CN109745565A - 一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法，该干粉组合物含有长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂、稳定剂和药用载体，其中，所述稳定剂中的一部分与所述长效β受体激动剂形成包覆物，该部分稳定剂的用量为使得所述长效β受体激动剂完全被包裹的用量。本发明的干粉组合物具有良好的化学稳定性，并可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。

Description

一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法。

背景技术

长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂均是常见的用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物。长效胆碱能受体阻断剂可以与乙酰胆碱受体和β受体结合，从而抑制胆碱递质所介导的支气管紧张性，还能阻断迷走神经所介导的支气管收缩反射。长效β受体激动剂可以与β受体结合，升高环磷腺苷(cAMP)水平，使气管平滑肌舒张，还可能减少肥大细胞介质的释放，抑制嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的应答，增加黏膜纤毛输送。两者联用可缓解慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困难症状，药效强于单独给药。两者制成干粉吸入剂后药物可经给药器雾化后沉积在肺部吸收，药物靶向性进一步增强，毒副作用明显降低，起效速度也明显变快，经临床试验验证有着很好的安全性和耐受性。

长效胆碱能受体阻断剂属于托烷类药物，多数是莨菪烷等衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯形成的生物碱，其分子结构因含有酯键易于水解较不稳定。长效β受体激动剂(拟肾上腺素药物)分子结构中具有苯乙胺的基本结构，且苯环上有酚羟基，对碱敏感，在空气中遇到光或热易氧化。药物干粉吸入剂属于固体制剂，粉体颗粒(包含有效成分及其他辅料)、颗粒表面的水分、颗粒间隙的空气构成了固、液、气三相共存的体系。由于干粉吸入剂靶向性较强，两种药物活性成分用量通常较低，其在处方中的占比通常在0.05～5.0％，甚至要低于主要辅料(如乳糖)中的水分或者是杂质的含量。为了使干粉吸入剂有效成分能够抵达肺部，往往会先对有效成分做微粉化处理，其粒径通常小于5μm，不仅大大提升了粉体的比表面积，也使其更易与颗粒较大的填充剂表面吸附的水分及杂质接触从而发生反应。复方干粉吸入剂的两种有效成分之间也有潜在的相容性风险。这些因素使得长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂与适当的填充剂和添加剂混合形成复方制剂后，化学稳定性较差，在放置过程中有效成分易发生降解，影响药物的安全性和有效性。

CN105125542专利中公开了噻托溴铵和福莫特罗的药用组合物可治疗呼吸道和肺部炎症性疾病，其中涉及到噻托溴铵和福莫特罗的粉雾剂剂型，但粉雾剂处方仅包括噻托溴铵、福莫特罗和乳糖，且制备工艺采用共混合形式，制备出的产品稳定性较低，放置一段时间产品的杂质含量提高，产品货架期降低。

受限于药物递送时对雾化的要求，原辅料难以采用包衣或是形成稳定的包合物的方法。另一方面从吸入给药的安全性考虑，干粉吸入制剂中无法加入常见的稳定剂、抗氧剂等，且由于水分过低易产生静电或是引起包装系统(如胶囊或塑料材料)的性质改变，干燥剂的使用也常常受到一定的限制。因此吸入制剂中非常需要开发出提升产品化学稳定性的手段。

发明内容

为了克服现有技术中存在的产品稳定性问题，本发明提供一种用于吸入的干粉组合物及其制备方法，所制备的干粉组合物具有良好的化学稳定性，并可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。

本发明采用如下技术方案来解决。

一方面，本发明提供一种用于吸入的干粉组合物，该干粉组合物含有长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂、稳定剂和药用载体，其中，所述稳定剂中的一部分与所述长效β受体激动剂形成包覆物，该部分稳定剂的用量为使得所述长效β受体激动剂完全被包裹的用量。

优选地，所述长效胆碱能受体阻断剂选自噻托铵、格隆铵、阿地铵、乌美铵可药用的溴化物、氯化物、碘化物或其一水合物形式，优选为噻托溴铵或其一水合物。

优选地，所述长效胆碱能受体阻断剂的D₅₀小于5μm。

优选地，所述稳定剂选自硬脂酸盐、氨基酸及其衍生物、聚乙二醇中的一种或多种，优选为硬脂酸镁或亮氨酸。

优选地，所述长效β受体激动剂选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙美特罗、奥达特罗及其可药用盐，优选为福莫特罗、其富马酸盐或其富马酸盐的二水合物。

优选地，所述的长效β受体激动剂的D₅₀小于5μm。

优选地，所述药用载体选自糖类、糖醇中的一种或多种，优选为一水乳糖、无水乳糖或其混合物。

在本发明中，所述吸入的干粉组合物中药用载体系指在制剂中充当填充剂的成分。制剂制备过程中活性成分或含活性成分的复合物可以结合于载体表面，以满足分散、混合以及定量装填等工序的加工要求。为了实现以上目的，药用载体在吸入的干粉组合物中所占比例通常需要明显大于活性成分或活性成分的复合物。

在吸入给药过程中在气流的作用下活性成分或其含活性成分的复合物可以从载体表面解离抵达肺部，从而发挥治疗作用。

优选地，所述长效胆碱能受体阻断剂与所述药用载体的重量比为1:20～1:2000。

优选地，所述长效β受体激动剂与所述药用载体的重量比为1:20～1:2000。

优选地，所述稳定剂与所述药用载体的重量比为1:20～1:2000。

优选地，与所述长效β受体激动剂形成包覆物的稳定剂与所述长效β受体激动剂的重量比为1:10～10:1。

另一方面，本发明还提供一种制备上述用于吸入的干粉组合物的方法，该方法包括如下步骤：a)将长效β受体激动剂与部分稳定剂进行共研磨混合形成复合物；b)将步骤a)中形成的复合物与长效胆碱能受体阻断剂、剩余的稳定剂、药用载体进行高速搅拌混合即得。

优选地，在步骤a)中，所述共研磨混合使用的研磨设备选自球磨仪、盘式研磨仪、行星式球磨仪、机械融合机或气流粉碎机。

优选地，在步骤a)中，与长效β受体激动剂形成包覆物的稳定剂与所述长效β受体激动剂的重量比为1:10～10:1。

共研磨混合是指长效β受体激动剂先与稳定剂通过合适的设备，在外力的推动下进行的局部混合。这些设备的研磨强度一般明显高于高速搅拌混合。常见的研磨设备包括球磨仪、盘式研磨仪、机械融合机、气流粉碎机等，这些设备可以通过气流、搅拌桨、研磨棒、研磨球、容器壁等带动容器内的颗粒相互挤压、撞击、摩擦将疏松的活性成分以及稳定剂组分团块打散成粒径适合的粒子，并使稳定剂和活性成分均匀分散，然后通过粒子间作用力形成松散的粉末聚集体。粉末中长效β受体激动剂有效成分晶体颗粒与稳定剂剂颗粒具有较大比表面积，相互之间的结合力较强，在之后的制剂加工和储存过程中可以有效减少长效β受体激动剂有效成分晶体颗粒与长效胆碱能受体阻断剂或者是其它药用载体(及其表面的水分或杂质)接触的面积，提升药物稳定性。

对于采用气流粉碎机进行共微粉化，一般采用0.2MPa以上的粉碎压力；对于采用高速球磨仪进行共研磨，一般采用300r/min以上的转速；对于采用行星式球磨仪进行共研磨，太阳轮转速一般在30r/min以上；对于盘式研磨仪，一般采用700r/min以上振动底盘转速。

高速搅拌混合是指物料群体中的粒子受到来自切刀、搅拌桨或是筛网等外力作用，粉体内部因流动产生搅拌效果，引起物料混合。搅拌混合的设备包括高速搅拌机、高速混合机等，除了流动之外还可以通过切刀或者搅拌桨的高速旋转将疏松的活性成分或活性成分与稳定剂形成的松散团块打散成较小的团块，并使其均匀分散结合于载体之上，这些设备的混合强度一般低于共研磨设备，为了不对基本粒子产生粉碎效果且不破坏稳定剂与活性成分的结合，搅拌桨(或切刀)的线速度为1-100m/s，优选10-60m/s。

工艺过程中可以其他方式进行适当混合以提升稳定剂和活性成分在载体中分散的均匀程度，所述的混合设备包括V型混合机、三维混合机、湿法混合制粒机、万向混合机等。

制成的组合物粉末可以预先定量的装填于单剂量或多剂量容器中，可通过适当的包装以提供化学和物理保护，通过主动或被动式吸入装置给药，所述容器可为胶囊或泡罩，优选胶囊。

本发明的有益效果为：

本发明一方面在现有复方干粉吸入剂的处方基础上加入稳定剂，并通过将部分稳定剂与长效β受体激动剂进行共研磨混合得到复合物，显著降低长效β受体激动剂与长效胆碱能受体阻断剂、药用载体颗粒间的接触，使得组合物中长效β受体激动剂与长效胆碱能受体阻断剂的化学稳定性改善。

另一方面通过对工艺程序及参数的筛选设计，将部分稳定剂与长效β受体激动剂进行共研磨混合得到的复合物再与长效胆碱能受体阻断剂以及药用载体通过高速搅拌混合，避免了长效胆碱能受体阻断剂与稳定剂的过度混合造成的活性成分稳定性下降，得到化学稳定性较好且分散均匀的复方干粉制剂，可通过定量的装填于单剂量或多剂量干粉吸入装置向肺部给药。克服了现有技术中长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂以及填充剂颗粒三者间化学相容性较差的技术难题，大大延长产品的货架期。

附图说明

图1为本发明的实施例16稳定性研究中部分实施例中噻托溴铵杂质总量增长趋势图；以及

图2为本发明的实施例16稳定性研究中部分实施例中福莫特罗杂质总量增长趋势图。

具体实施方式

实施例1：微粉化噻托溴铵的制备

将噻托溴铵一水合物、噻托溴铵无水物分别在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6Mpa，所得的产物粒径D₅₀达到5μm以下。

实施例2：微粉化富马酸福莫特罗的制备

将富马酸福莫特罗二水合物、富马酸福莫特罗在气流粉碎机中分别进行微粉化，粉碎压力为0.6Mpa，所得的产物粒径D₅₀达到5μm以下。

实施例3：以一水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵福莫特罗 干粉制备

按下表称取处方量1/10的硬脂酸镁与实施例2中制得的微粉化福莫特罗二水合物搅拌混合2min，转移至行星式球磨机中，设定太阳轮转速500r/min混合10min，适当静置，制备粉末复合物(D₅₀＝2.23μm)，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵一水合物(D₅₀＝2.65μm)、一水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度10m/s。

实施例4：以甘露醇为载体，亮氨酸为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵福莫特罗干粉 制备

按下表称取处方量1/10的亮氨酸与实施例2中制得的微粉化福莫特罗搅拌混合2min，转移至行星式球磨机中，设定太阳轮转速500r/min混合10min，适当静置，制备粉末复合物(D₅₀＝2.4μm)，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵(D₅₀＝2.7μm)、甘露醇以及处方量剩余的亮氨酸，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度60m/s，最后再于三维混合机中混合10-20min。

实施例5：以一水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵福莫特罗 干粉制备

按下表称取0.5g硬脂酸镁与0.5g富马酸福莫特罗二水合物搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(D₅₀＝2.3μm，富马酸福莫特罗二水合物含量48.2％)，取粉末复合物适量，其中福莫特罗与处方量相当，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵一水合物(D₅₀＝2.65μm)、一水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度100m/s，最后再于三维混合机中混合10-20min。

实施例6：以无水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵福莫特罗 干粉制备

按下表称取0.5g硬脂酸镁与0.5g富马酸福莫特罗二水合物搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(D₅₀＝2.3μm，富马酸福莫特罗二水合物含量48.2％)，取粉末复合物适量，其中福莫特罗与处方量相当，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵一水合物(D₅₀＝2.65μm)、无水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度10m/s，最后再于三维混合机中混合10-20min。

实施例7：以一水乳糖为载体，聚乙二醇6000为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵福莫 特罗干粉制备

按下表称取0.05g聚乙二醇6000与0.2g富马酸福莫特罗二水合物搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(D₅₀＝2.3μm，富马酸福莫特罗二水合物含量82.4％)，取粉末复合物适量，其中福莫特罗与处方量相当，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵一水合物(D₅₀＝2.65μm)、一水乳糖以及处方量剩余的聚乙二醇6000，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

实施例8：微粉化乌美溴铵的制备

将乌美溴铵在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.8Mpa，所得的产物粒径D₅₀达到5μm以下。

实施例9：微粉化阿地溴铵的制备

将阿地溴铵在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为1.2Mpa，所得的产物粒径D₅₀达到5μm以下。

实施例10：微粉化格隆溴铵的制备

将格隆溴铵在气流粉碎机中进行微粉化，粉碎压力为0.6Mpa，所得的产物粒径D₅₀达到5μm以下。

实施例11：以一水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的乌美溴铵维兰特罗 干粉制备

按下表称取0.2g硬脂酸镁与0.2g三氟甲磺酸维兰特罗搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(D50＝1.88μm，三氟甲磺酸维兰特罗含量50.5％)，取粉末复合物适量，其中维兰特罗与处方量相当，然后加入实施例8中制备的微粉化乌美溴铵(D₅₀＝2.05μm)、一水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

实施例12：以一水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的阿地溴铵奥达特罗 干粉制备

按下表称取0.2g硬脂酸镁与0.2g盐酸奥达特罗搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(D50＝2.28μm，盐酸奥达特罗含量51.9％)，取粉末复合物适量，其中奥达特罗与处方量相当，然后加入实施例9中制备的微粉化阿地溴铵(D₅₀＝2.02μm)、一水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

实施例13：以一水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的格隆溴铵茚达特罗 干粉制备

按下表称取0.4g硬脂酸镁与4g马来酸茚达特罗搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(D50＝1.81μm，马来酸茚达特罗含量91.5％)，取粉末复合物适量，其中茚达特罗与处方量相当，然后加入实施例10中制备的微粉化格隆溴铵(D₅₀＝1.76μm)、一水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

实施例14：以一水乳糖为载体，硬脂酸镁为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵沙美特罗 干粉制备

按下表称取0.2g硬脂酸镁与2.0g昔萘酸沙美特罗搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(产物粒径为1.81μm，昔萘酸沙美特罗含量91.5％)，取粉末复合物适量，其中沙美特罗与处方量相当，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵(D₅₀＝2.65μm)、一水乳糖以及处方量剩余的硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

实施例15：以一水乳糖为载体，乙酰半胱氨酸为稳定剂，用于吸入的噻托溴铵沙美 特罗干粉制备

按下表称取0.2g乙酰半胱氨酸与2.0g昔萘酸沙美特罗搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物(产物粒径为1.99μm，昔萘酸沙美特罗含量91.5％)，取粉末复合物适量，其中沙美特罗与处方量相当，然后加入实施例1中制备的微粉化噻托溴铵(D₅₀＝2.65μm)、一水乳糖以及处方量剩余的乙酰半胱氨酸，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

对比实施例1

按下表称取按照200:1的比例称取实施例1中制备的微粉化噻托溴铵一水合物、和硬脂酸镁适量拌匀后转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化制备粉末复合物(产物粒径为2.11μm，噻托溴铵一水合物含量99.1％)按下表称取，取粉末复合物适量，另外加入实施例2制备的微粉化富马酸福莫特罗二水合物、处方量剩余的硬脂酸镁、一水乳糖，在高速搅拌机中混合3min，搅拌桨线速度50m/s，最后转移至三维混合机中混合5-10min。

对比实施例2

按下表称取实施例1制备的微粉化噻托溴铵一水合物、实施例2制备的微粉化富马酸福莫特罗二水合物、硬脂酸镁，搅拌混合2min，然后转移至行星式球磨机中，设定太阳轮转速500r/min混合10min，适当静置，制备粉末混合额物，然后加入一水乳糖，在高速搅拌机中混合3min，搅拌桨线速度50m/s，最后转移至三维混合机中混合5-10min。。

对比实施例3

按下表称取实施例1制备的微粉化噻托溴铵一水合物、实施例2制备的微粉化富马酸福莫特罗二水合物搅拌混合2min，然后转移至行星式球磨机中，设定太阳轮转速500r/min混合10min，适当静置，制备粉末混合物，然后加入一水乳糖，在高速搅拌机中混合3min，搅拌桨线速度50m/s，最后转移至三维混合机中混合5-10min。

对比实施例4

称取乌美溴铵、三氟甲磺酸维兰特罗搅拌混合2min，转移至气流粉碎机中，以0.4MPa粉碎压力共微粉化，制备粉末复合物，取粉末混合物适量，其中乌美溴铵、维兰特罗与处方量基本相当，然后加入硬脂酸镁、一水乳糖，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

对比实施例5

称取噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、硬脂酸镁适量分别气流粉碎至D₅₀在5μm以下，然后按1:1:1的比例各取0.4g转移至行星式球磨机中，设定太阳轮转速500r/min混合10min，适当静置，制备粉末复合物。取粉末混合物适量，其中噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗与处方量基本相当，然后加入按照处方量加入一水乳糖和处方量的剩余硬脂酸镁，在高速搅拌机中混合2min，搅拌桨线速度50m/s，最后再于三维混合机中混合5-10min。

实施例16：用于吸入的长效胆碱能受体阻断剂和长效β受体激动剂稳定性研究

该研究的目的是为了模拟制得的产品在储存过程中稳定性变化情况。

取实施例3-7和对比实施例1-3的粉末，按25mg/粒装填胶囊，制备可通过干粉吸入装置向肺部给药的噻托溴铵福莫特罗干粉吸入制剂；取实施例11和对比实施例4的粉末，按12.5mg/粒装填胶囊制备可通过干粉吸入装置向肺部给药的乌美溴铵维兰特罗干粉吸入制剂；实施例14和对比实施例5的粉末，按5.5mg/粒装填胶囊，制备可通过干粉吸入装置向肺部给药的噻托溴铵沙美特罗干粉吸入制剂。各组胶囊使用铝箔袋封口，然后置于40℃，RH75％环境内，每隔一段时间测定含量及有关物质变化，结果如下所示，

表1福莫特罗和噻托溴铵杂质含量变化表

表2维兰特罗和乌美溴铵杂质含量变化表

表3沙美特罗和噻托溴铵杂质含量变化表

实施例3-7和对比例1、2、3，实施例11和对比例4，实施例14和对比例5的稳定性数据研究表明，稳定剂的加入和混合工艺共同影响产品的稳定性，只有稳定剂和长效β受体激动剂先进行混合得到复合物后，再与其它处方成分混合得到的产品稳定性才会大大提高。本发明采用的处方加入稳定剂后通过研磨混合形成的复合物以及高速搅拌的工艺可以同时提高两种成分的稳定性。所得粉末装填胶囊后可配合专用的药粉吸入器进行吸入给药，用于慢性阻塞性肺疾病治疗。

Claims (10)

1.一种用于吸入的干粉组合物，其特征在于，所述干粉组合物含有长效胆碱能受体阻断剂、长效β受体激动剂、稳定剂和药用载体，其中，所述稳定剂中的一部分与所述长效β受体激动剂形成包覆物，该部分稳定剂的用量为使得所述长效β受体激动剂完全被包裹的用量。

2.根据权利要求1所述的干粉组合物，其特征在于，所述长效胆碱能受体阻断剂选自噻托铵、格隆铵、阿地铵、乌美铵可药用的溴化物、氯化物、碘化物和其一水合物形式，优选为噻托溴铵或其一水合物；

优选地，所述长效胆碱能受体阻断剂的D₅₀小于5μm。

3.根据权利要求1或2所述的干粉组合物，其特征在于，所述稳定剂选自硬脂酸盐、氨基酸及其衍生物、聚乙二醇中的一种或多种，优选为硬脂酸镁或亮氨酸。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的干粉组合物，其特征在于，所述长效β受体激动剂选自茚达特罗、福莫特罗、维兰特罗、沙美特罗、奥达特罗及其可药用盐，优选为福莫特罗、其富马酸盐或其富马酸盐的二水合物；

优选地，所述的长效β受体激动剂的D50小于5μm。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的干粉组合物，其特征在于，所述药用载体选自糖类、糖醇中的一种或多种，优选为一水乳糖、无水乳糖或其混合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的干粉组合物，其特征在于，所述的长效胆碱能受体阻断剂与药用载体的重量比为1:20～1:2000；

优选地，所述的长效β受体激动剂与所述药用载体的重量比为1:20～1:2000。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的干粉组合物，其特征在于，所述稳定剂与所述药用载体的重量比为1:20～1:2000。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的干粉组合物，其特征在于，与所述长效β受体激动剂形成包覆物的稳定剂与所述长效β受体激动剂的重量比为1:10～10:1。

9.一种制备如权利要求1至8中任一项所述的干粉组合物的方法，该方法包括如下步骤：a)将长效β受体激动剂与部分稳定剂进行共研磨混合形成复合物；b)将步骤a)中形成的复合物与长效胆碱能受体阻断剂、剩余的稳定剂、药用载体进行高速搅拌混合即得。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，所述共研磨混合使用的研磨设备选自球磨仪、盘式研磨仪、行星式球磨仪、机械融合机或气流粉碎机；

在步骤b)中，所述高速搅拌混合的搅拌机线速度为1-100m/s，优选为10-60m/s。