TW201738229A - 製備ｎ－［（５－嘧啶基）甲基］－２－吡啶胺之方法 - Google Patents
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Abstract
揭露了一種用於製備式1之化合物之方法□其中R1係H或C1-C3烷基，以及式1之化合物在用於製備介離子化合物的方法中之用途，該方法包括：(A)使式2之化合物□與2-胺基吡啶(3)□在惰性溶劑的存在下，視情況在酸催化劑的存在下接觸，以形成式4之化合物□(B)使該式4之化合物與醇R2OH在惰性溶劑的存在下接觸以形成式5之化合物□其中R2係C1-C4烷基；並且(C)使該式5之化合物與硼氫化物還原劑在惰性溶劑的存在下接觸以形成包含該式1之化合物的反應混合物。
Description
本發明涉及一種用於製備N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺之方法。
一種用於製備N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺之方法及其作為用於製備殺蟲劑三氟苯嘧啶(2,4-二側氧基-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-吡啶並[1,2-a]嘧啶鎓內鹽，CAS登記號1263133-33-0)的中間體的用途描述於PCT專利申請公開WO 2012/092115中。對於新的或改進的用於製備N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺之方法存在需要。
本發明提供了一種用於製備式1之化合物之方法
其中R1係H或C1-C3烷基，該方法包括：(A)使式2之化合物
與2-胺基吡啶(3)
在惰性溶劑S1的存在下，視情況在酸催化劑的存在下接觸，以形成式4之化合物
(B)使該式4之化合物與醇R2OH在惰性溶劑S2的存在下接觸以形成式5之化合物
其中R2係C1-C4烷基；並且(C)使該式5之化合物與硼氫化物還原劑在惰性溶劑S3的存在下接觸以形成該式1之化合物。
本發明還涉及一種用於製備式6之化合物之方法
其中R1係H或C1-C3烷基，該方法包括使式1之化合物與化合物(7)接觸，
其中該式1之化合物藉由以上所述的方法製備。
如在此所用，術語“包含”、“包含著”、“包括”、“包括著”、“具有”、“具有著”、“含有”、“含有著”、“特徵在於”或其任何其他變型旨在覆蓋非排他性的包括，以任何明確指明的限定為條件。例如，包含一系列元素的組成物、混合物、過程、方法、製品、或設備不必僅限於那些元素，而係可以包括其他未明確列出的元素，或此類組成物、混合物、過程、方法、製品或設備固有之元素。
連接短語“由...組成”排除任何未指出的元素、步驟或成分。如果在申請專利範圍中，則此類短語將使申請專利範圍為封閉式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但與其相關的常規雜質除外。當短語“由...組成”出現在申請專利範圍的主體的子句中，而非緊接前序時，
其僅限制在該子句中提到的元素；其他元素不作為整體從申請專利範圍中被排除。
當申請人已經用開放式術語如“包含著”定義了本發明或其一部分時，則應易於理解(除非另外指明)，說明書應被解釋為還使用術語“基本上由...組成”或“由...組成”描述本發明。
此外，除非有相反的明確說明，“或”係指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，條件A或B滿足下列任一項：A是真(或存在)和B是假(或不存在)，A是假(或不存在)和B是真(或存在)，和A和B二者都是真(或存在)。
同樣，在本發明的元素或組分前的不定冠詞“一/一個/一種(a/an)”關於元素或組分的例子(即，出現)的數目旨在是非限制性的。因此，“一個/一種”應理解為包括一個/一種或至少一個/一種，並且元素或組分的單數詞語形式還包括複數，除非該數值明顯意指單數。
在本揭露中使用的術語“環境溫度”或“室溫”係指在約18℃與約28℃之間的溫度。
在上文詳述中，術語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、或不同的丁基異構物。如在此所用，鹵代烷烴係部分或完全被鹵素原子(氟、氯、溴或碘)取代的烷烴。鹵代烷烴的實例包括CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、ClCH2CH2CH2CH3、和CCl3CH3。鹵代苯係部分或完全被鹵素原子(氟、氯、溴或碘)取代的苯。鹵代苯的實例包括氯苯、1,2-二氯苯和溴苯。C7-C10芳族烴係含有一個被烷基取代的苯環的化合物。C7-C10芳族烴的實例包括甲苯、二甲苯、乙苯和枯烯(異丙基苯)。
C5-C10脂肪族烴係直鏈或支鏈烴。C5-C10脂肪族烴的實例包括正己烷、混合己烷、正庚烷和混合庚烷。C5-C10脂環族烴係可被直鏈或支鏈烷基取代的環狀烴。C5-C10脂環族烴的實例包括環戊烷、甲基環戊烷、環己烷和甲基環己烷。
本發明的實施方式包括：實施方式1.一種製備式1之化合物之方法
其中R1係H，該方法包括：(A)使式2之化合物
與2-胺基吡啶(3)
在惰性溶劑S1的存在下，視情況在酸催化劑的存在下接觸，以形成式4之化合物
(B)使該式4之化合物與醇R2OH在惰性溶劑S2的存在下接觸以形成式5之化合物
其中R2係C1-C4烷基；並且(C)使該式5之化合物與硼氫化物還原劑在惰性溶劑S3的存在下接觸以形成包含該式1之化合物的反應混合物。
實施方式2.如實施方式1所述之方法，其中R2係CH3或CH2CH3。
實施方式2a.如實施方式1或2所述之方法，其中步驟(C)進一步包括(i)使該反應混合物與水接觸並用酸將該反應混合物的pH調節至pH小於5，(ii)分離所得的該反應混合物的水相和有機相，(iii)用鹼水溶液將該水相的pH調節至pH 5或更大，並且(iv)將該式1之化合物萃取到有機溶劑S4中。
實施方式3.如實施方式1所述之方法，其中步驟A中的該惰性溶劑S1係甲苯或二甲苯。
實施方式4.如實施方式3所述之方法，其中步驟A中的該惰性溶劑S1係甲苯。
實施方式5.如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中在步驟A中存在酸催化劑，並且所述酸催化劑係作為其對位異構物或作為異構物的混合物的甲苯磺酸。
實施方式5A.如實施方式5所述的方法，其中所使用的該酸催化劑的量係相對於在步驟A中使用的該式2之化合物的量在0.0001與0.01莫耳當量之間的酸催化劑。
實施方式6.如實施方式1所述之方法，其中步驟B中的該醇係甲醇。
實施方式6A.如實施方式6所述之方法，其中所使用的該甲醇的量係相對於在步驟A中使用的該式2之化合物的量在3與6莫耳當量之間的甲醇。
實施方式7.如實施方式1所述之方法，其中步驟B中的該惰性溶劑S2係甲苯或二甲苯。
實施方式8.如實施方式7所述之方法，其中步驟B中的該惰性溶劑S2係甲苯。
實施方式9.如實施方式1所述之方法，其中步驟B的該反應溫度係在10℃與30℃之間。
實施方式10.如實施方式1所述之方法，其中步驟C中的該硼氫化物還原劑係硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀。
實施方式11.如實施方式10所述之方法，其中該硼氫化物還原劑係以相對於在步驟A中使用的該式2之化合物的量在0.30與0.40莫耳當量之間的該硼氫化物還原劑的量使用。
實施方式12.如實施方式10所述之方法，其中步驟C中的該硼氫化物還原劑係硼氫化鈉。
實施方式13.如實施方式1所述之方法，其中步驟C的該反應時間係在1與6小時之間。
實施方式14.如實施方式1所述之方法，其中步驟C中使用的該惰性溶劑S3與步驟B中使用的該惰性溶劑S2相同。
實施方式15.如實施方式14所述之方法，其中該惰性溶劑S2和S3二者都是甲苯或二者都是二甲苯。
實施方式16.如實施方式15所述之方法，其中該惰性溶劑S2和S3係甲苯。
實施方式17.如實施方式1所述之方法，其中步驟A的惰性溶劑S1、步驟B的惰性溶劑S2和步驟C的惰性溶劑S3係相同的。
實施方式18.如實施方式17所述之方法，其中步驟A的惰性溶劑S1、步驟B的惰性溶劑S2和步驟C的惰性溶劑S3係甲苯或二甲苯。
實施方式19.如實施方式18所述之方法，其中步驟A的惰性溶劑S1、步驟B的惰性溶劑S2和步驟C的惰性溶劑S3係甲苯。
實施方式20.一種用於製備式6之化合物之方法
其中R1係H或C1-C3烷基，該方法包括使如申請專利範圍第1項所述的式1之化合物與化合物(7)接觸，
其中該式1之化合物藉由如申請專利範圍第1項所述之方法製備。
實施方式21.如實施方式20所述之方法，其中R1係H。
實施方式22.一種式5之化合物
其中R1係H或C1-C3烷基並且R2係C1-C4烷基。
實施方式23.如實施方式22所述之化合物，其中R1係H並且R2係CH3。
本發明的實施方式之組合包括：
本發明的實施方式，包括以上的實施方式1-23以及任何在此所述的其他實施方式，可以以任何方式組合，並且實施方式中的變數的描述不僅涉及前述用於製備式1和6的化合物的方法，而且還涉及對於藉由這種方法製備式1和6的化合物有用的起始化合物和中間體化合物。
在下列方案中，在式1、2、4、5和6的化合物中的R1和式5之化合物中的R2的定義如以上在發明概述和實施方式的描述中所定義的，除非另外指明。
在本發明的方法的步驟A中，如方案1中所示，式4之化合物藉由在惰性溶劑S1的存在下，視情況在酸催化劑的存在下，用2-胺基吡啶(3)
處理式2之化合物來製備，其中共沸去除水。雖然該反應在沒有添加酸催化劑的情況下進行，但係加入酸催化劑以加速式4之化合物的形成速率可以係有益的。儘管可以使用任何量的酸催化劑，相對於步驟A中使用的式2之化合物的量，在0.0001與0.01莫耳當量之間的量的酸催化劑通常足以提供顯著的反應速率增加。
可以在該方法的步驟A中使用的酸催化劑的實例包括(a)磺酸，例如對甲苯磺酸、作為異構物的混合物的甲苯磺酸、以及甲磺酸，(b)無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸，和(c)有機酸如乙酸和丙酸。由於步驟A涉及藉由蒸餾共沸去除水，所以酸催化劑可以作為水合物、作為水溶液或以無水形式裝入。有用的酸催化劑係作為其對位異構物或作為異構物的混合物的甲苯磺酸。典型地在該方法的步驟A中使用的惰性溶劑包括(a)C7-C10芳族烴(例如甲苯、二甲苯(作為純的鄰位、間位和對位異構物，作為其混合物，或作為與乙苯的混合物)、乙苯和枯烯(cumene)(異丙基苯))，(b)鹵代苯(例如，氯苯和1,2-二氯苯)和(c)鹵代烷烴(例如，1,2-二氯乙烷)。有用的溶劑係適合於在該方法的所有步驟中使用的那些，例如甲苯和二甲苯。在該方法的步驟A的一個實施方式中，該溶劑係甲苯。
步驟A的過程的反應溫度、反應壓力和反應時間的選擇取決於反應溶劑。步驟A的過程方便地在反應溶劑的標準沸點下進行。取決於所使用的溶劑，反應可以在高於或低於大氣壓的壓力下進行。反應時間將取決於所需的轉化水平(無論係否使用催化劑)、以及溶劑的選擇。典型的反應時間在1至24小時的範圍內。
方案2
在本發明的方法的步驟B中，如方案2中所示，式5之化合物藉由在惰性溶劑S2的存在下用C1-C4醇處理式4之化合物來製備。可用於該方法的步驟B中的C1-C4醇包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇。雖然可以使用任何量的C1-C4醇，但通常更實用的是相對於步驟A中使用的式2之化合物的量，使用在1與10莫耳當量之間的量的C1-C4醇。在步驟B的一個實施方式中，該醇係甲醇。在步驟B的另一個實施方式中，該甲醇的量係以相對於在步驟A中使用的該式2之化合物的量在3與6莫耳當量之間的甲醇。典型地在該方法的步驟B中使用的惰性溶劑包括(a)C7-C10芳族烴(例如，甲苯、二甲苯(作為純的鄰位、間位和對位異構物，作為其混合物，或作為與乙苯的混合物)、乙苯和枯烯(異丙基苯))，(b)鹵代苯(例如，氯苯和1,2-二氯苯)，(c)鹵代烷烴(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1-氯丁烷)和(d)醚(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁基甲基醚和二)。也可以使用該等惰性溶劑的混合物。在步驟B的一個實施方式中，該惰性溶劑S2係甲苯或二甲苯。在步驟B的另一個實施方式中，該惰性溶劑S2係甲苯。
在該方法的步驟B中，將R2OH醇加入到式5之化合物中可以在任何溫度下進行；為了方便，反應溫度典型地保持低於醇的沸點以避免醇的蒸發損失。在步驟B的一個實施方式中，反應溫度在10℃與30℃之間。
式5之化合物比式4之化合物更穩定，並且比式4之化合物更不傾向於分解為式2和3的化合物。因此，式5之化合物的溶液可以在該方法
的步驟C中使用之前儲存延長的時間段。
在本發明的方法的步驟C中，如方案3中所示，式1之化合物藉由在惰性溶劑S3的存在下用硼氫化物還原劑處理式5之化合物來製備。可以在該方法的步驟C中使用的硼氫化物還原劑包括但不限於硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、三乙醯氧基硼氫化鈉和三甲氧基硼氫化鈉。在步驟C的一個實施方式中，該硼氫化物還原劑係硼氫化鈉。
在該硼氫化物還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉或三甲氧基硼氫化鈉的情況下，相對於在步驟A中裝入的式2之化合物的量，典型地使用1.0至1.5莫耳當量的硼氫化物還原劑。在該硼氫化物還原劑係硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀的情況下，相對於步驟A的式2之化合物的量，典型地可以使用0.25至1.0莫耳當量的硼氫化物還原劑。在步驟C的一個實施方式中，該硼氫化物還原劑係硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀，並且相對於步驟A的式2之化合物的量，以在0.30與0.40莫耳當量的硼氫化物還原劑的量使用。
典型地在該方法的步驟C中使用的惰性溶劑包括(a)C7-C10芳族烴(例如，甲苯、二甲苯(作為純的鄰位、間位和對位異構物，作為其混合物，或作為與乙苯的混合物)、乙苯和枯烯(異丙基苯))，(b)鹵代苯(例如，氯苯和1,2-二氯苯)，(c)鹵代烷烴(例如，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1-氯丁烷)和(d)醚(例如，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、三級丁
基甲基醚和二)。也可以使用該等惰性溶劑的混合物。在步驟C的一個實施方式中，該惰性溶劑S3係甲苯或二甲苯。在步驟C的另一個實施方式中，該惰性溶劑S3係甲苯。
該方法的步驟C中的反應溫度典型地在從-10℃至50℃的範圍內。在步驟C的一個實施方式中，該反應溫度在從0至30℃的範圍內。在步驟C的另一個實施方式中，該反應溫度在從5至15℃的範圍內。該方法的步驟C中的反應時間典型地在從1小時至大於24小時的範圍內。在步驟C的一個實施方式中，該反應時間係在1與6小時之間。
在本發明的一個實施方式中，步驟C中使用的惰性溶劑S3與在前一步驟B中使用的惰性溶劑S2相同。在本發明的一個實施方式中，步驟B和C中使用的惰性溶劑S2和S3二者都是甲苯或者二者都是二甲苯。在本發明的另一個實施方式中，步驟B和C中使用的惰性溶劑S2和S3二者都是甲苯。
在本發明的一個實施方式中，步驟B中使用的惰性溶劑S2與在前一步驟A中使用的惰性溶劑S1相同。在本發明的一個實施方式中，步驟A和B中使用的惰性溶劑S1和S2二者都是甲苯或者二者都是二甲苯。在本發明的另一個實施方式中，步驟A和B中使用的惰性溶劑S1和S2二者都是甲苯。
在本發明的一個實施方式中，步驟A中使用的惰性溶劑S1、步驟B中使用的惰性溶劑S2和步驟C中使用的惰性溶劑S3係相同的。在本發明的一個實施方式中，步驟A中使用的惰性溶劑S1、步驟B中使用的惰性溶劑S2和步驟C中使用的惰性溶劑S3係甲苯或二甲苯。在本發明的另一個實施方式中，步驟A中使用的惰性溶劑S1、步驟B中使用的惰性溶劑S2和步驟C
中使用的惰性溶劑S3係甲苯。
式1之化合物可以藉由本領域已知的用於從硼氫化物還原中分離產物的標準技術從步驟C的反應混合物中分離。典型地，向反應混合物中加入水，或者將反應混合物加入到水中以溶解和/或消解硼錯合物和/或任何剩餘的硼氫化物試劑。水相的pH可以視情況藉由加入鹼升高或者藉由加入酸降低，以促進任何殘留的硼氫化物試劑和中間體硼錯合物的消解。合適的鹼包括鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。合適的酸包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸以及有機酸如乙酸。
一旦硼錯合物和/或任何剩餘的硼氫化物試劑被消解，反應混合物由單一液相或兩個液相組成，這取決於包括所選擇的反應溶劑和相對於有機溶劑的水裝入量的因素。
如果反應混合物由單相組成，則可以使用與水不混溶的有機溶劑從該水相中萃取式1之化合物。
如果反應混合物由兩個液相組成，可以有利的是此時從反應混合物中分離有機相以除去存在於有機相中的任何雜質。因此，可以有利的是選擇產生由兩個液相組成的反應混合物的有機溶劑。在這種情況下，將水相的pH調節至pH 5或以下可以使式1的產物到有機相的損失最小化，因為在pH 5或以下，式1之化合物將分配到水層中。一旦有機相被分離，式1之化合物可以藉由從水相中萃取到與水不混溶的有機溶劑中來分離。從水相中萃取式1之化合物的容易性將取決於諸如水相的pH、相對於式1之化合物的量的水的裝入量和選擇用於萃取的溶劑的因素。在這一點通常有利的是在萃取期間將水相的pH值保持在約5至7，以便在抑制過程雜質的萃取的同時促進式1之化合物的萃取。因此，用鹼水溶液將水相的pH調節至pH 5
或更大，並且將式1之化合物萃取到有機溶劑S4中。典型的有機溶劑S4包括C7-C10芳烴和鹵代烷烴。在一個實施方式中，該有機溶劑S4係甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1-氯丁烷。
在該方法的一個實施方式中，步驟(C)進一步包括(i)使該反應混合物與水接觸並用酸將該反應混合物的pH調節至pH小於5，(ii)分離所得的該反應混合物的水相和有機相，(iii)用鹼水溶液將該水相的pH調節至pH 5或更大，並且(iv)將該式1之化合物從水相萃取到有機溶劑S4中。在另一個實施方式中，將上述(iii)中的水相的pH用鹼水溶液調節至在pH 5與7之間。在另一個實施方式中，將上述(iii)中的水相的pH用鹼水溶液調節至在pH 5與6之間。
如果式1之化合物在環境溫度下為固體，則可以藉由溶劑交換到合適的結晶溶劑中將其從有機層和有機萃取物中分離。隨後冷卻結晶溶劑、藉由過濾分離固體產物、並用適當的有機溶劑視情況洗滌產物提供純化的式1之化合物。
如方案4所示，式1之化合物可與化合物(7)偶合以提供式6之化合物；這種偶合方法描述在PCT專利申請公開WO 2013/090547中。當式6中的R1為H時，所得化合物係殺蟲劑三氟苯嘧啶(2,4-二側氧基-1-(5-嘧啶基甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-吡啶並[1,2-a]嘧啶鎓內鹽，CAS登記號1263133-33-0)。三氟苯嘧啶在PCT專利申請公開WO 2011/017351和WO 2012/092115中描述。
方案4
製備式1之化合物的本發明方法因此可用於製備式6之殺蟲活性化合物。
在以下實例中，質子-NMR分析在Varian VNMRS 300MHz儀器上進行。1H NMR譜以距四甲基矽烷的低場的ppm來報告。“s”意指單峰，“br d”意指寬雙峰，並且“m”意指多重峰。
高壓液相層析(HPLC)分析使用配備有二極體陣列UV檢測器(在230nm處監測)並裝備有Zorbax Eclipse XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μ)柱的Hewlett Packard系列1100儀器進行。將柱保持在25℃並且流速為1mL/分鐘。流動相由在水(A)和乙腈(B)中的46.2mM碳酸氫銨構成。流動相程序為85% A：15% B持續12分鐘，在4分鐘內變為40% A：60% B，並且然後在4分鐘內變為20% A：80% B。
向配備有頂置式攪拌器、熱電偶、迪安-斯達克(Dean-Stark)分水器(約25mL總體積))和具有氮氣入口的冷凝器的1L三頸圓底燒瓶中加入400.0g的2.1重量%的嘧啶-5-甲醛在二氯甲烷中的溶液(8.4g，77.7毫莫耳含有的嘧啶-5-甲醛)和7.39g的99.0重量%的2-胺基吡啶(77.7毫莫耳)。將反應混合物在氮氣層下加熱至回流，並經由迪安-斯達克分水器在39-48℃和大氣壓下除去349g的二氯甲烷。在約48℃下將甲苯(126mL)加入到反應混合物中，接著加入31mg的98.5重量%的對甲苯磺酸一水合物(0.16mmol)。將所得反應混合物加熱至回流並經由迪安-斯達克分水器除去餾出物直到反應混合物的溫度達到110℃，此時另外40g餾出物已被除去。將50mL的甲苯加入到反應器中，並將反應混合物在112-114℃下在大氣壓下回流約3.75小時，經由迪安-斯達克分水器除去水。反應混合物的HPLC分析指示94.1面積%的N-(5-嘧啶基亞甲基)-2-吡啶胺。
將來自步驟A的反應混合物冷卻至21℃並加入7.5g(234mmol)甲醇。將反應混合物在16-24℃下攪拌約1小時並且然後使其在室溫下靜置過夜(約16小時)，之後反應混合物的HPLC分析指示91.1面積% N-[甲氧基(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺。
向配備有頂置式攪拌器、熱電偶、再循環加熱和冷卻浴以及氮氣入口的500mL夾套樹脂釜中加入1.05g的98%硼氫化鈉粉末(27.2mmol)，接著加入50mL甲苯。將所得漿料用氮氣覆蓋，冷卻至9℃，並使用計量泵在50分鐘內加入來自步驟B的反應混合物，同時將反應混合物的溫度保持在9℃至12℃。在添加完成後，將步驟B中使用的反應器用10mL甲苯
沖洗，並將該沖洗液加入到反應混合物中。將步驟C反應混合物在11-12℃下攪拌約3小時，之後反應混合物的HPLC分析指示92.7面積% N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺。在步驟B溶液加入完成後約3.5小時，加入水(33.6g)，接著加入11.2g的37重量% HCl。使反應混合物在該等添加過程期間升溫至約20℃並且然後在室溫(21-22℃)下攪拌約一小時，此後水層的pH為約3.8。加入另外0.2克的37重量% HCl以將水層的pH調節至約3.5。然後將反應混合物在室溫下攪拌過夜(約16小時)。然後從有機層中分離水層，並且藉由加入4.0g 50% NaOH將水層的pH調節至6.0。水層然後用二氯甲烷(5 X 34mL)萃取，其中定期加入50% NaOH以保持水層的pH在約5.4與6.0之間。使用旋轉蒸發器將合併的二氯甲烷萃取物濃縮至乾燥以產生11.1g的固體。
將固體轉移到配備有頂置式攪拌器、熱電偶、再循環加熱和冷卻浴以及氮氣入口的250mL夾套樹脂釜中，並加入22.9g二氯甲烷。將所得溶液冷卻至5℃，並且在攪拌下加入51.5mL的混合庚烷，同時保持溫度在5-7℃。緩慢加入庚烷直至形成稠漿料，此後增加加入速率以使漿料變稀薄。將混合物在15分鐘內升溫至14℃，並在14-15℃下保持15分鐘。然後將混合物在一小時內冷卻至2℃，並在2-3℃下保持一小時，此後藉由過濾收集產物，用25mL冷庚烷洗滌，並在真空烘箱中在約45℃下乾燥以留下10.69g產物。產物藉由HPLC的分析指示96.3重量%(98.4面積%)N-[(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺(71%產率)。
向配備有磁力攪拌器、加熱套、熱電偶、迪安-斯達克分水器和具有氮氣入口的冷凝器的250mL 3頸圓底燒瓶中加入5.0g嘧啶-5-甲醛和75mL甲苯。將反應混合物在室溫下攪拌約10分鐘，並且然後在室溫下加
入2-胺基吡啶(4.35g，1.0當量)和對甲苯磺酸一水合物(20mg，0.2mol%)。迪安-斯達克分水器填充有20mL甲苯，並且所得反應混合物在氮氣層下加熱至回流(112-113℃)持續3.5小時。反應混合物然後經由迪安-斯達克分水器除去90mL餾出物進行濃縮。然後將反應混合物轉移到乾淨的1頸圓底燒瓶中，此時黃色固體結晶出來。使用浴溫為60℃的旋轉蒸發器除去殘餘溶劑，將甲醇(約30mL)加入到殘餘物中，並將混合物在室溫下攪拌過夜。第二天，將約10mL溶液使用旋轉蒸發器濃縮成油狀物並藉由NMR(CDCl3)進行分析，該NMR對於含有甲醇和少量的N-(5-嘧啶基亞甲基)-2-吡啶胺的N-[甲氧基(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺係一致的。來自N-[甲氧基(5-嘧啶基)甲基]-2-吡啶胺的信號係δ 9.15(s,1H),8.87(s,2H),8.11(m,1H),7.47(m,1H),6.72(m,1H),6.54(m,1H),6.40(br d,1H),5.77(br d,1H),3.48(s,3H)。
Claims (8)
- 一種用於製備式1之化合物之方法
- 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中R1係H。
- 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中R2係CH3或CH2CH3。
- 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之方法，其中步驟(C)進一步包括(i)使該反應混合物與水接觸並用酸將該反應混合物的pH調節至pH小於5，(ii)分離所得的該反應混合物的水相和有機相，(iii)用鹼水溶液將該水相的pH調節至pH 5或更大，並且(iv)將該式1之化合物萃取到有機溶劑S4中。
- 一種用於製備式6之化合物之方法
- 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中R1係H。
- 一種式5之化合物
- 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中R1係H並且R2係CH3。
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