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CN115023421B - 含氟嘧啶化合物及其制造方法 - Google Patents

含氟嘧啶化合物及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种在5位具有含氟取代基、在4位和6位具有取代基、在2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基的新型含氟嘧啶化合物、以及能够简易地制造含氟嘧啶化合物的制造方法。含氟嘧啶化合物由下述通式(1)表示。下述通式(1)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环。

Description

含氟嘧啶化合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及含氟嘧啶化合物及其制造方法。
背景技术
以往，报道有含氟嘧啶化合物具有各种生物活性。其中，关于在嘧啶环2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基的化合物，有望在医药/农药领域中应用。
更具体而言，在专利文献1中，报道了在嘧啶环2位具有苯并三唑环作为取代基的化合物具有ULK1抑制作用。
另外，在专利文献2中，报道了在嘧啶环2位具有吲哚环作为取代基的化合物具有针对反枝苋(Amaranthus retroflexus)和葵花的除草作用。
进而，在专利文献3中，报道了在嘧啶环2位具有喹啉环作为取代基的化合物对心血管疾病、肾病的治疗和预防是有效的。
因此，期待含氟嘧啶化合物的活性的进一步提高，对嘧啶环的4、5、6位的修饰有兴趣。另一方面，在非专利文献1～3中，公开了在嘧啶环5位具有三氟甲基、在4位和6位具有取代基的嘧啶化合物的合成法。更具体而言，分别地，非专利文献1报道了使用三氟甲烷亚磺酸钠(Langlois试剂)的合成法，非专利文献2中报道了使用三氟乙酸衍生物的合成法，非专利文献3中报道了使用了三氟甲磺酸酐的合成法。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/033100号；
专利文献2：国际公开第2014/151005号；
专利文献3：国际公开第2015/036560号。
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron，2016年，第72卷，第3250～3255页；
非专利文献2：ACS Catalysis，2018年，第8卷，第2839～2843页；
非专利文献3：Angewandte Chemie International Edition，2018年，第57卷，第6926～6929页。
发明内容
发明要解决的问题
然而，以往，制造在嘧啶环的5位具有含氟取代基、在2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基、在4位和6位具有取代基的含氟嘧啶化合物，从反应性和选择性方面考虑是困难的，没有报道这样的含氟嘧啶化合物。期待该含氟嘧啶化合物具有各种生物活性。
另一方面，非专利文献1中报道的制造方法中，由于导入三氟甲基时的位置选择性低，因此对于杂环取代的嘧啶化合物这样的具有多个杂环的底物，需要大幅提高三氟甲基的导入效率。另外，在需要相对于底物使用3倍量Langlois试剂作为三氟甲基化剂的基础上，另行还需要使用底物3倍量的有害乙酸锰(III)水合物作为氧化剂。
另外，考虑到：对通过非专利文献2和3中报道的制造方法得到的化合物进行进一步的修饰/衍生化，由此转化为在嘧啶环2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基的含氟嘧啶化合物。然而，有时无法避免工序数增加导致的复杂化和效率降低，或者该含氟嘧啶化合物的制造本身困难。另外，在非专利文献2和3的制造方法中，需要在钌络合物催化剂存在下进行光照射。进而，在非专利文献2的制造方法中，需要相对于底物使用2.5～3倍量的三氟甲基化剂；在非专利文献3的制造方法中，需要相对于底物使用3倍量的三氟甲基化剂。
因此，期望确立在嘧啶环的4位和6位具有取代基、在2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基的新型含氟嘧啶化合物及其制造方法。因此，本发明人得到如下知识而完成了本发明：通过特定的方法使特定的原料反应，由此能够在嘧啶环上2个氮原子之间的2位导入由含杂原子的稠合杂环构成的基团。即，本发明提供一种在5位具有含氟取代基、在4位和6位具有取代基、在2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基的新型含氟嘧啶化合物，以及能够简易地制造该含氟嘧啶化合物的制造方法。
用于解决问题的手段
本发明的主要构成如下所示。
[1]一种由下述通式(1)表示的含氟嘧啶化合物，其中，
[化学式1]
上述通式(1)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环。
[2]根据上述[1]所述的含氟嘧啶化合物，其中，
所述杂原子选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少一种原子，
所述稠合杂环为芳香族稠合杂环。
[3]根据上述[1]或[2]所述的含氟嘧啶化合物，其中，
构成所述环Z的π电子数为10个、14个或18个。
[4]一种含氟嘧啶化合物的制造方法，包括：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物的工序，
[化学式2]
上述通式(1)～(3)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环。
[5]一种含氟嘧啶化合物的制造方法，包括：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物的工序，
[化学式3]
上述通式(1)、(3)及(4)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，X表示卤素原子、-OA1、-SOmA1或-NA1A2，A1、A2各自独立地表示氢原子、或碳原子数为1～10的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环，其中，m为0～3的整数。
[6]根据上述[4]或[5]所述的含氟嘧啶化合物的制造方法，其中，
所述杂原子是选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少一种原子，
所述稠合杂环为芳香族稠合杂环。
[7]根据上述[4]至[6]中任一项所述的含氟嘧啶化合物的制造方法，其中，
构成所述环Z的π电子数为10个、14个或18个。
发明效果
本发明提供了一种在5位具有含氟取代基、在4位和6位具有取代基、在2位具有含杂原子的稠合杂环作为取代基的新型含氟嘧啶化合物，以及能够简易地制造该含氟嘧啶化合物的制造方法。
具体实施方式
(含氟嘧啶化合物)
一个实施方式的含氟嘧啶化合物由下述通式(1)表示。
[化学式4]
上述通式(1)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环。
R只要是碳原子数为1～12的由碳原子和氢原子构成的烃基则不受到特别限定，可以举出链状烃基、芳香族烃基、脂环式烃基等。链状烃基只要总碳原子数为1～12就不受到特别限定，可以为分支的链状烃基，也可以为未分支的链状烃基。芳香族烃基只要总碳原子数为6～12就不受到特别限定，可以为具有取代基的芳香族烃基，也可以为不具有取代基的芳香族烃基。另外，芳香族烃基可以具有稠合多环结构。脂环式烃基只要总碳原子数为3～12就不受到特别限定，可以为具有取代基的脂环式烃基，也可以为不具有取代基的脂环式烃基。另外，脂环式烃基可以具有桥环结构。
作为链状烃基，可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等烷基；
乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基等烯基；
乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、丁炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基等炔基等。
作为芳香族烃基，可以举出苯基、萘基。
作为脂环式烃基，可以举出饱和或不饱和的环状烃基，作为环状烃基的例子，可以举出环丙基、环丁基、环己基、环戊基、金刚烷基、降冰片基等。
优选地，R可以是碳原子数为1～10的烷基。通过R是碳原子数为1～10的烷基，可以容易地制备作为含氟嘧啶化合物原料的通式(2)的氟代异丁烯衍生物和通式(4)的氟异丁烷衍生物。
杂原子优选为选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少一种原子。作为构成稠合杂环的环原子的杂原子的数量不受到特别限定，例如可以将杂原子数设为1个、2个、3个或4个。作为构成稠合杂环的环原子的杂原子的种类只要是选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少一种原子则不受到特别限定，该杂原子可以是1种、2种或3种中的任一个。此外，构成稠合杂环的环原子为1种的情况下，可以使用氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。构成稠合杂环的环原子为2种的情况下，可以使用氮原子与硫原子、氮原子与氧原子、或者氧原子与硫原子作为环原子。构成稠合杂环的环原子为3种的情况下，可以使用氮原子、硫原子和氧原子作为环原子。构成稠合杂环的环原子数量不受到特别限定，例如环原子数量可以为5个、6个、8个、10个、13个、14个、16个、18个、20个、22个。稠合杂环具有多环结构且为2个以上时，环的数量不受到特别限定，例如可以将环的数量设为2个、3个、4个或5个。构成环Z的稠合杂环可以是芳香族稠合杂环，也可以是脂环式稠合杂环，但优选构成环Z的稠合杂环为芳香族稠合杂环，更优选构成环Z的π电子数为10个、14个或18个。通过环Z满足这些条件，能够一边控制动态，一边提高对以多环性芳香族烃作为配体的受体的亲和性。因此，能够对含氟嘧啶化合物赋予更有效的生物活性。
作为由环Z构成的基团，只要是由含杂原子的稠合杂环构成的基团，就不受到特别限定。作为由环Z构成的基团，例如可以举出环原子数为9个或10个、含有1个、2个、3个或4个氮原子作为杂原子(环原子)、且由2个环构成的稠合杂环。另外，作为由环Z构成的基团，例如可以举出环原子数为13个、包含1个、2个、3个或4个杂原子(环原子)、且由3个环构成的稠合杂环。更具体而言，作为由环Z构成的基团，可以举出苯并三唑基、甲基吲哚基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthyridyl)、苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、吲唑基、异戊二烯基(prenyl)、蝶啶基、喹嗪基(quinolizinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、噌嗪基(cinnolinyl)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹唑啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吡啶并嘧啶基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、二氢酞嗪基、咔唑基、吩嗪基、吖啶基、菲啶基、噻蒽基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、吩噻嗪基等。优选由环Z构成的基团为苯并三唑基、甲基吲哚基、喹啉基、萘啶基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基。
一个实施方式的含氟嘧啶化合物在嘧啶环的2位上具有特定的取代基(由含杂原子的稠合杂环构成的基团)、在嘧啶环的4位、5位及6位上具有特定的取代基(-OR、-CF3、-F)，因此从结构扩展性的观点出发，可以具有优异的效果。特别地，能够期待所希望的生物活性(例如，激素、酶的阻碍活性、有害生物的防除活性)。作为防除活性，例如可以举出对稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)的防除活性。由包含位于嘧啶环2位上的杂原子的稠合杂环构成的结构还可以具有取代基，也可以不具有取代基。通过具有含杂原子的稠合杂环的取代基，能够对一个实施方式的含氟嘧啶化合物赋予进一步的特性。另外，嘧啶环的4位和6位上的取代基为不同的基团(-OR和-F)，因此能够容易地对非对称结构进行衍生化，也能够期待作为中间体的使用。更具体而言，可以通过在酸性条件下使含氟嘧啶化合物反应来修饰-OR而得到衍生物。另外，通过在碱性条件下使含氟嘧啶化合物反应，能够对-F进行修饰而得到衍生物。一个实施方式的含氟嘧啶化合物在例如有机半导体、液晶等电子材料领域中是有用的。
(含氟嘧啶化合物的制造方法)
一个实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法具有如下工序：(a)通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物。
[化学式5]
上述通式(1)～(3)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环。
通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与通式(3)所示的化合物之间的上述工序(a)的反应以下述反应式(A)表示。
[化学式6]
在上述反应式(A)中，通式(3)的化合物可以分别为盐的形态。在成为盐的形态的情况下，可以举出构成通式(3)化合物的脒基的氨基部分(-NH2)和亚氨基部分(＝NH)中的至少一个部分成为阳离子化(-NH3 +)和(＝NH2 +)与抗衡离子形成盐的形态。抗衡离子只要为1价阴离子则不受到特别限定，例如可以举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在一个实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法中，例如可以在卤化氢捕获剂的存在下一步进行上述工序(a)的反应。因此，可以简单地得到上述通式(1)的含氟嘧啶化合物。另外，在上述工序(a)的反应中，在氟异丁烯衍生物与通式(3)化合物的脒基之间形成环状的嘧啶结构。在该嘧啶结构的2位存在来自通式(3)化合物的环Z的基团。另外，在该嘧啶结构的4位、5位和6位分别存在来自氟异丁烯衍生物的-OR、CF3和F。
卤化氢捕获剂是具有捕获氟化氢(HF)的功能的物质，所述氟化氢(HF)由在上述(A)的反应式中来自通式(3)化合物中的脒基的氢原子和来自通式(2)的氟异丁烯衍生物的氟原子形成。作为卤化氢捕获剂，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、氟化钠、氟化钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二氮杂双环壬烯、二氮杂双环十一碳烯、甲基三氮杂双环碳烯、二氮杂双环辛烷等有机氮衍生物。
另外，得到上述(A)的含氟嘧啶化合物的工序优选在氟化物离子捕获剂的存在下进行。优选使上述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与上述通式(3)所示的化合物或其盐在氟化物离子捕获剂的存在下进行反应。通过在氟化物离子捕获剂的存在下进行上述(A)的反应，能够高效地进行反应，以高收率得到含氟嘧啶化合物。作为氟化物离子捕获剂，可以举出锂、钠、镁、钾、钙或四甲基铵的阳离子与三氟乙酸、七氟丁酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、九氟丁磺酸、双(三氟甲磺酰)亚胺、双(九氟丁磺酰)亚胺、N,N-六氟丙烷-1,3-二磺酰亚胺、四苯基硼酸、四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸或四(五氟苯基)硼酸的阴离子的盐。其中，优选使用的是，使用钾或钠作为阳离子的钾盐或钠盐，更优选使用的是，使用钠作为阳离子的钠盐。认为来自氟化物离子捕获剂的阳离子在反应中捕获从通式(2)所示的氟异丁烯衍生物游离的氟离子，作为针对有机溶剂的溶解性低的盐而析出，由此促进反应，以高收率得到上述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物。
上述工序(a)的反应时的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述工序(a)的反应时的反应时间优选为1～48小时、更优选为2～36小时、进一步优选为4～24小时。
作为上述工序(a)的反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲、四甲基脲、二甲基亚砜、环丁砜之类的非质子性极性溶剂，或者，水这样的质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯、二乙醚这样的非水溶性溶剂的两相类溶剂等。另外，作为上述工序(a)的反应的催化剂，可以使用苄基三乙基氯化铵这样的季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
其他实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法具有如下工序：(b)通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应，得到下述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物。
[化学式7]
上述通式(1)、(3)和(4)中，R表示碳原子数为1～12的烃基，X表示卤素原子、-OA1、-SOmA1(m为0～3的整数)或-NA1A2，A1、A2各自独立地表示氢原子、或碳原子数为1～10的烃基，环Z表示含杂原子的稠合杂环。
作为X的-OA1、-SOmA1(m为0～3的整数)中所含的A1表示氢原子、或碳原子数为1～10的烃基。作为X的-NA1A2中所含的A1、A2各自独立地表示氢原子、或碳原子数为1～10的烃基。在A1、A2表示碳原子数为1～10的烃基的情况下，例如，在上述R之中可以是碳原子数为1～10的烃基。
通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与通式(3)所示的化合物之间的上述工序(b)的反应以下述反应式(B)表示。
[化学式8]
在上述反应式(B)中，通式(3)的化合物可以分别为盐的形态。在成为盐的形态的情况下，可以举出构成通式(3)化合物的脒基的氨基部分(-NH2)和亚氨基部分(＝NH)中的至少一个部分成为阳离子化(-NH3 +)和(＝NH2 +)与抗衡离子形成盐的形态。抗衡离子只要为1价阴离子则不受到特别限定，例如可以举出F-、Cl-、Br-、I-等卤化物离子。
在其他实施方式的含氟嘧啶化合物的制造方法中，例如，可以在一步进行上述(B)的反应。因此，可以简单地得到上述通式(1)的含氟嘧啶化合物。另外，在上述工序(b)的反应中，在氟异丁烷衍生物与通式(3)化合物的脒基之间形成环状的嘧啶结构。在该嘧啶结构2位上存在来自通式(3)的化合物的环Z的基团。另外，在该嘧啶结构的4位、5位和6位分别存在来自氟异丁烷衍生物的-OR、CF3和F。
上述工序(b)反应时的反应温度优选为0～100℃，更优选为5～50℃，进一步优选为10～20℃。上述工序(b)的反应时的反应时间优选为1～48小时、更优选为3～36小时、进一步优选为4～24小时。在上述工序(b)的反应中，可以使用与上述工序(a)同样的卤化氢捕获剂。
作为在上述工序(b)的反应中使用的溶剂，可以举出四氢呋喃、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、二甲基亚乙基脲、四甲基脲、二甲基亚砜、环丁砜之类的非质子性极性溶剂，或者，水这样的质子性极性溶剂与二氯甲烷、甲苯、二乙醚这样的非水溶性溶剂的两相类溶剂等。另外，作为上述工序(b)的反应的催化剂，可以使用苄基三乙基氯化铵这样的季铵卤化物、季鏻卤化物、冠醚类等。
在上述工序(a)和(b)中，杂原子优选为选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少一种原子。另外，优选的是，构成环Z的稠合杂环为芳香族稠合杂环，更优选的是，构成环Z的π电子数为10个、14个或18个。
上述工序(a)和(b)中，通式(1)、(2)和(4)中的R优选表示碳原子数为1～10的烷基。另外，在上述工序(a)和(b)中，作为通式(1)和(3)中的由环Z构成的基团，只要是由含杂原子的稠合杂环构成的基团，就不受到特别限定。作为由环Z构成的基团，例如可以举出环原子数为9个或10个、含有1个、2个、3个、或4个氮原子作为杂原子(环原子)、且由2个环构成的稠合杂环。另外，作为由环Z构成的基团，例如可以举出环原子数为13个、包含1个、2个、3个或4个杂原子(环原子)、且由3个环构成的稠合杂环。更具体而言，作为由环Z构成的基团，可以举出苯并三唑基、甲基吲哚基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基(naphthyridyl)、苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、吲唑基、异戊二烯基(prenyl)、蝶啶基、喹嗪基(quinolizinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、噌嗪基(cinnolinyl)、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹唑啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吡啶并嘧啶基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、二氢酞嗪基、咔唑基、吩嗪基、吖啶基、菲啶基、噻蒽基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、吩噻嗪基等。优选由环Z构成的基团为苯并三唑基、甲基吲哚基、喹啉基、萘啶基、苯并噻唑基、二苯并呋喃基。
以上，对本发明的实施方式进行了说明，但本发明并不限定于上述实施方式，包含本发明的概念以及权利要求书所包含的所有方式，能够在本发明的范围内进行各种改变。
实施例
接着，为了进一步明确本发明的效果，对实施例进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。
(实施例1)
2-(1-苯并三唑基)-6-氟-4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，向四氢呋喃35g中加入1-脒基苯并三唑甲苯磺酸盐6.7g(20mmol)、双(三氟甲磺酰)亚胺钾25.5g(80mmol)、1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯4.9g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺13.4g(104mmol)和四氢呋喃15g的混合溶液，升温至室温。约24小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(5)所示的化合物(化学式：C12H7F4N5O，分子量：313.22g/mol)0.13g。下述式(5)所示的化合物的分离收率为2％。
[化学式9]
所得到的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：313([M]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.49(d，1H)，8.21(d，1H)，7.72(t，1H)，7.56(t，1H)，4.39(s，3H)
19F-NMR(400MHz，C6F6)δppm：-57.8(m，1F)，-58.6(d，3F)
(实施例2)
6-氟-2-(4-(1-甲基)吲哚基)-4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下、向乙腈10g中加入4-脒基-1-甲基吲哚盐酸盐4.2g(20mmol)、1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯4.9g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺13.4g(104mmol)和乙腈15g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(6)所示的化合物(化学式：C15H11F4N3O，分子量：325.27g/mol)1.1g。下述式(6)所示的化合物的分离收率为17％。
[化学式10]
所得到的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：325([M]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.32(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.31(ddd，1H)，7.23(dd,1H)，4.29(s，3H)，3.86(s，3H)
19F-NMR(400MHz，C6F6)δppm：-58.2(d，3F)，-61.2(dd，1F)
(实施例3)
6-氟-4-甲氧基-2-(2-喹啉基)-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，向乙腈10g中加入2-脒基喹啉盐酸盐4.2g(20mmol)、1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯4.9g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺13.4g(104mmol)和乙腈15g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(7)所示的化合物(化学式：C15H9F4N3O，分子量：323.25g/mol)2.1g。下述式(7)所示的化合物的分离收率为33％。
[化学式11]
所得到的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：323([M]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.55(d，1H)，8.36(dd，2H)，7.90(d，1H)，7.80(ddd，1H)，7.65(ddd，1H)，4.33(s，3H)
19F-NMR(400MHz，C6F6)δppm：-58.7(d，3F)，-59.3(dd，3F)
(实施例4)
6-氟-4-甲氧基-2-(2-(1,6-萘啶基))-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，向乙腈10g中加入2-脒基-1,6-萘啶盐酸盐4.2g(20mmol)、1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯4.9g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺13.4g(104mmol)和乙腈15g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(8)所示的化合物(化学式：C14H8F4N4O，分子量：324.24g/mol)0.4g。下述式(8)所示的化合物的分离收率为6％。
[化学式12]
所得到的化合物的分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：324([M]+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：9.42(d，1H)，8.88(m，1H)，8.70(m，1H)，8.54(dd，1H)，8.20(dd，1H)，4.38(m，3H)
19F-NMR(400MHz，C6F6)δppm：-58.8(m，4F)
(实施例5)
代替实施例1的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-三氟甲基-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷的2-(1-苯并三唑基)-6-氟-4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，向四氢呋喃35g中加入1-脒基苯并三唑盐酸盐4.0g(20mmol)、双(三氟甲磺酰)亚胺钾32g(100mmol)、1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷5.4g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺16.8g(130mmol)和四氢呋喃15g的混合溶液，升温至室温。约24小时后，进行内容物的柱纯化。得到的化合物的分析结果与实施例1的产物相同。
(实施例6)
代替实施例2的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-三氟甲基-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷的6-氟-2-(4-(1-甲基)吲哚基)-4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下、向乙腈10g中加入4-脒基-1-甲基吲哚盐酸盐4.2g(20mmol)、1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷5.4g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺16.8g(130mmol)和乙腈15g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。得到的化合物的分析结果与实施例2的产物相同。
(实施例7)
代替实施例3的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-三氟甲基-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷的6-氟-4-甲氧基-2-(2-喹啉基)-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，向乙腈10g中加入2-脒基喹啉盐酸盐4.2g(20mmol)、1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷5.4g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺16.8g(130mmol)和乙腈15g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。所得化合物的分析结果与实施例3的产物相同。
(实施例8)
代替实施例4的1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-三氟甲基-1-丙烯而使用了1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷的6-氟-4-甲氧基-2-(2-(1,6-萘啶基))-5-三氟甲基嘧啶的制备
在冰水冷却下，向乙腈10g中加入2-脒基-1,6-萘啶盐酸盐4.2g(20mmol)、1,1,1,3,3-五氟-3-甲氧基-2-三氟甲基-丙烷5.4g(23mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺16.8g(130mmol)和乙腈15g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化。得到的化合物的分析结果与实施例4的产物相同。
(实施例9)
2-(2-苯并噻唑基)-6-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，向乙腈10g中加入2-脒基-苯并噻唑盐酸盐0.5g(2.3mmol)、1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯0.6g(2.7mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺1.6g(12mmol)和乙腈5g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(9)所示的2-(2-苯并噻唑基)-6-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶(化学式：C13H7F4N3OS，分子量：329.27g/mol)0.2g。下述式(9)所示的化合物的收率为23％。
[化学式13]
得到的目标物的分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：328.9([M]-)
(实施例10)
2-(2-二苯并呋喃基)-6-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶的制备
在冰水冷却下，向乙腈10g中加入2-脒基-二苯并呋喃盐酸盐0.5g(2mmol)、1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)-1-丙烯0.5g(2.3mmol)。接着，以内温不超过10℃的方式滴加二异丙基乙胺1.4g(11mmol)和乙腈5g的混合溶液，升温至室温。约16小时后，进行内容物的柱纯化，得到下述式(10)所示的2-(2-二苯并呋喃基)-6-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶(化学式：C18H10F4N2O2，分子量：362.28g/mol)0.1g。下述式(10)所示的化合物的收率为18％。
[化学式14]
得到的目标物的分析结果如下所述。
质谱(APCI，m/z)：362.5([M]+)
(针对稻瘟病的防除试验)
将实施例4中制备的6-氟-4-甲氧基-2-(2-(1,6-萘啶基))-5-三氟甲基嘧啶溶于丙酮中，制备6-氟-4-甲氧基-2-(2-(1,6-萘啶基))-5-三氟甲基嘧啶的浓度为100,000ppm的丙酮溶液。向该丙酮溶液1ml中加入灭菌水而制成50ml，制备2000ppm试验液。接着，在2000ppm试验液10ml中加入灭菌水而制成20ml，制备1000ppm试验液。将2000ppm试验液、1000ppm试验液分别向另行制作的燕麦培养基滴加处理1000μl并风干。接着，将8mm的稻瘟病盘以菌丛与燕麦培养基的处理面接触的方式设置。然后，将燕麦培养基在25℃的恒温室中静置7天后，调查菌丝的伸长长度。按照下述式(A)计算出的防除值在下述表1中示出。
防除值＝{(无处理的平均菌丝伸长长度-已处理的平均菌丝伸长长度)/无处理的平均菌丝伸长长度}×100(A)
另外，在上述式(A)中，“无处理”表示：作为试验液而制作将1ml丙酮用无菌水稀释至50ml的溶液，并向培养基滴加处理。
“已处理”表示将2000ppm试验液或1000ppm试验液向培养基滴加处理。
[表1]
试验液浓度 防除值
2000ppm 100
1000ppm 76
由表1的结果可以确认，6-氟-4-甲氧基-2-(2-(1,6-萘啶基))-5-三氟甲基嘧啶具有针对稻瘟病菌的防除活性。

Claims (3)

1.一种由下述通式(1)表示的含氟嘧啶化合物，
其中，通式(1)所示的含氟嘧啶化合物为下述化学式12所示的化合物，
[化学式12]
2.一种权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制造方法，包括：
通过使下述通式(2)所示的氟异丁烯衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物的工序，
3.一种权利要求1所述的含氟嘧啶化合物的制造方法，包括：
通过使下述通式(4)所示的氟异丁烷衍生物与下述通式(3)所示的化合物或其盐反应而得到下述通式(1)所示的含氟嘧啶化合物的工序，
上述通式(4)中，X表示氟原子。
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