[go: up one dir, main page]

TW202128159A - 含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法 - Google Patents

含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202128159A
TW202128159A TW110101717A TW110101717A TW202128159A TW 202128159 A TW202128159 A TW 202128159A TW 110101717 A TW110101717 A TW 110101717A TW 110101717 A TW110101717 A TW 110101717A TW 202128159 A TW202128159 A TW 202128159A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
indacaterol
micronized
glycopyrrolate
magnesium stearate
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW110101717A
Other languages
English (en)
Inventor
張軒邈
毛華
周洋
Original Assignee
四川海思科製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 四川海思科製藥有限公司 filed Critical 四川海思科製藥有限公司
Publication of TW202128159A publication Critical patent/TW202128159A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供一種氣霧劑藥物組合物及其製備方法，所述組合物包含茚達特羅或其鹽、硬脂酸鎂和拋射劑，通過將各組分混合均勻後填充至鋁罐中制得。本發明氣霧劑產品克服了茚達特羅混懸型氣霧劑需預先與輔料製成工程粒子顆粒、製備工藝複雜且可控性差的問題，更好地滿足了臨床需要。

Description

含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法
本發明涉及一種吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法，具體涉及一種含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法，屬吸入氣霧劑技術領域。
全球大約有4200萬哮喘病患者和2800萬慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者。近十年來，隨著全球範圍內的空氣污染和環境惡化，哮喘症的發病率和死亡率呈上升趨勢，每年有超過18萬人死於哮喘。另有分析顯示，到2020年，COPD將從現在的全球死因的第六位攀升至第三位。支氣管擴張劑能改善氣流受限，是治療COPD的主要手段。2019年COPD全球倡議（GOLD）指出，COPD綜合評估B級的患者，初始治療推薦選擇一種長效支氣管擴張劑單藥。目前長效β2-受體激動劑（LABA）或長效抗膽鹼能藥物仍是改善其症狀和減少急性加重的首選治療。
茚達特羅是新一代長效LABA，每日吸入1次，其擴張支氣管的作用可持續24 h。茚達特羅是β2受體的部分激動劑，接近于完全激動劑，其受體親和力與福莫特羅相當，而內在活性高於沙美特羅，故起效更迅速，首劑後5 min內起效。茚達特羅主要通過活化細胞內腺苷酸環化酶催化ATP轉化為cAMP，減少游離鈣離子釋放而致氣道平滑肌鬆弛；茚達特羅能抑制肥大細胞釋放如組胺、白三烯和前列腺素等多種炎症介質，並通過抑制中性粒細胞浸潤、降低血管通透性發揮抗炎作用。茚達特羅可改善COPD患者呼吸困難症狀及生活品質，減少急性加重次數。茚達特羅可改善穩定期患者的肺功能及呼吸困難症狀，在改善生活品質、減少COPD急性加重方面療效與沙美特羅、福莫特羅相當。
現有上市的茚達特羅單方或含有茚達特羅的複方製劑，主要採用乾粉吸入方式給藥，包括昂潤®、傑潤®。乾粉吸入的方式給藥需要病人學習吸藥方法，對於一些嚴重COPD病人可能無法達到吸入能力，藥物無法有效遞送到肺部或遞送劑量下降，使藥物療效下降。由此有必要開發其他的吸入製劑劑型，其中氣霧劑是一種新的選擇。
CN103874483B公開了一種含有茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物，其中茚達特羅需要與載體通過噴霧乾燥等特殊工藝製備為球型的工程化顆粒，再製備為氣霧劑，製備方法複雜，可控性差，生產成本高。
綜上所述，目前報導的混懸型茚達特羅氣霧劑製劑的製備方法複雜，可控性差。因此有必要開發新型的茚達特羅氣霧劑。
本發明提供一種吸入氣霧劑藥物組合物，其包含活性成分茚達特羅或其藥學上可接受的鹽、硬脂酸鎂和拋射劑，可選地，所述活性成分和/或硬脂酸鎂為微粉化形式。
進一步地，所述活性成分茚達特羅藥學上可接受的鹽為馬來酸茚達特羅或其微粉化形式，或醋酸茚達特羅或其微粉化形式，所述拋射劑選自三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷中的至少一種。
進一步地，所述組合物中各組分的重量百分含量為：活性成分茚達特羅或其藥學上可接受的鹽0.0012%~3%，硬脂酸鎂0.0005%~0.162%，餘量為拋射劑。可選地，茚達特羅或其藥學上可接受的鹽為其微粉化形式。
在一些實施方案中，所述組合物還進一步包含活性成分格隆溴銨、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松中的至少一種，它們各自在所述組合物中的重量百分含量為0.0006%~1.5%。可選地，活性成分格隆溴銨、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松為其微粉化形式。
在一些實施方案中，所述組合物中各組分的重量百分含量為：馬來酸茚達特羅0.06%~1.2%，格隆溴銨0.0006%~1.5%，糠酸莫米松0.005%~1.5%，硬脂酸鎂0.0045%~0.081%，餘量為拋射劑。可選地，馬來酸茚達特羅、格隆溴銨、糠酸莫米松為其微粉化形式。可選地，硬脂酸鎂為其微粉化形式。
在一實施方案中，所述組合物每10000g含：馬來酸茚達特羅36.0g，格隆溴銨19.5g，硬脂酸鎂2.9g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷。可選地，馬來酸茚達特羅和/或格隆溴銨和/或硬脂酸鎂為其微粉化形式。
在一實施方案中，所述組合物每10000g含：馬來酸茚達特羅30.0g，格隆溴銨16.0 g，糠酸莫米松30.0g，硬脂酸鎂2.0g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷。可選地，馬來酸茚達特羅和/或格隆溴銨和/或糠酸莫米松和/或硬脂酸鎂為其微粉化形式。
在一實施方案中，所述組合物每10000g含：馬來酸茚達特羅6.00g，格隆溴銨3.00g，糠酸莫米松12.00g，硬脂酸鎂1.05g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷。可選地，馬來酸茚達特羅和/或格隆溴銨和/或糠酸莫米松和/或硬脂酸鎂為其微粉化形式。
在一些實施方案中，所述組合物還進一步包含其它特定輔料，所述其它特定輔料選自油酸、磷脂、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一種。
進一步地，所述其它特定輔料在所述組合物中的重量百分含量為0.0020%~5%。
在一實施方案中，所述組合物每10000g含：微粉化馬來酸茚達特羅36.0g，微粉化格隆溴銨19.5g，硬脂酸鎂2.9g，聚乙烯吡咯烷酮-K25或吐溫-80 1.0g，或油酸0.51g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷；可選地，硬脂酸鎂為微粉化形式。
進一步地，所述的各微粉化組分的粒徑分佈為D90 ≤20μm，優選D90 ≤10μm，更優選D90 ≤5μm。
本發明還提供上述藥物組合物的製備方法，其包括以下步驟： （1）將活性成分和硬脂酸鎂混合均勻，得混合物； （2）向步驟（1）制得到的混合物中加入處方量的拋射劑，混合均勻，得藥液，必要時等量補加揮發損失掉的拋射劑； （3）將步驟（2）制得藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
在一些實施方案中，所述步驟（2）中還進一步加入油酸、磷脂、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一種。
在一些實施方案中，所述活性成分包括茚達特羅、馬來酸茚達特羅或醋酸茚達特羅；優選地，所述活性成分還包括格隆溴銨、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松中的至少一種。 在一些實施方案中，本發明還提供上述藥物組合物的製備方法，其包括以下步驟： （1）採用氣流粉碎機，將各活性成分先單獨微粉化或共微粉化，然後與硬脂酸鎂混合均勻，得混合物；或將各活性成分和硬脂酸鎂先一起混合均勻，然後採用氣流粉碎機進行共微粉化，得混合物； （2）向步驟（1）制得到的混合物中加入處方量的拋射劑，混合均勻，得藥液，必要時等量補加揮發損失掉的拋射劑； （3）將步驟（2）制得藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
在一些實施方案中，所述步驟（2）中還進一步加入油酸、磷脂、無水乙醇、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一種。
本發明的優點和有益效果：本發明提供的含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物的製備工藝簡單且可控，克服了現有茚達特羅混懸型吸入氣霧劑需要先與輔料製成工程粒子顆粒，製備工藝複雜且可控性差的問題，順利實現了茚達特羅氣霧劑製劑的製備，這種茚達特羅氣霧劑製劑更好地滿足了臨床需要。
本發明產品其藥物體外粒子分佈性能優良，可達到較高FPF值(fine particle fraction%, FPF%)，可吸入組分百分比較高。
本發明中所述拋射劑英文代碼和其化學名稱的對應關係如下：
拋射劑英文 代碼 拋射劑化學 名稱
CFC11 三氯一氟甲烷
CFC12 二氯二氟甲烷
CFC114 二氯四氟乙烷
HFA-134a 1,1,1,2-四氟乙烷
HFA-227 1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷
本發明中樣品FPF值的測定均採用英國Copley Scientific公司生產的Next generation impactor （NGI）藥用撞擊器進行測定。
下面結合具體實施方式對本發明的上述發明內容作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於下述實施例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段，做出各種替換和變更，均應包括在本發明的範圍內。
實施例1~5
處方：
實施例 單位：g
馬來酸茚達特羅 硬脂酸鎂 聚乙烯吡咯烷酮 聚乙二醇 HFA-134a
1 6.00 0.12 0 0 9993.88
2 6.00 0.5 0.5 0 9993.00
3 6.00 0.45 0 0.45 9993.10
4 6.00 0.90 1.0 1.0 9991.10
5 6.00 0 0 0 9994.00
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機對馬來酸茚達特羅原料藥進行粉碎，使原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取各實施例中處方量的馬來酸茚達特羅以及輔料硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後FPF值變化情況。測定方法：採用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速進行測試。
檢測結果：
  實施例 0 月 3 月 6 月
FPF （ % ） 1 51.47 48.77 48.49
2 48.62 47.92 46.21
3 49.33 47.52 46.72
4 48.09 46.47 45.24
5 50.03 44.25 41.98
結果表明：不含硬脂酸鎂的實施例5，其穩定性考察中，馬來酸茚達特羅的FPF值下降明顯。
實施例6~8
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松 硬脂酸鎂 HFA-134a
6 6.00 3.00 0 0.12 9990.88
7 6.00 3.00 6.00 0.45 9984.55
8 6.00 3.00 9.00 0.90 9981.10
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和糠酸莫米松各原料藥進行粉碎，使各原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的馬來酸茚達特羅、格隆溴銨、糠酸莫米松原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
實施例9~11
處方：
實施例 單位： g
茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松 硬脂酸鎂 HFA-134a
9 6.00 3.00 0 0.12 9990.88
10 6.00 3.00 6.00 0.45 9984.55
11 6.00 1.00 11.00 0.90 9981.10
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和丙酸氟替卡松原料藥進行粉碎，使各原料藥的細微性D90 均小於5μm。
（2）稱取處方量的茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將實施例6~11樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後FPF值變化情況。測定方法：採用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速進行測試。
檢測結果：
FPF （ % ） 實施例 0 月 6 月
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松
6 52.43 36.42 / 50.02 34.48 /
7 49.89 34.87 37.22 46.28 34.08 33.89
8 50.89 34.98 34.59 47.98 33.29 32.01
實施例 茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松 茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松
9 47.86 35.89 / 45.32 34.78 /
10 49.86 36.12 44.78 45.31 34.98 38.04
11 51.11 37.02 44.98 47.98 35.22 39.54
結果表明：實施例6~11的穩定性考察中，放置6個月後，各活性成分的FPF值下降幅度均較小，FPF值穩定。
實施例12~21
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 硬脂酸鎂 HFA-134a CFC-12 HFA-227
12 0.12 — 9999.88 — —
13 2.00 — 9998.00 — —
14 20.00 1.00 9979.00 — —
15 200.00 10.00 9790.00 — —
16 300.00 15.00 9685.00 — —
17 0.12 — — — 9999.88
18 2.00 0.10 — 9997.90 —
19 20.00 1.00 — — 9980.00
20 200.00 10.00 — 9790.00 —
21 300.00 15.00 — — 9700.00
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機對馬來酸茚達特羅原料藥進行粉碎，使原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的馬來酸茚達特羅原料藥和輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a、CFC-12、HFA-227。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定實施例12、實施例13、實施例15、實施例20樣品的FPF值。同時將優選實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察3個月後FPF值變化情況。
檢測結果：
　 實施例 0 月 3 月 6 月
FPF （ % ） 12 50.47 43.77 41.17
13 45.69 40.92 39.31
15 49.59 48.52 46.62
20 47.47 47.19 45.30
試驗結果表明，處方中不含有硬脂酸鎂時，樣品進行加速穩定性測試時馬來酸茚達特羅的FPF值明顯下降，但是處方中含有硬脂酸鎂時，加速6月時測試馬來酸茚達特羅的FPF值，結果基本保持穩定。
實施例22~33
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 HFA-134a
22 6.00 3.00 - 9991.00
23 6.00 3.00 0.45 9990.55
24 7.00 3.50 0.53 9988.97
25 8.00 4.00 0.60 9987.40
26 9.00 4.50 0.68 9985.82
27 6.00 0.50 0.33 9993.17
28 6.00 1.00 0.35 9992.65
29 6.00 2.00 0.40 9991.60
30 6.00 4.00 0.50 9989.50
31 6.00 5.00 0.55 9988.45
32 6.00 8.00 0.70 9985.30
33 6.00 12.00 0.90 9981.10
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對馬來酸茚達特羅、格隆溴銨原料藥進行氣流粉碎，使各原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的馬來酸茚達特羅和格隆溴銨原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
22 45.21 29.13
23 48.25 34.98
24 49.32 34.25
25 47.52 35.21
26 48.69 36.41
27 47.23 36.22
28 49.15 35.45
29 48.09 34.09
30 50.01 35.09
31 48.32 34.79
32 47.98 36.42
33 48.97 34.17
試驗結果表明，在馬來酸茚達特羅和硬脂酸鎂的二元體系中引入格隆溴銨，馬來酸茚達特羅的FPF值沒有明顯變化，同時我們還驚訝的發現，含有硬脂酸鎂的體系中，格隆溴銨的FPF值更高。
實施例34~45
處方：
實施例 單位： g
茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 油酸 磷脂 無水乙醇 吐溫 80 聚乙二醇 聚乙烯吡咯烷酮 HFA-134a
34 6.00 3.00 0.45 — — — 2.20 — — 9988.35
35 6.00 3.00 0.45 — — — 0.44 — — 9990.11
36 6.00 3.00 0.45 — — — — 20.0 — 9970.55
37 6.00 3.00 0.45 — — — — 4.00 — 9986.55
38 6.00 3.00 0.45 — — — — — 1.00 9989.55
39 6.00 3.00 0.45 — — — — — 0.20 9990.35
40 6.00 3.00 0.45 100.0 — — — — — 9890.55
41 6.00 3.00 0.45 20.0 — — — — — 9970.55
42 6.00 3.00 0.45 — 100.0 — — — — 9890.55
43 6.00 3.00 0.45 — 20.0 — — — — 9970.55
44 6.00 3.00 0.45 — — 500.0 — — — 9490.55
45 6.00 3.00 0.45 — — 100.0 — — — 9890.55
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對茚達特羅、格隆溴銨原料藥進行氣流粉碎，使各原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的茚達特羅和格隆溴銨原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入油酸、磷脂、無水乙醇、吐溫80、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定實施例34~45樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
茚達特羅 格隆溴 銨
34 50.31 37.21
35 49.02 36.25
36 48.98 35.22
37 50.14 34.87
38 48.21 36.01
39 48.94 35.42
40 51.21 38.03
41 50.07 36.97
42 49.45 36.14
43 48.32 37.28
44 55.48 36.78
45 52.13 35.42
試驗結果表明，含有茚達特羅、格隆溴銨、硬脂酸鎂的三元體系中加入其他輔料，制得的樣品FPF值不受影響。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品雜質變化情況。
雜質HPLC含量（%）檢測結果：
　 實施例34 實施例35 實施例36
格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.131 0.065 0.139 未檢出 0.161 0.075 0.159 未檢出 0.122 0.059 0.129
3月 未檢出 0.154 0.095 0.198 未檢出 0.172 0.082 0.169 未檢出 0.149 0.077 0.185
6月 0.023 0.179 0.121 0.224 未檢出 0.188 0.098 0.189 未檢出 0.187 0.103 0.203
　 實施例37 實施例38 實施例39
格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.136 0.055 0.128 未檢出 0.149 0.075 0.152 未檢出 0.121 0.057 0.149
3月 未檢出 0.149 0.075 0.148 未檢出 0.163 0.098 0.189 未檢出 0.149 0.098 0.187
6月 未檢出 0.198 0.099 0.223 0.019 0.198 0.121 0.232 未檢出 0.182 0.124 0.221
　 實施例40 實施例41 實施例42
格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.122 0.087 0.169 未檢出 0.181 0.055 0.157 未檢出 0.119 0.071 0.162
3月 未檢出 0.189 0.121 0.203 未檢出 0.232 0.099 0.198　 0.023 0.159 0.112 0.192
6月 未檢出 0.225 0.204 0.241 未檢出 0.268 0.176 0.231 0.034 0.201 0.189 0.231
　 實施例43 實施例44 實施例45
格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅 格隆溴銨 茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.140 0.082 0.159 0.087 0.161 0.085 0.177 0.051 0.151 0.105 0.189
3月 未檢出 0.179 0.114 0.200 0.142 0.221 0.142 0.219 0.102 0.201 0.169 0.229　
6月 0.029 0.198 0.169 0.242 0.202 0.249 0.221 0.289 0.198 0.236 0.203 0.298
試驗結果表明，含有茚達特羅、格隆溴銨、硬脂酸鎂的三元體系中，輔料磷脂、油酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80對產品化學穩定性影響較小。
上表中格隆溴銨雜質I、雜質J的結構式為：
Figure 02_image001
實施例46~50
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 HFA-134a
46 6.00 3.00 0.05 9990.95
47 6.00 3.00 0.27 9990.73
48 6.00 3.00 0.63 9990.37
49 6.00 3.00 0.81 9990.19
50 6.00 3.00 1.08 9989.92
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對馬來酸茚達特羅、格隆溴銨原料藥進行氣流粉碎，使各原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的馬來酸茚達特羅和格隆溴銨原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
46 47.36 31.78
47 48.98 34.78
48 48.67 36.46
49 48.21 36.98
50 50.33 38.27
試驗結果表明，含有馬來酸茚達特羅、格隆溴銨、硬脂酸鎂的三元體系產品中，我們發現隨硬脂酸鎂用量的增加，馬來酸茚達特羅的FPF值均能維持較高的水準，同時格隆溴銨的FPF值有顯著提高。
實施例51~63
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松 硬脂酸鎂 HFA-134a
51 6.00 3.00 0.50 0.48 9990.02
52 6.00 3.00 1.00 0.50 9989.50
53 6.00 3.00 3.00 0.60 9987.40
54 6.00 3.00 6.00 0.75 9984.25
55 6.00 3.00 9.00 0.90 9981.10
56 6.00 3.00 12.00 1.05 9977.95
57 6.00 3.00 6.00 0.30 9984.70
58 6.00 3.00 6.00 1.20 9983.80
59 6.00 3.00 6.00 1.50 9983.50
60 6.00 150.00 6.00 16.20 9821.80
61 6.00 0.06 6.00 0.60 9987.34
62 6.00 3.00 150.00 7.95 9833.05
63 6.00 3.00 0.06 0.45 9990.49
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對馬來酸茚達特羅、格隆溴銨、糠酸莫米松原料藥和硬脂酸鎂進行氣流粉碎，使各原料藥和輔料的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的馬來酸茚達特羅、格隆溴銨、糠酸莫米松原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松
51 49.58 35.66 34.25
52 48.23 34.39 33.79
53 48.79 37.39 33.98
54 50.23 35.47 33.24
55 48.45 36.39 35.41
56 47.39 34.29 34.39
57 49.07 37.82 33.34
58 49.38 36.43 35.09
59 52.17 35.97 34.28
60 50.79 32.79 33.79
61 47.69 38.45 36.48
62 48.49 36.46 32.48
63 52.31 39.47 38.17
試驗結果表明，在馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂的體系中，加入糠酸莫米松後構成的四元體系產品，各個原料藥的FPF值均較高，並且實施例間差異較小。
實施例64~67
處方：
實施例 單位： g
茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松 硬脂酸鎂 HFA-134a
64 6.00 3.00 3.00 0.12 9987.88
65 6.00 3.00 6.00 0.45 9984.55
66 6.00 3.00 9.00 0.90 9981.10
67 6.00 3.00 12.00 1.47 9977.53
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松原料藥進行氣流粉碎，使各原料藥的細微性D90 小於5μm。
（2）稱取處方量的茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松原料藥以及輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松
64 47.64 33.79 36.72
65 49.23 34.28 36.03
66 50.11 34.98 36.29
67 48.79 35.33 34.98
試驗結果表明，在茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松和硬脂酸鎂構成的四元體系產品中，各個原料藥的FPF值均較高，並且實施例間差異較小。
實施例68~70
處方：
實施例 單位： g
醋酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松 硬脂酸鎂 HFA-134a
68 6.00 3.00 0 0.12 9990.88
69 6.00 3.00 6.00 0.45 9984.55
70 6.00 3.00 9.00 0.90 9981.10
製備方法：
（1）使用氣流粉碎機分別對醋酸茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松原料藥以及硬脂酸鎂進行氣流粉碎，使各原料藥和輔料的細微性D90 均小於5 μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的醋酸茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松原料藥以及微粉化的輔料硬脂酸鎂，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
醋酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松
68 47.63 35.21 36.12
69 49.22 36.77 34.57
70 48.26 33.98 34.89
試驗結果表明，在醋酸茚達特羅、格隆溴銨、丙酸氟替卡松和硬脂酸鎂構成的四元體系產品中，各個原料藥的FPF值均較高，並且實施例間差異較小。
實施例71~74
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 CFC11 CFC12 CFC114 HFA-227
71 6.00 3.00 0.2 9990.8  -- -- --
72 6.00 3.00 0.45 -- 9990.55 -- --
73 6.00 3.00 0.90 -- -- 9990.10  
74 6.00 3.00 0.90 -- -- -- 9990.10
製備方法：
（1）將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨原料藥以及硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
71 47.98 42.21
72 45.69 43.62
73 46.99 44.32
74 49.22 46.94
測試結果表明：不同的拋射劑對產品FPF值沒有顯著影響，各拋射劑製備樣品的FPF值接近。
實施例75~78
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 HFA-134a
75 24 12 0.45 9963.55
76 24 12 0.9 9963.10
77 24 12 0.45 9963.55
78 24 12 0.9 9963.10
製備方法：
（1）實施例75、76，將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨原料藥分別進行氣流粉碎，使粉碎後的各個原料藥細微性D90 小於5μm。實施例77、78，將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨原料藥以及硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）實施例75、76稱取微粉化的處方量的原料藥和硬脂酸鎂，實施例77、78稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
檢測結果：
實施例 FPF （ % ）
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
75 48.30 41.96
76 49.22 40.54
77 50.37 47.98
78 53.25 49.11
試驗結果表明：格隆溴銨與茚達特羅和硬脂酸鎂一起粉碎後，格隆溴銨的FPF值比原料藥各自單獨粉碎後製備的樣品更高。
實施例79~85
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 硬脂酸鎂 HFA-134a
79 6.00 0.1 9993.90
80 6.00 0.3 9993.70
81 6.00 0.5 9993.50
82 6.00 0.7 9993.30
83 3.00 0.1 9996.90
84 3.00 0.15 9996.85
85 3.00 0.3 9996.70
（1）將馬來酸茚達特羅和硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品FPF值變化情況。
檢測結果：
FPF （ % ） 實施例 0 月 3 月 6 月
79 50.42 49.48 50.11
80 49.47 48.48 48.99
81 53.17 52.18 51.28
82 52.09 51.29 51.57
83 49.12 49.02 48.73
84 52.47 52.17 52.02
85 48.33 48.98 48.28
測試結果表明：採用原料藥和硬脂酸鎂共微粉化後製備的產品，在加速條件下放置，其FPF值變化很小，產品的物理穩定性好。
實施例86~90
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 HFA-134a
86 3.5 3.50 0.35 9992.65
87 3.5 1.75 0.26 9994.49
88 3.5 0.88 0.22 9995.40
89 3.5 1.75 0.13 9994.62
90 3.5 1.75 0.53 9994.22
（1）將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品FPF值變化情況。
檢測結果：
FPF （ % ） 實施例 0 月 3 月 6 月
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
86 47.98 43.25 47.64 43.07 47.29 42.89
87 52.33 45.79 52.02 45.24 51.87 45.10
88 50.08 46.79 49.23 46.17 49.86 45.68
89 48.21 43.78 48.07 43.98 47.64 43.32
90 49.07 45.98 49.11 45.09 48.52 44.78
測試結果表明：將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂的混合進行微粉化後，製備的樣品在加速條件下放置6個月，FPF值沒有顯著變化，馬來酸茚達特羅和格隆溴銨的物理穩定性好。同時還發現，格隆溴銨與茚達特羅和硬脂酸鎂一起粉碎後，格隆溴銨的FPF值比原料藥各自單獨粉碎後製備的樣品更高。
實施例91~94
處方：
實施例 單位： g
醋酸茚達特羅 茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 HFA-134a
91 3.0 -- 1.75 0.24 9992.65
92 3.0 -- 1.50 0.24 9994.49
93 -- 2.8 1.75 0.24 9995.40
94 -- 2.8 1.40 0.24 9994.62
（1）將醋酸茚達特羅或茚達特羅與格隆溴銨、硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品FPF值變化情況。
檢測結果：
FPF （ % ） 實施例 0 月 3 月 6 月
醋酸茚達特羅 格隆溴 銨 酸酸茚達特羅 格隆溴 銨 酸酸茚達特羅 格隆溴 銨
91 54.72 46.79 52.17 47.32 53.89 46.77
92 50.39 45.98 50.86 46.98 49.78 46.02
  茚達特羅 格隆溴 銨 茚達特羅 格隆溴 銨 茚達特羅 格隆溴 銨
93 50.79 49.22 51.08 48.78 50.69 48.88
94 49.98 47.64 49.23 49.23 49.88 48.29
測試結果表明：將醋酸茚達特羅或茚達特羅與格隆溴銨、硬脂酸鎂混合一起共微粉化，制得的產品，FPF值在放置過程中無明顯變化，物理穩定性好。
實施例95~103
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 HFA-134a
95 12 6.7 0.94 9980.37
96 24 13.0 1.85 9961.15
97 36 19.5 2.90 9941.60
98 48 26.7 3.74 9921.57
99 60 33.3 4.67 9902.04
100 72 40 5.60 9882.40
101 36 20.0 1.40 9942.60
102 36 20.0 5.60 9938.40
103 36 20.0 8.40 9935.60
（1）將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品FPF值變化情況。
FPF（%）檢測結果：
實施例 0 月 3 月 6 月
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
95 49.65 46.78 51.23 47.12 50.47 46.89
96 52.33 48.25 51.22 47.48 50.79 46.79
97 51.09 46.46 50.19 46.03 50.61 46.13
98 49.81 44.32 50.14 45.31 50.01 45.01
99 47.96 46.11 47.69 46.64 48.01 46.98
100 54.23 45.44 53.41 45.17 52.14 46.02
101 51.09 45.73 50.49 44.98 50.17 46.91
102 50.44 46.17 50.19 45.47 49.69 46.02
103 51.19 48.03 51.02 47.65 49.89 47.07
檢測結果表明：增加處方中原料藥和硬脂酸鎂的占比，加速條件下放置6個月，樣品的FPF值沒有出現明顯的變化，產品物理穩定性好。
實施例104~115
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 丙酸氟替卡松 糠酸莫米松 布地奈 德 丙酸倍氯米松 HFA-134a
104 30 10 2.0 10 -- -- -- 9948.00
105 30 20 2.5 15 -- -- -- 9932.50
106 30 30 3.0 20 -- -- -- 9917.00
107 30 10 2.0 -- 10 -- -- 9948.00
108 30 16 2.0 -- 30 -- -- 9922.00
109 30 30 3.0 -- 20 -- -- 9917.00
110 30 10 2.0 -- -- 10 -- 9948.00
111 30 20 2.5 -- -- 15 -- 9932.50
112 30 30 3.0 -- -- 20 -- 9917.00
113 30 10 2.0 -- -- -- 10 9948.00
114 30 20 2.5 -- -- -- 15 9932.50
115 30 30 3.0 -- -- -- 20 9917.00
（1）將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm；將各糖皮質激素原料藥也分別進行氣流粉碎，使其細微性達到D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物、對應處方量的經微粉化的糖皮質激素原料藥，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品FPF值變化情況。
FPF(%)檢測結果：
實施例 0 月 3 月 6 月
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松
104 51.07 46.07 39.41 51.23 46.29 40.09 49.98 47.12 40.11
105 52.27 45.47 38.44 50.39 45.96 38.12 51.61 45.56 38.64
106 48.98 44.49 39.69 49.69 44.98 38.96 49.65 45.19 38.23
  馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 糠酸莫米松
107 49.96 48.47 36.47 51.02 46.03 37.36 50.49 48.13 37.64
108 48.19 45.96 36.01 49.69 46.47 36.79 50.12 46.23 36.54
109 50.39 44.46 34.98 49.39 45.48 35.48 48.81 46.21 34.74
  馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 布地奈 德 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 布地奈 德 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 布地奈 德
110 52.33 45.47 40.69 51.39 46.32 41.09 50.47 45.02 40.65
111 50.34 45.96 41.17 50.66 46.09 41.25 51.36 45.49 41.02
112 48.69 47.07 42.09 48.56 47.01 40.25 49.05 47.41 40.69
  馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸倍氯米松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸倍氯米松 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸倍氯米松
113 47.69 44.99 41.39 48.01 44.69 40.69 49.21 45.21 40.12
114 49.69 45.98 42.98 50.36 45.59 41.73 50.21 45.69 41.00
115 50.44 46.47 44.14 49.49 46.93 44.01 50.05 46.48 43.15
測試結果表明：馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂共微粉化後，另外加入一種糖皮質激素原料藥，製備得到的產品，在加速條件下放置6個月，三種活性成分的FPF值沒有顯著變化，物理穩定性良好。
實施例116~121
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 丙酸氟替卡松 布地奈 德 丙酸倍氯米松 HFA-134a
116 20 10 2.5 0.06 - - 9967.44
117 20 10 2.5 150 - - 9817.50
118 20 10 2.5 - 0.06 - 9967.44
119 20 10 2.5 - 150 - 9817.50
120 20 10 2.5 - - 0.06 9967.44
121 20 20 2.5 - - 150 9817.50
（1）將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm；將各糖皮質激素原料藥也分別進行氣流粉碎，使其細微性達到D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物、對應處方量的經微粉化的糖皮質激素原料藥，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
使用NGI藥用撞擊器，以15 L/分鐘的流速測定各個實施例樣品的FPF值。
FPF(%)檢測結果：
實施例 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸氟替卡松
116 50.42 47.99 48.59
117 50.89 48.37 44.62
  馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 布地奈 德
118 49.12 48.28 46.52
119 51.34 49.49 44.08
  馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 丙酸倍氯米松
120 52.01 48.98 47.09
121 50.39 47.49 44.54
試驗結果表明：不同處方量的糖皮質激素原料藥，對於馬來酸茚達特羅和格隆溴銨的FPF值沒有顯著影響，採用馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂共微粉化後製備的三複方氣霧劑，馬來酸茚達特羅和格隆溴銨的FPF值較高。
實施例122~133
處方：
實施例 單位： g
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 硬脂酸鎂 聚乙烯吡咯烷酮 吐溫 80 油酸 聚乙二醇 HFA-134a
122 35 20 2.75 0.5 -- -- -- 9941.75
123 36 19.5 2.90 1.0 -- -- -- 9940.60
124 35 20 2.75 1.5 -- -- -- 9940.75
125 35 20 2.75 -- 0.5 -- -- 9941.75
126 36 19.5 2.90 -- 1.0 -- -- 9940.60
127 35 20 2.75 -- 1.5 -- -- 9940.75
128 35 20 2.75 -- -- 0.25 -- 9942.00
129 36 19.5 2.90 -- -- 0.51 -- 9941.09
130 35 20 2.75 -- -- 1.0 -- 9941.25
131 35 20 2.75 -- -- -- 0.5 9941.75
132 35 20 2.75 -- -- -- 1.0 9941.25
133 35 20 2.75 -- -- -- 1.5 9940.75
（1）將馬來酸茚達特羅、格隆溴銨和硬脂酸鎂放置於三維混合機中進行三維混合30分鐘後，將混合物進行氣流粉碎，使粉碎後的混合物細微性D90 小於5μm。
（2）稱取經微粉化的處方量的原輔料混合物、對應處方量輔料，將其投入到混合桶內。按照上述實施例載明處方量加入HFA-134a。開啟混合桶的攪拌（攪拌轉速30rpm），攪拌時間30分鐘。如果藥液有揮發的情況，則於充填前用拋射劑將藥液補充至原重量。開始充填，用Pamasol Suspension filler 將混合好的藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
將上述各個實施例樣品置於40℃，RH 75%的穩定性留樣箱中，考察6個月後各個產品FPF值和雜質變化情況。
檢測結果：
FPF （ % ） 實施例 0 月 3 月 6 月
馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴 銨
122 58.21 52.02 62.15 53.12 60.65 52.69
123 60.89 56.80 59.77 55.55 59.27 56.09
124 58.44 51.69 58.14 51.78 58.39 51.96
125 56.86 54.38 57.07 54.02 56.89 53.98
126 53.68 54.78 54.33 54.02 53.98 54.12
127 58.01 51.32 57.64 50.96 57.23 51.98
128 54.81 46.55 56.96 46.25 55.42 46.78
129 56.44 49.04 53.96 50.02 54.69 49.14
130 52.73 48.17 50.02 48.69 49.89 48.26
131 48.62 45.72 49.67 46.04 50.12 45.98
132 48.56 44.86 50.94 44.69 50.49 45.69
133 50.29 46.11 48.28 45.89 49.02 45.48
測試結果表明：處方中含有聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80、油酸中的一種時，馬來酸茚達特羅和格隆溴銨的FPF值有一定提升。所有實施例產品在加速條件下放置6個月，FPF值沒有顯著變化。
雜質HPLC含量（%）檢查結果：
　 實施例122 實施例123 實施例124
格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.052 0.052 0.121 未檢出 0.057 0.069 0.141 未檢出 0.032 0.060 0.111
3月 未檢出 0.047 0.071 0.146 未檢出 0.052 0.082 0.176 未檢出 0.057 0.067 0.139
6月 未檢出 0.067 0.119 0.171 未檢出 0.059 0.132 0.189 未檢出 0.052 0.098 0.164
　 實施例125 實施例126 實施例127
格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.025 0.047 0.109 未檢出 0.054 0.065 0.145 未檢出 0.032 0.054 0.129
3月 未檢出 0.039 0.068 0.138 未檢出 0.062 0.089 0.185 未檢出 0.048 0.072 0.164
6月 未檢出 0.044 0.089 0.162 未檢出 0.059 0.104 0.192 未檢出 0.059 0.063 0.179
　 實施例128 實施例129 實施例130
格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.045 0.032 0.129 未檢出 0.042 0.051 0.132 未檢出 0.029 0.052 0.150
3月 未檢出 0.039 0.051 0.151 未檢出 0.044 0.058 0.165 未檢出 0.043 0.086 0.172
6月 未檢出 0.050 0.059 0.190 未檢出 0.062 0.063 0.184 未檢出 0.049 0.092 0.194
　 實施例131 實施例132 實施例133
格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅 格隆溴銨 馬來酸茚達特羅
雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質 雜質I 雜質J 未知總雜 總雜質
0月 未檢出 0.045 0.032 0.169 未檢出 0.039 0.052 0.149 未檢出 0.049 0.032 0.139
3月 未檢出 0.043 0.056 0.182 未檢出 0.049 0.076 0.152 未檢出 0.063 0.046 0.147
6月 未檢出 0.067 0.072 0.209 未檢出 0.042 0.091 0.187 未檢出 0.069 0.068 0.184
試驗結果表明：實施例122~133在加速條件下放置6個月，產品雜質增加緩慢，化學穩定性良好。
無
無
無

Claims (15)

  1. 一種吸入氣霧劑藥物組合物，其特徵在於，其包含微粉化茚達特羅或其藥學上可接受的鹽、硬脂酸鎂和拋射劑，可選地，所述硬脂酸鎂為微粉化形式。
  2. 如請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述微粉化茚達特羅藥學上可接受的鹽為微粉化馬來酸茚達特羅或微粉化醋酸茚達特羅，所述拋射劑選自三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷中的至少一種。
  3. 如請求項1或2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物中各組分的重量百分含量為：微粉化茚達特羅或其藥學上可接受的鹽0.0012%~3%，硬脂酸鎂0.0005%~0.162%，餘量為拋射劑。
  4. 如請求項1~3中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物還進一步包含微粉化格隆溴銨、微粉化糠酸莫米松、微粉化丙酸氟替卡松、微粉化布地奈德、微粉化丙酸倍氯米松中的至少一種，它們各自在所述組合物中的重量百分含量為0.0006%~1.5%。
  5. 如請求項4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物中各組分的重量百分含量為：微粉化馬來酸茚達特羅0.06%~1.2%，微粉化格隆溴銨0.0006%~1.5%，微粉化糠酸莫米松0.005%~1.5%，硬脂酸鎂0.0045%~0.081%，餘量為拋射劑。
  6. 如請求項4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物每10000g含：微粉化馬來酸茚達特羅36.0g，微粉化格隆溴銨19.5g，硬脂酸鎂2.9g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷。
  7. 如請求項4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物每10000g含：微粉化馬來酸茚達特羅6.00g，微粉化格隆溴銨3.00g，微粉化糠酸莫米松12.00g，硬脂酸鎂1.05g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷。
  8. 如請求項4所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物每10000g含：微粉化馬來酸茚達特羅30.0g，微粉化格隆溴銨16.0g，微粉化糠酸莫米松30.0g，硬脂酸鎂2.0g，餘量為1,1,1,2-四氟乙烷。
  9. 如請求項1~8中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物還進一步包含其它特定輔料，所述其它特定輔料選自油酸、磷脂、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一種。
  10. 如請求項9所述的藥物組合物，其特徵在於，所述其它特定輔料在所述組合物中的重量百分含量為0.0020%~5%。
  11. 如請求項6所述的藥物組合物，其特徵在於，所述組合物每10000g還包含聚乙烯吡咯烷酮-K25或吐溫-80 1.0g，或油酸0.51g。
  12. 如請求項1~11中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的各微粉化組分的粒徑分佈為D90 ≤20μm，優選D90 ≤10μm，更優選D90 ≤5μm。
  13. 請求項1~12中任一項所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟： （1）    採用氣流粉碎機，將各活性成分先單獨微粉化或共微粉化，然後與硬脂酸鎂混合均勻，得混合物；或將各活性成分和硬脂酸鎂先一起混合均勻，然後採用氣流粉碎機進行共微粉化，得混合物； （2）向步驟（1）制得到的混合物中加入處方量的拋射劑，混合均勻，得藥液，必要時等量補加揮發損失掉的拋射劑； （3）將步驟（2）制得藥液填充到鋁罐中，壓上定量閥，即得。
  14. 如請求項13所述的製備方法，其特徵在於，所述步驟（2）中還進一步加入油酸、磷脂、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的至少一種。
  15. 如請求項13或14所述的製備方法，其特徵在於，所述活性成分包括茚達特羅、馬來酸茚達特羅或醋酸茚達特羅；優選地，所述活性成分還包括格隆溴銨、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、布地奈德、丙酸倍氯米松中的至少一種。
TW110101717A 2020-01-15 2021-01-15 含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法 TW202128159A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010039562 2020-01-15
CNCN202010039562.2 2020-01-15
CNCN202110026312.X 2021-01-08
CN202110026312 2021-01-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202128159A true TW202128159A (zh) 2021-08-01

Family

ID=76863615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110101717A TW202128159A (zh) 2020-01-15 2021-01-15 含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN116194087A (zh)
TW (1) TW202128159A (zh)
WO (1) WO2021143785A1 (zh)

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0613161D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
PL2552424T3 (pl) * 2010-04-01 2018-10-31 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Sposób wytwarzania cząstek nośnika do suchych proszków do inhalacji
EP2560611B1 (en) * 2010-04-21 2018-01-03 Chiesi Farmaceutici S.p.A. "process for providing particles with reduced electrostatic charges"
WO2012098495A1 (en) * 2011-01-19 2012-07-26 Glenmark Pharmaceuticals Sa Pharmaceutical composition that includes revamilast and a beta-2 agonist
CN102247380A (zh) * 2011-08-19 2011-11-23 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以布地奈德与茚达特罗为活性成分的复方制剂
GB201305825D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Vectura Ltd New use
SI3191081T1 (sl) * 2014-09-09 2020-07-31 Vectura Limited Formulacija, ki vsebuje glikopirolat, postopek in naprava
CN105412049B (zh) * 2014-09-16 2020-01-07 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法
CN104225739A (zh) * 2014-09-30 2014-12-24 四川普锐特医药科技有限责任公司 一种医用定量吸入气雾剂
CN105982880A (zh) * 2015-03-16 2016-10-05 四川海思科制药有限公司 一种干粉吸入剂药物组合物及其制备方法
CN106551909A (zh) * 2015-09-23 2017-04-05 苏州欧米尼医药有限公司 一种高分散微细粉体颗粒的制备方法
DK3377108T3 (da) * 2015-11-16 2020-04-20 Chiesi Farm Spa Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et anticholinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum
CN108348614B (zh) * 2015-11-16 2021-09-21 奇斯药制品公司 制备包含抗胆碱能药、皮质类固醇和β-肾上腺素能药的干粉制剂的方法
ES2949975T3 (es) * 2016-09-19 2023-10-04 Mexichem Fluor Sa De Cv Composición farmacéutica que comprende indacaterol
CN107243080B (zh) * 2017-06-21 2021-11-12 上海上药信谊药厂有限公司 一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法
CN109200034A (zh) * 2017-06-30 2019-01-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种可吸入干粉形式的组合物及其制备方法
WO2020019952A1 (zh) * 2018-07-26 2020-01-30 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
CN116196298A (zh) * 2018-07-26 2023-06-02 四川海思科制药有限公司 一种含格隆铵盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
CN108771761B (zh) * 2018-08-16 2021-12-14 上海方予健康医药科技有限公司 一种糖皮质激素与β2受体激动剂的复方干粉吸入剂的制备工艺
CN109745564A (zh) * 2019-01-28 2019-05-14 上海方予健康医药科技有限公司 一种吸入干粉组合物的制备方法
CN109745565B (zh) * 2019-01-28 2021-05-18 上海方予健康医药科技有限公司 一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021143785A1 (zh) 2021-07-22
CN116194087A (zh) 2023-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230364015A1 (en) Process for providing particles with reduced electrostatic charges
US4405598A (en) Composition for treating asthma
EP1372608B1 (de) Medizinische aerosolformulierungen
EP1102579A1 (de) Medizinische aerosolformulierungen
EP1069887A1 (en) Aerosol composition
US20100095963A1 (en) Pharmaceutical compositions
Keating Tiotropium Respimat® Soft Mist™ inhaler: a review of its use in chronic obstructive pulmonary disease
EP3527198A1 (en) Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation
MXPA02011132A (es) Formulaciones que contienen una droga glucocorticoide para el tratamiento de enfermedades broncopulmonares.
TW202128159A (zh) 含茚達特羅的吸入氣霧劑藥物組合物及其製備方法
WO2017089404A1 (en) Pharmaceutical composition
CA1112567A (en) Disodium cromoglycate self-propelling compositions
JP6653323B2 (ja) 吸入可能な製剤
RU2521975C1 (ru) Комбинированный аэрозольный препарат на основе салметерола и флутиказона для лечения заболеваний органов дыхания
WO2019060595A1 (en) INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM
Warren et al. The Performance of Opt2Fill® Propellant Dispersible Tablet pMDI Formulations of Salbutamol Sulphate and Salbutamol Sulphate with Beclometasone Dipropionate in HFA 134a and HFA 152a.
VP et al. A Novel Metered Dose Inhalation Formulations with Formoterol 6 Mcg and Beclomethasone 200 Mcg by Using Breath Actuated Inhaler
TW201618759A (zh) 具有經改善之組合型活性成分之穩定性的吸入型調配物乾粉末
KR20180101438A (ko) 7-아조니아바이사이클로[2.2.1]헵탄 유도체의 건조 분말 흡입기 조성물
SG178764A1 (en) Stable pharmaceutical drug aerosols