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CN116194087A - 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN116194087A
CN116194087A CN202180005956.9A CN202180005956A CN116194087A CN 116194087 A CN116194087 A CN 116194087A CN 202180005956 A CN202180005956 A CN 202180005956A CN 116194087 A CN116194087 A CN 116194087A
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CN
China
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micronized
indacaterol
magnesium stearate
pharmaceutical composition
propellant
Prior art date
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Application number
CN202180005956.9A
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English (en)
Inventor
张轩邈
毛华
周洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种气雾剂药物组合物及其制备方法，所述组合物包含茚达特罗或其盐、硬脂酸镁和抛射剂，通过将各组分混合均匀后填充至铝罐中制得。该气雾剂产品克服了茚达特罗混悬型气雾剂需预先与辅料制成工程粒子颗粒、制备工艺复杂且可控性差的问题，更好地满足了临床需要。

Description

一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及一种吸入气雾剂药物组合物及其制备方法，具体涉及一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法，属吸入气雾剂技术领域。
背景技术
全球大约有4200万哮喘病患者和2800万慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。支气管扩张剂能改善气流受限，是治疗COPD的主要手段。2019年COPD全球倡议(GOLD)指出，COPD综合评估B级的患者，初始治疗推荐选择一种长效支气管扩张剂单药。目前长效β2-受体激动剂(LABA)或长效抗胆碱能药物仍是改善其症状和减少急性加重的首选治疗。
茚达特罗是新一代长效LABA，每日吸入1次，其扩张支气管的作用可持续24h。茚达特罗是β2受体的部分激动剂，接近于完全激动剂，其受体亲和力与福莫特罗相当，而内在活性高于沙美特罗，故起效更迅速，首剂后5min内起效。茚达特罗主要通过活化细胞内腺苷酸环化酶催化ATP转化为cAMP，减少游离钙离子释放而致气道平滑肌松弛；茚达特罗能抑制肥大细胞释放如组胺、白三烯和前列腺素等多种炎症介质，并通过抑制中性粒细胞浸润、降低血管通透性发挥抗炎作用。茚达特罗可改善COPD患者呼吸困难症状及生活质量，减少急性加重次数。茚达特罗可改善稳定期患者的肺功能及呼吸困难症状，在改善生活质量、减少COPD急性加重方面疗效与沙美特罗、福莫特罗相当。
现有上市的茚达特罗单方或含有茚达特罗的复方制剂，主要采用干粉吸入方式给药，包括
Figure PCTCN2021071893-APPB-000001
干粉吸入的方式给药需要病人学习吸药方法，对于一些严重COPD病人可能无法达到吸入能力，药物无法有效递送到肺部或递送剂量下降，使药物疗效下降。由此有必要开发其他的吸入制剂剂型，其中气雾剂是一种新的选择。
CN103874483B公开了一种含有茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物，其中茚达特罗需要与载体通过喷雾干燥等特殊工艺制备为球型的工程化颗粒，再制备为气雾剂，制备方法复杂，可控性差，生产成本高。
综上所述，目前报道的混悬型茚达特罗气雾剂制剂的制备方法复杂，可控性差。因此有必要开发新型的茚达特罗气雾剂。
发明内容
本发明提供一种吸入气雾剂药物组合物，其包含活性成分茚达特罗或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和抛射剂，可选地，所述活性成分和/或硬脂酸镁为微粉化形式。
进一步地，所述活性成分茚达特罗药学上可接受的盐为马来酸茚达特罗或其微粉化形式，或醋酸茚达特罗或其微粉化形式，所述抛射剂选自三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷中的至少一种。
进一步地，所述组合物中各组分的重量百分含量为：活性成分茚达特罗或其药学上可接受的盐0.0012％～3％，硬脂酸镁0.0005％～0.162％，余量为抛射剂。可选地，茚达特罗或其药学上可接受的盐为其微粉化形式。
在一些实施方案中，所述组合物还进一步包含活性成分格隆溴铵、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松中的至少一种，它们各自在所述组合物中的重量百分含量为0.0006％～1.5％。可选地，活性成分格隆溴铵、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松为其微粉化形式。
在一些实施方案中，所述组合物中各组分的重量百分含量为：马来酸茚达特罗0.06％～1.2％，格隆溴铵0.0006％～1.5％，糠酸莫米松0.005％～1.5％，硬脂酸镁0.0045％～0.081％，余量为抛射剂。可选地，马来酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸莫米松为其微粉化形式。可选地，硬脂酸镁为其微粉化形式。
在一实施方案中，所述组合物每10000g含：马来酸茚达特罗36.0g，格隆溴铵19.5g，硬脂酸镁2.9g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。可选地，马来酸茚达特罗和/或格隆溴铵和/或硬脂酸镁为其微粉化形式。
在一实施方案中，所述组合物每10000g含：马来酸茚达特罗30.0g，格隆溴铵16.0g，糠酸莫米松30.0g，硬脂酸镁2.0g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。可选地，马来酸茚达特罗和/或格隆溴铵和/或糠酸莫米松和/或硬脂酸镁为其微粉化形式。
在一实施方案中，所述组合物每10000g含：马来酸茚达特罗6.00g，格隆溴铵3.00g，糠酸莫米松12.00g，硬脂酸镁1.05g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。可选地，马来酸茚达特罗和/或格隆溴铵和/或糠酸莫米松和/或硬脂酸镁为其微粉化形式。
在一些实施方案中，所述组合物还进一步包含其它特定辅料，所述其它特定辅料选自油酸、磷脂、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。
进一步地，所述其它特定辅料在所述组合物中的重量百分含量为0.0020％～5％。
在一实施方案中，所述组合物每10000g含：微粉化马来酸茚达特罗36.0g，微粉化格隆溴铵19.5g，硬脂酸镁2.9g，聚乙烯吡咯烷酮-K25或吐温-801.0g，或油酸0.51g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷；可选地，硬脂酸镁为微粉化形式。
进一步地，所述的各微粉化组分的粒径分布为D 90≤20μm，优选D 90≤10μm，更优选D 90≤5μm。
本发明还提供上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将活性成分和硬脂酸镁混合均匀，得混合物；
(2)向步骤(1)制得到的混合物中加入处方量的抛射剂，混合均匀，得药液，必要时等量补加挥发损失掉的抛射剂；
(3)将步骤(2)制得药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
在一些实施方案中，所述步骤(2)中还进一步加入油酸、磷脂、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。
在一些实施方案中，所述活性成分包括茚达特罗、马来酸茚达特罗或醋酸茚达特罗；优选地，所述活性成分还包括格隆溴铵、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松中的至少一种。
在一些实施方案中，本发明还提供上述药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)采用气流粉碎机，将各活性成分先单独微粉化或共微粉化，然后与硬脂酸镁混合均匀，得混合物；或将各活性成分和硬脂酸镁先一起混合均匀，然后采用气流粉碎机进行共微粉化，得混合物；
(2)向步骤(1)制得到的混合物中加入处方量的抛射剂，混合均匀，得药液，必要时等量补加挥发损失掉的抛射剂；
(3)将步骤(2)制得药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
在一些实施方案中，所述步骤(2)中还进一步加入油酸、磷脂、无水乙醇、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。
本发明的优点和有益效果：
本发明提供的含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物的制备工艺简单且可控，克服了现有茚达特罗混悬型吸入气雾剂需要先与辅料制成工程粒子颗粒，制备工艺复杂且可控性差的问题， 顺利实现了茚达特罗气雾剂制剂的制备，这种茚达特罗气雾剂制剂更好地满足了临床需要。
本发明产品其药物体外粒子分布性能优良，可达到较高FPF值(fine particle fraction％,FPF％)，可吸入组分百分比较高。
本发明中所述抛射剂英文代码和其化学名称的对应关系如下：
抛射剂英文代码 抛射剂化学名称
CFC11 三氯一氟甲烷
CFC12 二氯二氟甲烷
CFC114 二氯四氟乙烷
HFA-134a 1,1,1,2-四氟乙烷
HFA-227 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷
本发明中样品FPF值的测定均采用英国Copley Scientific公司生产的Next generation impactor(NGI)药用撞击器进行测定。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1～5
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000002
制备方法：
(1)使用气流粉碎机对马来酸茚达特罗原料药进行粉碎，使原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取各实施例中处方量的马来酸茚达特罗以及辅料硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药 液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后FPF值变化情况。测定方法：采用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速进行测试。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000003
结果表明：不含硬脂酸镁的实施例5，其稳定性考察中，马来酸茚达特罗的FPF值下降明显。
实施例6～8
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000004
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对马来酸茚达特罗、格隆溴铵和糠酸莫米松各原料药进行粉碎，使各原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的马来酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸莫米松原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
实施例9～11
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000005
Figure PCTCN2021071893-APPB-000006
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对马来酸茚达特罗、格隆溴铵和丙酸氟替卡松原料药进行粉碎，使各原料药的粒度D 90均小于5μm。
(2)称取处方量的茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将实施例6～11样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后FPF值变化情况。测定方法：采用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速进行测试。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000007
结果表明：实施例6～11的稳定性考察中，放置6个月后，各活性成分的FPF值下降幅度均较小，FPF值稳定。
实施例12～21
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000008
Figure PCTCN2021071893-APPB-000009
制备方法：
(1)使用气流粉碎机对马来酸茚达特罗原料药进行粉碎，使原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的马来酸茚达特罗原料药和辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a、CFC-12、HFA-227。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定实施例12、实施例13、实施例15、实施例20样品的FPF值。同时将优选实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察3个月后FPF值变化情况。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000010
试验结果表明，处方中不含有硬脂酸镁时，样品进行加速稳定性测试时马来酸茚达特罗的FPF值明显下降，但是处方中含有硬脂酸镁时，加速6月时测试马来酸茚达特罗的FPF值，结果基本保持稳定。
实施例22～33
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000011
Figure PCTCN2021071893-APPB-000012
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对马来酸茚达特罗、格隆溴铵原料药进行气流粉碎，使各原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的马来酸茚达特罗和格隆溴铵原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000013
试验结果表明，在马来酸茚达特罗和硬脂酸镁的二元体系中引入格隆溴铵，马来酸茚达特罗的FPF值没有明显变化，同时我们还惊讶的发现，含有硬脂酸镁的体系中，格隆溴铵的FPF值更高。
实施例34～45
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000014
Figure PCTCN2021071893-APPB-000015
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对茚达特罗、格隆溴铵原料药进行气流粉碎，使各原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的茚达特罗和格隆溴铵原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入油酸、磷脂、无水乙醇、吐温80、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定实施例34～45样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000016
试验结果表明，含有茚达特罗、格隆溴铵、硬脂酸镁的三元体系中加入其他辅料，制得的 样品FPF值不受影响。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品杂质变化情况。
杂质HPLC含量(％)检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000017
试验结果表明，含有茚达特罗、格隆溴铵、硬脂酸镁的三元体系中，辅料磷脂、油酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80对产品化学稳定性影响较小。
上表中格隆溴铵杂质I、杂质J的结构式为：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000018
实施例46～50
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000019
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对马来酸茚达特罗、格隆溴铵原料药进行气流粉碎，使各原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的马来酸茚达特罗和格隆溴铵原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000020
试验结果表明，含有马来酸茚达特罗、格隆溴铵、硬脂酸镁的三元体系产品中，我们发现随硬脂酸镁用量的增加，马来酸茚达特罗的FPF值均能维持较高的水平，同时格隆溴铵的FPF值有显著提高。
实施例51～63
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000021
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对马来酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸莫米松原料药和硬脂酸镁进行气流粉碎，使各原料药和辅料的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的马来酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸莫米松原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000022
Figure PCTCN2021071893-APPB-000023
试验结果表明，在马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁的体系中，加入糠酸莫米松后构成的四元体系产品，各个原料药的FPF值均较高，并且实施例间差异较小。
实施例64～67
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000024
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松原料药进行气流粉碎，使各原料药的粒度D 90小于5μm。
(2)称取处方量的茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松原料药以及辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000025
试验结果表明，在茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松和硬脂酸镁构成的四元体系产品中，各个原料药的FPF值均较高，并且实施例间差异较小。
实施例68～70
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000026
制备方法：
(1)使用气流粉碎机分别对醋酸茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松原料药以及硬脂酸镁进行气流粉碎，使各原料药和辅料的粒度D 90均小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的醋酸茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松原料药以及微粉化的辅料硬脂酸镁，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000027
试验结果表明，在醋酸茚达特罗、格隆溴铵、丙酸氟替卡松和硬脂酸镁构成的四元体系产品中，各个原料药的FPF值均较高，并且实施例间差异较小。
实施例71～74
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000028
制备方法：
(1)将马来酸茚达特罗、格隆溴铵原料药以及硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000029
测试结果表明：不同的抛射剂对产品FPF值没有显著影响，各抛射剂制备样品的FPF值接近。
实施例75～78
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000030
制备方法：
(1)实施例75、76，将马来酸茚达特罗、格隆溴铵原料药分别进行气流粉碎，使粉碎后的各个原料药粒度D 90小于5μm。实施例77、78，将马来酸茚达特罗、格隆溴铵原料药以及硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)实施例75、76称取微粉化的处方量的原料药和硬脂酸镁，实施例77、78称取经微粉化的处方量的原辅料混合物，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000031
试验结果表明：格隆溴铵与茚达特罗和硬脂酸镁一起粉碎后，格隆溴铵的FPF值比原料药各自单独粉碎后制备的样品更高。
实施例79～85
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000032
(1)将马来酸茚达特罗和硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品FPF值变化情况。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000033
Figure PCTCN2021071893-APPB-000034
测试结果表明：采用原料药和硬脂酸镁共微粉化后制备的产品，在加速条件下放置，其FPF值变化很小，产品的物理稳定性好。
实施例86～90
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000035
(1)将马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品FPF值变化情况。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000036
测试结果表明：将马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁的混合进行微粉化后，制备的样品在加速条件下放置6个月，FPF值没有显著变化，马来酸茚达特罗和格隆溴铵的物理稳定性好。同时还发现，格隆溴铵与茚达特罗和硬脂酸镁一起粉碎后，格隆溴铵的FPF值比原料药各自单独粉碎后制备的样品更高。
实施例91～94
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000037
(1)将醋酸茚达特罗或茚达特罗与格隆溴铵、硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品FPF值变化情况。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000038
测试结果表明：将醋酸茚达特罗或茚达特罗与格隆溴铵、硬脂酸镁混合一起共微粉化，制得的产品，FPF值在放置过程中无明显变化，物理稳定性好。
实施例95～103
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000039
Figure PCTCN2021071893-APPB-000040
(1)将马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品FPF值变化情况。
FPF(％)检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000041
检测结果表明：增加处方中原料药和硬脂酸镁的占比，加速条件下放置6个月，样品的FPF值没有出现明显的变化，产品物理稳定性好。
实施例104～115
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000042
Figure PCTCN2021071893-APPB-000043
(1)将马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm；将各糖皮质激素原料药也分别进行气流粉碎，使其粒度达到D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物、对应处方量的经微粉化的糖皮质激素原料药，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品FPF值变化情况。
FPF(％)检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000044
Figure PCTCN2021071893-APPB-000045
测试结果表明：马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁共微粉化后，另外加入一种糖皮质激素原料药，制备得到的产品，在加速条件下放置6个月，三种活性成分的FPF值没有显著变化，物理稳定性良好。
实施例116～121
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000046
(1)将马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm；将各糖皮质激素原料药也分别进行气流粉碎，使其粒度达到D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物、对应处方量的经微粉化的糖皮质激素原料药，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
使用NGI药用撞击器，以15L/分钟的流速测定各个实施例样品的FPF值。
FPF(％)检测结果：
实施例 马来酸茚达特罗 格隆溴铵 丙酸氟替卡松
116 50.42 47.99 48.59
117 50.89 48.37 44.62
马来酸茚达特罗 格隆溴铵 布地奈德
118 49.12 48.28 46.52
119 51.34 49.49 44.08
马来酸茚达特罗 格隆溴铵 丙酸倍氯米松
120 52.01 48.98 47.09
121 50.39 47.49 44.54
试验结果表明：不同处方量的糖皮质激素原料药，对于马来酸茚达特罗和格隆溴铵的FPF值没有显著影响，采用马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁共微粉化后制备的三复方气雾剂，马来酸茚达特罗和格隆溴铵的FPF值较高。
实施例122～133
处方：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000047
(1)将马来酸茚达特罗、格隆溴铵和硬脂酸镁放置于三维混合机中进行三维混合30分钟后，将混合物进行气流粉碎，使粉碎后的混合物粒度D 90小于5μm。
(2)称取经微粉化的处方量的原辅料混合物、对应处方量辅料，将其投入到混合桶内。按照上述实施例载明处方量加入HFA-134a。开启混合桶的搅拌(搅拌转速30rpm)，搅拌时间30分钟。如果药液有挥发的情况，则于充填前用抛射剂将药液补充至原重量。开始充填，用Pamasol Suspension filler将混合好的药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
将上述各个实施例样品置于40℃，RH 75％的稳定性留样箱中，考察6个月后各个产品FPF值和杂质变化情况。
检测结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000048
Figure PCTCN2021071893-APPB-000049
测试结果表明：处方中含有聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、油酸中的一种时，马来酸茚达特罗和格隆溴铵的FPF值有一定提升。所有实施例产品在加速条件下放置6个月，FPF值没有显著变化。
杂质HPLC含量(％)检查结果：
Figure PCTCN2021071893-APPB-000050
试验结果表明：实施例122～133在加速条件下放置6个月，产品杂质增加缓慢，化学稳定性良好。

Claims (15)

  1. 一种吸入气雾剂药物组合物，其特征在于，其包含微粉化茚达特罗或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和抛射剂，可选地，所述硬脂酸镁为微粉化形式。
  2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述微粉化茚达特罗药学上可接受的盐为微粉化马来酸茚达特罗或微粉化醋酸茚达特罗，所述抛射剂选自三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷中的至少一种。
  3. 如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中各组分的重量百分含量为：微粉化茚达特罗或其药学上可接受的盐0.0012％～3％，硬脂酸镁0.0005％～0.162％，余量为抛射剂。
  4. 如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还进一步包含微粉化格隆溴铵、微粉化糠酸莫米松、微粉化丙酸氟替卡松、微粉化布地奈德、微粉化丙酸倍氯米松中的至少一种，它们各自在所述组合物中的重量百分含量为0.0006％～1.5％。
  5. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物中各组分的重量百分含量为：微粉化马来酸茚达特罗0.06％～1.2％，微粉化格隆溴铵0.0006％～1.5％，微粉化糠酸莫米松0.005％～1.5％，硬脂酸镁0.0045％～0.081％，余量为抛射剂。
  6. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物每10000g含：微粉化马来酸茚达特罗36.0g，微粉化格隆溴铵19.5g，硬脂酸镁2.9g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。
  7. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物每10000g含：微粉化马来酸茚达特罗6.00g，微粉化格隆溴铵3.00g，微粉化糠酸莫米松12.00g，硬脂酸镁1.05g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。
  8. 如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物每10000g含：微粉化马来酸茚达特罗30.0g，微粉化格隆溴铵16.0g，微粉化糠酸莫米松30.0g，硬脂酸镁2.0g，余量为1,1,1,2-四氟乙烷。
  9. 如权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还进一步包含其它特定辅料，所述其它特定辅料选自油酸、磷脂、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。
  10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述其它特定辅料在所述组合物中的重量百分含量为0.0020％～5％。
  11. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物每10000g还包含聚乙烯 吡咯烷酮-K25或吐温-801.0g，或油酸0.51g。
  12. 如权利要求1～11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的各微粉化组分的粒径分布为D 90≤20μm，优选D 90≤10μm，更优选D 90≤5μm。
  13. 权利要求1～12中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (1)采用气流粉碎机，将各活性成分先单独微粉化或共微粉化，然后与硬脂酸镁混合均匀，得混合物；或将各活性成分和硬脂酸镁先一起混合均匀，然后采用气流粉碎机进行共微粉化，得混合物；
    (2)向步骤(1)制得到的混合物中加入处方量的抛射剂，混合均匀，得药液，必要时等量补加挥发损失掉的抛射剂；
    (3)将步骤(2)制得药液填充到铝罐中，压上定量阀，即得。
  14. 如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还进一步加入油酸、磷脂、吐温-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一种。
  15. 如权利要求13或14所述的制备方法，其特征在于，所述活性成分包括茚达特罗、马来酸茚达特罗或醋酸茚达特罗；优选地，所述活性成分还包括格隆溴铵、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松中的至少一种。
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