CN116375703A - 一种阿哌沙班的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种阿哌沙班的合成工艺，包括如下步骤：以3‑氯‑1‑(4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基)苯基‑5,6‑二氢吡啶‑2(1H)‑酮(中间体A)，通过与草酰氯单酯反应得到化合物B，再与对甲氧基苯肼盐酸盐通过缩合、偶联成环得到化合物D，最后通过化合物D的胺酯交换制得阿哌沙班。与现有技术相比，本发明的优势在于：1、合成过程更为高效温和，操作简单，原料易得；2、避免使用昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；3、总收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种阿哌沙班的合成工艺。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名称为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酰胺，其结构式如下：
阿哌沙班由辉瑞和百时施贵宝共同开发的口服抗凝血剂，为Xa因子抑制剂，现已在中国、美国及欧洲上市，中国批准用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞症(VTE)。2022年辉瑞/百时美施贵宝的阿哌沙班全球销售额合计182.69亿美元，是全球最畅销的药物之一。由此可见，阿哌沙班的应用市场潜力巨大，开发一种更为高效的阿哌沙班合成工艺显得尤为重要。目前，一些常见的阿哌沙班合成方法如下：
1、2010年公开的专利WO2010030983A2提供了制备阿哌沙班的路线：
该路线先以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合制备中间体2,2在氯仿中与五氯化磷进行α-活泼氢的二氯代、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到中间体3。以对甲氧苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生腙合成反应制得化合物4，4与中间体3经[3+2]环合-消除反应策略生成化合物5,5与δ-戊内酰胺在类似乌尔曼反应条件下缩合生成化合物6,6在氨的乙二醇溶液中氨解得到目标产物。昂贵的碘化物以及5与δ-戊内酰胺缩合反应时21％的低收率使得这一条路线的实际使用价值较低。
2、世界专利WO2003049681 A2报道了阿哌沙班的合成路线，如下：
该路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下得到α-活泼氢的二氯代的化合物，然后在碳酸锂的作用下消去一分子的氯化氢得到化合物7,7与吗啉在三乙胺的存在下发生缩合反应生成化合物8,8与化合物4反应得到化合物9,9与10在碳酸钾的作用下以碘化亚铜为催化剂偶联反应得到化合物11,11经过与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再与过量的氨水氨解得到目标产物。该反应的总收率只有5.2％，操作繁琐，限制了它的应用。
3、CN101967145A中提到了，以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为起始原料，依次经酰胺化-环化，α位的二氯代，缩合-消除，硫化钠还原，酰胺化-环化，[3+2]环合-消除和高压氨解反应得目标化合物阿哌沙班。此路线的缺点在于：化合物13反应制备化合物14，以叔丁醇钾或氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，生产成本较高且操作危险性大，化合物12到化合物13的转化过程中硫化钠的使用对环境不友好，且这步反应易生成杂质，影响产品的收率和纯度；化合物15的高压氨解反应，对设备的要求较高，且反应过程不易监测。
4、CN105732622A中报道了一种阿哌沙班的合成工艺，以对硝基苯胺和δ-戊内酯为原料，在AlMe3作用下进行酰胺化开环得到化合物16，化合物16与甲磺酰氯得到中间体17，再在乙醇钠的作用下经关环得到1-(4-硝基苯基)哌啶酮化合物18，经α位的二氯代，再与吗啉进行缩合-消除反应，得到化合物19，化合物19和化合物4在缚酸剂和相转移催化剂的作用下发生1,3-偶极环加成环合反应，再经盐酸脱除吗啉得到化合物20，再经硝基还原得到化合物21，21在AlMe3，依次与δ-戊内酯和氯化铵反应得到化合物22，化合物22与甲磺酰氯得到中间体23,23不经过分离在乙醇钠的作用下经关环，得到阿哌沙班。该路线反复使用AlMe3，甲磺酰氯等危险性较高、刺激性较大的试剂，不利于操作和生产放大，且反应步骤过于繁杂。
综上所述，在制备阿哌沙班的过程中存在以下缺陷：大部分使用较昂贵的含碘有机化合物，直接使用的中间体不易取得，辅助试剂用量较大；反应步骤普遍较长，路线繁琐，总收率低；不能避免使用一些危险性、刺激性较大的试剂，有些反应操作复杂、条件苛刻。
发明内容
为解决现有合成方法的路线长，原料利用率低，使用刺激性试剂等问题，本发明提供了一种路线短、操作简单、原子经济性高的阿哌沙班的合成工艺。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种阿哌沙班的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)以中间体A为起始原料，与草酰氯单酯经反应得到化合物B；
步骤(2)化合物B和对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物C；
步骤(3)化合物C经分子内偶联反应得到化合物D；
步骤(4)化合物D经氨解反应得到阿哌沙班，其整个反应路线如下：
R选自C1～3烷基、C2～4烯基。
在步骤(1)中，以中间体A为起始原料，与草酰氯单酯发生反应得到中间体B：
其中草酰氯单酯选自草酰氯单甲酯，草酰氯单乙酯，草酰氯单烯丙酯，优选草酰氯单甲酯，草酰氯单乙酯。
中间体A与草酰氯单酯的摩尔比为1:1-2，优选1:1.3-1.5，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等溶剂，优选二氯甲烷。
步骤(1)中需要使用锌粉、二碘甲烷、亚铜盐，中间体A与锌粉的摩尔比为1:2-3，优选1:2-2.2，中间体A与二碘甲烷的摩尔比为1:1-1.2，优选1:1-1.1，中间体A与亚铜盐的摩尔比为1:0.05-0.1，亚铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜等，优选氯化亚铜。反应温度为0～40℃，反应时间为4～8小时。
在反应过程中，需将锌粉和亚铜盐在氮气保护下活化，随后加入二碘甲烷和中间体A搅拌均匀，在0～5℃下滴加草酰氯单酯，随后缓慢升温到40℃反应，直到反应结束。
步骤(2)化合物B和对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物C；
化合物B和对甲氧基苯肼在一定的反应条件下，发生缩合反应得到化合物C，对甲氧基苯肼选用市售的对甲氧基苯肼盐酸盐。化合物B与对甲氧基苯肼盐酸盐的摩尔比用量为1:1-1.2，优选1:1.1-1.2，反应溶剂为极性质子溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等溶剂，优选乙醇、异丙醇，反应温度为50～90℃，反应时间为2～7小时。
步骤(3)化合物C经分子内偶联反应得到化合物D；
在该反应中，需要加入碱和铜盐催化剂，碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠，乙醇钠等，优选碳酸钾。铜盐催化剂选自三氟甲磺酸铜、醋酸铜、氯化铜等，优选醋酸酮。其中化合物C与碱的摩尔比为1:2-3，化合物C与铜盐的摩尔比为1:0.1-0.2。溶剂选自DMSO、DMF、四氢呋喃、二氧六环、乙腈等，优选DMSO、DMF。反应温度为30-80℃，反应时间为5-15小时。
步骤(4)化合物D经反应得到阿哌沙班：
在这步反应中，甲酰胺同时作为反应原料和溶剂，并且需要加入适当的碱。碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选甲醇钠，乙醇钠。当以甲醇钠作为碱时，另选甲醇作为另一种溶剂，当以乙醇钠作为碱时，选择乙醇作为另一种溶剂。化合物D与碱的摩尔比为1:2-3，优选1:2-2.5。甲酰胺和醇(甲醇或乙醇)的体积比为1:3-5，优选1:4.。以甲酰胺和醇为混合溶剂，化合物D与混合溶剂的质量体积比为1g:5-10ml，优选1g:6-8ml。反应温度为50-70℃，反应时间为3-8小时。该方法避免了传统酯到酰胺转化方法中的高温和高压，反应更为温和。
本发明所使用的试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果为：
1、该路线以化合物A为起始原料，通过与草酰氯单酯反应制得β氯代的α-烯酮中间体化合物B，再与对甲氧基苯肼盐酸盐反应，通过缩合，分子内的偶联成环，构建阿哌沙班的重要母环4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，避免了大部分路线利用腙(背景技术中的化合物4)进行[3+2]环合-消除反应，使得反应更加简便高效，同时将简单的哌啶酮环以原料的形式提前引入也有利于整体收率的提高。
2、避免使用昂贵(如路线1、2中的碘代苯衍生物)或毒性、刺激性较大(如路线1、2、3、4中的PCl5，Na2S，NaH，AlMe3，MsCl)的试剂，从而降低了整个原料和生产操作的成本。
3、本发明提供的方法步骤简短，原子经济性高，反应条件温和，反应过程中得到的中间体副产物少，反应易处理，对环境友好，具有工业化的价值。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1
步骤1，中间体A与草酰氯单甲酯反应得到化合物B-I：
将21.45g锌粉、1.62g氯化亚铜和200ml二氯甲烷置于1000ml反应瓶中，氮气保护下搅拌回流30分钟，再称取43.93g二碘甲烷于反应瓶中，继续回流1个小时。将50g中间体A的200ml二氯甲烷溶液加入到反应体系中，降温至0-5℃，并且在氮气保护下，滴加30.14g草酰氯单甲酯的100ml二氯甲烷溶液，15分钟滴加完毕，缓慢升温到25℃反应2小时，后加热至回流反应2小时。反应结束后，反应体系降温至0-5℃，滴加90ml质量分数10％的稀硫酸，搅拌10分钟后，垫硅藻土过滤，滤液分层，水层用2×100ml二氯甲烷洗，合并有机层，用300ml饱和碳酸氢钠洗，分出二氯甲烷层，干燥浓缩，所得粗品用乙酸乙酯/正己烷精制，得到54.5g淡棕色固体，收率85％，HPLC纯度94.3％。
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实施例2
步骤2，化合物B-I与对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物C-I：
将实施例1中制备得到的50g化合物B-I、22.34g对甲氧基苯肼盐酸盐和500ml乙醇加入到1000ml反应瓶中，加热至75℃，反应3个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分乙醇，加入500ml二氯甲烷溶解分散，并加入300m水，萃取分层，所得水层再用2×200ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用醋酸异丙酯精制，到58.8g类白色固体，收率90％，HPLC纯度94.8％。
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实施例3
步骤3，化合物C-I与对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物D-I：
将实施例2中制备得到的50g化合物C-I溶于350ml的DMSO，置于500ml的反应瓶里，加入1.95g醋酸铜和27.05g碳酸钾，搅拌反应，升温至70℃，反应12个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，反应液降温到室温，向反应液里加入1300ml水和500ml乙酸乙酯，萃取分层，所得水层再用2×150ml乙酸乙酯洗，合并有机层，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，到40.8g类白色固体，收率88％，HPLC纯度95.7％。
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实施例4
步骤4，化合物D-I经反应得到阿哌沙班：
将实施例3中制备得到的30g化合物D-I溶于240ml的甲醇中，置于500ml的反应瓶里，加入6.83g甲醇钠和50ml甲酰胺，搅拌反应，升温至60℃，保温4个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，析出部分固体，减压浓缩掉大部分甲醇，再加入100ml甲醇，室温下搅拌30分钟，抽滤，所得固体用乙醇精制，到25.56g白色固体，收率88％，HPLC纯度99.7％。
MS(m/z):460.51[M+H]+；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.66–7.60(m,2H),7.56–7.49(m,2H),7.25–7.19(m,2H),7.13–7.06(m,2H),6.32(s,2H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),3.96(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.30(t,J＝5.7Hz,2H),2.21(t,J＝6.0Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.46-1.42(m,2H).
实施例5
步骤1，中间体A与草酰氯单乙酯反应得到化合物B-II：
将32.18g锌粉、2.43g氯化亚铜和300ml二氯甲烷置于2000ml反应瓶中，氮气保护下搅拌回流30分钟，再称取65.9g二碘甲烷于反应瓶中，继续回流1个小时。将75g中间体A的300ml二氯甲烷溶液加入到反应体系中，降温至0-5℃，并且在氮气保护下，滴加50.39g草酰氯单乙酯的150ml二氯甲烷溶液，20分钟滴加完毕，缓慢升温到25℃反应2小时，后加热至回流反应2小时。反应结束后，反应体系降温至0-5℃，滴加135ml质量分数10％的稀硫酸，搅拌20分钟后，垫硅藻土过滤，滤液分层，水层用2×200ml二氯甲烷洗，合并有机层，用400ml饱和碳酸氢钠洗，分出二氯甲烷层，干燥浓缩，所得粗品用乙酸乙酯/正己烷精制，得到87.67g淡棕色固体，收率88％，HPLC纯度93.8％。
MS(m/z):405.85[M+H]+；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.51–7.44(m,2H),7.26–7.19(m,2H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.22(q,J＝5.9Hz,2H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(t,J＝6.0Hz,2H),1.96-1.89(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.31(t,J＝5.9Hz,3H).
实施例6
步骤2，化合物B-II与对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物C-II：
将实施例5中制备得到的75g化合物B-II、35.3g对甲氧基苯肼盐酸盐和750ml异丙醇加入到2000ml反应瓶中，加热至80℃，反应2个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分异丙醇，加入800ml二氯甲烷溶解分散，并加入500m水，萃取分层，所得水层再用2×300ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用醋酸异丙酯精制，得到85.58g类白色固体，收率88％，HPLC纯度94.7％。
MS(m/z):526.01[M+H]+；1H NMR(CDCl3,500MHz).δ7.56–7.45(m,4H),7.24–7.18(m,2H),7.08–7.02(m,2H),6.59(s,1H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),4.24-4.19(m,2H),3.80(s,3H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),2.40(t,J＝5.6Hz,2H),2.21(t,J＝6.0Hz,2H),1.95-1.88(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.30(t,J＝5.9Hz,3H).
实施例7
步骤3，化合物C-II与对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物D-II：
将实施例6中制备得到的70g化合物C-II溶于400ml的DMF，置于1000ml的反应瓶里，加入2.66g醋酸铜和36.8g碳酸钾，搅拌反应，升温至80℃，反应7个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，反应液降温到室温，向反应液里加入2000ml水和800ml乙酸乙酯，萃取分层，所得水层再用2×300ml乙酸乙酯洗，合并有机层，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，到57.9g类白色固体，收率89％，HPLC纯度97.2％。
MS(m/z):489.55[M+H]+；1H NMR(CDCl3,500MHz).δ7.75–7.69(m,2H),7.50–7.44(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.15–7.09(m,2H),4.45(t,J＝5.9Hz,2H),4.34(q,J＝5.9Hz,2H),3.96(t,J＝5.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.30(t,J＝5.8Hz,2H),2.21(t,J＝5.9Hz,2H),1.97–1.87(m,2H),1.47–1.33(m,5H).
实施例8
步骤4，化合物D-II经反应得到阿哌沙班：
将实施例7中制备得到的50g化合物D-II溶于320ml的乙醇中，置于1000ml的反应瓶里，加入13.9g乙醇钠和80ml甲酰胺，搅拌反应，升温至60℃，保温5个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，析出部分固体，减压浓缩掉大部分乙醇，再加入130ml乙醇，室温下搅拌30分钟，抽滤，所得固体用乙醇精制，到42.32g白色固体，收率90％，HPLC纯度99.68％。
MS(m/z):460.51[M+H]+；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.66–7.60(m,2H),7.56–7.49(m,2H),7.25–7.19(m,2H),7.13–7.06(m,2H),6.32(s,2H),4.45(t,J＝5.5Hz,2H),3.96(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.30(t,J＝5.7Hz,2H),2.21(t,J＝6.0Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.46-1.42(m,2H).
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种阿哌沙班的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)以中间体A为起始原料，与草酰氯单酯经反应得到化合物B；
步骤(2)化合物B和对甲氧基苯肼盐酸盐反应得到化合物C；
步骤(3)化合物C经分子内偶联反应得到化合物D；
步骤(4)化合物D经氨解反应得到阿哌沙班，其整个反应路线如下：
其中R选自C1～3烷基、C2～4烯基。
2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)里中间体A与草酰氯单酯的摩尔比为1:1-2，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或多种，步骤(1)的反应温度为0～40℃，反应时间为4～8小时。
3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，所述草酰氯单酯选自草酰氯单甲酯，草酰氯单乙酯或草酰氯单烯丙酯。
4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(1)中需要加入锌粉、二碘甲烷和亚铜盐，中间体A、锌粉、二碘甲烷和亚铜盐的摩尔比为1:2-3:1-1.2:0.05-0.1，亚铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、醋酸亚铜中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(2)中化合物B与对甲氧基苯肼盐酸盐的摩尔比用量为1:1-1.2，反应需要加入极性质子溶剂，所述极性质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或几种，步骤(2)的反应温度为50～90℃，反应时间为2～7小时。
6.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)中需要加入碱和铜盐催化剂，化合物C与碱的摩尔比为1:2-3，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠，乙醇钠中的一种或几种，化合物C与铜盐的摩尔比为1:0.1-0.2，铜盐催化剂选自三氟甲磺酸铜、醋酸铜、氯化铜中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(3)的反应溶剂选自DMSO、DMF、四氢呋喃、二氧六环、乙腈中的一种或几种，步骤(3)的反应温度为30-80℃，反应时间为5-15小时。
8.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(4)加入甲酰胺，同时作为反应原料和溶剂，另加入醇与前述甲酰胺组成反应的混合溶剂，所述醇选自甲醇或乙醇，甲酰胺和醇的体积比为1:3-5，化合物D与混合溶剂的质量体积比为1g:5～10ml。
9.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(4)加入适当的碱，化合物D与碱的摩尔比为1:2-3，所述的碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤(4)的反应温度为50-70℃，反应时间为3-8小时。
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