CN108373468B - 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于农药中间体制备技术领域，具体涉及一种N‑2‑吡啶‑5‑嘧啶甲胺的制备方法。所述制备方法是以价廉易得的3‑乙氧基‑2‑甲基丙烯醛为起始原料，与25％的氨水反应，得到3‑氨基‑2‑甲基丙烯醛；然后与甲酰胺环化，得到5‑甲基嘧啶；在四氯化碳溶液中用N‑溴代琥珀酰亚胺溴化得到5‑溴甲基嘧啶；然后在三乙胺的作用下，与2‑氨基吡啶反应得到N‑2‑吡啶‑5‑嘧啶甲胺。本发明通过设计了一条全新的N‑2‑吡啶‑5嘧啶甲胺制备工艺路线，以3‑乙氧基‑2‑甲基丙烯醛为起始原料，经过氨化，环化，溴化得到5‑溴甲基嘧啶，然后与2‑氨基吡啶反应得到目的产物；本发明采用价格低廉易得3‑乙氧基丙烯醛，相比常规工艺中使用昂贵的5‑嘧啶甲醛，大大降低了生产的成本。
Description
技术领域
本发明属于农药中间体制备技术领域，具体涉及一种N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法。
背景技术
三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)，化学结构式为：
三氟苯嘧啶(triflumezopyrim)是杜邦研发的新型介离子类或两性离子类杀虫剂(mesoionic insecticides；zwitterionic insecticides)，亦为新型嘧啶酮类化合物。其高效、持效、用量低、对环境友好，主要防治水稻飞虱、叶蝉等，对鳞翅目、同翅目等多种害虫均具有很好的防效，可用于棉花、水稻、玉米和大豆等作物。
三氟苯嘧啶的合成由N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺和2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸双(2,4,6- 三氯苯基)酯在甲苯溶剂中，通过回流反应得到，其反应过程如下：
其中N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺是合成三氟苯嘧啶的关键中间体。专利WO2012092115和 WO 2013090547报道了以5-嘧啶甲醛为原料，与2-氨基嘧啶反应，然后经硼氢化钠还原得到 N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺，该路线存在两个缺点，一是5-嘧啶甲醛价格昂贵，不易获得，二是使用了价格昂贵的硼氢化钠，且硼氢化钠还原收率较低。其合成路线如下：
发明内容
本发明针对现有技术的不足，目的在于提供一种新的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)将3-乙氧基-2-甲基丙烯醛与氨水进行氨化反应生成3-氨基-2-甲基丙烯醛；
(2)在催化剂的作用下，步骤(1)制备所得3-氨基-2-甲基丙烯醛与甲酰胺进行环化反应生成5-甲基嘧啶；
(3)将5-甲基嘧啶溶于溶剂，加入溴化剂、引发剂，进行溴化反应生成5-溴甲基嘧啶；
(4)将5-溴甲基嘧啶与2-氨基吡啶、缚酸剂和溶剂加入到反应瓶中，升温搅拌反应生成N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺。
上述方案中，步骤(1)中所述氨水的质量浓度为20～25％，所述3-乙氧基-2-甲基丙烯醛和氨的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～6.0；所述氨化反应的温度10～25℃，时间为1～10h；该反应的收率为80～90％。
上述方案中，步骤(2)中3-氨基-2-甲基丙烯醛与甲酰胺进行环化反应生成5-甲基嘧啶的反应步骤如下：将3-氨基-2-甲基丙烯醛、甲酰胺和催化剂，加入到反应瓶中，升温加热进行环化反应，反应结束后，冷却，倒入水中，用三氯甲烷萃取，水洗，浓缩，减压蒸馏，该反应的收率85～90％；
所述3-氨基-2-甲基丙烯醛和甲酰胺的摩尔比为1:1～1.5；
所述催化剂为吡啶盐酸盐、吡啶醋酸盐、哌啶盐酸盐和哌啶醋酸盐中的一种，所述催化剂的用量为3-氨基-2-甲基丙烯醛物质的量的1％～10％。
所述环化反应的反应温度为100～140℃，反应时间为5～10h。
上述方案中，步骤(3)中5-甲基嘧啶与溴化剂进行溴化反应生成5-溴甲基嘧啶的反应步骤如下：在装有搅拌器，温度计和回流冷凝管的四口反应瓶中加入5-甲基嘧啶、溶剂和引发剂，升温，加入溴化剂，回流条件下进行溴化反应；反应结束后，冷却至室温，用水洗涤，浓缩，残夜减压蒸馏，该反应的收率55～75％；
所述溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、或二氯乙烷；
所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、或溴化氢/过氧化氢；
所述引发剂可以是偶氮异丁腈或过氧化苯甲酸；
所述5-甲基嘧啶与溴化剂的摩尔比为1:1～1.5；
所述溴化反应的反应温度为50～60℃，反应时间为2～10h。
上述方案中，步骤(4)中5-溴甲基嘧啶与2-氨基吡啶反应生成N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的反应步骤如下：将5-溴甲基嘧啶与2-氨基吡啶、捕酸剂和溶剂加入到反应瓶中，升温搅拌反应；冷却，将反应液倒入水中，分出有机层，水层用甲苯萃取，合并有机相，水洗干燥浓缩干燥得淡黄色油状物，冷冷结晶，得淡黄色固体；该反应的收率76～80％；
所述5-溴甲基嘧啶与2-氨基吡啶的摩尔比为1:1～1.5。
所述升温搅拌反应的反应温度为115～120℃，反应时间为2～10h。
所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠、或碳酸氢钾；
所述溶剂为二甲苯、甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。
本发明所述N-2-吡啶-5嘧啶甲胺的制备方法包括：反应式如下所示：
本发明的有益效果如下：本发明通过设计了一条全新的N-2-吡啶-5嘧啶甲胺制备工艺路线，以3-乙氧基-2-甲基丙烯醛为起始原料，经过氨化，环化，溴化得到5-溴甲基嘧啶，然后与2-氨基吡啶反应得到目的产物；本发明采用价格低廉易得3-乙氧基丙烯醛，相比常规工艺中使用昂贵的5-嘧啶甲醛，大大降低了生产的成本；同时本发明所述制备方法具有收率高的优点。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
一种N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)3-氨基-2-甲基丙烯醛的合成：将114g(1.0mol)3-乙氧基-2-烷基丙烯醛加入带有搅拌器和温度计500ml反应瓶中，用在冰/盐水冷却，在0～10℃下滴加25％的氨水750ml，滴加时间1～2h，滴加完毕后，缓慢升温至25℃，溶液为黄色，继续反应2～3h；然后减压浓缩反应混合物，有3-氨基丙烯醛晶体析出，用乙酸乙酯中重结晶得76.5固体，收率90％，熔点熔点：113-114℃；
(2)5-甲基嘧啶的合成：将85.0g(1.0mol)3-氨基-2-烷基丙烯醛，54g(1.2mol)甲酰胺和2.0g醋酸哌啶盐加入带有搅拌器，回流冷凝管和温度计500ml反应瓶中，升温至125℃，继续反应12～14h；然后冷却至室温，用氯仿萃取，水洗，硫酸镁干燥，浓缩；减压蒸馏，收集65～66℃/10mmHg的馏分82.7g，收率88％；
(3)5-溴甲基嘧的合成：将94.0g(1.0mol)5-甲基吡啶溶于500ml的四氯化碳溶液中，加入2.g 2,2-偶氮异丁腈，加热回流，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺195.8g(1.1mol)，加入完毕继续反应2～4h，然后冷却至室温；过滤，滤液用水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩；减压蒸馏，收集65～66℃/10mmHg的馏分120.4g，收率70％，1H NMR(CDCl3)：δ4.40(s，2H)， 8.79(s，2H)，9.16(s，1H)；
(4)N-2-吡啶-5嘧啶甲胺的合成的合成：在装有搅拌器，温度计，冷凝管的500mL四口反应瓶中，加入137.6g(0.8mol)5-溴甲基嘧啶，77.1g(0.82mol)2-氨基吡啶和300mlN,N-二甲基甲酰胺，在室温下，滴加85.5g(0.85mol)三乙胺，滴加完毕，升温至60℃，反应7～8h，减压蒸出大部分溶剂，然后将残夜倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥；浓缩，残夜用乙醇重结晶，得淡黄色固体110.4g，收率75％。1H NMR(CDCl3)：δ4.61(d， 2H)，4.96(brs，NH)，6.43(d，1H)，6.65(t，1H)，7.42(t,1H)，8.12(d，1H)，8.75(s， 2H)，9.10(s，1H)。
实施例2
一种N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)同实施例1；
(2)同实施例1；
(3)5-溴甲基嘧的合成：将94.0g(1.0mol)5-甲基吡啶溶于500ml的四氯化碳溶液中，加入2.g 2,2-偶氮异丁腈，加热回流，然后滴加溴素176g(1.1mol)，加入完毕继续反应2～4h；然后冷却至室温，过滤，滤液用亚硫酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。减压蒸馏，收集 65-66℃/10mmHg的馏分111.8g，收率65％，1H NMR(CDCl3)：δ4.40(s，2H)，8.79(s， 2H)，9.16(s，1H)。
(4)N-2-吡啶-5嘧啶甲胺的合成的合成：在装有搅拌器，温度计，冷凝管的500mL
四口反应瓶中，加入137.6g(0.8mol)5-溴甲基嘧啶，77.1g(0.82mol)2-氨基吡啶和300mlN- 甲基吡咯烷酮，在室温下，滴加85.0g(0.85mol)碳酸氢钾，滴加完毕，升温至80℃，反应 3～4h，减压蒸出大部分溶剂，然后将残夜倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，残夜用乙醇重结晶，得淡黄色固体119.4g，收率80％。1H NMR(CDCl3)：δ 4.61(d，2H)，4.96(brs，NH)，6.43(d，1H)，6.65(t，1H)，7.42(t,1H)，8.12(d，1H)， 8.75(s，2H)，9.10(s，1H)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例，而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之。
Claims (9)
1.一种N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将3-乙氧基-2-甲基丙烯醛与氨水进行氨化反应生成3-氨基-2-甲基丙烯醛；
（2）在催化剂的作用下，将步骤（1）制备所得3-氨基-2-甲基丙烯醛与甲酰胺进行环化反应生成5-甲基嘧啶；
（3）将5-甲基嘧啶溶于溶剂，加入溴化剂、引发剂，发生溴化反应生成5-溴甲基嘧啶；
（4）将5-溴甲基嘧啶与2-氨基吡啶、缚酸剂和溶剂加入到反应瓶中，升温搅拌反应生成N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺。
2.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述氨水的质量浓度为20~25%，所述3-乙氧基-2-甲基丙烯醛和氨的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0~6.0。
3.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述氨化反应的反应温度10~25℃，反应时间为1~10h。
4.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述催化剂为吡啶盐酸盐、吡啶醋酸盐、哌啶盐酸盐和哌啶醋酸盐中的一种，所述催化剂的用量为3-氨基-2-甲基丙烯醛物质的量的1%~10%。
5.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述3-氨基-2-甲基丙烯醛和甲酰胺的摩尔比为1:1~1.5；所述环化反应的反应温度为100~140℃，反应时间为5~10h。
6.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述溶剂为四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷；所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺、溴素、或溴化氢/过氧化氢；所述引发剂是偶氮异丁腈或过氧化苯甲酸。
7.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述5-甲基嘧啶与溴化剂的摩尔比为1:1～1.5；所述溴化反应的反应温度为50~60℃，反应时间为2~10h。
8.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述溶剂为二甲苯、甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。
9.根据权利要求1所述的N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述5-溴甲基嘧啶与2-氨基吡啶的摩尔比为1:1~1.5；所述反应的反应温度为115~120℃，反应时间为2~10h。
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