±10.5nM和115.5±14.4nM(图4)。在FP测试中，70对YTHDF1W470A和YTHDF2W491A的IC50均大于10μM(图5)。DARTS实验证实70与结直肠癌细胞中YTHDF1/2存在直接相互作用(图6)。MTT和克隆形成实验证实，70对结直肠癌细胞SW480和HCT116有良好的增殖抑制活性(图7)。作用机制结果表明，70通过降低YTHDF1/2下游蛋白CTSD、ARHGEF2、FZD7、TCF7L2/TCF4和Phospho-NF-κB p65的表达水平，达到抑制结直肠癌的效果(图8)。此外，本发明还初步测试了70在体外能否增强肿瘤细胞对T细胞杀伤的敏感性，结果显示，70预处理后的SW480细胞对T细胞杀伤更敏感(图9)。
48(图10)抑制YTHDF1/2的IC50分别为86.0±8.5nM和91.2±8.8nM，有良好的家族选择性(图11)。SPR实验显示，48对YTHDF1/2的KD分别为164.2±8.1nM和233.6±13.8nM(图12)。DSF测试中，48对YTHDF1/2的热位移(ΔTm)分别为4.02℃和4.32℃(图13)。作用机制结果表明，48通过降低YTHDF1/2下游蛋白表达水平，达到抑制结直肠癌的效果(图14)。

Claims (14)

1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式Ⅰ结构式如下：
其中，
R1选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R1中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基含有1～3个选自N、S、O的杂原子；
R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、3～6元环烷烯基、3～6元卤代环烷烯基、苯基、卤代苯基；
R2选自H、C1～C6烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；
R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基含有1～3个选自N、S、O的杂原子；
R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、3～6元环烷烯基、3～6元卤代环烷烯基、苯基、卤代苯基；
或者，R1、R2与它们相连的原子形成以下环：
R5选自H、卤素、C1～C4烷基；
R3选自H、C1～C4烷基；
环A选自苯环、吡啶环；
R4选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷氧基、-NR6R7、-O(CH(CH3)n2(CH2)n3(CH(CH3)n4-R8、-O(CH(CH3)n5(CH2)n6(CH(CH3)n7C(O)-R9、或者两个R4与环A相连形成含氧4～8元烷基环；R6、R7独立地选自C1～C4烷基；R8选自卤素、C1～C4烷氧基、取代或未取代的以下基团： 五元含氮杂芳基、R9选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、取代或未取代的以下基团： 五元含氮杂芳基、R8、R9中，取代基选自羟基、C1～C2烷基、C1～C2羟基取代的烷基；n2选自0或1，n3选自1、2或3，n4选自0或1，n5选自0或1，n6选自0、1或2，n7选自0或1，且n5、n6、n7不同时为0；n8选自0、1或2；
n1选自1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R1中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基；
优选的，R1中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R1中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、卤代甲基、环己烯基、卤代环己烯基、苯基、卤代苯基；
优选的，R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、环己烯基、氟代环己烯基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R2选自H、C1～C4烷基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；R2中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基；
优选的，R2选自H、甲基、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基；R2中，所述取代或未取代的6～10元芳基中的6～10元芳基选自苯基；R2中，所述取代或未取代的5～10元杂芳基中的5～10元杂芳基选自
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、卤代甲基、环己烯基、卤代环己烯基、苯基、卤代苯基；
优选的，R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、环己烯基、氟代环己烯基、苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自： R2选自：H、甲基、
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R5选自H、F、Cl、Br、甲基；
优选的，R1、R2与它们相连的原子形成以下环：
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：至少满足下列的一项：
R3选自H、甲基；
环A选自
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R4选自H、卤素、C1～C4烷基、C1～C4氟代烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4氟代烷氧基、-NR6R7、-O(CH(CH3)n2(CH2)n3(CH(CH3)n4-R8、-O(CH(CH3)n5(CH2)n6(CH(CH3)n7C(O)-R9、或者两个R4与环A相连形成含氧5～6元烷基环；R6、R7独立地选自C1～C2烷基；R8选自卤素、C1～C2烷氧基、取代或未取代的以下基团： R9选自C1～C2烷基、C1～C2烷氧基、取代或未取代的以下基团： R8、R9中，取代基选自甲基、乙基、羟甲基、羟基；n2选自0或1，n3选自1或2，n4选自0或1，n5选自0或1，n6选自0或1，n7选自0或1，且n5、n6、n7不同时为0；
优选的，R4选自H、卤素、C1～C2烷基、C1～C2氟代烷基、C1～C2烷氧基、C1～C2氟代烷氧基、N,N-二甲基氨基、-OCH2-R8、-OCH2CH2-R8、-OCH2C(O)-R9、-OCH(CH3)C(O)-R9，或者两个R4与环A相连形成R8选自F、Cl、Br、甲氧基、 R9选自甲基、甲氧基、
更优选的，R4选自H、F、Cl、Br、甲基、氟代甲基、乙基、甲氧基、氟代甲氧基、乙氧基、N,N-二甲基氨基、 或者两个R4与环A相连形成
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：结构单元选自：
11.根据权利要求1～10任一项所述的的化合物，其特征在于：所述化合物选自：
12.药物组合物，其特征在于：它是以权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
13.权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求12所述药物组合物在制备YTHDF1和/或YTHDF2抑制剂类药物中的用途。
14.权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求12所述药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途；优选的，所述癌症为直肠癌。
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