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CN103923080B - 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法 - Google Patents

一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法 Download PDF

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CN103923080B
CN103923080B CN201410135239.XA CN201410135239A CN103923080B CN 103923080 B CN103923080 B CN 103923080B CN 201410135239 A CN201410135239 A CN 201410135239A CN 103923080 B CN103923080 B CN 103923080B
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彭少平
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SUZHOU JINGHONG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱性条件下，温度10℃-100℃，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆、柱层析纯化得到，本发明的优点是：收率高且萃取、干燥、打浆、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。

Description

一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
技术领域
本发明涉及抗血栓药物阿哌沙班的合成方法，属于领域药物合成技术领域。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban，BMS-562247),化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-〔4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基〕-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并〔3,4-c〕吡啶-3-甲酰胺，美国化学文摘登记号CAS:503612-47-3，该药是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂。该药于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。临床研究结果表明，与每日注射一次40mg依诺肝素(enoxaparin)相比，每日口服两次该药对预防膝关节和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品表现出高度的选择性、良好的生物利用度和高效的治疗效果，其性能大大优于雷扎沙班(Razaxaban)，用于治疗深静脉血栓(DVT)和肺栓塞在内的静脉血栓。该药具有安全性高、不必接受监测以调整剂量、可口服、无交叉耐药性及不良反应少等优点，有望成为口服抗血栓的一线药物。
目前，现有技术中于阿哌沙班的合成方法有关的专利文献包括，PintoD.J.P.etal.J.Med.Chem.2007,50(22),5339-5356；WO2010/030983,WO2003/049681及CN101967145等，公开了多个合成方法。文献(PintoD.J.P.etal.J.Med.Chem.2007,50(22),5339-5356)对阿哌沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线(Scheme1)。
Scheme1的路线以对碘苯胺为起始原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物1，1经五氯化磷氯化后，在过量吗啡啉存在下回流缩合消除得中间体2。另一中间体3由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合反应制得，中间体3与中间体2经环合-消除反应得到化合物4，化合物4在碘化亚铜的催化下与δ-戊内酰胺发生Ullmann反应生成化合物5，化合物5在氨的乙二醇溶液中氨解得到目标化合物阿哌沙班。AuspexPharmaceuticals,Inc.于2010年公开的世界专利WO2010/030983中用同样的路线制备了该药，将4与-戊内酰胺缩合反应收率提高到29％，但总收率仅有1.3％，此外，昂贵的含碘有机试剂也限制该路线运用。
Bristol-MyersSquibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中给出了另外一条合成路线，该路线使用了昂贵的含碘有机试剂，总收率只有5.2％；Bristol-MyersSquibb公司于2006年又公开了该药的工艺专利(US2006/0069258)Scheme2：
Scheme2的路线以对硝基苯胺为原料，与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物7，7经五氯化磷二氯化后，在碳酸锂和氯化锂存在下加热缩合消除得中间体9。另一中间体3由起始原料对甲氧基苯胺经重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯发生Japp-Klingmann腙合成反应制得，中间体3与中间体9经环合-消除反应得到化合物10，10经钯碳氢化还原得到氨基化合物11，11与5-溴戊酰氯通过酰胺化环合反应得化合物5，最后在N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中经氨解得目标化合物阿哌沙班。该路线虽然总收率得到一定的提高，但还是采用线性合成路线，路线较长，不易实现大规模化生产；同时还使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不稳定且难后处理的原料，昂贵的钯碳氢化条件，这些不足都限制了工业化生产；最后一步氨解使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶剂，溶剂易残留不易除去，使产品很难达到API标准。
发明内容
本发明提供一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法。
一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，包括如下步骤：
化合物A的制备：第一步：以对甲氧基苯胺为原料，在-10℃-0℃温度下，在亚硝酸钠、水和四氟硼酸的作用下生成对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐，反应时间为20-50分钟，其中甲氧基苯胺、四氟硼酸、亚硝酸钠和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：10-1.0：5.0：5.0：50；第二步：以甲酸甲酯和2-卤乙腈为原料，在-5℃-0℃，在四氢呋喃和甲醇钠溶液下作用得到的产物和对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐反应，反应时间为0.25-8小时，得到化合物A，化合物A通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析方法纯化得到，其中2-卤乙腈、甲酸甲酯、甲醇钠、对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐、四氢呋喃和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：1.0：20：5.0-1.0：5.0：5.0：5.0：50：30，化合物A的化学式为：其中，Z可为Cl、Br、I；
化合物B的制备：以5,6-二氢-吡喃-2-酮为原料，在0℃-30℃下，在非质子性有机溶剂中，用液溴进行溴化，反应时间为0.5-6小时，得到化合物B，化合物B通过萃取、干燥或浓缩后得到，其中，5,6-二氢-吡喃-2-酮、液溴和非质子性有机溶剂的摩尔比为1.0：1.0：5.0-1.0：3.0：50；化合物B的化学式为：
其中，X为Br；
化合物Ⅰ的制备：在非极性有机溶剂中，碱性条件下，以化合物A和化合物B为原料通过环合反应得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ通过打浆、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，反应温度为20℃-100℃，反应时间为1-10小时，化合物A、化合物B与碱的摩尔比为0.5：0.5：0.5-3：4.5：9；化合物Ⅰ的化学式为：
化合物Ⅱ的制备：在非极性溶剂中，Lewis酸的催化下，反应温度为0℃-80℃，化合物Ⅰ和化合物C进行氨酯交换得到化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ:化合物C:Lewis酸的摩尔比为1.0：1.0：1.0-1.0：5.0：10，反应时间为3-5小时，化合物Ⅱ通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，化合物Ⅱ和化合物C的化学式为：
化合物Ⅲ的制备：在非质子性溶剂下，在碱性条件下，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，反应温度为0℃-50℃之间，在化合物Ⅱ中滴加卤化试剂或甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯和对三氟甲基苯磺酰氯溶液反应得到化合物Ⅲ，反应时间为30-60分钟，化合物Ⅲ通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物Ⅲ的化学式为：
其中，R可为Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph-p-Me；
化合物Ⅳ的制备：在非质子性溶剂中，化合物Ⅲ在碱性条件下，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，温度为0℃-100℃之间，反应时间为1-8小时内经过分子环合后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，化合物Ⅳ的化学式为：
阿哌沙班的制备：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱条件下，化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：20，温度10℃-100℃，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿派沙班通过重结晶、打浆或柱层析纯化得到，阿哌沙班的化学式：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比，具有的优点是：
1、本发明采用的起始原料甲氧基苯胺和5,6-二氢-吡喃-2-酮为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到；
2、本发明中各步骤反应温度均在-10℃-100℃之间，反应条件较温和，操作安全简便，对环境友好，容易进行工业化生产；
3、本发明在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、打浆、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产；
4、本发明路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。
5、本发明的收率高。
具体实施方式
下面由具体实施例对本发明做进一步的描述。
实施例一：
关于化合物A的制备步骤：
第一步：将对甲氧基苯胺溶于四氟硼酸和水中，用冰盐浴降温至-10℃--5℃，慢慢滴加亚硝酸钠溶于水的溶液，温度保持0℃--5℃，滴加完后反应继续搅拌20-50分钟，优选搅拌时间为30-40分钟，之后进行过滤，滤饼用冷却好的乙醚洗涤，滤饼常温真空干燥得到灰色固体产物对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐，其中甲氧基苯胺、四氟硼酸、亚硝酸钠和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：10-1.0：5.0：5.0：50，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：1.5：1.5：15-1.0：4.5：4.5：45、1.0：2.0：2.0：20-1.0：4.0：4.0：40、1.0：3.0：3.0：30-1.0：3.5：3.5：35，优选的摩尔比为1.0：1.5：1.5：30，收率：90-95％。
第二步：将甲醇钠溶于无水四氢呋喃中，搅拌得无色悬浮液，用冰盐浴降温至-5℃-0℃，滴加甲酸甲酯，滴加完后搅拌0.25-0.5小时，开始滴加溶于无水四氢呋喃的2-卤乙腈，其中，卤乙腈为2-氟乙腈、2-氯乙腈、2-溴乙腈、2-碘乙腈、2-砹乙腈中的一种或几种，优选的为2-氯乙腈溶液，反应液由混浊变为澄清，再慢慢变混浊，继续搅拌0.25-8小时反应结束，优选的时间为6-8小时，温度保持-5℃-0℃，将向反应体系中滴加溶于水的对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐的溶液，滴加完后继续搅拌1-5小时，优选的为2-3小时，反应结束后，反应体系分层，水相用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩得残留物，残留物在石油醚中打浆，过滤，滤饼干燥得淡黄色固体产物A，其中，2-卤乙腈、甲酸甲酯、甲醇钠、对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐、四氢呋喃和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：1.0：20：5.0-1.0：5.0：5.0：5.0：50：30，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：1.5：1.5：1.5：25：10-1.0：4.5：4.5：4.5：45：25、1.0：2.0：2.0：2.0：30：15-1.0：4.0：4.0：4.0：35：20，优选的摩尔比为1.0：1.0：1.2：25：10，收率：80％-86％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.46(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.80(s,3H).MS:210(M+1)。
实施例二：
关于化合物B的制备步骤
将5,6-二氢]吡喃-2-酮溶于非质子性有机溶剂中，其中，非质子性有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种，优选的为二氯甲烷，将温度保持25℃-30℃，缓慢滴加溴溶于二氯甲烷的溶液，反应搅拌2-5小时，优选的为4-5小时。反应结束后，反应体系降温至0℃-5℃，搅拌0.5-1小时，体系用水稀释，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干燥得到无色液体产物B，其中，5,6-二氢-吡喃-2-酮、液溴和二氯甲烷的摩尔比为1.0：1.0：5.0-1.0：3.0：50，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：1.3：10-1.0：2.7：45、1.0：1.7：5.0-1.0：2.4：35、1.0：2.0：20-1.0：2.2：30，优选的摩尔比为1：1.3：20，收率：80％-86％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.29(t,1H),4.49(t,2H),2.59-2.56(m,2H)。
实施例三：
化合物Ⅰ的制备步骤
将化合物A与化合物B溶于非极性有机溶剂中，其中非极性有机溶剂可以为甲苯、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种，优选的为甲苯，加入碱，碱可为三乙胺、吡啶等有机碱中一种或几种，也可为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等无机碱中一种或几种，优选的为三乙胺，升温至20℃-100℃，优选的温度为80℃-100℃,搅拌反应1-10小时，优选的搅拌时间为8-10小时，之后将反应体系降至20℃-30℃，滤液用水稀释，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得残余物，残余物在乙酸乙酯中搅拌打浆，过滤，真空干燥得浅黄色固体产物Ⅰ，其中，化合物A、化合物B、三乙胺的摩尔比为0.5：0.5：0.5-3：4.5：9，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：1.0：1.5-2.5：4.0：9、1.5：1.5：2.5-2：3.5：9，优选的摩尔比为1：1.2：3，收率：80％-85％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.47(d,J＝9.2Hz,2H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),4.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.13(t,J＝6.4Hz,2H).MS:270(M+1)。
实施例四：
化合物Ⅱ的制备步骤
方法一：
将化合物C溶于非极性溶剂中，非极性溶剂可以为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，其中优选的为二氯乙烷的溶液，冷却至0℃-10℃，氮气保护下滴加Lewis酸，Lewis酸可为三甲基铝、氯代二甲基氯、三氯化铝中一种或几种，其中，优选的为三甲基铝，滴加完后，升至室温搅拌反应1-3小时，优选的为1-2小时后，滴加化合物Ⅰ的二氯乙烷溶液，然后升温至60℃-80℃，优选的为60℃-70℃，反应1-2小时，反应体系降至20℃-30℃，用饱和的氯化铵水溶液淬灭，分层，水相用二氯乙烷萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干燥得到浅黄色固体产物Ⅱ，其中化合物Ⅰ：化合物C：三甲基铝的摩尔比为1.0：1.0：1.0-1.0：5.0：10，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：1.5：2.0-1.0：4.5：8、1.0：2.5：4.0-1.0：3.5：6，优选的摩尔比为1：1.5：3，收率：85％-90％。
方法二：
将化合物Ⅰ和化合物C悬浮于非极性溶剂中，非极性溶剂可以为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，其中优选的为二甲苯溶剂，在二甲苯中，升温至100℃-105℃，搅拌反应过夜；降温至室温，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化得浅黄色固体产物Ⅱ，其中化合物Ⅰ：化合物C：二甲苯的摩尔比为1：1.3：50：，收率：70％-75％。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.00(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(s,1H),3.85(t,2H),3.71(s,3H),3.57(m,2H),2.88(t,2H),2.51(m,2H),1.93(m,4H).MS:460(M+1)。
实施例五：
化合物Ⅲ的制备步骤
将化合物Ⅱ和有机碱，有机碱可以为三乙胺、DMAP、DIPEA等叔胺中的一种或几种，优选的为三乙胺溶于非质子性溶剂中，非质子溶剂可以为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿中的一种或几种，优选的为二氯甲烷，在氮气保护下，冷却至0℃-5℃，缓慢加入卤化试剂、甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对三氟甲基苯磺酰氯溶液，其中卤化试剂可为五氯化磷、三氯氧磷、氯化氢、四氯化碳、三苯基膦、氯气、NCS、三聚氯氰、NBS、三溴化磷、溴化氢、四溴化碳、三苯基膦、液溴、NIS、碘化氢及碘中的一种或几种的混合，在卤化试剂条件下，化合物Ⅱ中的羟基转变成卤素，优选的为甲磺酰氯；体系升至20℃-30℃搅拌反应1-3小时。反应液倒入冰水中淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干燥得到浅黄色固体产物Ⅲ，其中化合物Ⅱ与三乙胺的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：2.0-1.0：9、1.0：3.0-1.0：8、1.0：4.0-1.0：7、1.0：5.0-1.0：6，优选的摩尔比为1：2，收率：90％-95％。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ8.84(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.54-3.53(m,2H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),3.02(s,3H)2.42-2.39(m,2H),1.92-1.90(m,4H).MS:538(M+1)。
实施例六：
化合物Ⅳ的制备步骤
方法一：
将化合物Ⅲ溶于非质子性溶剂中，非质子性溶剂可以为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种或几种，优选的为无水四氢呋喃，在0℃-100℃下，优选的为0℃-10℃，加入碱，碱可以为三乙胺、DMAP、DIPEA等有机碱中的一种或几种；可以为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等无机碱中的一种或几种，优选的为叔丁基醇钾，搅拌反应1-5小时。反应液倒入冰水中淬灭，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干燥得到浅黄色固体产物Ⅳ，其中，化合物Ⅲ与叔丁基醇钾的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：2.0-1.0：9、1.0：3.0-1.0：8、1.0：4.0-1.0：7、1.0：5.0-1.0：6，优选的摩尔比为1：2，收率：90％-95％。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.47(d,J＝9.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.59-3.58(m,2H),3.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.56-2.54(m,2H),1.96-1.93(m,4H).MS:442(M+1)。
方法二：
将化合物Ⅲ和碱，碱可以为三乙胺、DMAP、DIPEA等有机碱中的一种或几种；可以为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾等无机碱中的一种或几种，优选的为DMAP悬浮于非质子性溶剂中，非质子性溶剂可以为：甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的一种或几种，优选的为甲苯中，加热回流，加热到的温度为60℃-100℃，优选的为60℃-80℃，搅拌反应1-8小时，优选的为6-8小时，反应降至20-30℃，分层，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得残留物，硅胶柱纯化，其中用于硅胶柱纯化的洗脱剂由二氯甲烷和甲醇构成，二氯甲烷：甲醇的体积比为95：5，得浅黄色固体产物Ⅳ，其中化合物Ⅲ与DMAP的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：2.0-1.0：9、1.0：3.0-1.0：8、1.0：4.0-1.0：7、1.0：5.0-1.0：6，优选的摩尔比为1：3，收率：85％-90％。
实施例七：
阿哌沙班的制备步骤
常温下，将化合物Ⅴ加到碱中，碱可以为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾等无机碱中的一种或几种，优选的为氢氧化钠水溶液，升温至10℃-100℃，搅拌反应5-60分钟，优选的为30-40分钟；反应结束后，体系降至20℃-30℃，用二氯甲烷萃取，分层，干燥、减压浓缩、残留物硅胶柱纯化，其中用于硅胶柱纯化的洗脱剂由二氯甲烷和甲醇构成，二氯甲烷：甲醇的体积比为30：1，得白色粉末状产品阿哌沙班，化合物Ⅳ与氢氧化钠水溶液的摩尔比为1.0：1.0-1.0：20，该范围包括了其中的任何子区间的数值范围，非限定地可例举：1.0：4-1.0：18、1.0：6-1.0：16、1.0：8-1.0：14、1.0：10-1.0：12，优选的摩尔比为1：10，收率：80-85％。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.47(d,J＝9.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(drs,1H),5.51(drs,1H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.59-3.57(m,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.56-2.55(m,2H),1.94-1.92(m,4H).MS:460(M+1)。
1、本发明采用的起始原料甲氧基苯胺和5,6-二氢-吡喃-2-酮为有机药物合成领域普遍采用的原料，价格便宜而且容易得到。
2、本发明中各步骤反应温度均在-10℃-100℃之间，反应条件较温和，操作安全简便，对环境友好，容易进行工业化生产
3、本发明在各个中间环节中只采用比如：萃取、干燥、打浆、过滤、结晶和重结晶等操作方法，后处理简单方便，比较容易实现大规模生产。
4、本发明路线新颖，在合成过程中得到多个全新的中间体，且中间体的性质稳定，操作简便，易于实现工业化大生产。
5、本发明的收率高。

Claims (1)

1.一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法，其特征在于：
化合物A的制备：第一步：以对甲氧基苯胺为原料，在-10℃-0℃温度下，在亚硝酸钠、水和四氟硼酸的作用下生成对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐，反应时间为20-50分钟，其中甲氧基苯胺、四氟硼酸、亚硝酸钠和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：10-1.0：5.0：5.0：50；第二步：以甲酸甲酯和2-卤乙腈为原料，在-5℃-0℃，在四氢呋喃和甲醇钠溶液下作用得到的产物和对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐反应，反应时间为0.25-8小时，得到化合物A，化合物A通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析方法纯化得到，其中2-卤乙腈、甲酸甲酯、甲醇钠、对甲氧基苯胺重氮四氟硼酸盐、四氢呋喃和水的摩尔比为1.0：1.0：1.0：1.0：20：5.0-1.0：5.0：5.0：5.0：50：30，化合物A的化学式为：其中，Z可为Cl、Br、I；
化合物B的制备：以5,6-二氢-吡喃-2-酮为原料，在0℃-30℃下，在非质子性有机溶剂中，用液溴进行溴化，反应时间为0.5-6小时，得到化合物B，化合物B通过萃取、干燥或浓缩后得到，其中，5,6-二氢-吡喃-2-酮、液溴和非质子性有机溶剂的摩尔比为1.0：1.0：5.0-1.0：3.0：50；化合物B的化学式为：
其中，X为Br；
化合物Ⅰ的制备：在非极性有机溶剂中，碱性条件下，以化合物A和化合物B为原料通过环合反应得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ通过打浆、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，反应温度为20℃-100℃，反应时间为1-10小时，化合物A、化合物B与碱的摩尔比为0.5：0.5：0.5-3：4.5：9；化合物Ⅰ的化学式为：
化合物Ⅱ的制备：在非极性溶剂中，Lewis酸的催化下，反应温度为0℃-80℃，化合物Ⅰ和化合物C进行氨酯交换得到化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ:化合物C:Lewis酸的摩尔比为1.0：1.0：1.0-1.0：5.0：10，反应时间为3-5小时，化合物Ⅱ通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，化合物Ⅱ和化合物C的化学式为：
化合物Ⅲ的制备：在非质子性溶剂下，在碱性条件下，化合物Ⅱ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，反应温度为0℃-50℃之间，在化合物Ⅱ中滴加卤化试剂或甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯和对三氟甲基苯磺酰氯溶液反应得到化合物Ⅲ，反应时间为30-60分钟，化合物Ⅲ通过重结晶、混合溶剂打浆、柱层析纯化得到，化合物Ⅲ的化学式为：
其中，R可为Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2CF3、OSO2Ph-p-Me；
化合物Ⅳ的制备：在非质子性溶剂中，化合物Ⅲ在碱性条件下，化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：10，温度为0℃-100℃之间，反应时间为1-8小时内经过分子环合后得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ通过重结晶、混合溶剂打浆或柱层析纯化得到，化合物Ⅳ的化学式为：
阿哌沙班的制备：在极性有机溶剂中，以化合物Ⅳ为原料，在碱条件下，化合物Ⅳ与碱的摩尔比为1.0：1.0-1.0：20，温度10℃-100℃，反应时间为5-60分钟内经过水解转化得到化合物抗血栓药物阿哌沙班，抗血栓药物阿哌沙班通过重结晶、打浆或柱层析纯化得到，阿哌沙班的化学式：
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104262338B (zh) * 2014-09-28 2016-11-30 浙江天宇药业股份有限公司 一种阿哌沙班及其中间体的合成方法
CN104447738A (zh) * 2014-11-04 2015-03-25 南京正大天晴制药有限公司 一种阿哌沙班结构类似物及其制备方法
CN106045931B (zh) * 2016-05-26 2018-10-23 东华大学 一种5-苯基-1-（4-甲氧基苯基）-1h-四氮唑的制备方法
CN109400606B (zh) * 2018-12-26 2020-01-17 山东鲁抗医药股份有限公司 一种从阿哌沙班粗品中精制阿哌沙班的方法
CN110041245A (zh) * 2019-04-29 2019-07-23 常州恒邦药业有限公司 一种阿哌沙班及其中间体的制备

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003049681A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US20060069258A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rafael Shapiro Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CN101357914A (zh) * 2001-09-21 2009-02-04 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
WO2010030983A2 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa
WO2012168364A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Dipharma Francis S.R.L. Apixaban preparation process
CN103342704A (zh) * 2013-07-25 2013-10-09 甘肃皓天化学科技有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN103694237A (zh) * 2014-01-07 2014-04-02 上海现代制药股份有限公司 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101357914A (zh) * 2001-09-21 2009-02-04 百时美施贵宝公司 含有内酰胺的化合物及其衍生物作为Xa因子的抑制剂
WO2003049681A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US20060069258A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Rafael Shapiro Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
WO2010030983A2 (en) * 2008-09-15 2010-03-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole carboxamide inhibitors of factor xa
WO2012168364A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Dipharma Francis S.R.L. Apixaban preparation process
CN103342704A (zh) * 2013-07-25 2013-10-09 甘肃皓天化学科技有限公司 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN103694237A (zh) * 2014-01-07 2014-04-02 上海现代制药股份有限公司 一种抗凝血药阿哌沙班的制备方法及关键中间体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban), a Highly Potent, Selective,Efficacious, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa;Donald J. P. Pinto 等;《J. Med. Chem.》;20071003;第50卷(第22期);第5339-5356页 *
阿哌沙班合成路线图解;付强强 等;《中国药物化学杂志》;20120430;第22卷(第2期);第167-169页 *
阿哌沙班的合成工艺研究;陶海燕 等;《中国药物化学杂志》;20131031;第23卷(第5期);第385-389页 *

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