CN103694237A - 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体，该方法包括以下步骤：(1)以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；(2)化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；(3)化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；(4)化合物18与碱发生消除反应得化合物19；(5)化合物19与化合物4发生反应得化合物6；(6)化合物6最后经氨解得阿哌沙班。与现有的技术相比，本发明的优势在于：1)合成路线更为合理；2)避免使用昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；3)反应副产物少易于纯化；4)总收率较高；5)反应适合工业化生产。反应路线见下式：
Description
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体的说是关于抗凝血药阿哌沙班的制备方法以及制备过程中的关键中间体。
背景技术
阿哌沙班，化学名l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号：503612-47-3，具有如下的分子结构。
阿哌沙班是一种口服的选择性活化Ⅹa因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发，并于2011年5月20日获得欧洲药品监管机构的生产许可用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症。
目前国际公开的阿哌沙班合成工艺有：(1)专利WO03026652；(2)专利WO03049681；(3)CN101967145；(4)文献Brad DM,Scott BT,Shiang YC,et al.J Label Compd Radiopharm,2010,53(5-6):355-367；(5)专利WO2012168364；(6)文献Donald J.P.Pinto,Michael J.Orwat,Stephanie Koch，et al.J.Med.Chem.2007,50(22),5339–5356页；(7)专利WO2007001385。
专利WO03026652报道的工艺路线采用对碘苯胺为起始物料，经环合，氯代，吗啡啉取代得化合物3，再用对甲氧基苯胺与α-氯乙酰乙酸乙酯反应得化合物4，再用化合物4与3反应得化合物5，5再经Ullmann反应，氨解反应得化合物1，总收率7.33%。该方法解决了合成吡唑环的关键反应，但该方法选用了昂贵的碘代苯衍生物作为原料，同时Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，使得路线设计不够合理，总收率较低，不适用于广泛生产。详见路线1：
CN101967145报道的工艺路采用对硝基苯胺为起始物料，经成环反应得化合物7，再通过氯代，吗啡啉取代得化合物8，经硝基还原为胺后再环合得化合物10，化合物10与4反应得化合物6，最后氨解得化合物1，总收率26.10%。该路线规避了专利WO03026652中的Ullmann反应，反应条件相对温和，应用性较强；但该路线在设计上欠缺合理性，主要表现在化合物8中的烯胺结构对酸敏感，其酰胺结构对强碱耐受度不高，故其后续的几步反应都需要在中性至弱碱性中进行；同时化合物8制备化合物9的过程中采用碱性的硫化物对硝基的还原不够彻底，对酰胺键有破坏作用，故有较多的副产物生成；合成化合物10的过程中酰氯会与化合物9发生较严重的副反应，这样的缺点限制了该路线的实际应用。详见路线2：
文献Brad DM,Scott BT,Shiang YC,et al.J Label Compd Radiopharm,2010,53(5-6):355-367所述路线采用对硝基苯胺为起始物料，经成环，氯代得化合物7，再用碳酸锂消除得化合物11，11与化合物4成吡唑环后，再经还原，成环得化合物6，最后氨解为化合物1，总收率13.87%。该方法不使用吗啡啉做缩合剂从而简化了操作，同时化合物12的还原也比较容易进行；但从化合物13到化合物6为哌啶酮环的合成，在与路线2中对应哌啶酮环的合成中可以看出，路线3将该反应设计在合成吡唑环之后副产物增多，收率明显降低，故该路线的设计欠缺合理性；此外，从化合物14开始的后面几步工艺复杂；原甲酸三乙酯刺激性较大。详见路线3：
通过以上3条路线的分析，合成阿哌沙班的现有工艺存在以下缺点：
1)合成路线不合理；
2)无法避免昂贵或毒性、刺激性较大的试剂；
3)反应副产物多；
4)总收率低；
5)反应操作复杂、条件苛刻。
鉴于上述的缺点，本发明提供了一种操作简便且成本相对低廉的适合工业化生产的阿哌沙班的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便且成本相对低廉的适合工业化生产的阿哌沙班的合成新方法，还确定该方法中的新化合物。
一方面，本发明提供了一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1).以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；
步骤(2).化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；
步骤(3).化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；
步骤(4).化合物18与碱发生消除反应得化合物19；
步骤(5).化合物19与化合物4发生反应得化合物6；
步骤(6).化合物6最后经氨解得阿哌沙班；反应路线为：
在一种实施方式中，所述步骤(1)中，将化合物15溶于溶剂中，一定温度下加入还原剂反应，检测反应结束后，分离产物得化合物16；
在一种实施方式中，所述步骤(2)中，将化合物16、催化剂与缚酸剂溶于溶剂中，一定温度下滴加5-溴戊酰氯，滴毕，检测反应结束后，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，重结晶，得到固体17；
在一种实施方式中，所述步骤(3)中，将化合物17溶于溶剂中，加入环合缩合剂，搅拌至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，所得固体经纯化得化合物18；
在一种实施方式中，所述步骤(4)中，将化合物18加入到溶剂中，升温，加入碱，保温搅拌至检测反应结束，分离产物得化合物19；
在一种实施方式中，所述步骤(5)中，将化合物19与化合物4投入溶剂中，升温，保温搅拌下加入碱，继续反应至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层分离固体得目标化合物6；
在一种实施方式中，所述步骤(6)中，将化合物6投入高压反应罐中，加入溶剂I，以及氨气的溶剂II溶液，封罐，升温，在高温高压下反应一定时间后开罐，检测反应结束，过滤，洗涤，烘干，得阿哌沙班固体。
在一种实施方式中，步骤(1)以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原得化合物16：
将化合物15溶于溶剂中，一定温度下加入还原剂反应，检测反应结束后，分离产物得化合物16。
所述还原剂选自SnCl2、SnCl2·2H2O、Na2S2O4、锌粉、铁粉、NaBH4、LiAlH4；优选SnCl2、SnCl2·2H2O、Na2S2O4和锌粉。所述还原剂与原料15的比例为4:1-1:1；所述反应温度为10℃-回流。
在一种实施方式中，步骤(2)化合物16、催化剂与5-溴戊酰氯在缚酸剂的存在下反应得化合物17：
将化合物16、催化剂与缚酸剂溶于溶剂中，一定温度下滴加5-溴戊酰氯，滴毕，检测反应结束后，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，重结晶，得到固体17。
所述催化剂选自于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)等，优选DMAP。所述缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括NaOH、Na2CO3、KHCO3、吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；优选三乙胺和吡啶。所用5-溴戊酰氯与化合物16的比例为2:1-0.8:1；优选1.5:1-1:1。
在一种实施方式中，步骤(3)化合物17在环合缩合剂的存在下反应制得化合物18：
将化合物17溶于溶剂中，加入环合缩合剂，搅拌反应至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，所得固体经纯化得化合物18。
所述环合缩合剂选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选KOH和叔丁醇锂。所述环合缩合剂与化合物17的比例为4:1-0.5:1；优选4:1-2:1。
在一种实施方式中，步骤(4)化合物18通过碱消除得化合物19：
将化合物18加入到溶剂中，升温，加入碱，保温搅拌至检测反应结束，分离产物得化合物19。
所述碱选自于常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li2CO3。
所述碱与化合物18的比例为2:1-0.3:1，优选1:1-0.5:1。所述温度为100℃-回流，优选105℃-110℃。
在一种实施方式中，步骤(5)化合物19与化合物4在碱的作用下关环-消除，得化合物6：
将化合物19与化合物4投入溶剂中，升温，保温搅拌下加入碱，继续反应至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层分离固体得目标化合物6。
所述温度为50℃-回流，优选90℃-110℃。所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四丁基氢氧化铵等，优选三乙胺。所述化合物4与化合物19的比例为3:1-0.5:1，优选2:1-1:1。所述碱与化合物19的比例为3:1-0.5:1，优选3:1-2:1。
在一种实施方式中，步骤(6)化合物6经氨解反应得阿哌沙班(化合物1)
将化合物6投入高压反应罐中，加入溶剂I，以及氨气的溶剂II溶液，封罐，升温，在高温高压下反应一定时间后开罐，TLC检测反应结束，过滤，洗涤，烘干，得阿哌沙班固体。
所述溶剂I选自于1-4个碳原子的醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO；优选甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿和DMF。所述溶剂II选自于1-4个碳原子的醇、DMF、DMSO；优选甲醇、乙醇。所述反应为加热加压反应，反应温度为80℃-120℃，优选95℃-110℃。反应压力为1.2mPa-6mPa，优选1.2mPa-4mPa。
另一方面，本发明还提供了合成阿哌沙班的新中间体，包括化合物16、化合物17、化合物18和化合物19：
与现有的技术相比，本发明的优势在于：
1)将简单的哌啶酮环合成设计在路线前面部分，同时反应中避免了烯胺结构的限制，故合成路线更为合理；
2)避免使用昂贵(如路线1中的碘代苯衍生物)或毒性、刺激性较大(如路线3中的原甲酸三乙酯)的试剂，从而降低了成本；
3)反应副产物较少易于纯化；
4)总收率较高；
5)反应适合工业化生产。
除非另有说明，本发明说明书中的术语或缩写具有以下含义：DMF是指“N,N-二甲基甲酰胺，DMSO是指二甲亚砜，DMAP是指4-二甲基氨基吡啶，TLC是指薄层层析，HPLC是指高效液相色谱分析，DMAP是指4-二甲氨基吡啶，W/W是指重量比，EI-MS是指质谱分析，1H NMR是指核磁氢谱分析，和br s是指宽的单峰。
具体实施方式
以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原得化合物16，再与5-溴戊酰氯发生酰化反应得化合物17，化合物17在环合缩合剂的存在下反应制得化合物18，再与碱发生消除反应得化合物19，化合物19与化合物4发生环合反应得化合物6，最后经氨解得阿哌沙班，以对硝基苯胺计算总收率37.65%。
实施例1.化合物7的制备
搅拌下将对硝基苯胺13.8g(0.1mol)投入55.2mL四氢呋喃中，加入吡啶11.85g(0.15mol)及1.38g(10%，W/W)DMAP，在温度0℃-10℃下滴加5-溴戊酰氯23.94(0.12mol)，1小时内滴完，TLC检测原料对硝基苯胺消失，有大量白色晶体析出，过滤并以13.8mL四氢呋喃洗涤滤饼，0℃-10℃向滤液中缓慢加入氢氧化钾0.93g(含量90%，0.15mol)，1小时内加完，继续反应至TLC检测反应结束。滴加浓盐酸5mL(0.05mol)至pH=5-6，反应液减压蒸干，过滤，滤饼以四氢呋喃洗涤，烘干得21.30g(收率96.82%)目标化合物7。
EI-MS(M/Z)：220.1
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：8.25(d，J=7.1Hz，2H)，7.50(d，J=7.1Hz，2H)，3.73(t，J=4.7Hz，2H)，2.62(t，J=5.2Hz，2H)，1.9-2.1(m，4H)
实施例2.化合物15的制备
搅拌下将22g(0.1mol)化合物7溶于110mL氯仿中，40℃以下分批加入五氯化磷62.5g(0.3mol)30分钟内加完，然后升温至回流，保温反应至TLC检测反应结束。反应液冷却至室温，缓慢倒入110g冰水中，分液，有机层以110g水洗涤两次，最后一次洗涤时加入碳酸氢钠调节pH至6-7，分液，有机层减压蒸干，得淡黄色固体，烘干得25.51g(收率88.58%)化合物15。
EI-MS(M/Z)：288.0
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：8.37(d，J=8.84Hz,2H)，7.69(d，J=8.84Hz，2H)，3.90(t，J=7.93Hz，2H)，2.98-3.06(m，2H)，2.21(m，2H)
实施例3.化合物16的制备
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物15投入230mL甲醇中，室温下加入90.26g(0.4mol)SnCl2·2H2O，升温至回流，保温反应至TLC检测反应结束，缓慢加入,31.8g(0.3mol)Na2CO3固体，之后加入8.4g(0.1mol)NaHCO3固体，抽滤，滤饼以115mL打浆，抽滤，合并滤液减压蒸干，得白色固体，以二氯甲烷重结晶得19.09g(收率74%)化合物16。
EI-MS(M/Z)：258.0
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：6.93(m，2H)，6.74(m，2H)，3.60(t，J=6.2Hz，2H)，3.47（br s，2H），2.85(m，2H)，2.06(m，2H)
实施例4.化合物16的制备
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物15投入230mL DMF中，室温下加入90.26g(0.4mol)SnCl2·2H2O，升温至60℃-65℃，保温30分钟，TLC检测反应结束，加入7.2g(0.4mol)水，滴加81.0g(0.8mol)三乙胺，抽滤，滤液减压蒸干，加入20mL乙酸乙酯析出白色固体，抽滤得23.45g(收率90.89%)化合物16，HPLC显示纯度99.1%。
EI-MS及1H NMR信息同实施例3中所示。
实施例5.化合物16的制备
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物15投入230mL甲醇中，室温下加入63g(0.3mol)Na2S2O4·2H2O，升温至回流，保温反应至TLC检测反应结束，抽滤，甲醇洗涤，滤液减压蒸干，得白色固体，加入28mL水以及115mL二氯甲烷洗涤分液，有机层减压蒸干，经柱层析分离得15.81g(收率61.28%)化合物16。
EI-MS及1H NMR信息同实施例3中所示。
实施例6.化合物16的制备
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物15投入230mL甲醇中，室温下加入26.2g(0.4mol)锌粉，20℃-25℃下缓慢加入42.8g(0.8mol)氯化铵，1小时内加完，TLC检测反应结束，抽滤，甲醇洗涤，滤液减压蒸干，得白色固体，加入28mL水以及115mL二氯甲烷洗涤分液，有机层减压蒸干，经柱层析分离得17.29(收率67%)化合物16。
EI-MS及1H NMR信息同实施例3中所示。
实施例7.化合物17的制备
搅拌下将25.8g(0.1mol)化合物16加入103mL二氯甲烷中，加入11.85g(0.15mol)吡啶及1.29g(5%，W/W)DMAP，室温下向反应液中滴加23.94g(0.12mol)5-溴戊酰氯，30分钟内滴完，继续反应至TLC检测反应结束。向反应液中加入25mL水搅拌，分液，有机层减压蒸干，过滤，甲醇洗涤，得40.53g(收率96.04%)白色固体，HPLC纯度99.7%，为目标化合物17。
EI-MS(M/Z)：422.0
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：9.94(S，1H)，7.61(m，2H)，7.21(m，2H)，3.70(t，J=6.0Hz，2H)，3.55(t，J=6.8Hz，2H)，2.91(t，J=6.0Hz，2H)，2.35(t，J=7.2Hz，2H)，2.11(m，2H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)
实施例8.化合物18的制备
搅拌下将42.2g(0.1mol)化合物17投入200mL二氯甲烷中，室温下缓慢加入12g(0.15mol)叔丁醇锂，1小时内加完，继续反应2小时，TLC检测反应结束。向反应液中滴加5mL(0.05mol)浓盐酸至中性，加入20mL水洗涤分液，有机层减压蒸干，过滤，甲醇淋洗，烘干得白色固体30.50g(收率89.71%)，HPLC显示纯度99.18%，为化合物18。
EI-MS(M/Z)：340.1
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：7.26(m，4H)，3.73(t，J=6.2Hz，2H)，3.63(t，J=5.4Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.54(t，J=6.2Hz，2H)，2.21(m，2H)，1.93(m，4H)
实施例9.化合物18的制备
搅拌下将42.2g(0.1mol)化合物17投入200mL氯仿中，室温下缓慢加入12.44g(含量90%，0.2mol)氢氧化钾，1小时内加完，继续反应2小时，TLC检测反应结束。向反应液中滴加10mL(0.1mol)浓盐酸至中性，加入20mL水洗涤分液，有机层减压蒸干，以氯仿：甲醇=15:1为流动相进行柱层析分离得22.77g(收率66.97%)化合物18。
EI-MS及1H NMR信息同实施例5中所示。
实施例10.化合物19的制备
搅拌和氮气保护下将34g(0.1mol)化合物18投入170mL DMF中，升温至105℃-110℃后保温10分钟，之后缓慢加入4.43g(0.06mol)碳酸锂，1小时内加完，之后反应3小时，TLC检测反应结束，冷却后减压蒸干，残液中加入68mL水及170mL二氯甲烷，分液，有机层以68mL水洗，之后减压蒸干，得白色固体27.04g，二氯甲烷重结晶得24.09g(收率79.24%)白色化合物19。
EI-MS(M/Z)：304.1
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：7.27(m，4H)，6.81(t，J=4.8Hz，1H)，3.86(t，J=6.8Hz，2H)，3.61(d，J=5.6Hz，2H)，2.55(m，4H)，1.92(t，J=3，4H)
实施例11.化合物6的制备
搅拌下将30.4g(0.1mol)化合物19与38.47g(0.15mol)(2Z)-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯(化合物4)投入240mL甲苯中，升温至95℃-100℃，缓慢滴加20.2g(0.2mol)三乙胺，30分钟内滴完，继续反应3小时，TLC检测反应结束。冷却，减压蒸干，加入60mL水及120mL二氯甲烷搅拌，分液，有机层以60mL水洗分液，有机层减压蒸干，得粗品45.47g，丙酮重结晶39.05g(收率80.02%)白色化合物6。
EI-MS(M/Z)：488.2
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：7.47(m，2H)，7.28(m，4H)，6.90(m，2H)，4.44(m，2H)，4.10(t，J=6.8Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.59(t，J=6.0Hz，2H)，3.30(t，J=6.8Hz，2H)，2.53(t，J=5.8Hz，2H)，1.93(m，4H)，1.42(t，J=7.2Hz，3H)
实施例12.化合物1(阿哌沙班)的制备
将48.8g(0.1mol)化合物6加入带有磁力搅拌的500mL高压反应罐中，0℃-5℃下加入73.2g氯仿以及146.4g氨气的甲醇溶液(40%，W/W)，关好反应罐，升温至95℃-105℃，压力1.5mPa-2.0mPa，反应24小时，之后冷却至0-5℃，常压，开罐，TLC检测反应结束。过滤，滤饼以40mL甲醇洗涤，烘干，得40.59g(收率88.43%)白色晶体，为目标化合物。
EI-MS(M/Z)：459.2
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：7.28(m，4H)，7.19(m，4H)，5.46(br s，2H)，4.09(t，J=6.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.58(d，J=5.6Hz，2H)，3.36(t，J=6.8Hz，2H)，2.54(d，J=11.04Hz，2H)，1.92(t，J=3.0Hz，4H)
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
Claims (24)
1.一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1).以N-(4-硝基苯基)-3,3-二氯-2-氧代哌啶(化合物15)为起始原料，经还原反应得到化合物16；
步骤(2).化合物16与5-溴戊酰氯发生酰化反应得到化合物17；
步骤(3).化合物17在环合缩合剂的存在下反应得到化合物18；
步骤(4).化合物18与碱发生消除反应得化合物19；
步骤(5).化合物19与化合物4发生反应得化合物6；
步骤(6).化合物6最后经氨解得阿哌沙班；反应路线为：
2.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，还原剂选自SnCl2、SnCl2·2H2O、Na2S2O4、锌粉、铁粉、NaBH4、LiAlH4；优选SnCl2、SnCl2·2H2O、Na2S2O4和锌粉。
3.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，还原剂与原料15的比例为4:1-1:1；反应温度为10℃-回流。
4.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，添加了催化剂，该催化剂选自DMF、4-二甲氨基吡啶；优选4-二甲氨基吡啶。
5.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，添加了缚酸剂，该缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括NaOH、Na2CO3、KHCO3、吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶；优选三乙胺和吡啶。
6.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，5-溴戊酰氯与化合物16的比例为2:1-0.8:1；优选1.5:1-1:1。
7.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂选自于NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选KOH和叔丁醇锂。
8.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂与化合物17的比例为4:1-0.5:1；优选4:1-2:1。
9.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱选自常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li2CO3。
10.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱与化合物18的比例为2:1-0.3:1；优选1:1-0.5:1。
11.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，反应温度为100℃-回流；优选105℃-110℃。
12.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，反应温度为50℃-回流，优选90℃-110℃。
13.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，添加了碱，所述碱选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四丁基氢氧化铵等，优选三乙胺。
14.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，所述化合物4与化合物19的比例为3:1-0.5:1，优选2:1-1:1。
15.如权利要求13所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(5)中，所述碱与化合物19的比例为3:1-0.5:1，优选3:1-2:1。
16.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，将化合物6投入高压反应罐中，加入溶剂I，以及氨气的溶剂II溶液，封罐，升温，在高温高压下反应一定时间后开罐，检测反应结束，过滤，洗涤，烘干，得阿哌沙班固体。
17.如权利要求16所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，所述溶剂I选自于1-4个碳原子的醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO；优选甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿和DMF。
18.如权利要求16所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，所述溶剂II选自于1-4个碳原子的醇、DMF、DMSO；优选甲醇、乙醇。
19.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，反应温度为80℃-120℃；优选95℃-110℃。
20.如权利要求1所述阿哌沙班的制备方法，其特征在于，在所述步骤(6)中，反应压力为1.2mPa-6mPa；优选1.2mPa-4mPa。
21.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体16
22.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体17
23.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体18
24.根据以上任意一项权利要求的阿哌沙班的制备方法中的中间体19
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