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CN114667145A - 与tdp-43结合的用于治疗肌萎缩性侧索硬化症和相关病症的分子 - Google Patents

与tdp-43结合的用于治疗肌萎缩性侧索硬化症和相关病症的分子 Download PDF

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CN114667145A
CN114667145A CN202080073400.9A CN202080073400A CN114667145A CN 114667145 A CN114667145 A CN 114667145A CN 202080073400 A CN202080073400 A CN 202080073400A CN 114667145 A CN114667145 A CN 114667145A
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CN
China
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quinolin
methoxyphenyl
diamine
amino
propyl
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Application number
CN202080073400.9A
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M·卡尔森
G·R·史密斯
R·J·宾德尔
C·雷默尔
A·B·赖茨
金肖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
Original Assignee
Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明的药物组合物包括在治疗与TDP‑43相关的疾病和涉及细胞溶质中过量的TDP‑43的疾病方面具有疾病修饰作用的TDP‑43结合剂，所述与TDP‑43相关的疾病包含ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病和阿尔茨海默氏病相关病症。

Description

与TDP-43结合的用于治疗肌萎缩性侧索硬化症和相关病症的 分子
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年8月22日提交的美国临时申请第62/890493号的优先权和权益，所述美国临时申请特此通过引用整体并入。
联邦政府资助研究的声明
本发明是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的R44AG059278-01在政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明涉及与蛋白质反式激活应答(TAR)DNA结合蛋白TDP-43结合并阻断核酸与TDP-43结合的化合物的用途。此类化合物可以用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、TDP-43型额颞叶变性(FTLD-TDP-43)、慢性创伤性脑病(CTE)、包涵体肌炎(IBM)和某些形式的阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)及相关病症(ADRD)。另外，以高亲和力和选择性与TDP-43结合的化合物可以如在正电子发射断层扫描(PET)中用作显像剂。
背景技术
ALS、FTLD-TDP-43、CTE和IBM是与TDP-43相关的使人衰弱的神经退行性病症，并且被认为是与细胞溶质中过量的TDP-43(在蛋白水解，然后泛素化和磷酸化后通常是C末端片段)相关的TDP-43蛋白病。
ALS是一种孤儿疾病(终生风险为1∶1000，美国约35,000名患者)，其特征在于运动功能减弱，导致肌肉萎缩，并且通常在诊断后3-5年，常因呼吸衰竭而死亡。所述疾病分为散发性(约90％)和家族性(约10％)患者群体。占约40％的家族性ALS(fALS)患者的主要基因突变涉及9号染色体上Orf92中的重复元件(GGGGCC)600-1,000。一小部分(约10-15％)fALS患者在早期发现的蛋白质超氧化物歧化酶SOD1中具有突变，其中A4V SOD1在北美最为普遍。额颞叶变性(FTLD)现在被认为是认知衰退的主要原因，使其成为仅次于阿尔茨海默氏病的第二大痴呆症原因，占所有痴呆症原因的20％。约一半的FTLD明显与过量的TDP-43病理学有关，并被称为FTLD-TDP-43。CTE是一种由慢性创伤性头部损伤引起的神经退行性疾病，并且与TDP-43的异常沉积有关。IBM是一种影响肌肉控制和运动功能的周围神经退行性疾病。它还与TDP-43以及其它聚集蛋白的异常沉积有关。TDP-43还与ADRD患者的非遗忘性亚群以及海马体经受被称为衰老性海马硬化症(也称为脑年龄相关的TDP-43和硬化症(CARTS))的惊吓的某些患者有关。
因在疾病的晚期特别高的费用而对护理人员和社会的广泛影响，ALS和FTLD的严重程度和破坏性被扩大。目前美国FDA批准的用于治疗ALS的药物有两种：利鲁唑(riluzole)和依达拉奉(edavarone)。不幸的是，没有FDA批准的FTLD-TDP-43或CTE治疗方法。尽管对应用药物发现和开发的大量研究工作已经进入理解或修饰假设在ALS和FTLD-TDP-43疾病发病机制中很重要的各种途径，但仍然存在大量未满足的对疾病修饰性治疗缓解的医疗需求，所述疾病修饰性治疗缓解将减缓或阻止疾病进展、提高生活质量和/或延长寿命。
发明内容
本发明涉及能够与TDP-43结合的新型小分子(TDP-43结合剂)，即式(I)化合物，
Figure BDA0003605078090000021
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物，其中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；并且
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代。
R2是包含至少一个氮的经取代或未经取代的C1-C20直链、支链或环状有机基团；并且
R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C0-C10氨基、经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基、经取代或未经取代的C2-C10炔基以及经取代或未经取代的C1-C10烷氧基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烯基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、经取代或未经取代的C6-C20芳氧基、经取代或未经取代的C6-C20芳硫基、经取代或未经取代的C2-C20杂芳基、经取代或未经取代的C2-C20杂芳氧基、或经取代或未经取代的C2-C20杂芳硫基。
本发明进一步涉及能够与TDP-43结合的新型小分子(TDP-43结合剂)，即式(I)化合物，
Figure BDA0003605078090000031
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物，其中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
其中选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的任何两个任选地连接以形成环；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)nC(O)-NR5R6、
Figure BDA0003605078090000041
n1为1或2；
R4是氢；CF3；包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环，所述五元单环杂芳基环任选地被选自以下的至多2个基团取代：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、CF3、CF3O、卤素、
Figure BDA0003605078090000042
Figure BDA0003605078090000043
包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环；
Figure BDA0003605078090000044
Figure BDA0003605078090000045
任选地被选自以下的至多2个基团取代的苯基环：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、CF3、CF3O、卤素、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
Figure BDA0003605078090000051
Figure BDA0003605078090000052
R3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、-CH2-(C1-6环烷基)、C(O)C1-6直链烷基、C(O)C3-6支链烷基、C(O)CH(NH2)C1-6直链烷基、C(O)CH(NH2)C3-6支链烷基、
Figure BDA0003605078090000053
R6选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure BDA0003605078090000061
Figure BDA0003605078090000062
Figure BDA0003605078090000063
和任选地经取代的苄基，其中所述任选地经取代的苄基被选自由以下组成的组的0到2个基团取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基，条件是当R2是
Figure BDA0003605078090000064
时，R6不是氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基或苄基；
n2为1或2；
n3为0或1；
n4为0或1；
n5为0、1或2；
n6为0或1；
R7选自由以下组成的组：氢和C(O)OR8；
R8选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
X2选自由以下组成的组：单键、氧、CH2、CHOH和NR9；
R9是任选地被NH2取代的C1-4直链烷基；
R10选自由以下组成的组：OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22和
Figure BDA0003605078090000065
R11选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R12选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链氟烷基、C(O)R14；
R13选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和杂芳基；
R12和R13任选地与它们所连接的原子一起形成具有3到6个原子的环；
R14选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和
Figure BDA0003605078090000071
R15选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R16选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、CH2-(C1-6环烷基)和C(O)R18；
R17选自由以下组成的组：氢、苄基和C(O)R18；
R18选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R19选自由以下组成的组：氢和C(O)R20；
R20选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R21是任选地被选自由以下组成的组的0到2个基团取代的苯环：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R22选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure BDA0003605078090000072
n为2、3或4；
m为2、3或4；
q为2、3或4；
y为2、3或4；
u为2、3或4；
v为2、3或4；
w为2、3或4；
z为1、2或3；
r为2、3或4；并且
x为2、3或4。
本发明进一步涉及组合物，其包括：
有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂。
本发明还涉及一种用于治疗或预防涉及TDP-43的疾病的方法，所述疾病包含例如ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病或阿尔茨海默氏病相关病症，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防涉及TDP-43的疾病的方法，所述疾病包含例如ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病或阿尔茨海默氏病相关病症，其中所述方法包括向受试者施用包括有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防涉及TDP-43的疾病的方法，所述疾病包含例如ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病或阿尔茨海默氏病相关病症，其中所述方法包括向受试者施用组合物，所述组合物包括有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂，以及一种或多种选自由以下组成的组的化合物：利鲁唑、曲鲁唑(troriluzole)、曲利鲁唑(trigriluzole)和依达瓦隆(edavarone)。
本发明还涉及一种用于治疗或预防与TDP-43蛋白病相关的疾病或病状以及涉及细胞溶质中过量的TDP-43的疾病的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防与TDP-43蛋白病相关的疾病或病状以及涉及细胞溶质中过量的TDP-43的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用包括有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防与TDP-43蛋白病相关的疾病或病状以及涉及细胞溶质中过量的TDP-43的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用组合物，所述组合物包括有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂，以及一种或多种选自由以下组成的组的化合物：利鲁唑、曲鲁唑、曲利鲁唑和依达瓦隆。
本发明还涉及一种用于治疗或预防与TDP-43相关的疾病或病状的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防与TDP-43相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向受试者施用包括有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还进一步涉及一种用于治疗或预防与TDP-43相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向受试者施用组合物，所述组合物包括有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂，以及一种或多种选自由以下组成的组的化合物：利鲁唑、曲鲁唑、曲利鲁唑和依达瓦隆。
本发明还进一步涉及将本发明的TDP-43结合剂用作正电子发射断层扫描(PET)显像剂的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的同位素标记的化合物或组合物。
本发明还进一步涉及将本发明的TDP-43结合剂用作单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像剂的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的同位素标记的化合物或组合物。
本发明进一步涉及一种用于制备本发明的TDP-43结合剂的方法。
通过阅读以下详细描述和所附权利要求，这些和其它目的、特征和优点对于本领域普通技术人员将变得显而易见。除非另有指定，否则本文中的所有百分比、比率和比例均按重量计。除非另有指定，否则所有温度均以摄氏度(℃)为单位。引用的所有文件都在相关部分，通过引用并入本文；任何文件的引用不应被解释为承认它相对于本发明而言是现有技术。
附图说明
从以下结合附图对实施例的描述中，这些和/或其它方面将变得显而易见并且更容易理解，其中：
图1：将SH-SY5Y和A172细胞分别以1×106和2×105个细胞/孔接种在6孔板中。在接种后大约18小时，以指定浓度添加MG132和化合物，并在37℃下继续温育20小时。收获细胞并根据供应商的方案使用Thermo NE-PER试剂盒(#78833)制备细胞质级分。将样品在0.1M DTT、Novex NuPAGE LDS样品缓冲液中在80℃下变性10分钟，在12％聚丙烯酰胺Tris-甘氨酸SDS凝胶上分离，转移到PVDF膜并用C末端TDP-43特异性抗体(ProteinTech 12892-1-AP)来探测。
具体实施方式
本发明的TDP-43结合剂能够治疗和预防与TDP-43相关的疾病，例如ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病和阿尔茨海默氏病相关病症。另外，本发明的TDP-43结合剂还可用作正电子发射断层扫描(PET)显像剂，以用于诊断与TDP-43相关的疾病和病状。进一步地，本发明的TDP-43结合剂也可用作单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像剂，以用于诊断与TDP-43相关的疾病和病状。
贯穿本说明，在组合物被描述为具有、包含或包括特定组分的情况下或在方法被描述为具有、包含或包括特定方法步骤的情况下，设想了本发明传授的组合物还基本上由所叙述组分组成或由其组成，并且本发明传授的方法还基本上由所叙述方法步骤成或由其组成。
在本申请中，在要素或组分被陈述为包含在所叙述要素或组分的列表中和/或选自所述列表时，应当理解，所述要素或组分可以是所叙述要素或组分中的任何一个要素或组分并且可以选自由所叙述要素或组分中的两个或更多个要素或组分组成的组。
除非另有特别说明，否则本文中单数的使用包含复数(并且反之亦然)。另外，当在定量值之前使用术语“约”时，除非另有特别说明，否则本发明传授还包含具体定量值本身。
应当理解，只要本发明传授保持可操作性，步骤的顺序或用于执行某些动作的顺序就无关紧要。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
如本文所使用的，术语“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“烷基”和/或“脂肪族”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，均指具有1到20个碳原子或此范围内的任何数量，例如1到6个碳原子或1到4个碳原子的直链和支链碳链。指定的碳原子数(例如，C1-6)应独立地指烷基部分或更大的含烷基取代基的烷基部分中的碳原子数。烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可以任选地被取代。经取代的烷基的非限制性实例包含羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1，2-二氟乙基、3-羧丙基等。在如(C1-6烷基)2氨基等具有多个烷基的取代基中，烷基可以相同或不同。
如本文所使用的，除非另有说明，否则“杂烷基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，均是指如上定义的“烷基”，其中至少一个碳原子被杂原子取代，所述杂原子选自由以下组成的组：氮(N)、氧(O)、硫(S)和磷(P)。烷基的非限制性实例包含甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基、甲氧基乙氧基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、二乙基氨基乙基、二乙基氨基丙基、异丙基氨基丙基、氮杂环丁烷基丙基、吡咯烷基丙基、哌啶基丙基、吡咯烷基丙氧基、哌啶基丙氧基等。
如本文所使用的，术语“烯基”和“炔基”，无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，均是指具有2个或更多个碳原子(优选地2到20个)的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少有一个双键，并且炔基链在链中具有至少一个三键。烯基和炔基可以任选地被取代。烯基的非限制性实例包含乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。经取代的烯基的非限制性实例包含2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(也为2-氯乙烯基(2-chlorovinyl))、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基等。炔基的非限制性实例包含乙炔基、丙-2-炔基(也为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。经取代的炔基的非限制性实例包含5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所使用的，“环烷基”，无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均是指非芳香族含碳环，包含环化烷基、烯基和炔基，例如，具有3到14个环碳原子，优选地3到7或3到6个环碳原子或甚至3到4个环碳原子并且任选地含有一个或多个(例如，1、2或3个)双键或三键。环烷基可以是单环的(例如，环己基)或多环的(例如，含有稠环、桥环和/或螺环系统)，其中碳原子位于环系统内部或外部。环烷基的任何合适的环位置可以共价连接到限定的化学结构。环烷基环可以任选地被取代。环烷基的非限制性实例包含：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2，3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、萘烷基、2，5-二甲基环戊基、3，5-二氯环己基、4-羟基环己基、3，3，5-三甲基环己-1-基、八氢戊烯基、八氢-1H-茚基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢薁基；双环[6.2.0]癸基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包含作为双环烃环的碳环，其非限制性实例包含双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1，3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”旨在包含被1个或多个卤素取代的具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基团。卤代烷基包含全卤代烷基，其中烷基的所有氢都被卤素取代(例如，-CF3、-CF2CF3)。卤代烷基可以任选地被一个或多个除卤素外的取代基取代。卤代烷基的实例包含但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如以上所定义。烷氧基可以任选地被取代。术语C3-C6环状烷氧基是指含有3到6个碳原子和至少一个氧原子的环(例如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环状烷氧基可以任选地被取代。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”在本文中定义为6个碳成员的不饱和芳香族单环或10到14个碳成员的不饱和芳香族多环。芳基环可以是例如各自任选地被一个或多个能够替代一个或多个氢原子的部分取代的苯基或萘基环。芳基的非限制性实例包含：苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2，6-二叔丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基萘-2-基、4，5-二甲氧基萘-1-基和6-氰基-萘-1-基。芳基还包含例如与一个或多个饱和或部分饱和碳环稠合的苯基或萘基环(例如，二环[4.2.0]八-1，3，5-三烯基、茚满基)，其可以在芳香族和/或饱和或部分饱和环的一个或多个碳原子处被取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文所定义。本发明的芳烷基任选地被取代。芳基烷基的实例包含例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、芴基甲基等。
术语“杂环状”和/或“杂环”和/或“杂环基”，无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均在本文中定义为具有3到20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中进一步地，包含所述杂原子的环是非芳香族的。在包含2个或更多个稠环的杂环基团中，不带有杂原子的环可以是芳基(例如，二氢吲哚基、四氢喹啉基、色满基)。示例性杂环基团具有3到14个环原子，其中1到5个是独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基团中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂环基团可以任选地被取代。
具有单环的杂环单元的非限制性实例包含：双吖丙啶基、吖丙啶基、尿唑基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、异噁唑基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑啉酮基、噁唑啉酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2，3，4，5-四氢-1H-氮杂卓基、2，3-二氢-1H-吲哚和1，2，3，4-四氢-喹啉。具有2个或更多个环的杂环单元的非限制性实例包含：六氢-1H-吡咯嗪基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、色满基、异色满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和十氢-1H-环辛基[b]吡咯基。
术语“杂芳基”，无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，均在本文中定义为具有5到20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中进一步地，包含杂原子的环中的至少一个环是芳香族的。在包含2个或更多个稠环的杂芳基中，不带有杂原子的环可以是碳环(例如，6，7-二氢-5H-环戊嘧啶)或芳基(例如，苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5到14个环原子并含有1到5个独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的环杂原子。杂芳基中的一个或多个N或S原子可以被氧化。杂芳基可以被取代。含有单环的杂芳基环的非限制性实例包含：1，2，3，4-四唑基、[1，2，3]三唑基、[1，2，4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或更多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包含：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4，5，6，7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基的一个非限制性实例是C1-C5杂芳基，其具有1到5个碳环原子和至少一个作为杂原子的额外环原子(优选地1到4个作为杂原子的额外环原子)，所述杂原子独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)。C1-C5杂芳基的实例包含但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另有说明，否则当两个取代基一起形成具有指定环原子数的环(例如，R2和R3与它们所连接的氮(N)一起形成具有3到7个环成员的环)时，环可以具有碳原子和任选地一个或多个(例如，1到3个)独立地选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的额外杂原子。所述环可以是饱和的或部分饱和的并且可以任选地被取代。
出于本发明的目的，包括单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环族。例如，出于本发明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氢喹啉：
Figure BDA0003605078090000131
被认为是杂环单元。出于本发明的目的，具有下式的6，7-二氢-5H-环戊嘧啶：
Figure BDA0003605078090000132
被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中都含有杂原子时，芳基环将占主导地位并决定了所述环所属的类别类型。例如，出于本发明的目的，具有下式的1，2，3，4-四氢-[1，8]萘啶：
Figure BDA0003605078090000133
被认为是杂芳基单元。
每当术语或其前缀词根中的任一者出现在取代基的名称中时，所述名称应被解释为包含本文提供的那些限制。例如，每当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根中的任一者出现在取代基名称中(例如，芳基烷基、烷基氨基)时，所述名称应被解释为包含上文针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。
术语“经取代的”在整个说明书中使用。术语“经取代的”在本文中定义为在无论是无环的还是环状的情况下一个或多个氢原子被如下文定义的一个或若干个(例如，1到10个)取代基替代的部分。所述取代基同时能够替代单个部分的一个或两个氢原子。另外，这些取代基可以替代两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新部分或单元。例如，需要单个氢原子替代的经取代的单元包含卤素、羟基等。两个氢原子替代包含羰基、肟基等。相邻碳原子的两个氢原子替代包含环氧基等。术语“经取代的”贯穿本说明书用于指示部分的氢原子中的一个或多个氢原子可以被取代基替代。当部分被描述为“经取代的”时，任何数量的氢原子都可以被替代。例如，二氟甲基是经取代的C1烷基；三氟甲基是经取代的C1烷基；4-羟基苯基是经取代的芳香族环；(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是经取代的C8烷基；3-胍基丙基是经取代的C3烷基；并且2-羧基吡啶基是经取代的杂芳基。
本文定义的可变基团，例如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环和杂芳基，无论是单独使用还是作为另一基团的一部分使用，都可以任选地被取代。将如此指示任选地经取代的基团。
以下是可以取代部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、-CN、-NO2、氧代(＝O)、-OR23、-SR23、-N(R23)2、-NR23C(O)R23、-SO2R23、-SO2OR23、-SO2N(R23)2、-C(O)R23、-C(O)OR23、-C(O)N(R23)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基中的每一个任选地被1-10个(例如，1-6或1-4个)独立地选自卤素、-CN、-NO2、氧代和R23的基团取代；其中R23在每次出现时独立地是氢、-OR24、-SR24、-C(O)R24、-C(O)OR24、-C(O)N(R24)2、-SO2R24、-S(O)2OR24、-N(R24)2、-NR24C(O)R24、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环、或杂芳基，或者两个R23单元与它们所结合的原子一起形成任选地经取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环具有3到7个环原子；其中R24在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(例如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R24单元与它们所结合的原子一起形成任选地经取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选地具有3到7个环原子。
在一些实施例中，所述取代基选自：
i)_OR25；例如，-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3；
ii)-C(O)R25；例如，-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3；
iii)-C(O)OR25；例如，-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3；
iv)-C(O)N(R25)2；例如，-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2；
v)-N(R25)2；例如，-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、吡咯烷基；
vi)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
vii)-CHeXg；其中X是卤素，e和g独立地选自0到2，条件是e+g＝3；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
viii)-SO2R25；例如，-SO2H；-SO2CH3；-SO2C6H5；
ix)C1-C6直链、支链或环状烷基；
x)氰基；
xi)硝基；
xii)N(R25)C(O)R25；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；以及
xv)杂芳基，
其中每个R25独立地是氢、任选地经取代的C1-C6直链或支链烷基(例如，任选地经取代的C1-C4直链或支链烷基)、或任选地经取代的C3-C6环烷基(例如，任选地经取代的C3-C4环烷基)；或者两个R25单元可以一起形成包括3-7个环原子的环，其可以包含选自N、O、S和P的杂原子。在某些方面，每个R25独立地是氢、任选地被卤素或C3-C6环烷基或C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基。
在本说明书的各个地方，化合物的取代基以组或范围公开。其具体意图是，本说明包含此类组和范围的成员的每一个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”具体旨在单独地公开C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
出于本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同样适用于本文所述的TDP-43结合剂，包含所有对映异构体形式、非对映异构体形式、盐等，并且在整个本说明书中，术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”可互换使用。
本文所述的化合物可以含有不对称原子(也称为手性中心)，并且所述化合物中的一些化合物可以含有一个或多个不对称原子或中心，因此可以产生光学异构体(对映异构体)和非对映异构体。本文公开的本传授和化合物包含其此类对映异构体和非对映异构体，以及外消旋和拆分的、对映异构体纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物及药学上可接受的盐。光学异构体可以通过本领域技术人员已知的标准程序以纯形式获得，所述标准程序包含但不限于非对映异构体盐的形成、动力学拆分和不对称合成。本传授还涵盖含有烯基部分的化合物的顺式和反式异构体(例如，烯烃和亚胺)。还应理解，本传授涵盖所有可能的位置异构体及其混合物，其可以通过本领域技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得，并且包含但不限于柱色谱法、薄层色谱法和高效液相色谱法。
可以具有酸性部分的本传授化合物的药学上可接受的盐可以使用有机碱和无机碱形成。根据可用于去质子化的酸性氢的数量，设想了单阴离子盐和多阴离子盐。与碱形成的合适的盐包含：金属盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；氨盐和有机胺盐，如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(例如，乙基-叔丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙胺)，或单-、二-或三羟基低级烷基胺(例如，单-、二-或三乙醇胺)。无机碱的具体非限制性实例包含NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。也可以形成内盐。类似地，当本文公开的化合物含有碱性部分时，可以使用有机酸和无机酸形成盐。例如，盐可以由以下酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、萘磺酸、硝酸、草酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、邻苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其它已知的药学上可接受的酸。
当任何变量在任何成分或任何式中出现多于一次时，其每次出现时的定义独立于其在每隔一次出现时的定义(例如，在N(R24)2中，每个R24可以与另一个相同或不同)。取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物时才是允许的。
如本文所使用的，术语“治疗(treat/treating/treatment)”是指部分或完全减轻、抑制、改善和/或缓解患者疑似患有的病状。
如本文所使用的，“治疗有效”和“有效剂量”是指引起期望的生物活性或效果的物质或量。
除非另有说明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用，并且是指如人类患者和非人灵长类动物等哺乳动物以及如兔子、大鼠和小鼠等实验动物以及其它动物。因此，如本文所使用的，术语“受试者”或“患者”意指本发明的化合物可以施用于的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性实施例中，为了鉴定受试患者以根据本发明的方法进行治疗，采用公认的筛选方法来确定与目标或疑似疾病或病状相关的风险因素或确定受试者的现有疾病或病状的状态。这些筛选方法包含例如常规病情检查以确定可能与目标或疑似疾病或病状相关的风险因素。这些和其它常规方法允许临床医生选择需要使用本发明的方法和化合物进行治疗的患者。
本发明的TDP-43结合剂是4-氨基喹啉化合物和4-氨基喹唑啉化合物，所述化合物包含其所有对映异构体和非对映异构体形式以及药学上可接受的盐。本发明的TDP-43结合剂可以包含具有式(I)的化合物：
Figure BDA0003605078090000171
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
在式(I)中，
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；并且
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代。
在式(I)的实施例中，
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；并且
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代。
在式(I)的实施例中，选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的至少一个是经取代或未经取代的C1-20氨基烷氧基。术语“氨基”可以指未经取代的氨基(-NH2)或经取代的氨基(-NR2)，其中基团R相同或不同并且独立地选自氢或C1-C10烷基，并且其中基团R可以连接以形成环。C1-20氨基烷氧基的实例是吡咯烷基(C3-C8)烷氧基。
在式(I)的实施例中，C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基和C3-20支链烷氧基中的每一个任选地被至少一个氟取代。
在式(I)的另一个实施例中，选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的任何两个相邻基团任选地连接以形成环。此连接可以通过想象从每个相邻基团中提取任何原子或原子团以形成自由键，然后连接自由键以形成环来形成。例如，当R1b和R1c各自是乙基(-CH2CH3)时，想象从R1b和R1c的CH3中提取氢原子(H)，然后连接自由键会产生-CH2CH2-CH2CH2-，其中粗体的碳原子是连接的原子。在另一个实例中，当R1b是乙基(-CH2CH3)并且R1c是甲氧基(-OCH3)时，想象从R1b和R1c的CH3中提取氢原子(H)，然后连接自由键可以产生-CH2CH2-CH2O-，其中粗体的碳原子是连接的原子。在又另一个实例中，当R1b和R1c各自是三氟甲氧基(-OCF3)时，想象从R1b中提取氟原子(F)并从R1c中提取三氟甲基(CF3)，然后连接自由键可以产生-OCF2-O-，其中粗体的碳和氧原子是连接的原子。
在式(I)中，R2是包含至少一个氮原子的C1-C20有机基团。C1-C20有机基团可以是直链、支链或环状的，并且可以是经取代或未经取代的。C1-C20有机基团可以是经取代或未经取代的C1-C20烃基，其中至少一个碳原子被氮替代。包含至少一个氮原子的C1-C20有机基团可以包含至少一个C0-C10氨基，其可以是一级、二级或三级的并且可以是单环、双环或三环的。C1-C20有机基团可以包含C4-C8单环氨基、C4-C10双环氨基或C6-C12三环氨基。
在一个实施例中，C1-C20杂烷基的取代基中的至少一个取代基可以选自：
-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C1-C10烷氧基；
各自被选自以下的至少一个取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C1-C10烷氧基：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基；
C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基；和
各自被选自以下的至少一个取代的C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基。
在一个实施例中，R2不是
Figure BDA0003605078090000191
其中R是氢、C1-C6烷基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、单-或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷基或C(O)NR′R"，其中R′和R"相同或不同并且独立地是氢、低级烷基或NR"′，其中R′和R"任选地形成具有3-7个成员的环。
在式(I)中，R4是氢、-F、-Cl、-Br、-I、氰基、硝基、经取代或未经取代的C1-C20烷基、经取代或未经取代的C2-C20烯基、经取代或未经取代的C2-C20炔基、经取代或未经取代的C1-C20烷氧基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烯基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、经取代或未经取代的C6-C20芳氧基、经取代或未经取代的C6-C20芳硫基、或经取代或未经取代的C2-C20杂芳基。
在一个实施例中，经取代的C1-C20烷基、经取代的C2-C20烯基、经取代的C2-C20炔基、经取代的C1-C20烷氧基、经取代的C3-C10环烷基、经取代的C2-C10杂环烷基、经取代的C3-C10环烯基、经取代的C2-C10杂环烯基、经取代的C6-C20芳基、经取代的C6-C20芳氧基、经取代的C6-C20芳硫基和经取代的C2-C20杂芳基的取代基中的至少一个取代基可以选自：
-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C1-C10烷氧基；
各自被选自以下的至少一个取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C1-C10烷氧基：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基；
C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基；和
各自被选自以下的至少一个取代的C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、C3-C10环烯基、C2-C10杂环烯基、C6-C20芳基、C6-C20芳氧基、C6-C20芳硫基、C2-C20杂芳基。
在式(I)的实施例中，R4是
苯基、并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基(heptalenyl group)、引达省基(indacenyl group)、苊烯基(acenaphthyl group)、芴基、螺芴基、苯并芴基、二苯并芴基、非那烯基(phenalenyl group)、菲基、蒽基、荧蒽基、三亚苯基、芘基、屈基(chrysenylgroup)、并四苯基、苉基(picenyl group)、苝基、五苯基、并六苯基、并五苯基、红玉省基(rubicenyl group)、六苯并苯基(coronenyl group)、莪基(ovalenyl group)、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、三嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、咪唑并吡啶基和咪唑并嘧啶基；
各自被选自以下的至少一个取代的苯基、并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、引达省基、苊烯基、芴基、螺芴基、苯并芴基、二苯并芴基、非那烯基、菲基、蒽基、荧蒽基、三亚苯基、芘基、屈基、并四苯基、苉基、苝基、五苯基、并六苯基、并五苯基、红玉省基、六苯并苯基、莪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、三嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、咪唑并吡啶基和咪唑并嘧啶基：-F、-Cl、-Br、-I、羟基、氰基、硝基、C0-C10氨基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、苯基、被C1-C10烷基取代的苯基、并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、引达省基、苊烯基、芴基、螺芴基、苯并芴基、二苯并芴基、非那烯基、菲基、蒽基、荧蒽基、三亚苯基、芘基、屈基、并四苯基、苉基、苝基、五苯基、并六苯基、并五苯基、红玉省基、六苯并苯基、莪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻唑基、苯并噁唑基、异苯并噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、三嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咔唑基、二苯并咔唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、联苯基。
在式(I)的实施例中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
其中选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的任何两个任选地彼此连接以形成环；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)nC(O)-NR5R6、
Figure BDA0003605078090000211
Figure BDA0003605078090000221
n1为1或2；
R4是氢；CF3；包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环，所述五元单环杂芳基环任选地被选自以下的至多2个基团取代：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、CF3、CF3O、卤素、
Figure BDA0003605078090000222
Figure BDA0003605078090000223
包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环；
Figure BDA0003605078090000224
Figure BDA0003605078090000225
任选地被选自以下的至多2个基团取代的苯基环：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、CF3、CF3O、卤素、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
Figure BDA0003605078090000226
Figure BDA0003605078090000227
Figure BDA0003605078090000231
R3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、-CH2-(C1-6环烷基)、C(O)C1-6直链烷基、C(O)C3-6支链烷基、C(O)CH(NH2)C1-6直链烷基、C(O)CH(NH2)C3-6支链烷基、
Figure BDA0003605078090000232
R6选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure BDA0003605078090000233
Figure BDA0003605078090000234
Figure BDA0003605078090000235
和任选地经取代的苄基，其中任选地经取代的苄基被选自由以下组成的组的0到2个基团取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
n2为1或2；
n3为0或1；
n4为0或1；
n5为0、1或2；
n6为0或1；
R7选自由以下组成的组：氢和C(O)OR8；
R8选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
X2选自由以下组成的组：单键、氧、CH2、CHOH和NR9；
R9是任选地被NH2取代的C1-4直链烷基；
R10选自由以下组成的组：OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22和
Figure BDA0003605078090000241
R11选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R12选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链氟烷基、C(O)R14；
R13选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和杂芳基；
R12和R13任选地与它们所连接的原子一起形成具有3到6个原子的环；
R14选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和
Figure BDA0003605078090000242
R15选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R16选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、CH2-(C1-6环烷基)和C(O)R18；
R17选自由以下组成的组：氢、苄基和C(O)R18；
R18选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R19选自由以下组成的组：氢和C(O)R20；
R20选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R21是任选地被选自由以下组成的组的0到2个基团取代的苯环：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R22选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure BDA0003605078090000251
n为2、3或4；
m为2、3或4；
q为2、3或4；
y为2、3或4；
u为2、3或4；
v为2、3或4；
w为2、3或4；
z为1、2或3；
r为2、3或4；并且
x为2、3或4。
本发明的化合物包含具有式(II)的化合物：
Figure BDA0003605078090000252
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(III)的化合物：
Figure BDA0003605078090000253
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(IV)的化合物：
Figure BDA0003605078090000261
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(V)的化合物：
Figure BDA0003605078090000262
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(VI)的化合物：
Figure BDA0003605078090000263
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(VII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000264
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(VIII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000271
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(IX)的化合物：
Figure BDA0003605078090000272
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(X)的化合物：
Figure BDA0003605078090000273
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XI)的化合物：
Figure BDA0003605078090000274
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000281
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XIII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000282
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XIV)的化合物：
Figure BDA0003605078090000283
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XV)的化合物：
Figure BDA0003605078090000284
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XVI)的化合物：
Figure BDA0003605078090000291
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XVII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000292
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XVIII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000293
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
在一些实施例中，不包含具有式(XVIII)的化合物，其中R6选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和苄基。在其它实施例中，不包含具有式(XVIII)的化合物，其中R6选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和苄基，并且其中R1b选自由以下组成的组：CH3O和
Figure BDA0003605078090000294
本发明的化合物包含具有式(XIX)的化合物：
Figure BDA0003605078090000301
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。在一些实施例中，不包含具有式(XIX)的化合物，其中R6选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和苄基。在其它实施例中，不包含具有式(XIX)的化合物，其中R6选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和苄基，并且其中R1b选自由以下组成的组：CH3O和
Figure BDA0003605078090000302
本发明的化合物包含具有式(XX)的化合物：
Figure BDA0003605078090000303
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXI)的化合物：
Figure BDA0003605078090000304
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000305
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXIII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000311
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXIV)的化合物：
Figure BDA0003605078090000312
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXV)的化合物：
Figure BDA0003605078090000313
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXVI)的化合物：
Figure BDA0003605078090000314
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
本发明的化合物包含具有式(XXVII)的化合物：
Figure BDA0003605078090000321
包含其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
在一些实施例中，X1是氮。
在一些实施例中，X1是CH。
在一些实施例中，R1a是氢。
在一些实施例中，R1a是卤素。
在一些实施例中，R1a是CF3。
在一些实施例中，R1a是OCF3。
在一些实施例中，R1a是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R1a是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R1a是(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1a是(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1a是C1-4直链烷氧基。
在一些实施例中，R1a是C3-4支链烷氧基。
在一些实施例中，R1b是氢。
在一些实施例中，R1b是卤素。
在一些实施例中，R1b是CF3。
在一些实施例中，R1b是OCF3。
在一些实施例中，R1b是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R1b是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R1b是(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1b是(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1b是C1-4直链烷氧基。
在一些实施例中，R1b是C3-4支链烷氧基。
在一些实施例中，R1c是氢。
在一些实施例中，R1c是卤素。
在一些实施例中，R1c是CF3。
在一些实施例中，R1c是OGF3。
在一些实施例中，R1c是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R1c是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R1c是(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1c是(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1c是C1-4直链烷氧基。
在一些实施例中，R1c是C3-4支链烷氧基。
在一些实施例中，R1a是氢。
在一些实施例中，R1d是卤素。
在一些实施例中，R1d是CF3。
在一些实施例中，R1d是OGF3。
在一些实施例中，R1d是C1-4支链烷基。
在一些实施例中，R1d是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R1d是(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1d是(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)。
在一些实施例中，R1d是C1-4直链烷氧基。
在一些实施例中，R1d是C3-4支链烷氧基。
在一些实施例中，选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的任何两个任选地彼此连接以形成环。
在一些实施例中，R2是-(CH2)n-NR5R6。
在一些实施例中，R2是-(CH2)nC(O)-NR5R6。
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000331
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000332
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000333
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000341
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000342
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000343
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000344
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000345
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000346
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000347
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000348
在一些实施例中，R2是
Figure BDA0003605078090000349
在一些实施例中，R2是
Figure BDA00036050780900003410
在一些实施例中，R2是
Figure BDA00036050780900003411
在一些实施例中，R2是
Figure BDA00036050780900003412
在一些实施例中，n1为1。
在一些实施例中，n1为2。
在一些实施例中，R4是氢。
在一些实施例中，R4是CF3。
在一些实施例中，R4是包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R1是包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环，所述五元单环杂芳基环任选地被选自以下的至多2个基团取代：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、CF3、CF3O、卤素、
Figure BDA0003605078090000351
Figure BDA0003605078090000352
包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R4是
Figure BDA0003605078090000353
Figure BDA0003605078090000354
在一些实施例中，R4是苯基环。
在一些实施例中，R4是被选自以下的一个基团取代的苯基环：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、CF3、CF3O、卤素、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a和
Figure BDA0003605078090000355
在一些实施例中，R4是被选自以下的两个基团取代的苯基环：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、CF3、CF3O、卤素、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a和
Figure BDA0003605078090000356
在一些实施例中，R3a是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R3a是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R3b是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R3b是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R5是氢。
在一些实施例中，R5是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R5是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R5是CH2-(C1-6环烷基)。
在一些实施例中，R5是C(O)C1-6直链烷基。
在一些实施例中，R5是C(O)C3-6支链烷基。
在一些实施例中，R5是C(O)CH(NH2)C1-6直链烷基。
在一些实施例中，R5是C(O)CH(NH2)C3-6支链烷基。
在一些实施例中，R5是
Figure BDA0003605078090000361
在一些实施例中，R5是
Figure BDA0003605078090000362
在一些实施例中，R5是
Figure BDA0003605078090000363
在一些实施例中，R6是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R6是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000364
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000365
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000366
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000367
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000368
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000371
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000372
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000373
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000374
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000375
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000376
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000377
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000378
在一些实施例中，R6是
Figure BDA0003605078090000379
在一些实施例中，R6是
Figure BDA00036050780900003710
在一些实施例中，R6是苄基。
在一些实施例中，R6是被选自由以下组成的组的1个基团取代的苄基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基。
在一些实施例中，R6是被选自由以下组成的组的2个基团取代的苄基：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基。
在一些实施例中，n2为1。
在一些实施例中，n2为2。
在一些实施例中，n3为0。
在一些实施例中，n3为1。
在一些实施例中，n4为0。
在一些实施例中，n4为1。
在一些实施例中，n5为0。
在一些实施例中，n5为1。
在一些实施例中，n5为2。
在一些实施例中，n6为0。
在一些实施例中，n6为1。
在一些实施例中，R7是氢。
在一些实施例中，R7是C(O)OR8。
在一些实施例中，R8是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R8是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，X2是单键。
在一些实施例中，X2是CH2。
在一些实施例中，X2是氧。
在一些实施例中，X2是CHOH。
在一些实施例中，X2是NR9。
在一些实施例中，R9是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R9是被NH2取代的C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R10是OH。
在一些实施例中，R10是OR11。
在一些实施例中，R10是NR12R13。
在一些实施例中，R10是NHSO2R22。
在一些实施例中，R10是
Figure BDA0003605078090000391
在一些实施例中，R11是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R11是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R12是氢。
在一些实施例中，R12是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R12是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R12是C1-4直链氟烷基。
在一些实施例中，R12是C(O)R14。
在一些实施例中，R13是氢。
在一些实施例中，R13是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R13是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R13是杂芳基。
在一些实施例中，R12和R13与它们所连接的原子一起形成具有3个原子的环。
在一些实施例中，R12和R13与它们所连接的原子一起形成具有4个原子的环。
在一些实施例中，R12和R13与它们所连接的原子一起形成具有5个原子的环。
在一些实施例中，R12和R13与它们所连接的原子一起形成具有6个原子的环。
在一些实施例中，R14是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R14是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R14是
Figure BDA0003605078090000392
在一些实施例中，R15是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R15是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R16是氢。
在一些实施例中，R16是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R16是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R16是CH2-(C1-6环烷基)。
在一些实施例中，R16是C(O)R18。
在一些实施例中，R17是氢。
在一些实施例中，R17是苄基。
在一些实施例中，R17是C(O)R18。
在一些实施例中，R18是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R18是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R19是氢。
在一些实施例中，R19是C(O)R20。
在一些实施例中，R20是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R20是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R21是苯环。
在一些实施例中，R21是被选自由以下组成的组的1个基团取代的苯环：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基。
在一些实施例中，R21是被选自由以下组成的组的2个基团取代的苯环：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基。
在一些实施例中，R22是C1-4直链烷基。
在一些实施例中，R22是C3-4支链烷基。
在一些实施例中，R22是
Figure BDA0003605078090000401
在一些实施例中，n为2。
在一些实施例中，n为3。
在一些实施例中，n为4。
在一些实施例中，m为2。
在一些实施例中，m为3。
在一些实施例中，m为4。
在一些实施例中，q为2。
在一些实施例中，q为3。
在一些实施例中，q为4。
在一些实施例中，y为2。
在一些实施例中，y为3。
在一些实施例中，y为4。
在一些实施例中，u为2。
在一些实施例中，u为3。
在一些实施例中，u为4。
在一些实施例中，v为2。
在一些实施例中，v为3。
在一些实施例中，v为4。
在一些实施例中，w为2。
在一些实施例中，w为3。
在一些实施例中，w为4。
在一些实施例中，z为2。
在一些实施例中，z为3。
在一些实施例中，z为4。
在一些实施例中，r为2。
在一些实施例中，r为3。
在一些实施例中，r为4。
在一些实施例中，x为2。
在一些实施例中，x为3。
在一些实施例中，x为4。
可以不包含其中每个氢都是质子的以下化合物：
Figure BDA0003605078090000411
Figure BDA0003605078090000421
为了展现本发明的化合物在本文中命名和提及的方式，具有式：
Figure BDA0003605078090000422
的化合物的化学名称为N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。
为了展现本发明的化合物在本文中命名和提及的方式，具有式：
Figure BDA0003605078090000423
的化合物的化学名称为N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。
出于本发明的目的，由外消旋式所描绘的化合物对于其两种对映异构体或其混合物中的任何一种，或者在存在第二手性中心的情况下的所有非对映异构体都同样适用。
出于本发明的目的，由外消旋式所描绘的化合物对于其两种对映异构体或其混合物中的任何一种，或者在存在第二手性中心的情况下的所有非对映异构体都同样适用。
在本文提供的所有实施例中，合适的任选的取代基的实例不旨在限制所要求保护的发明的范围。本发明的化合物可以含有本文提供的任何取代基或取代基的组合。
制备方法
本发明进一步涉及一种用于制备本发明的TDP-43结合剂的方法。
本传授的化合物可以根据本文概述的程序，由可商购获得的起始材料、文献中已知的化合物或容易制备的中间体，通过采用本领域技术人员已知的标准合成方法和程序来制备。用于有机分子制备以及官能团转化和操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书中易于获得。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序确定。有机合成领域的技术人员将认识到，为了优化本文所述的化合物的形成，可以改变所呈现的合成步骤的性质和顺序。
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如，产物形成可以通过如核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见)、质谱等光谱手段或通过如高压液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)、凝胶渗透色谱法(GPC)或薄层色谱法(TLC)等色谱法来监测。
化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和脱保护。保护和脱保护的需要以及适当的保护基团的选择可以由本领域技术人员容易地确定。例如，可以在以下中找到保护基团的化学物质：Greene等人，《有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，第2版(威利父子公司(Wiley&Sons)，1991)，出于所有目的，所述文献的全部公开内容通过引用并入本文。
本文所述的反应或方法可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂通常在反应进行的温度下，即在从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度范围内的温度下，基本上不与反应物、中间体和/或产物反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
这些传授的化合物可以通过有机化学领域中已知的方法制备。用于制备这些传授的化合物的试剂可以是商购获得的或者可以通过文献中描述的标准程序制备。例如，本发明的化合物可以根据一般合成方案中说明的方法来制备：
用于制备化合物的一般合成方案
用于制备本发明的化合物的试剂可以是商购获得的或者可以通过文献中描述的标准程序制备。根据本发明，属中的化合物可以通过以下反应方案之一来产生。
式(I)化合物可以根据方案1-41中概述的方法来制备。
方案1
Figure BDA0003605078090000441
在存在如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、钯/碳、双(乙腈)二氯钯(II)等钯催化剂的情况下，在如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷等溶剂中，任选地在存在甲苯的情况下，任选地在存在水的情况下，在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(1)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(2)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(3)化合物。在存在四氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(4)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(5)化合物。
方案2
Figure BDA0003605078090000442
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(6)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(7)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(7)化合物与四溴化碳反应以提供式(8)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(7)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(9)化合物。
方案3
Figure BDA0003605078090000451
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(8)化合物与式(10)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(11)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(9)化合物与式(10)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(11)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(11)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(11a)化合物。
方案4
Figure BDA0003605078090000461
可替代地，在存在四氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(12)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(13)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(13)化合物与四溴化碳反应以提供式(14)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(13)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(15)化合物。
方案5
Figure BDA0003605078090000462
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(14)化合物与式(16)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(17)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(15)化合物与式(16)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(17)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(17)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(17a)化合物。
方案6
Figure BDA0003605078090000471
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(18)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(19)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(19)化合物与四溴化碳反应以提供式(20)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(19)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(21)化合物。
方案7
Figure BDA0003605078090000481
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(20)化合物与式(22)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(23)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(21)化合物与式(22)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(23)化合物。
方案8
Figure BDA0003605078090000482
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(24)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(25)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(25)化合物与四溴化碳反应以提供式(26)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(25)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(27)化合物。
方案9
Figure BDA0003605078090000491
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(26)化合物与式(28)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(29)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(27)化合物与式(28)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(29)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(29)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(29a)化合物。
方案10
Figure BDA0003605078090000501
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(30)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(31)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(31)化合物与四溴化碳反应以提供式(32)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(31)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(33)化合物。
方案11
Figure BDA0003605078090000502
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(32)化合物与式(35)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(36)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(34)化合物与式(35)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(36)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(36)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(36a)化合物。
方案12
Figure BDA0003605078090000511
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(37)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(38)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(38)化合物与四溴化碳反应以提供式(39)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(38)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(40)化合物。
方案13
Figure BDA0003605078090000521
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(39)化合物与式(41)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(42)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(40)化合物与式(41)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(42)化合物。
方案14
Figure BDA0003605078090000522
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(43)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(44)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(44)化合物与四溴化碳反应以提供式(45)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(44)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(46)化合物。
方案15
Figure BDA0003605078090000531
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(45)化合物与式(47)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(48)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(46)化合物与式(47)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(48)化合物。
方案16
Figure BDA0003605078090000541
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(49)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(50)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(50)化合物与四溴化碳反应以提供式(51)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(50)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(52)化合物。
方案17
Figure BDA0003605078090000542
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(51)化合物与式(53)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(54)化合物。可替代地，任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(52)化合物与式(53)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(54)化合物。
方案18
Figure BDA0003605078090000551
可替代地，在存在氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(3)化合物与式(55)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(56)化合物。在存在三苯基膦的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(56)化合物与四溴化碳反应以提供式(57)化合物。可替代地，在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在存在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(56)化合物与4-甲基苯磺酰氯反应以提供式(58)化合物。
方案19
Figure BDA0003605078090000552
任选地在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(57)化合物与式(59)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(60)化合物。可替代地，在存在如乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(58)化合物与式(59)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的)反应以提供式(60)化合物。
方案20
Figure BDA0003605078090000561
在存在如三氟乙酸、乙酸、甲酸、盐酸等酸的情况下，在存在硝酸银的情况下，在存在过硫酸钾的情况下，任选地在存在水的情况下，任选地在存在如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(61)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与式(62)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(63)化合物。
方案21
Figure BDA0003605078090000562
在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(64)化合物与式(65)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(66)化合物。
方案22
Figure BDA0003605078090000571
在存在如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等碱的情况下，在如四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二甲氧基乙烷等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(67)化合物与式(68)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Z1选自由以下组成组：C1-6直链烷基和C3-6支链烷基)反应以提供(69)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(69)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(70)化合物。
方案23
Figure BDA0003605078090000572
在存在如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂等还原剂的情况下，在存在如乙酸、三氟乙酸、甲酸等酸的情况下，在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(71)化合物与式(72)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Z2选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、-CH2-(C1-6环烷基)、C(O)C1-6直链烷基、C(O)C3-6支链烷基、
Figure BDA0003605078090000573
)反应以提供式(73)化合物。
方案24
Figure BDA0003605078090000574
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(74)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(75)化合物。
方案25
Figure BDA0003605078090000581
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(76)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(77)化合物。
方案26
Figure BDA0003605078090000582
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(78)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(79)化合物。
方案27
Figure BDA0003605078090000583
在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(80)化合物与式(81)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG1选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(82)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(82)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(83)化合物。
方案28
Figure BDA0003605078090000595
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(84)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(85)化合物。
方案29
Figure BDA0003605078090000592
在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(86)化合物与式(87)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG2选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(88)化合物。
方案30
Figure BDA0003605078090000593
在存在如三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂等还原剂的情况下，在存在如乙酸、三氟乙酸、甲酸等酸的情况下，在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(89)化合物与式(90)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Z3选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、-CH2-(C1-6环烷基)、C(O)C1-6直链烷基、C(O)C3-6支链烷基、
Figure BDA0003605078090000594
)反应以提供式(91)化合物。
方案31
Figure BDA0003605078090000601
在存在四氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(92)化合物与式(93)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(94)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(94)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(95)化合物。在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(95)化合物与式(96)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG3选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(97)化合物。
方案32
Figure BDA0003605078090000602
在存在如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(98)化合物与肼反应以提供式(99)化合物。
方案33
Figure BDA0003605078090000611
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(100)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(101)化合物。
方案34
Figure BDA0003605078090000612
在存在四氯化锡的情况下，任选地在存在溶剂N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(102)化合物与式(103)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(104)化合物。在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(104)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(105)化合物。在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(105)化合物与式(106)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG4选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(107)化合物。
方案35
Figure BDA0003605078090000621
在存在如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂的情况下，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(108)化合物与肼反应以提供式(109)化合物。
方案36
Figure BDA0003605078090000622
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(110)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(111)化合物。
方案37
Figure BDA0003605078090000623
在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(112)化合物与式(113)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG5选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(114)化合物。
方案38
Figure BDA0003605078090000631
在如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(115)化合物与如三氟乙酸、盐酸、硫酸等酸反应以提供式(116)化合物。
方案39
Figure BDA0003605078090000632
在存在如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯等碱的情况下，在如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(117)化合物与式(118)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中LG6选自由以下组成的组：碘、溴、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐)反应以提供式(119)化合物。
方案40
Figure BDA0003605078090000633
在存在如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓、N，N′-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、3-氧化六氟磷1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓等偶联剂的情况下，任选地在存在1-羟基-7-氮杂苯并三唑的情况下，任选地在存在如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等碱的情况下，在如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷等溶剂中，任选地利用加热，任选地利用微波照射，使式(120)化合物与式(121)化合物(一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应以提供式(122)化合物。
本公开的TDP-43结合剂可以作为本文详述的化合物的同位素标记形式存在。同位素标记的化合物具有本文给出的式所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子替代。可以掺入到本公开的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、13C、14C、15N、18F、31P、32p、35S、36Cl和129I。提供了本公开的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包含药物或底物组织分布测定，或者可用于受试者(例如，人类)的放射性治疗。还为本文所述的同位素标记的化合物提供了任何药学上可接受的盐或水合物，视情况而定。
在一些变体中，本文公开的化合物可以变化，使得连接到碳原子的1到“n”个氢被氘代替，其中“n”是分子中氢的数目。此类化合物可以表现出对代谢增加的抗性，因此在施用于受试者时可用于增加化合物的半衰期。参见例如Foster，“药物代谢研究中的氘同位素作用(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)”《药理科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)》5(12)：524-527(1984)。此类化合物通过本领域中众所周知的手段合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始材料。
本公开的氘标记的或经氘取代的治疗性化合物可以具有改进的药物代谢和药代动力学(DMPK)性质，其涉及吸收、分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素，如氘进行的取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加体内半衰期和减少剂量需求和/或提高治疗指数。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物通常可以通过执行本领域技术人员已知的程序、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。应当理解，此上下文中的氘被认为是本文提供的化合物中的取代基。
此较重同位素，具体地氘的浓度可以由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未具体指定为特定同位素的任何原子旨在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当一个位置被具体地指定为“H”或“氢”时，所述位置应被理解为仅具有氢或具有按照其天然丰度同位素组成的氢，或“氘”。例如，当位置被指定为“CH3”时，所述位置涵盖“CH3”、“CDH2”、“CD2H”或“CD3”。
下面提供的实例提供了用于制备本发明的示例性化合物的代表性方法。熟练的实践者将知道如何替换本领域技术人员已知的合适的试剂、起始材料和纯化方法，以制备本发明的化合物。
1H-NMR光谱是在Varian Mercury 300-MHz NMR上获得的。纯度(％)和质谱数据是使用具有2996二极管阵列检测器的Waters Alliance 2695HPLC/MS(Waters SymmetryC18，4.6×75mm，3.5μm)从210-400nm测定的。
实例
实例提供了用于制备具有代表性的式(I)化合物的方法。熟练的实践者将知道如何替换本领域技术人员已知的合适的试剂、起始材料和纯化方法，以制备本发明的另外的化合物。
Figure BDA0003605078090000651
中间体A(IA)的合成：3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基-4-甲基苯磺酸盐。
步骤1：向2，4-二氯喹啉(6.16g，31.10mmol)于甲苯/乙醇(1：1 10mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苯基硼酸(5.2g，34.21mmol)，然后添加碳酸钠(1M，62mL，62.20mmol)。将反应混合物在缓慢的氮气流中脱气15分钟，然后添加四(三苯基膦)-钯(0)，将反应烧瓶用氮气冲洗并放置于90℃的热浴中6小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤，将含水物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将产物在硅胶(220gm，60-120目)上纯化并在减压下浓缩，以得到呈白色固体形式的4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(5.0g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ：9.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.96-9.02(m，3H)，8.78-8.79(m，1H)，8.59-8.64(m，1H)，8.42-8.47(m，1H)，8.11-8.12(m，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，2H)，4.75(s，3H)。MS m/z(M+)270.03。
步骤2：将4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(1.0g，3.71mmol)于3-氨基丙醇(567μL，7.41mmol)中的溶液用四氯化锡(10滴)处理，并在130℃下加热过夜。将所得热反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，由此形成半固体，将所述半固体过滤并干燥以得到呈灰白色固体形式的3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙-1-醇(0.840g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.69(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.26(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(s，1H)，3.86(s，3H)，3.47(q，J＝5.5Hz，2H)，2.75(br d，J＝11.2Hz，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.34(s，4H)，2.16-2.31(m，5H)，1.70-2.02(m，6H)，1.40-1.40(m，1H)，1.12-1.34(m，2H)。MS m/z(M+)309.03。
步骤3：经10分钟的时间段向3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙-1-醇(2.58g，8.37mmol)于无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加三乙胺(2.5ml，17.9mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.75g，9.2mmol，在10mL四氢呋喃中)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜，此时添加另外的4-甲基苯-1-磺酰氯(0.75g，3.93mmol，在5mL四氢呋喃中)。将反应混合物搅拌另外2小时。将反应混合物在乙酸乙酯与5％碳酸氢钠之间分配，用碳酸氢钠(2×20mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并在硅胶(120g，60-120目)上纯化以得到呈白色泡沫形式的4-甲基苯磺酸3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙酯(IA，2.21g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.96-8.10(m，3H)，7.75-7.77(m，1H)，7.74(s，1H)，7.57-7.68(m，2H)，7.33-7.43(m，1H)，7.17-7.29(m，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(s，1H)，4.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.51(d，J＝5.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.04-2.17(m，2H)。MS m/z(M+)463.2。
Figure BDA0003605078090000661
中间体B(IB)的合成。N-(3-溴丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-胺：向3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙-1-醇(200mg，0.65mmol)和三苯基膦(187mg，0.71mmol)于无水二氯甲烷(6mL)中的溶液中经15分钟的时间段缓慢添加溶解在无水二氯甲烷(10mL)中的四溴化碳(237mg，0.71mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌，同时监测产物形成。在1小时时，添加各自0.2当量的三苯基膦和四溴化碳，并在23℃下继续搅拌过夜。将所得反应混合物用15％氢氧化钠猝灭并用二氯甲烷(15mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，倾析并在真空中浓缩。在20g硅胶上纯化，用乙酸乙酯∶己烷0-50％洗脱以得到呈白色蓬松固体形式的N-(3-溴丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(IB，197mg，83％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.04(d，J＝1.0Hz，3H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(t，J＝1.0Hz，1H)，7.32(t，J＝1.0Hz，1H)，6.98(d，J＝1.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.82(s，1H)，5.28(t，J＝5.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.43-3.54(m，4H)，2.09-2.35(m，1H)。MS m/z(M+H)＝371.05。
Figure BDA0003605078090000662
实例1：N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺的合成。向N，N，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺(0.031g，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(36μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺(12mg，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.45(m，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.72(s，1H)，3.86(s，3H)，3.50(q，J＝5.1Hz，2H)，2.63-2.70(m，2H)，2.46-2.56(m，2H)，2.39(s，3H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15(s，6H)，1.97(quin，J＝5.8Hz，2H)，1.75(quin，J＝7.4Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝407.1。
Figure BDA0003605078090000671
实例2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]-氨基}丙基)喹啉-4-胺的合成。将IB(197mg，0.53mmol)于N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(1.00mL)中的溶液搅拌60分钟。将所得粗产物通过硅胶柱、用二氯甲烷：含5％氢氧化铵的10％MeOH 0-100％洗脱来进行纯化，以得到呈乳白色玻璃产物形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)喹啉-4-胺(90mg，43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.62-9.02(m，2H)，8.52(brd，J＝8.5Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，3H)，7.85(br t，J＝7.7Hz，1H)，7.60(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.87(s，3H)，3.68(br d，J＝6.1Hz，2H)，2.94(brt，J＝7.4Hz，3H)，2.56-2.78(m，2H)，1.71-2.21(m，2H)。MSm/z(M+H)＝393.33。
Figure BDA0003605078090000672
实例3：N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺的合成。向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.2g，0.74mmol)于3，3′-二氨基-N-甲基二丙胺(1.43mL，8.88mmol)中的溶液中添加两滴四氯化锡。按照与合成中间体A(IA)的步骤2相同的程序进行反应，获得了呈黄色粉末形式的N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(177mg，64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24-8.01(m，3H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44-7.24(m，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(s，1H)，3.82(s，3H)，3.42(br d，J＝5.9Hz，2H)，3.11(br s，2H)，2.59(br t，J＝6.6Hz，2H)，2.45(br t，J＝7.0Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.94-1.78(m，2H)，1.54(quin，J＝7.0Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝379.3。
Figure BDA0003605078090000681
实例4：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐的合成。向具有溶解在二氯甲烷(0.5mL)中的IB(0.1g，0.27mmol)的小瓶中添加N-(3-氨基丙基)哌啶(0.214mL，1.35mmol)。按照与实例2相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐(74mg，63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，10.51(s，1H)，9.62(br t，J＝5.8Hz，1H)，9.46(s，2H)，8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18-8.10(m，2H)，7.97-7.86(m，1H)，7.71-7.59(m，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.20-3.09(m，2H)，3.08-2.93(m，4H)，2.90-2.71(m，3H)，2.22-2.07(m，4H)，1.91-1.58(m，8H)，1.47-1.27(m，1H)。MS m/z(M+H)＝433.2。
Figure BDA0003605078090000682
实例5：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐的合成。向N-甲基-3-(哌啶-1-基)丙-1-胺(0.135mg，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到油状物。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐(12mg，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，11.00(s，1H)，10.66(s，1H)，9.68-9.55(m，1H)，8.74(d，J＝8.5Hz，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.78-3.77(m，2H)，3.43-3.30(m，3H)，3.29-3.00(m，5H)，2.81(br d，J＝10.8Hz，2H)，2.74(d，J＝4.6Hz，3H)，2.29-2.07(m，4H)，1.82-1.65(m，5H)，1.21(s，1H)。MS m/z(M+H)＝447.5。
Figure BDA0003605078090000691
实例6：N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的合成。向IA(100mg，0.27mmol)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(94uL，0.54mmol)并将溶液在23℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩。将粗产物通过硅胶柱(4g，60-120目)、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇0-10％洗脱来进行纯化，以得到呈白色泡沫形式的3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(75％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.95-8.14(m，3H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.30-7.45(m，1H)，7.25(s，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.83(s，1H)，3.87(s，3H)，3.39-3.59(m，2H)，3.25(q，J＝6.5Hz，2H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，1.96(quin，J＝5.9Hz，2H)，1.75(quin，J＝6.7Hz，5H)，1.43(s，7H)。MS m/z(M+H)＝465.28。
Figure BDA0003605078090000692
实例7：N1-(3-氨基丙基)-N3-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。
步骤1：将2-溴-5-氟苯胺(10.2g，53.8mmol)和丙二酸(8.4g，80.7mmol)装入具有氧氯化磷V(50mL)的圆底烧瓶中。将反应混合物加热到100℃持续20小时，然后加热到140℃持续90分钟。将混合物冷却到23℃并在真空下去除氧氯化磷V。在快速搅拌下将所得混合物缓慢滴入水(400mL)中。将深色溶液用二氯甲烷(2×300mL)萃取，将合并的有机物用水(2×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将所得混合物在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱。将纯级分合并以获得呈浅黄色固体形式的8-溴-2，4-二氯-5-氟喹啉(2.8g，17.6％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.04(dd，J＝8.5，4.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.20(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)。
步骤2：将8-溴-2，4-二氯-5-氟喹啉(1.5g，5.09mmol)溶解在乙醚(90mL)和四氢呋喃(18mL)中并冷却到-60℃。添加丁基锂并将混合物搅拌20分钟，用水猝灭，用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。在不进行进一步纯化的情况下使用所得的2，4-二氯-5-氟喹啉(900mg)。
步骤3：将2，4-二氯-5-氟喹啉(850mg，3.93mmol)溶解在1，4-二噁烷(5.0mL)中，并且添加4-甲氧基苯基硼酸(600mg，3.93mmol)，然后添加含碳酸铯的水(5.0mL)(709mg，2.0mmol)，鼓入氮气10分钟，然后添加四三苯基膦钯(Pd 0)(77mg，0.067mmol)并将溶液加热到80℃持续3小时，然后冷却到23℃并用饱和碳酸氢钠(30mL)处理并萃取到乙酸乙酯(2×30mL)中。将合并的有机物经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，然后在硅胶上在0-15％乙酸乙酯/己烷中纯化，以得到呈固体形式的4-氯-5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(820mg，73％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.06-8.18(m，2H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.64(td，J＝8.2，5.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.9，7.8Hz，1H)。
步骤3：将4-氯-5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(100mg，0.348mmol)溶解在N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺中，并添加2滴四氯化锡，按照与合成中间体A(IA)的步骤2相同的程序进行反应，获得了呈淡黄色固体形式的[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(130mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.82(br s，1H)，11.01-11.17(m，1H)，8.64-8.85(m，1H)，8.07-8.25(m，5H)，7.86-7.98(m，1H)，7.50(dd，J＝13.4，8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(s，1H)，3.88(s，3H)，3.76-3.86(m，2H)，3.03-3.32(m，4H)，2.81-2.96(m，2H)，2.70(d，J＝4.7Hz，3H)，1.94-2.23(m，2H)。MS m/z(M+H)＝397。
Figure BDA0003605078090000701
实例8：N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺三盐酸盐。向N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯于1，4-二噁烷中的溶液(1mL)中添加过量的含4N盐酸的1，4-二噁烷，并且将反应在23℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，并将沉淀用1，4-二噁烷洗涤并干燥，以得到呈白色固体形式的产物(66.7mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.85(br d，J＝4.3Hz，1H)，7.91-8.24(m，3H)，7.76(s，1H)，6.99-7.21(m，1H)，6.92(br d，J＝8.4Hz，2H)，6.71(s，1H)，3.79(s，3H)，3.10-3.44(m，2H)，2.69(br t，J＝6.8Hz，2H)，2.07-2.57(m，7H)，1.34-1.96(m，4H)。MS m/z(M+H)＝365.36。
Figure BDA0003605078090000711
实例9：N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。
步骤1：向4-氯-6-甲氧基喹啉(5.0g，25.8mmol)于二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.99mL，25.8mmol)，然后添加(4-甲氧基苯基)硼酸(5.88g，38.7mmol)。然后添加水(150mL)，接着添加硝酸银(0.208g，1.22mmol)和过硫酸钾(4.96g，18.3mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌历经3小时的时间段。如果3小时后未完成，则第二次添加硝酸银(0.104g，0.61mmol)和过硫酸钾(2.48g，9.15mmol)。24小时后，将所得反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并用碳酸氢钠(250mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱、用乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，以得到呈黄色粉末形式的4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(1.52g，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07(d，J＝9.4Hz，2H)，8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.33(m，2H)，7.01(d，J＝9.96Hz，2H)，3.98(s，3H)，3.88(s，3H)。MS m/z(M+H)＝300.08。
步骤2：向4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与3，3′-二氨基-N-甲基二丙胺(0.717mL，4.45mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。将反应混合物在130℃下搅拌12小时。将反应混合物直接通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈淡棕色油状物形式的N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(71mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08-7.98(m，2H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.16(br s，1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.75(s，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.49-3.44(m，2H)，2.72(t，J＝6.9Hz，2H)，3.66-2.57(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.39(s，3H)，1.97(quin，J＝5.8Hz，2H)，1.69(quin，J＝7.2Hz，2H)，1.37(br s，2H)。MS m/z(M+H)＝409.3。
Figure BDA0003605078090000712
实例10：N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。根据用于合成中间体(IA)的程序的步骤1使2，4-二氯喹啉(1.0g，5.05mmol)和4-甲氧基-2-甲基苯基硼酸(838mg，5.05mmol)在乙醇/甲苯/水中反应，以提供4-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)喹啉。(820mg，57％)。MS m/z(M+H)＝284.02。根据合成中间体(IA)的步骤2的程序使4-氯-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)喹啉(100mg，0.35mmol)和过量的N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺以及四氯化锡(3滴)反应，以得到呈淡黄色固体形式的产物(55mg，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.80(s，1H)，10.92-11.18(m，1H)，9.75(br t，J＝5.6Hz，1H)，8.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24(br s，4H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85-8.00(m，1H)，7.61-7.76(m，1H)，6.85(s，1H)，3.82(s，3H)，3.66(s，3H)，3.00-3.35(m，5H)，2.80-2.97(m，3H)，2.70(d，J＝4.5Hz，4H)，2.47(dt，J＝3.7，1.8Hz，6H)，2.36(s，3H)，1.95-2.23(m，5H)。MS m/z(M+H)＝393.33。
Figure BDA0003605078090000721
实例11：N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。
步骤1：向4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(1.0g，4.47mmol)于二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.34mL，4.47mmol)，然后添加(4-甲氧基苯基)硼酸(1.02g，6.71mmol)。然后添加水(30mL)，接着添加硝酸银(0.15g，0.89mmol)和过硫酸钾(3.62g，13.4mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌历经3小时的时间段。经TLC监测，3小时后仍剩余大量杂环，则添加第二批硝酸银(0.076g，0.44mmol)和过硫酸钾(1.81g，6.7mmol)。24小时后，将所得反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用碳酸氢钠(50mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱、用乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，以得到呈黄色粉末形式的4-氯-6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(419mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(dd，J＝8.79，2.93Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.48(s，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.03(dd，J＝8.8，1.8Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.07(s，3H)，3.89(s，3H)。MS m/z(M+H)＝330.08。
步骤2：向4-氯-6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.3mmol)与双-(3-氨基丙基)-N-甲胺(0.587mL，3.64mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。按照与合成中间体A(IA)的步骤2相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈黄色粉末形式的N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺三盐酸盐(14mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.13.51-13.17(m，1H)，11.14-10.60(m，1H)，9.48-9.16(m，1H)，8.29-7.93(m，6H)，7.70(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(s，1H)，3.99(s，3H)，3.95(s，3H)，3.89(s，3H)，3.82-3.68(m，2H)，3.26(s，4H)，3.00-2.83(m，2H)，2.74(s，3H)，2.31-2.13(m，2H)，2.12-1.93(m，2H)。MS m/z(M+H)＝439.3。
Figure BDA0003605078090000731
实例12：N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N4-二甲基丁烷-1，4-二胺三盐酸盐。向N，N′-二甲基-1，4-丁二胺(0.100mg，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例5相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N4-二甲基丁烷-1，4-二胺三盐酸盐(51mg，74％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H)，10.65(br s，1H)，9.75-9.60(m，1H)，9.41(br s，2H)，8.73(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.97-7.80(m，1H)，7.71-7.56(m，1H)，7.17(d，J＝8.9Hz，2H)，7.06(s，1H)，3.87(s，3H)，3.84-3.73(m，2H)，3.11-2.97(m，4H)，2.96-2.83(m，2H)，2.70(s，3H)，2.68(s，3H)，2.15(br t，J＝6.8Hz，2H)，1.73(br d，J＝6.9Hz，4H)。MS m/z(M+H)＝407.5。
Figure BDA0003605078090000732
实例13：N1-(2-氟乙基)-N3-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺。向2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)喹啉-4-胺(90mg，0.23mmol)于N-甲基吡咯烷(1.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(48mg，0.35mmol)和2-碘乙基氟化物(20uL，0.23mmol)。将反应混合物加热到85℃过夜。然后使反应混合物冷却到23℃并用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且将有机层用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱(4g，60-120目)、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以以41％的产率得到呈浅黄色泡沫形式的产物。1H NMR(CDCl3)δ：8.95(s，1H)，8.75(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-8.16(m，2H)，7.59-7.76(m，1H)，7.36-7.53(m，1H)，6.80(d，J＝8.9Hz，2H)，6.57(s，1H)，4.60(t，J＝4.8Hz，1H)，4.44(t，J＝4.8Hz，1H)，3.63-3.89(m，5H)，2.90-3.24(m，3H)，2.78(t，J＝4.8Hz，1H)，2.68(br d，J＝14.5Hz，1H)，2.63(t，J＝6.5Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.26(br t，J＝6.4Hz，2H)，1.89(br t，J＝6.8Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝439.26。
Figure BDA0003605078090000741
实例14：3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-丙-1-醇。向3-氨基丙-1-醇(0.016g，0.21mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(20μL，0.25mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈淡黄色粉末形式的3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-1-醇(33mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.59(s，1H)，9.59(br t，J＝5.8Hz，1H)，9.10(br s，1H)，8.68(d，J＝8.5Hz，1H)，8.19-8.27(m，1H)，8.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.87-7.97(m，1H)，7.61-7.72(m，1H)，7.14-7.27(m，2H)，7.06(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(q，J＝6.4Hz，2H)，3.46(t，J＝6.0Hz，3H)，2.84-3.11(m，4H)，2.02-2.19(m，2H)，1.70-1.89(m，2H)。MS m/z(M+H)＝366.4。
Figure BDA0003605078090000742
实例15：N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。将中间体IA(100mg，0.22mmol)溶解在3-甲氧基丙-1-胺(1.0mL)中并加热到110℃持续14小时。将冷却的反应混合物倒入冰水中，并通过过滤收集所产生的白色固体。用水和二氯甲烷洗涤并在真空下干燥，以得到呈白色固体形式的N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(26mg，31％)。1H NMR(CDCl3)位移：8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76-7.82(m，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.28-7.40(m，2H)，7.02(q，J＝5.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，3.88(s，3H)，3.45-3.53(m，4H)，3.34(s，3H)，2.88-2.95(m，2H)，2.79(t，J＝7.0Hz，2H)，1.72-2.02(m，9H)。MS m/z(M+H)＝380。
Figure BDA0003605078090000751
实例16：N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺。
步骤1：N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯的合成。向含IB(100mg，0.27mmol)的二氯甲烷(1.0mL)中添加3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(94uL，0.54mmol)，并将溶液在23℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩。将粗产物通过硅胶柱(4g，60-120目)、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇0-10％洗脱来进行纯化，以得到呈白色泡沫形式的3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(75％)。1H NMR(氯仿-d)δ：7.95-8.14(m，3H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.30-7.45(m，1H)，7.25(s，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.83(s，1H)，3.87(s，3H)，3.39-3.59(m，2H)，3.25(q，J＝6.5Hz，2H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73(t，J＝6.8Hz，2H)，1.96(quin，J＝5.9Hz，2H)，1.75(quin，J＝6.7Hz，5H)，1.43(s，7H)。MS m/z(M+H)＝465.28。
步骤2：向N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.28mmol)和三乙胺(60uL，0.43mmol)于无水二氯甲烷和三乙胺中的冷却溶液中添加乙酰氯(20uL，0.28mmol)。移去冷却浴，并且使反应达到23℃。将反应用水猝灭并在二氯甲烷与水之间分配。将层分离，并且将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱(4g，60-120目)上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈浅色泡沫形式的3-(N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)-丙基)乙酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯(105mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.96-8.17(m，5H)，7.55-7.64(m，1H)，7.27-7.45(m，1H)，7.26(s，1H)，6.86-7.03(m，3H)，6.63-6.72(m，1H)，4.88(s，1H)，3.82(d，J＝1.3Hz，3H)，2.99-3.18(m，1H)，2.92-3.57(m，9H)，1.95-2.21(m，4H)，1.59-1.94(m，4H)，1.30-1.50(m，9H)。MS m/z(M+H)＝507.36。向3-(N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)乙酰胺基)叔丁酯(100mg，0.20mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加含盐酸(0.20mL，4N)的1，4-二噁烷。在23℃下搅拌30分钟。在真空下浓缩并溶解在水中，并在冻干机上干燥过夜。分离呈淡黄色固体形式的N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺(75mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.64(br d，J＝14.3Hz，1H)，9.37-9.65(m，1H)，8.61-8.84(m，1H)，8.17-8.34(m，3H)，8.11(d，J＝8.7Hz，4H)，7.91(t，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.72(m，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，3H)，6.92-7.09(m，1H)，3.87(s，4H)，3.60-3.72(m，3H)，3.31-3.47(m，6H)，2.62-2.86(m，2H)，2.48(quin，J＝1.9Hz，6H)，2.00(d，J＝2.5Hz，5H)，1.66-1.97(m，3H)。MS m/z(M+H)＝407.17。
Figure BDA0003605078090000761
实例17：N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺。
步骤1：N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺的合成。向IA(800mg，1.73mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(265mg，2.6mmol)和三乙胺(262mg，2.6mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌72小时。在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，将合并的有机物用硫酸镁洗涤，倾析并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺。
步骤2：向N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.080g，0.20mmol)于二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(0.028g，0.40mmol)、几滴乙酸，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.112g，0.53mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈黄色油状物形式的N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(54mg，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.54-7.63(m，1H)，7.28-7.38(m，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(s，1H)，3.85(s，3H)，3.47(q，J＝5.2Hz，2H)，2.72-2.81(m，2H)，2.61-2.71(m，2H)，2.45(d，J＝6.6Hz，2H)，2.24(t，J＝7.3Hz，2H)，2.06-2.15(m，6H)，1.86-1.99(m，2H)，1.70(quin，J＝7.5Hz，2H)，0.88-1.03(m，1H)，0.44-0.56(m，2H)，0.14(d，J＝5.0Hz，1H)。MS m/z(M+H)＝447.1。
Figure BDA0003605078090000762
实例18：3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。向N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.080g，0.20mmol)于二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中添加3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.076g，0.41mmol)、几滴乙酸，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.112g，0.53mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈淡黄色油状物形式的3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(42mg，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.97-8.09(m，3H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.62(br t，J＝4.3Hz，1H)，3.92-4.02(m，2H)，3.86(s，3H)，3.58(dd，J＝8.5，4.2Hz，2H)，3.44(q，J＝5.4Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.62(br t，J＝5.8Hz，2H)，2.53(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14(s，6H)，1.85-1.99(m，2H)，1.66(br t，J＝7.4Hz，2H)，1.39(d，J＝0.9Hz，9H)。MS m/z(M+H)＝562.4。
Figure BDA0003605078090000771
实例19：4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.080g，0.20mmol)于二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.087g，0.40mmol)、几滴乙酸，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.112g，0.53mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈淡黄色油状物形式的4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97-8.10(m，3H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29-7.39(m，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.39(t，J＝4.4Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.85(s，3H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，2.44-2.70(m，6H)，2.19-2.33(m，4H)，2.14(s，6H)，1.83-1.97(m，2H)，1.74(brd，J＝13.2Hz，2H)，1.54-1.68(m，3H)，1.41(s，9H)，0.92-1.15(m，2H)。MS m/z(M+H)＝590.2。
Figure BDA0003605078090000781
实例20：N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺。向3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.020mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺，将其在高真空下干燥并获得为白色粉末(34mg，98％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.67(s，1H)，11.14-11.72(m，1H)，10.56-11.05(m，1H)，9.54-9.86(m，1H)，9.21-9.51(m，1H)，8.79(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.61(br d，J＝5.3Hz，1H)，8.27(br d，J＝8.5Hz，1H)，8.11-8.21(m，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.71(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.04-7.14(m，1H)，3.95-4.17(m，2H)，3.88(s，3H)，3.71-3.87(m，4H)，3.44-3.60(m，2H)，3.06-3.36(m，6H)，2.84-3.05(m，1H)，2.67-2.80(m，6H)，2.23(br d，J＝12.3Hz，4H)。MS m/z(M+H)＝462.1。
Figure BDA0003605078090000782
实例21：N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1，3-二胺。向4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.011mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1，3-二胺(56mg，100％)。1HNMR(DMSO-d6)δ：13.64(s，1H)，10.94(s，2H)，9.73(s，1H)，8.90-9.20(m，2H)，8.82(d，J＝8.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.93(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(s，1H)，3.88(s，3H)，3.78(br d，J＝6.6Hz，2H)，3.16-3.31(m，6H)，2.97-3.15(m，4H)，2.76-2.89(m，2H)，2.72(br d，J＝4.3Hz，6H)，2.10-2.36(m，5H)，2.03(br t，J＝12.4Hz，2H)，1.42(q，J＝11.9Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝490.2。
Figure BDA0003605078090000791
实例22：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺。向(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺(0.096mg，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例3相同的程序进行反应。获得呈淡黄色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺(3mg，5％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.99-8.08(m，3H)，7.95(q，J＝4.3Hz，2H)，7.68-7.75(m，1H)，7.62(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.31-7.40(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，5.32(br t，J＝5.4Hz，1H)，4.74-4.87(m，2H)，3.93(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.55(q，J＝6.3Hz，2H)，2.50(quin，J＝6.4Hz，2H)。
Figure BDA0003605078090000792
实例23：N-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。向5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(45mg，0.013mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(27mg，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.51-13.74(m，1H)，11.21-11.63(m，1H)，9.21-9.74(m，2H)，8.66(dd，J＝11.4，8.5Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88-7.98(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝4.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.72-3.85(m，3H)，3.58-3.70(m，1H)，3.05-3.36(m，10H)，2.06-2.30(m，2H)。MS m/z(M+H)＝403.1。
Figure BDA0003605078090000793
实例24：N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。向N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基丙烷-1，3-二胺(0.060g，0.19mmol)于二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中添加6-氨基烟碱醛(0.046g，0.37mmol)、几滴乙酸，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.103g，0.48mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(6mg，8％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.06(d，J＝8.9Hz，3H)，7.98(br d，J＝16.9Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.26(br dd，J＝15.1，1.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，4.45(s，2H)，3.87(s，3H)，3.44(s，4H)，2.58-2.70(m，2H)，2.34(s，3H)，1.92-2.02(m，2H)。MS m/z(M+H)＝428.1。
Figure BDA0003605078090000801
实例25：1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇。向1-氨基-3-(二甲基氨基)丙-2-醇(31mg，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(36μL，0.26mmol)，然后添加4-甲基苯磺酸3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酯(80mg，0.17mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈淡黄色粉末形式的1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇(27mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.00-8.11(m，3H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，3.88-3.97(m，1H)，3.83-3.87(m，3H)，3.48(br d，J＝5.9Hz，2H)，2.82-3.03(m，3H)，2.56-2.77(m，3H)，2.34-2.47(m，1H)，2.29(s，6H)，2.19(dd，J＝12.1，3.4Hz，1H)，1.96(br t，J＝5.9Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝409.2。
Figure BDA0003605078090000802
实例26：1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-甲基氨基)丙基)哌啶-4-醇。向1-(3-氨基丙基)哌啶-4-醇(41mg，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(36μL，0.26mmol)，然后添加4-甲基苯磺酸3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酯(80mg，0.17mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈白色粉末形式的1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-4-醇(20mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.91-8.06(m，4H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.60(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65(s，1H)，3.80-3.85(m，3H)，3.55-3.67(m，1H)，3.50(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.97(t，J＝6.1Hz，2H)，2.85(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(br d，J＝12.3Hz，2H)，2.43(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(s，1H)，1.99-2.17(m，4H)，1.73-1.91(m，4H)，1.42-1.61(m，2H)。MS m/z(M+H)＝449.4。
Figure BDA0003605078090000811
实例27：5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。向2-Boc-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(0.055g，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(45mg，53％)。1H NMR(CDCl3)δ：10.08-10.29(m，1H)，8.55(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.80-8.06(m，4H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.39-7.52(m，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.19(dd，J＝12.2，8.1Hz，3H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(d，J＝8.2Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.25(s，1H)，4.61-4.76(m，1H)，3.84(s，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.65(s，3H)，3.34-3.59(m，6H)，3.14(br d，J＝11.7Hz，2H)，2.58-2.85(m，2H)，2.52(br t，J＝6.2Hz，2H)，2.35(s，2H)，2.02-2.26(m，3H)，1.79-1.96(m，4H)，1.43(s，9H)。MS m/z(M+H)＝503.3。
Figure BDA0003605078090000812
实例28：N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。向N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基丙烷-1，3-二胺(0.080g，0.25mmol)于二氯乙烷(0.5mL)中的溶液中添加6-(二甲基氨基)烟碱-3-甲醛(0.075g，0.50mmol)、几滴乙酸，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.137g，0.65mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈白色粉末形式的N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(13mg，12％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.98-8.12(m，4H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.17-7.29(m，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.34(d，J＝8.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.45(s，4H)，3.05(s，6H)，2.65(t，J＝5.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.92-2.04(m，2H)。MS m/z(M+H)＝456.3。
Figure BDA0003605078090000821
实例29：N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺的合成。
步骤1：向2，4-二氯喹啉(0.5g，2.5mmol)于甲苯/乙醇(1∶1 10mL)中的搅拌溶液中添加4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)苯硼酸频哪醇酯(1.03g，2.65mmol)，然后添加碳酸钠(2M，2.5mL，5.0mmol)。将反应混合物在缓慢的氮气流中脱气15分钟，然后添加四(三苯基膦)-钯(0)(87mg，0.07mmol)。将反应烧瓶用氮气冲洗并加热到90℃持续18小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(25mL)洗涤，将含水物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到呈深色油状物形式的粗制物4-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且所述粗制物在不进行进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS m/z(M+H)＝424.33。
步骤2：将粗制物4-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.06g，2.5mmol)于3-氨基丙醇(2.02mL，12.5mmol)中的溶液用四氯化锡(4滴)处理并在130℃下加热过夜。将所得热反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并过滤。将产物在硅胶(220gm，60-120目)上纯化并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体形式的4-(4-(4-((3-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.432g，32％，通过两个步骤)。1H NMR(CDCl3)δ：8.07(br d，J＝10.0Hz，1H)，8.01(s，4H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(br d，J＝8.3Hz，2H)，6.66(s，1H)，3.54-3.67(m，4H)，3.42-3.54(m，2H)，3.16-3.30(m，4H)，2.81(t，J＝7.5Hz，1H)，2.58-2.66(m，2H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，4H)，1.89-2.01(m，3H)，1.75(br t，J＝6.0Hz，1H)，1.49(s，9H)。MS m/z(M+H)＝533.60。
步骤3：将纯4-(4-(4-((3-((3-氨基丙基)(甲基)氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，0.77mmol)用4N HCl/二噁烷(2.0mL，8mmol)处理并在环境温度下搅拌直到通过LC-MS测得完全去除了氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物浓缩并使用反相HPLC纯化以提供在冻干后呈棕色油状物形式的N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺三氟乙酸盐(638mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.28(br s，1H)，10.13(br s，1H)，9.11(br t，J＝4.8Hz，1H)，8.91-9.07(m，2H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83-7.97(m，4H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，3.72(q，J＝5.8Hz，2H)，3.57(br t，J＝4.0Hz，4H)，3.15-3.34(m，8H)，2.85(q，J＝6.5Hz，2H)，2.77(d，J＝3.2Hz，3H)，2.69-2.72(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.05(d，J＝1.3Hz，4H)。MS m/z(M+H)＝433.50。
Figure BDA0003605078090000831
实例30：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烷-1，3-二胺。向N-(3-((哌啶-4-基)甲基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺盐酸盐于二氯乙烷中的悬浮液中添加过量的37％w/v甲醛。搅拌30分钟后，一次性向澄清溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.23mmol)。4小时后，将反应用饱和氯化铵猝灭并在水与二氯甲烷之间分配，并且将各层分离。将水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱(4g，60-120目)上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈淡乳白色玻璃形式的N-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(15mg，20％)。1HNMR(CDCl3)δ：8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.69(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.29-7.38(m，1H)，7.26(s，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(s，1H)，3.86(s，3H)，3.47(q，J＝5.5Hz，2H)，2.75(br d，J＝11.2Hz，2H)，2.54-2.61(m，2H)，2.34(s，4H)，2.16-2.31(m，5H)，1.70-2.02(m，6H)，1.40-1.40(m，1H)，1.12-1.34(m，2H)。MS m/z(M+H)＝433.41。
Figure BDA0003605078090000841
实例31：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺。
步骤1：向2-(氨基乙基)-1-N-boc-哌啶(0.080g，0.17mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例1相同的程序进行反应。获得并在不进行进一步纯化的情况下使用呈浅棕色油状物形式的2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg，59％)。
步骤2：2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.052g，0.1mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.021mg，0.15mmol)。然后添加甲基碘(0.006μL，0.1mmol)并将反应在23℃下搅拌过夜。向所得反应混合物中添加水，并且将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将反应混合物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈无色油状物形式的2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03-7.99(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.54-7.39(m，1H)，7.39-7.27(m，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，6.74(s，1H)，3.86(s，3H)，3.57-3.41(m，2H)，2.94-2.82(m，1H)，2.74(br d，J＝2.4Hz，1H)，2.61(br t，J＝6.1Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.14-1.85(m，5H)，1.76-1.53(m，6H)，1.45(s，9H)，1.43(s，2H)。MS m/z(M+H)＝533.3。
步骤3：向2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.024mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐(10mg，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，9.63-9.48(m，1H)，9.44-9.22(m，2H)，8.74-8.61(m，1H)，8.19(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99-7.88(m，1H)，7.78-7.59(m，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.88(s，3H)，3.85-3.74(m，2H)，3.58(s，1H)，3.25-3.11(m，4H)，3.09-2.97(m，3H)，2.83-2.67(m，2H)，2.23-2.03(m，3H)，2.01-1.88(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.73-1.71(m，3H)，1.47-1.33(m，2H)，1.21(s，1H)。MS m/z(M+H)＝433.2。
Figure BDA0003605078090000851
实例32：(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯。向八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.059g，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。反应按照与实例1相同的程序进行。获得了呈淡黄色粉末形式的(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.54(m，1H)，7.44-7.30(m，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97-6.87(m，1H)，6.84-6.72(m，1H)，6.26(s，1H)，5.63(br d，J＝7.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.53-3.48(m，3H)，2.81(brs，1H)，2.73-2.55(m，4H)，2.49(br d，J＝5.7Hz，2H)，2.37-2.25(m，1H)，1.96(br t，J＝6.1Hz，2H)，1.88-1.79(m，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.51(s，1H)，1.48-1.32(m，9H)。MS m/z(M+H)＝517.3。
Figure BDA0003605078090000852
实例33：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐。向4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(49mg，0.094mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈黄色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐(32mg，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.59(br d，J＝6.2Hz，1H)，8.76-8.66(m，1H)，8.59(br s，2H)，8.44(br d，J＝5.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.66(d，J＝12.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.78(br s，3H)，3.63-3.44(m，2H)，3.30-3.17(m，2H)，3.16-2.63(m，4H)，2.32-2.07(m，2H)，2.05-1.42(m，4H)。MS m/z(M+H)＝417.2。
Figure BDA0003605078090000861
实例34：N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺三盐酸盐。向(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.077mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺三盐酸盐(39mg，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，11.46-11.17(m，1H)，9.58(br s，1H)，8.69(br d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(s，2H)，8.48-8.37(m，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝3.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.79(br s，3H)，3.63-3.41(m，2H)，3.28-3.25(m，3H)，3.13-2.60(m，3H)，2.21-2.15(m，2H)，2.07-1.40(m，4H)。MS m/z(M+H)＝417.48。
Figure BDA0003605078090000862
实例35：2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯。向六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(0.059g，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036mL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯(45mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.30(m，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.76(s，1H)，3.87(s，3H)，3.67-3.41(m，4H)，3.37-3.16(m，2H)，3.10-3.07(m，2H)，2.82-2.70(m，2H)，2.62-2.40(m，2H)，2.26(br s，1H)，1.97(quin，J＝5.8Hz，2H)，1.90-1.57(m，4H)，1.47(s，9H)。MSm/z(M+H)＝517.2。
Figure BDA0003605078090000871
实例36：N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺二盐酸盐。向2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯(45mg，0.087mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺二盐酸盐(35mg，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，11.48(s，1H)，9.63-9.44(m，2H)，8.79-8.63(m，1H)，8.33-8.18(m，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01-7.88(m，1H)，7.66(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.84-3.73(m，2H)，3.58(br s，2H)，3.51-3.38(m，1H)，3.14(br s，4H)，3.04-2.91(m，2H)，2.83-2.69(m，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.27-2.09(m，2H)，1.90-1.73(m，3H)。MSm/z(M+H)＝417.48。
Figure BDA0003605078090000872
实例37：4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。向4-氨基(六氢环戊烷并[c]吡咯)-2-甲酸叔丁酯(0.111g，0.49mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.069mL，0.49mmol)，然后添加IA(0.15g，0.32mmol)。按照与实例1相同的程序进行反应。获得了呈透明油状物形式的4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(49mg，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.44-7.31(m，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.85-6.73(m，1H)，6.26(br s，1H)，3.87(s，3H)，3.54-3.47(m，2H)，2.81-2.80(m，2H)，2.72-2.56(m，4H)，2.54-2.43(m，2H)，2.04-1.89(m，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.79-1.62(m，3H)，1.51(br s，2H)，1.44-1.39(m，9H)。MS m/z(M+H)＝517.3。
Figure BDA0003605078090000881
实例38：N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。向N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺(0.038g，0.083mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.018mg，0.12mmol)。然后添加甲基碘(0.005μL，0.083mmol)并将反应在23℃下搅拌过夜。向所得反应混合物中添加水，并且将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将反应混合物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，8.03-7.98(m，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.08(br s，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(s，1H)，3.87(s，3H)，3.49(q，J＝5.5Hz，2H)，2.97(br d，J＝11.2Hz，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.35(s，3H)，2.28(d，J＝6.8Hz，2H)，2.18(d，J＝6.5Hz，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.87-1.71(m，4H)，1.34-1.18(m，3H)，0.89-0.69(m，1H)，0.50-0.42(m，2H)，0.11-0.02(m，2H)。MS m/z(M+H)473.27。
Figure BDA0003605078090000882
实例39：N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺二盐酸盐。向2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.020g，0.036mmol)于乙醇(1mL)中的溶液中添加水合肼(2μL，0.044mmol)。将反应在23℃下搅拌过夜。向所得反应混合物中添加水，并且将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将反应混合物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺二盐酸盐(16mg，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(br d，J＝8.3Hz，1H)，10.95(s，1H)，9.72-9.53(m，1H)，8.78(t，J＝8.4Hz，1H)，8.33-8.18(m，3H)，8.15(dd，J＝8.9，2.3Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.71-7.59(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝9.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.46(m，2H)，3.45-3.17(m，4H)，2.98-2.80(m，3H)，2.17-1.98(m，4H)，1.85-1.62(m，5H)，1.58-1.40(m，1H)。MSm/z(M+H)＝419.3。
Figure BDA0003605078090000891
实例40：N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺。向1-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-4-胺(0.054g，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈白色粉末形式的N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺(37mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.99-8.08(m，3H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.31-7.40(m，2H)，7.21-7.30(m，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，4H)，6.73(s，1H)，3.86(s，3H)，3.43-3.46(m，4H)，2.92(t，J＝5.5Hz，2H)，2.84(br d，J＝1 1.6Hz，2H)，2.42-2.55(m，1H)，1.89-2.07(m，6H)，1.74(s，1H)，1.37-1.55(m，2H)。MS m/z(M+H)＝499.2。
Figure BDA0003605078090000892
实例41：6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯。向2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(0.055g，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈黄色油状物形式的6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(59mg，69％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.38-13.75(m，1H)，11.19-11.56(m，1H)，9.44-9.53(m，1H)，8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.66-3.83(m，6H)，3.46-3.61(m，1H)，3.17-3.29(m，4H)，2.99-3.14(m，1H)，2.15(br d，J＝6.6Hz，4H)，1.35(s，9H)。MS m/z(M+H)＝503.3。
Figure BDA0003605078090000901
实例42：N-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。向6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(59mg，0.011mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(25mg，57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.68(s，1H)，11.53(s，1H)，9.58(br t，J＝5.6Hz，1H)，9.38(br s，1H)，8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(s，1H)，4.05-4.17(m，1H)，3.91-4.03(m，2H)，3.87(s，3H)，3.72-3.84(m，3H)，3.54(s，3H)，3.17-3.36(m，3H)，3.00-3.15(m，1H)，2.22-2.34(m，1H)，2.06-2.20(m，2H)。MS m/z(M+H)＝403.2。
Figure BDA0003605078090000902
实例43：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺。向1-甲基高哌嗪(0.033μL，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈白色粉末形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺(32mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.99-8.09(m，3H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.65(m，1H)，7.36(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(s，1H)，3.86(d，J＝1.0Hz，3H)，3.44(d，J＝0.9Hz，3H)，2.79-2.90(m，4H)，2.67-2.77(m，6H)，2.45(br d，J＝4.9Hz，3H)，1.91(sxt，J＝6.0Hz，3H)。MS m/z(M+H)＝405.5。
Figure BDA0003605078090000911
实例44：2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向2-(氨基乙基)-1-N-boc-哌啶(0.060mg，0.26mmol)于乙腈(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.036μL，0.26mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，用碳酸氢钠(5mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈白色油状物形式的2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.04-8.09(m，2H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(s，1H)，4.25-4.48(m，2H)，3.92-4.09(m，2H)，3.87(s，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.49(s，2H)，2.88(s，2H)，2.55-2.69(m，4H)，1.90-2.04(m，3H)，1.79-1.88(m，2H)，1.45(s，9H)。MS m/z(M+H)＝519.3。
Figure BDA0003605078090000912
实例45：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺。向2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，0.13mmol)于乙醚(1mL)中的溶液中添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将反应混合物在23℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺(59mg，100％)。1H NMR(MeOH-d4)δ：8.46-8.55(m，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，3H)，7.89-7.98(m，1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.92(s，3H)，3.82-3.90(m，2H)，3.34-3.46(m，2H)，3.24(br d，J＝9.9Hz，3H)，3.08(br d，J＝8.8Hz，3H)，2.95-3.04(m，2H)，2.24-2.36(m，1H)，1.98-2.11(m，4H)，1.88(s，5H)。MS m/z(M+H)＝419.2。
Figure BDA0003605078090000921
实例46：N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺盐酸盐。向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪(0.914mL，4.44mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。按照与合成中间体A(IA)的步骤2相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺盐酸盐(48mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.52(s，1H)，8.67(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(brd，J＝8.4Hz，2H)，7.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.75-7.60(m，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.71(m，4H)，3.70-3.52(m，4H)，3.30-3.05(m，4H)，2.89(br d，J＝7.7Hz，3H)，2.32-2.14(m，2H)，2.01(br s，2H)，1.80-1.69(m，1H)，1.21(s，2H)。MS m/z(M+H)＝434.4。
Figure BDA0003605078090000922
实例47：4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。向2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基氨基)丙基)喹啉-4-胺盐酸盐(200mg，0.56mmol)于二氯乙烷(2mL)中的悬浮液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.56mmol)和乙酸(32uL，0.56mmol)。将混合物在23℃下搅拌30分钟，然后一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)。完成后，将反应用碳酸氢钠水溶液(5％)猝灭并用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并且将合并的有机物经硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱(12g，60-120目)上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈透明膜形式的4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(99mg，34％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.32(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.98(d，J＝8.6Hz，3H)，7.54-7.65(m，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.52(s，1H)，3.85(s，3H)，3.72(q，J＝7.0Hz，1H)，3.53(br t，J＝6.1Hz，2H)，2.77(br t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(br t，J＝12.8Hz，3H)，2.44(s，5H)，2.07(br d，J＝6.0Hz，2H)，1.76(br d，J＝12.1Hz，3H)，1.42(s，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，2H)，1.02-1.19(m，2H)。MS m/z(M+H)＝519.07。
Figure BDA0003605078090000931
实例48：N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。向4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(99mg，0.24mmol)于1，4-二噁烷中的溶液中添加含4N氯化氢的1，4-二噁烷(0.5mL)并将反应在23℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩，溶解在水中，并在冻干机上干燥，以得到呈白色固体形式的N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺盐酸盐(90mg，75％)。1H NMR(MeOH-d4)δ：8.48-8.54(m，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，3H)，7.92-7.99(m，1H)，7.67-7.75(m，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(s，1H)，3.93(s，3H)，3.79-3.87(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，2.98-3.16(m，2H)，2.95(s，3H)，2.29-2.42(m，2H)，1.99-2.23(m，4H)，1.59(m，4H)。MS m/z(M+H)＝419。
Figure BDA0003605078090000932
实例49：N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺。向4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(0.195g，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(0.035μL，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺(3mg，4％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.16-8.22(m，2H)，7.99-8.07(m，2H)，7.92-7.98(m，4H)，7.57-7.68(m，3H)，7.34-7.41(m，1H)，6.96-7.04(m，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.85-4.96(m，2H)，3.84-3.90(m，3H)，3.56-3.66(m，2H)，2.49-2.63(m，2H)。MS m/z(M+H)＝516.2。
Figure BDA0003605078090000941
实例50：N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺。向4-(2H-四唑-5-y)苯胺(0.140g，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(0.035μL，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例1相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥。获得呈淡黄色粉末形式的N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺(9mg，12％)。MS m/z(M+H)＝452.4。
Figure BDA0003605078090000942
实例51：(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇。向1-氨基-3-(二乙基氨基)丙-2-醇(0.127g，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(0.035μL，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇(14mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54-7.64(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，6.95-7.04(m，2H)，6.70(s，1H)，3.85(s，3H)，3.56(d，J＝5.6Hz，2H)，3.37-3.47(m，2H)，3.09(br d，J＝11.1Hz，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.28(brs，1H)，1.88-2.01(m，4H)，1.79(br d，J＝12.0Hz，2H)，1.37-1.61(m，3H)。MS m/z(M+H)＝406.3。
Figure BDA0003605078090000943
实例52：1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇二盐酸盐。向1-氨基-3-(二乙基氨基)丙-2-醇(0.127g，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(0.035μL，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例1相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇二盐酸盐(34mg，46％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.85-13.57(m，1H)，10.03-9.85(m，1H)，9.69-9.53(m，1H)，9.44-9.23(m，1H)，8.78-8.63(m，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.99-7.87(m，1H)，7.72-7.60(m，1H)，7.19(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.47-6.28(m，1H)，4.58-4.28(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84-3.71(m，1H)，3.24-3.02(m，10H)，3.00-2.88(m，1H)，2.27-2.05(m，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，6H)。MS m/z(M+H)＝437.4。
Figure BDA0003605078090000951
实例53：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐。向(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺(0.096μL，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059mg，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。然后根据实例14的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐(14mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.69(s，1H)，9.95-9.63(m，3H)，8.72(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(s，1H)，6.54(d，J＝1.9Hz，1H)，4.25(br t，J＝5.5H，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.84-3.73(m，2H)，3.19-2.94(m，2H)，2.18(br t，J＝6.9Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝402.2。
Figure BDA0003605078090000952
实例54：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺盐酸盐的合成。向2-(2-吡啶基)乙胺(0.103μL，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(35μL，0.43mmol)，然后添加4-甲基苯磺酸3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酯(0.08g，0.17mmol)。按照与实例14相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺(33mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，9.64(br s，2H)，8.79(d，J＝5.7Hz，1H)，8.75-8.67(m，1H)，8.48(td，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.39-8.22(m，3H)，8.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.82-7.72(m，1H)，7.71-7.59(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，7.07(s，1H)，3.87(s，3H)，3.61-3.40(m，4H)，3.18(t，J＝6.5Hz，2H)，3.14-3.02(m，2H)，2.15(br t，J＝6.9Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝413.2。
Figure BDA0003605078090000961
实例55：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐。向4-(N-哌啶基)苯胺(0.151mg，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例14相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈棕色粉末形式的N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐(20mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，9.69-9.28(m，1H)，8.65(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.60(m，1H)，7.52(br d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.85-6.65(m，2H)，3.88(s，3H)，3.61-3.49(m，2H)，3.45-3.27(m，5H)，3.20(br t，J＝6.6Hz，2H)，2.11-1.94(m，2H)，1.94-1.74(m，3H)，1.72-1.44(m，4H)。MS m/z(M+H)＝467.4。
Figure BDA0003605078090000962
实例56：N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。向2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.044g，0.082mmol)于乙醇(1mL)中的溶液中添加水合肼(5μL，0.099mmol)。将反应在23℃下搅拌过夜。向所得反应混合物中添加水，并且将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将反应混合物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈淡黄色粉末形式的N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(8mg，24％)。MS m/z(M+H)＝405.26。
Figure BDA0003605078090000971
实例57：N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。向2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙胺(84mg，0.44mmol)和三乙胺(100uL，0.66mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加溶解在四氢呋喃(1mL)中的IA。将反应在23℃下搅拌过夜。在乙酸乙酯与水之间分配，用乙酸乙酯萃取并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩。将粗产物在硅胶柱(4g，60-120目)上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈亮黄色泡沫形式的N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(28mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.36(m，1H)，7.26(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75-6.83(m，2H)，6.69(s，1H)，3.86(s，2H)，3.80-3.84(m，2H)，3.80-3.82(m，1H)，3.39-3.49(m，2H)，3.00_3.07(m，3H)，2.90(t，J＝5.5Hz，2H)，1.70-2.16(m，7H)。MS m/z(M+H)＝481.08。
Figure BDA0003605078090000972
实例58：4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N-(3-氨基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(500mg，1.63mmol)于四氢呋喃中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.63mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(345mg，1.63mmol)并且将反应在23℃下搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵猝灭，并用乙酸乙酯(3次，20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩。将所得粗产物在硅胶柱(24g，60-120目)上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈浅色泡沫形式的4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(132mg，11％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59-7.73(m，2H)，7.38(s，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80(s，1H)，3.88(s，3H)，3.39-3.49(m，2H)，2.86-2.98(m，1H)，2.50-2.67(m，6H)，2.23(d，J＝6.8Hz，4H)，1.84-1.97(m，3H)，1.62-1.79(m，10H)，1.42-1.44(m，18H)，0.92-1.12(m，4H)。MS m/z(M+H)＝702.80。
Figure BDA0003605078090000981
实例59：N-(3-(双((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。向4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基-苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加含4N氯化氢的1，4-二噁烷(800uL，过量)。将反应在23℃下搅拌过夜。将反应在真空下浓缩并将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤并在冻干机上干燥，以得到白色固体。1H NMR(CDCl3)δ：7.97-8.09(m，3H)，7.70-7.81(m，1H)，7.55-7.66(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，7.26(s，1H)，7.11(brs，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.75(s，1H)，4.11(s，3H)，3.86(br d，J＝2.2Hz，1H)，3.47(q，J＝5.2Hz，2H)，2.63-2.96(m，4H)，2.56(d，J＝6.2Hz，2H)，1.84-2.03(m，4H)，1.61-1.80(m，5H)，1.46(s，9H)，1.05-1.27(m，2H)。MS m/z(M+H)＝502.16。
Figure BDA0003605078090000982
实例60：N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。向[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺(0.131g，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈白色粉末形式的N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(30mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ：8.06(d，J＝8.8Hz，3H)，7.55-7.64(m，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.16-7.29(m，4H)，6.96-7.06(m，2H)，6.77-6.83(m，2H)，6.75(s，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，3.51(s，2H)，3.40-3.49(m，2H)，2.60-2.71(m，2H)，2.32(s，3H)，1.98(br t，J＝5.6Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝442.3。
Figure BDA0003605078090000991
实例61：(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤1：向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.5g，1.85mmol)与3，3′-二氨基-N-甲基二丙胺(1.06g mL，9.27mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。按照与步骤2中间体IA相同的程序进行反应。将粗反应在硅胶上用二氯甲烷/含氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以提供N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺(336mg，53％)。
步骤2：向(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.205g，0.88mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.048g，0.34mmol)，然后添加N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺(0.06g，0.17mmol)。将所得反应混合物在23℃下搅拌历经16小时的时间段。然后将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，用水(5mL)洗涤。将水层用二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇纯化，以得到呈白色粉末形式的(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，18％)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.27(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.78(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.53-7.63(m，1H)，7.28-7.39(m，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.78-6.87(m，1H)，6.61(br d，J＝7.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，2.97(br d，J＝6.5Hz，2H)，2.66-2.80(m，1H)，2.51(s，2H)，1.86(s，2H)，1.61-1.79(m，7H)，1.47-1.57(m，2H)，1.35(s，9H)。MS m/z(M+H)＝505.4。
Figure BDA0003605078090001001
实例62：4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N-(3-氨基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(500mg，1.63mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.63mmol)，将混合物在23℃下搅拌20分钟，然后一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(345mg，1.63mmol)。将反应在23℃下搅拌14小时。将反应用饱和氯化铵猝灭并萃取到乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物在硅胶(24g，0-10％含5％氢氧化铵的甲醇)上纯化。分离出4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(65.8mg，8％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.97-8.10(m，3H)，7.71-7.80(m，1H)，7.53-7.66(m，1H)，7.28-7.38(m，1H)，6.93-7.17(m，3H)，6.75(s，1H)，4.11(s，2H)，3.86(br d，J＝2.2Hz，1H)，3.47(q，J＝5.0Hz，2H)，2.83-2.97(m，2H)，2.71(br t，J＝12.7Hz，2H)，2.56(d，J＝6.2Hz，2H)，1.87-2.05(m，2H)，1.64-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)，1.05-1.24(m，2H)。MS m/z(M+H)＝505。
Figure BDA0003605078090001002
实例63：N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(吡啶-4-基氨基)丙基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐。向N-(3-氨基丙基)吡啶-4-胺(0.131mg，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。然后根据实例14的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N1-(3-(吡啶-4-基)氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-丙烷-1，3-二胺二盐酸盐(25mg，34％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，13.52(br s，1H)，9.65(br t，J＝5.8Hz，1H)，9.57-9.38(m，2H)，9.10-8.91(m，1H)，8.72(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32-8.24(m，1H)，8.23-8.18(m，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，2H)，8.05(t，J＝6.2Hz，1H)，7.92(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.92(br t，J＝5.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.82(d，J＝5.9Hz，2H)，3.40(q，J＝6.6Hz，2H)，3.02(br d，J＝7.8Hz，4H)，2.15(br t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(q，J＝7.1Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝442.3。
Figure BDA0003605078090001011
实例64：2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮二盐酸盐。
步骤1：N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺的合成。向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.500g，1.85mmol)于4-氨基-1-苄基-哌啶(4.23g，22.2mmol)中的溶液中添加四氯化锡(3滴)，并且将反应在135℃下搅拌72小时，然后在微波照射下在220℃下搅拌90分钟。将反应冷却到室温并将所得材料在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，以得到375mg的N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺。
步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺的合成。将N-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(375mg，0.88mmol)放置在Parr瓶中并溶解在甲醇(3mL)中，添加钯/碳(942mg)并将烧瓶充装到50psi H2，在23℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并在真空下浓缩以提供标题化合物，所述标题化合物在不进行进一步纯化的情况下使用。
步骤3：向2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺(0.06g，0.18mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.05g，0.36mmol)，然后添加N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.241g，0.89mmol)。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡棕色粉末形式的2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮二盐酸盐(34mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，11.09-10.76(m，1H)，9.07(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.74(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26-8.18(m，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.97-7.90(m，1H)，7.89-7.79(m，4H)，7.70-7.60(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(s，1H)，4.41-4.17(m，1H)，3.87(s，3H)，3.66(br t，J＝6.3Hz，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.18-2.98(m，4H)，2.32-1.99(m，6H)。MS m/z(M+H)＝521.4。
Figure BDA0003605078090001021
实例65：2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤1：向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.2g，0.74mmol)与2-(氨基乙基)-1-N-Boc-哌啶(0.797mL，3.7mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。获得呈淡棕色油状物形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)喹啉-4-胺(79mg，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.3Hz，3H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.09-6.97(m，2H)，6.80(s，1H)，5.11(br t，J＝5.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.26(t，J＝5.9Hz，2H)，3.13(br d，J＝12.3Hz，2H)，2.63(br t，J＝12.0Hz，2H)，2.34(s，1H)，1.84(br d，J＝12.6Hz，3H)，1.40-1.19(m，2H)。MS m/z(M+H)＝348.3。
步骤2：向2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-3-基甲基)喹啉-4-胺(0.06mg，0.14mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.079g，0.57mmol)，然后添加N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.038g，0.14mmol)。按照与实例3相同的程序进行反应，以得到呈淡黄色粉末形式的2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(44mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11-7.95(m，3H)，7.87-7.77(m，2H)，7.74-7.64(m，3H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.19(s，1H)，3.85(s，3H)，3.74(t，J＝6.9Hz，2H)，3.43(s，1H)，3.17(br t，J＝5.8Hz，2H)，2.90(br d，J＝11.1Hz，2H)，2.40(br t，J＝7.0Hz，3H)，1.99-1.81(m，3H)，1.81-1.68(m，1H)，1.36-1.07(m，2H)。MS m/z(M+H)＝535.4。
Figure BDA0003605078090001022
实例66：N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺盐酸盐。向N-(3-氨基丙基)甲磺酰胺(0.131mg，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.059g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例14相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺盐酸盐(49mg，66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，9.77-9.57(m，1H)，9.29(br s，2H)，8.70(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99-7.79(m，1H)，7.74-7.58(m，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，3H)，7.06(s，1H)，3.87(s，3H)，3.80(br d，J＝6.4Hz，2H)，3.02(br d，J＝6.5Hz，4H)，2.97-2.90(m，2H)，2.89(s，3H)，2.12(br t，J＝6.9Hz，2H)，1.86(quin，J＝7.2Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝443.4。
Figure BDA0003605078090001031
实例67：2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮。
步骤1：向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.2g，0.74mmol)与2-(氨基乙基)-1-N-Boc-哌啶(0.84g，3.7mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。获得呈淡棕色油状物形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-2-基)乙基)喹啉-4-胺(158mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.4Hz，3H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.59(t，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(s，1H)，3.84(s，3H)，3.49-3.35(m，2H)，3.16(br d，J＝12.8Hz，1H)，3.04(br s，2H)，2.83-2.71(m，1H)，2.71-2.56(m，1H)，1.89-1.71(m，3H)，1.71-1.54(m，2H)，1.51-1.35(m，2H)，1.34-1.15(m，1H)。MS m/z(M+H)＝362.3。
步骤2：向2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(哌啶-2-基)乙基)喹啉-4-胺(0.06mg，0.16mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.046g，0.33mmol)，然后添加N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(0.044g，0.17mmol)。按照与实例14相同的程序进行反应，并且获得呈淡黄色粉末形式的2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮(33mg，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10-7.98(m，3H)，7.75-7.64(m，3H)，7.63-7.53(m，3H)，7.41-7.30(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.68(s，1H)，3.86(s，3H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，3.52-3.32(m，2H)，3.14-3.02(m，1H)，3.01-2.84(m，1H)，2.67-2.51(m，2H)，2.38-2.02(m，3H)，2.01-1.83(m，3H)，1.76-1.56(m，3H)，1.54-1.27(m，2H)。MS m/z(M+H)＝549.4。
Figure BDA0003605078090001041
实例68：N-(3-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺二盐酸盐。向八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.113mL，0.86mmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.141g，0.43mmol)，然后添加IA(0.08g，0.17mmol)。按照与实例14相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡橙色粉末形式的N-(3-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(38mg，54％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.63(s，1H)，12.50-11.73(m，1H)，9.85-9.35(m，1H)，8.66(s，1H)，8.24(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(s，1H)，3.88(s，3H)，3.79(s，3H)，3.71-3.50(m，4H)，3.21-3.16(m，4H)，3.16-2.94(m，1H)，2.22(br s，2H)，2.14-1.86(m，4H)，1.82-1.64(m，1H)。MS m/z(M+H)＝417.3。
Figure BDA0003605078090001042
实例69：2-(4-甲氧基苯基)-N-(1′-甲基-[1，4′-二哌啶]-4-基)喹啉-4-胺。向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与1-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-4-胺(0.366g，1.85mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。按照与合成中间体A(IA)的步骤2相同的程序进行反应。获得呈淡黄色粉末形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(1′-甲基-[1，4′-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺(58mg，37％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.3，6.9，1.2Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.70(br d，J＝8.7Hz，1H)，2.91(br d，J＝1 1.1Hz，2H)，2.79(br d，J＝10.9Hz，2H)，2.36(br t，J＝11.3Hz，2H)，2.28-2.17(m，1H)，2.13(s，3H)，2.00(br d，J＝12.2Hz，2H)，1.84(br t，J＝11.3Hz，2H)，1.77-1.58(m，4H)，1.58-1.38(m，2H)。MS m/z(M+H)＝431.5。
Figure BDA0003605078090001051
实例70：N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐。向具有溶解在二氯甲烷(0.5mL)中的IA(0.06g，0.16mmol)的小瓶中添加2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-胺(0.175mg，0.81mmol)。按照与实例1相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐(12mg，15％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.60(br s，1H)，11.95-11.04(m，1H)，9.80-9.31(m，3H)，8.69(t，J＝7.6Hz，1H)，8.24(br d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(t，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.60(m，2H)，7.56(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，7.47-7.33(m，3H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝3.1Hz，1H)，4.44-4.14(m，2H)，3.87(s，3H)，3.83-3.68(m，3H)，3.23-2.69(m，7H)，2.33-2.02(m，4H)，1.90和1.50(m，1H)，1.64-1.40(m，1H)，1.21(s，1H)。MS m/z(M+H)＝507.4。
Figure BDA0003605078090001052
实例71：N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐。向具有溶解在二氯甲烷(0.5mL)中的IB(0.06g，0.16mmol)的小瓶中添加1[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]甲胺(0.136mg，0.81mmol)。按照与实例1相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈白色粉末形式的N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺三盐酸盐(36mg，49％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，10.63-10.35(m，1H)，9.64(s，1H)，9.32(br s，2H)，8.70(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(t，J＝7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝9Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(s，1H)，3.88(s，3H)，3.81(m，2H)，3.48(m，2H)，3.03(br s，2H)，2.93-2.75(m，5H)，2.28-2.11(m，2H)，2.02(br d，J＝13.7Hz，2H)，1.59(br d，J＝13.6Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.16-1.10(m，1H)，0.71-0.53(m，2H)，0.36(q，J＝5.0Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝459.5。
Figure BDA0003605078090001061
实例72：1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐。向4-氯-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与1-(3-氨基丙基)哌啶-4-甲酰胺(0.330mL，1.85mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。按照与合成中间体A(IA)的步骤2相同的程序进行反应。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡黄色粉末形式的1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐(10mg，7％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.58(s，1H)，10.68-10.26(m，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.95(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(s，1H)，6.92(s，1H)，3.89(s，3H)，3.78(br d，J＝6.8Hz，2H)，3.56-3.42(m，2H)，3.24-3.07(m，3H)，3.02-2.73(m，2H)，2.42-2.25(m，1H)，2.25-2.08(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.89(m，3H)。MS m/z(M+H)＝419.4。
Figure BDA0003605078090001062
实例73：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺。向4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.757mL，4.45mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。将反应混合物在130℃下搅拌历经12小时的时间段。将反应混合物直接通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈白色粉末形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺(75mg，52％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.99-8.10(m，3H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.67(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.33(br d，J＝2.4Hz，1H)，6.97-7.04(m，2H)，6.75(s，1H)，3.86(s，3H)，3.46(q，J＝5.3Hz，2H)，2.49-2.72(m，9H)，2.39(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，1.90-2.04(m，2H)。MS m/z(M+H)＝391.2。
Figure BDA0003605078090001071
实例74：2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺。向4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(0.666mL，4.45mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。将反应混合物在130℃下搅拌历经12小时的时间段。将反应混合物直接通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈白色粉末形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺(29mg，21％)。1H NMR(CDC3)δ：8.00-8.14(m，3H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.37-7.47(m，1H)，7.01(q，J＝4.9Hz，2H)，6.80(s，1H)，5.92(brs，1H)，3.87(s，3H)，3.34-3.49(m，2H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，2.39-2.69(m，8H)，2.32(s，3H)。MS m/z(M+H)＝377.3。
Figure BDA0003605078090001072
实例75：1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-醇。向具有溶解在二氯甲烷(0.5mL)中的N-(3-溴丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(0.1g，0.27mmol)的小瓶中添加4-羟基哌啶(136mg，1.35mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌历经12小时的时间段。然后将反应混合物直接通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈淡黄色粉末形式的1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-醇(74mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.99-8.11(m，3H)，7.85(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.3，6.9，1.2Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，6.74(s，1H)，3.86(s，3H)，3.76-3.84(m，1H)，3.41-3.54(m，2H)，2.82-2.97(m，2H)，2.54-2.67(m，2H)，2.22(br t，J＝10.6Hz，2H)，1.92-2.07(m，4H)，1.86(br s，1H)，1.64-1.80(m，2H)。MS m/z(M+H)＝392.4。
Figure BDA0003605078090001073
实例76：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺。向4-氯-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉(0.1g，0.37mmol)与3-吗啉代丙胺(0.650mL，4.45mmol)的溶液中添加两滴四氯化锡。将反应混合物在130℃下搅拌历经12小时的时间段。将反应混合物直接通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到呈黄色粉末形式的2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺(112mg，82％)。1H NMR(CDCl3)δ：7.98-8.09(m，3H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.9，1.4Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.3，6.9，1.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92-6.97(m，1H)，6.74(s，1H)，3.84(s，3H)，3.79-3.83(m，3H)，3.66-3.72(m，1H)，3.42(q，J＝5.4Hz，2H)，2.48-2.64(m，4H)，2.37-2.45(m，2H)，1.92(quin，J＝5.8Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝378.3。
Figure BDA0003605078090001081
实例77：2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)乙酰胺三盐酸盐。向小瓶中添加N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(75mg，0.2mmol)、7-氨基-4-甲基香豆素乙酸(42mg，0.18mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(34.5mg，0.18mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(24.5mg，0.18mmol)以及二甲基甲酰胺(2mL)和二异丙基乙胺(78μL，0.43mmol)。将反应在23℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、水(2X)、1 N氢氧化钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将所得粗产物通过硅胶柱、用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以得到2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)甲基氨基)丙基)乙酰胺。将获得的油状物溶解在乙醚中并添加过量的氯化氢于乙醚中的溶液。将溶剂蒸发并将所得粉末在真空下干燥，以得到呈淡棕色粉末形式的2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)甲基氨基)丙基)乙酰胺三盐酸盐(60mg，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，10.93-10.55(m，1H)，9.55(s，1H)，8.69(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.9Hz，2H)，8.08(s，1H)，7.97-7.86(m，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.77(s，3H)，6.62(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82-3.70(m，2H)，3.54(s，3H)，3.13(s，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.7(d，J＝4.6Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.20-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)，1.33-1.18(m，2H)。MS m/z(M+H)＝594.1。
Figure BDA0003605078090001091
实例78：5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺的合成。向N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺(30mg，0.08mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(33μL，0.24mmol)。搅拌5分钟后，添加5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氯(24mg，0.087mmol)并将反应在室温下搅拌16小时的时间段。将反应在硅胶柱上用二氯甲烷和含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，以以39％的产率得到19mg的5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ：8.48(d，J＝8.6Hz，1H)，8.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.46(ddd，J＝14.5，8.6，7.4Hz，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.87(s，3H)，3.43-3.54(m，2H)，3.00(t，J＝5.9Hz，2H)，2.84(s，6H)，2.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.41(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.94(t，J＝6.4Hz，2H)，1.50-1.71(m，4H)。MS m/z(M+H)＝＝612.1。
Figure BDA0003605078090001092
实例81：(1R，4R)-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺：向4-(4-(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1E，200mg，0.41mmol)于二噁烷(4.1mL)中的搅拌溶液中添加((1R，4R)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.82mmol)、乙酸钯(II)(9mg，0.04mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(50mg，0.08mmol)、叔丁醇钠(118mg，1.23mmo1)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(3×3mL)萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制物溶解在二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.47mL，6.15mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下去除过量的溶剂并通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈黄色固体形式的(1R，4R)-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺(100mg，43％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ9.05-8.63(m，2H)，8.31(d，J＝3.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，2H)，7.61(s，1H)，4.71(d，J＝5.3Hz，6H)，4.15(d，J＝6.1Hz，4H)，3.94(t，J＝5.0Hz，4H)，3.67(dd，J＝6.2，3.9Hz，4H)，3.32(p，J＝1.8Hz，2H)，2.96-2.79(m，1H)，2.67(d，J＝12.6Hz，1H)，2.25(t，J＝11.9Hz，1H)，2.11(dd，J＝23.4，10.8Hz，1H)。MS m/z(M+H)＝462.62。
Figure BDA0003605078090001101
实例84：N1-(2-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺的合成。
步骤1：在0℃下向4-氟-溴苯(175mg，1mmol)和2H，4H，5H，6H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯(209mg，1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.75mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(～60％分散在矿物油中)(40mg，1mmol)。搅拌30分钟后，去除冰浴并且将反应加热到130℃持续5小时。冷却到环境温度后，将反应通过添加水来猝灭，并且将有机层用二氯甲烷(～10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-25％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供170mg(46％)的标题化合物。MS m/z(M+H)＝366.05。
步骤2：将2-(4-溴苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯(170mg，0.47mmol)、双(频哪醇合)二硼(178mg，0.7mmol)、乙酸钾(137mg，1.4mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(20mg，0.02mmol)溶解在二噁烷(2.30mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到100℃并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-25％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供171mg(88％)的(4-(5-(叔丁氧基羰基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)硼酸频哪醇酯。MS m/z(M+H)＝412.23。
步骤3：2-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯。将2，4-二氯喹啉(78mg，0.4mmol)、(4-(5-(叔丁氧基羰基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)硼酸频哪醇酯(170mg，0.41mmol)、四三苯膦-钯(14mg，0.012mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.4mL，0.8mmol)溶解在甲苯(0.8mL)和乙醇(0.8mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到90℃并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应通过添加水来猝灭，并且将有机层用二氯甲烷(10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-100％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供80mg(45％)的2-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯。MS m/z(M+H)＝447.25。
步骤4：将2-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol)、(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.47mmol)、乙酸钯(2mg，0.008mmol)、BINAP(11mg，0.02mmol)和磷酸三钾(16mg，0.31mmol)溶解在二噁烷中(1.0mL)和水(0.1mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到回流并搅拌过夜。冷却到环境温度后，添加水，并且将有机层用二氯甲烷(10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-100％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供80mg(86％)的2-(4-(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-4，6-二氢吡咯并\[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 8.15-8.21(m，2H)8.02-8.09(m，1H)7.86-7.95(m，1H)7.73-7.80(m，2H)7.61-7.73(m，2H)7.39-7.54(m，1H)6.83-6.89(s，1H)，4.43-4.88(m，4H)，3.46-3.58(m，2H)，3.27-3.39(m，2H)，1.84-1.98(m，2H)，1.53(s，9H)，1.49(s，9H)。MS m/z(M+H)＝585.44。
步骤5：N1-(2-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺。将2-(4-(4-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中并用含4N氯化氢的二噁烷(0.43mL，1.7mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。然后将混合物用氢氧化铵(～4mL)处理，并且将有机相用10％异丙醇/二氯甲烷(10mL)萃取两次，并且经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供游离碱。添加2N HCl于乙醚中的溶液并在真空下浓缩，以得到42mg HCl盐形式的N-(3-氨基丙基)-2-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm13.76-13.94(m，1H)，10.85-11.06(m，1H)，10.55-10.77(m，1H)，9.70(br s，1H)，8.69(t，J＝7.5Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.16-8.35(m，2H)，7.99(d，J＝8.79Hz，1H)，7.92(t，J＝7.62Hz，1H)，7.80(d，J＝8.79Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64(t，J＝7.62Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.80(brs，1H)，4.38(br d，J＝4.10Hz，2H)，4.31(s，1H)，3.73-3.86(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，1.96-2.15(m，2H)。MS m/z(M+H)＝385.23。
Figure BDA0003605078090001121
实例87：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-胺的合成。
步骤1：共同中间体IC：向2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹啉(680mg，2.63mmol)于1，4二噁烷和水(1∶1，20mL)中的溶液中添加4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1028mg，2.63mmol)和碳酸铯(1.29g，3.95mmol)，用氮气流脱气10分钟，添加四三苯基膦钯(0)(91mg，0.08mmol)。将所得混合物加热到90℃，持续3小时。将反应冷却到室温并在乙酸乙酯与水之间分配，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷洗脱来进行纯化，以以42％的产率得到535mg的4-(4-(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS m/z(M+H)＝612.1。
步骤2：向N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(127mg，1.24mmol)和4-(4-(4-氯-6，7-二甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol)于二噁烷和水(10∶1，11mL)中的脱气溶液中添加磷酸三钾(39mg，0.06mmol)、乙酸钯(II)(4.6mg，0.02mmol)和BINAP(39mg，0.06mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌18小时。将各相分离，并且将水相用乙酸乙酯(3次，10mL)萃取，在真空下去除溶剂。在硅胶上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇进行纯化。回收呈泡沫形式的4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，89％)。
步骤3：将4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，向其中添加氯化氢于二噁烷中的溶液，以得到非均相混合物。搅拌1小时，在减压下浓缩，并且在高真空下干燥过夜，以得到4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6，7-二甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(148mg，89％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.56-10.86(m，1H)9.44-9.62(m，2H)9.19-9.39(m，1H)7.98-8.12(m，3H)7.76-7.88(m，1H)7.05-7.26(m，2H)6.83-6.95(m，1H)3.92(d，J＝15.24Hz，6H)3.64-3.77(m，2H)3.53-3.62(m，4H)3.12-3.25(m，6H)2.69-2.79(m，6)2.42-2.53(m，4H)2.02-2.23(m，2H).(m，2H)。MS m/z(M+)450.65。
Figure BDA0003605078090001131
实例91：合成2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮的合成
步骤1：将N1，N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺HCl(230mg，0.4mmol)、N-Boc-缬氨酸(109mg，0.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(116mg，0.6mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(110mg，0.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。将反应在环境温度下搅拌过夜，然后通过添加水(5mL)猝灭。将有机相用二氯甲烷(～10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-100％EtOAe/己烷来进行纯化，以得到134mg(57％)的(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 8.07(d，J＝8.79Hz，2H)，7.57-7.70(m，2H)，7.32-7.41(m，1H)，7.02(d，J＝8.79Hz，2H)，6.73(s，1H)，5.34(d，J＝8.79Hz，1H)，4.47-4.55(m，1H)，3.66-3.90(m，4H)，3.43-3.59(m，2H)，3.19-3.38(m，4H)，2.52-2.66(m，2H)，2.39(s，6H)，1.90-2.03(m，2H)，1.44(s，9H)，0.99(d，J＝6.45Hz，3H)，0.92(d，J＝7.03Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝589.74。
步骤2：将(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中并用含4N氯化氢的二噁烷(0.56mL，2.2mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌1小时，然后在真空下浓缩，以得到140mg的2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.44-13.65(br m，1H)，10.70-11.08(br s，1H)，9.37-9.55(br s，1H)，8.58-8.75(m，1H)，8.27-8.38(m，2H)，8.06-8.17(m，2H)，7.79-7.95(m，1H)，7.54-7.70(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，6.98(s，1H)，4.17-4.38(m，1H)，3.69-3.88(m，4H)，3.38-3.50(m，4H)，3.08-3.23(m，2H)，2.63-2.81(m，6H)，2.09-2.21(m，2H)，1.14-1.33(m，1H)，0.95-1.01(m，2H)，0.87-0.95(m，2H)。MSm/z(M+H)＝489.62。
Figure BDA0003605078090001141
实例94：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-胺的合成：向中间体IC(100mg，0.3mmol)溶液中添加3，3′-二氨基-N-甲基二丙胺(528mg，3.63mmol)和四氯化锡(2滴)。将反应加热到135℃过夜。在硅胶上用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇洗脱来进行纯化，回收白色泡沫，将其溶解在二氯甲烷中并用两当量的含氯化氢的二噁烷处理。以11％的产率分离出14mg的N-{3-[(3-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺二盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.73-10.92(m，1H)9.59-9.87(m，2H)9.40-9.56(m，1H)8.59-8.77(m，1H)8.36-8.53(m，1H)8.07(br d，J＝8.21Hz，2H)7.70-7.87(m，1H)7.07(br d，J＝8.79Hz，2H)6.82-6.97(m，1H)3.72(br d，J＝4.69Hz，2H)3.57(br s，6H)3.45(br s，6H)2.72(br d，J＝3.52Hz，6H)2.01-2.32(m，2H)。MS m/z(M+)439.32。
Figure BDA0003605078090001142
实例99：N1，N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺的合成
步骤1：将2，4-二氯喹啉(500mg，2.5mmol)、(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯(1.03g，2.65mmol)、四三苯基膦-钯(87mg，0.07mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.5mL，5mmol)溶解在甲苯(5mL)和乙醇(5mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到90℃并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应通过添加水来猝灭，并且将有机层用二氯甲烷(～10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-100％EtOAc/己烷来进行纯化，以得到1.92g(91％)的4-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯中间体ID。
步骤2：将中间体ID(500mg，1.2mmol)、N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.446mL，3.5mmol)、乙酸钯(13mg，0.06mmol)、BINAP(81mg，0.13mmol)和磷酸三钾(501mg，2.4mmol)溶解在二噁烷(4.4mL)和水(0.5mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到回流并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应在水之间分配，并且将有机层用二氯甲烷(10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-100％EtOAc/己烷来进行纯化，以得到560mg(95％)的4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤3：将4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(560mg，1.14mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中并用含4N氯化氢的二噁烷(2.8mL，11.2mmol)处理。将反应在环境温度下搅拌1小时，然后在真空下浓缩。然后将混合物用氢氧化铵(～4mL)处理，并且将有机相用10％异丙醇/二氯甲烷(10mL)萃取两次，并且经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供游离碱。添加2N HCl于乙醚中的溶液并在真空下浓缩，以得到484mg的呈二HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 9.24-11.63(br s，1H)，8.63(br s，1H)，8.54(d，J＝8.79Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.15(m，1H)，7.76(t，J＝8.5Hz，1H)，7.51(t，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.79Hz，2H)，6.99(s，1H)3.62-3.70(m，2H)，3.52-3.60(m，4H)，3.10-3.26(m，7H)，2.71(s，6H)，2.14(quin，J＝7.03Hz，2H)。MSm/z(M+H)＝390.78。
Figure BDA0003605078090001151
实例103：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-胺的合成。
步骤1：向2，4-二氯-6-氟喹啉(500mg，2.31mmol)于甲苯、乙醇和水(5∶5∶1.2mL)中的溶液中添加4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1028mg，2.63mmol)和碳酸钠(1.3mL，2m，4.6mL)，用氮气流脱气10分钟，添加四三苯基膦钯(0)(80mg，0.03mmol)。将所得混合物加热到70℃持续3小时。将反应冷却到室温并浓缩，直接加载到硅胶柱上，用乙酸乙酯/己烷洗脱，以以59％的产率得到600mg的4-(4-(4-氯-6-氟喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：向N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(139mg，1.36mmol)和4-(4-(4-氯-6-氟喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)于二噁烷和水(10∶1，11mL)中的脱气溶液中添加磷酸三钾(42mg，0.07mmol)、乙酸钯(II)(5.08mg，0.05mmol)和BINAP(42mg，0.07mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌18小时。将各相分离，并且将水相用乙酸乙酯(3次，10mL)萃取，在真空下去除溶剂。用二氯甲烷/含5％氢氧化铵的甲醇进行纯化。回收4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-氟喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，89％)。
步骤3：将4-(4-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-氟喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.45mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，向其中添加氯化氢于二噁烷中的溶液，以得到非均相混合物。搅拌1小时，在减压下浓缩，并且在高真空下干燥过夜，以得到N-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-胺(200mg，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.73-10.92(m，1H)9.59-9.87(m，2H)9.40-9.56(m，1H)8.59-8.77(m，1H)8.36-8.53(m，1H)8.07(br d，J＝8.21Hz，2H)7.70-7.87(m，1H)7.07(br d，J＝8.79Hz，2H)6.82-6.97(m，1H)3.72(br d，J＝4.69Hz，2H)3.57(br s，6H)3.45(br s，6H)2.72(br d，J＝3.52Hz，6H)2.01-2.32(m，2H)。MS m/z(M+H)＝408.42。
Figure BDA0003605078090001161
实例115：4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮的合成。
步骤1：将1-甲基-2-哌嗪酮(228mg，2mmol)、1，4-二溴苯(0.769mL，6mmo1)、碳酸铯(1.95g，5.98mmol)、乙酸钯(13mg，0.06mmol)和XantPhos(69mg，0.12mmol)溶解在甲苯(10mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到回流并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应通过添加水来猝灭，并且将有机层用二氯甲烷(10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-50％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供200mg(37％)的4-(4-溴苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮。MS m/z(M+H)＝269.27。
步骤2：将4-(4-溴苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮(200mg，0.74mmol)、双(频哪醇)二硼(283mg，1.11mmol)、乙酸钾(219mg，2.22mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(30mg，0.04mmol)溶解在二噁烷(3.7mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到100℃并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-25％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供175mg(75％)的(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯。MS m/z(M+H)＝317.43。
步骤3：将2，4-二氯喹啉(102mg，0.51mmol)、(4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯基)硼酸频哪醇酯(173mg，0.54mmol)、四三苯基膦-钯(14mg，0.012mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.4mL，0.8mmol)溶解在甲苯(0.8mL)和乙醇(0.8mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到90℃并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应通过添加水来猝灭，并且将有机层用二氯甲烷(～10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-100％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供137mg(76％)的4-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm 8.20(d，J＝1.76Hz，1H)，8.08-8.15(m，3H)，7.92(s，1H)，7.74(ddd，J＝8.50，7.03，1.47Hz，1H)，7.53-7.63(m，1H)，6.98(d，J＝8.79Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.57-3.66(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，3.06(s，3H)。MSm/z(M+H)＝352.25。
步骤4：将4-(4-(4-氯喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮(135mg，0.38mmol)、N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.145mL，1.15mmol)、乙酸钯(4mg，0.05mmol)、BINAP(26mg，0.11mmol)和磷酸三钾(163mg，0.77mmol)溶解在二噁烷(1.5mL)和水(0.16mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到回流并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应通过添加水来猝灭，并且将有机层用二氯甲烷(10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-10％甲醇/二氯甲烷进行纯化。将汇集的级分浓缩，然后用含2N HCl的乙醚处理并在真空下浓缩，以得到161mg(86％)的4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮HCl盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 13.11-13.61(m，1H)，10.83(br s，1H)，9.46(br t，J＝5.28Hz，1H)，8.68(d，J＝8.21Hz，1H)，8.28(d，J＝8.21Hz，1H)，8.11(d，J＝9.38Hz，2H)，7.91(t，J＝7.91Hz，1H)，7.13(d，J＝8.79Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.99(s，2H)，3.74-3.83(m，2H)，3.70(t，J＝4.5Hz，2H)，3.5(t，J＝4.75Hz，2H)，3.14-3.26(m，2H)，2.93(s，3H)，2.75(d，J＝4.69Hz，6H)，2.09-2.24(m，2H)。MS m/z(M+H)＝418.66。
Figure BDA0003605078090001171
实例119：N1-([2，6′-联喹啉]-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺的合成。
步骤1：将2，4-二氯喹啉(100mg，0.5mmol)、喹啉-6-基硼酸频哪醇酯(135mg，0.53mmol)、四三苯基膦-钯(17mg，0.015mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.5mL，1mmol)溶解在甲苯(1mL)和乙醇(1mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到90℃并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应用水分配，并且将有机层用二氯甲烷(～10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法使用0-100％EtOAc/己烷来进行纯化，以提供139mg(95％)的4-氯-2，6′-联喹啉。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δppm8.98(dd，J＝4.10，1.17Hz，1H)，8.60-8.64(m，1H)，8.58(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，8.30-8.36(m，1H)，8.20-8.30(m，3H)，8.15(s，1H)，7.83(t，J＝7.62Hz，1H)，7.67(t，J＝7.72Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.21，4.10Hz，1H)。MS m/z(M+H)＝291.32。
步骤2：将4-氯-2，6′-联喹啉(139mg，0.48mmol)、N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.18mL，1.4mmol)、乙酸钯(5mg，0.02mmol)、BINAP(32mg，0.05mmol)和磷酸三钾(203mg，0.96mmol)溶解在二噁烷(1.8mL)和水(0.2mL)中。将反应混合物置于真空下并用氮气回填三次，然后加热到回流并搅拌过夜。冷却到环境温度后，将反应在水之间分配，并且将有机层用二氯甲烷(10mL)萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制物通过柱色谱法使用0-10％MeOH/二氯甲烷进行纯化。将汇集的级分浓缩并用含2N HCl的乙醚处理并浓缩以提供195mg(95％)的N1-([2，6′-联喹啉]-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺HCl盐的合成。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.77-11.15(br s，1H)，9.88(br t，J＝5.57Hz，1H)，9.18(dd，J＝4.40，1.47Hz，1H)，9.08(d，J＝8.50，4.40Hz，1H)，8.86(d，J＝7.5Hz，1H)，8.78(d，7.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.31-8.43(m，2H)，7.99(t，J＝7.91Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.50，4.40Hz，1H)，7.72(t，J＝7.33Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.76-3.93(m，2H)，3.15-3.31(m，2H)，2.77(d，J＝4.69Hz，6H)，2.14-2.29(m，2H)。MS m/z(M+H)＝357.61。
Figure BDA0003605078090001181
实例121：N1-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺。
步骤1：将2，4-二氯喹啉(500mg，2.5mmol)、1-甲基-哌啶-4-硼酸频哪醇酯盐酸盐(780mg，2.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg，0.075mmol)、碳酸钾水溶液(691mg，在4mL水中)、甲苯(8mL)和乙醇(8mL)添加到150mL圆底烧瓶中。将所得混合物用氮气吹扫20分钟。将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除甲苯和乙醇，并且将水层用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。将粗产物用硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-(4-氯喹啉-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(390mg，48％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝0.7Hz，1H)，7.82-7.70(m，1H)，7.60(ddd，J＝8.4，6.9，1.3Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，6.55(s，1H)，4.15(q，J＝3.0Hz，1H)，3.67(dt，J＝10.9，5.9Hz，2H)，2.82-2.63(m，2H)，2.42(t，J＝6.2Hz，2H)，1.47(d，J＝2.5Hz，9H)。MS m/z(M+H)＝345.50。
步骤2：向4-(4-氯喹啉-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(390mg，1.2mmol)于二噁烷(12mL)中的搅拌溶液中添加(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.04g，5.97mmol)、乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(75mg，0.012mmol)、叔丁醇钠(346mg，3.6mmol)。将所得混合物用氮气吹扫15分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(3×10mL)萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制物溶解在二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1.38mL，18mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下去除过量的溶剂并通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈黄色固体形式的N1-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺(125mg，37％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.03-7.88(m，1H)，7.85-7.66(m，1H)，7.67-7.51(m，1H)，7.47-7.32(m，1H)，6.69(dt，J＝3.4，1.7Hz，1H)，6.51(s，1H)，3.61(q，J＝2.9Hz，1H)，3.46(t，J＝6.2Hz，2H)，3.15(t，J＝5.7Hz，2H)，3.11-2.98(m，2H)，2.81-2.66(m，2H)，1.91(dq，J＝12.7，6.4Hz，2H)，1.55(s，2H)。MS m/z(M+H)＝283.62。
Figure BDA0003605078090001191
实例126：N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺的合成。
步骤1：将2，4-二氯喹啉(500mg，2.5mmol)、1-甲基-哌啶-4-硼酸频哪醇酯盐酸盐(780mg，2.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(87mg，0.075mmol)、碳酸钾水溶液(691mg，在4mL水中)、甲苯(8mL)和乙醇(8mL)添加到150mL圆底烧瓶中。将所得混合物用氮气吹扫20分钟。将反应在室温下搅拌16小时。在减压下去除甲苯和乙醇，并且将水层用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。将粗产物用硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈黄色固体形式的4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(380mg，63％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.17(ddd，J＝8.4，1.4，0.6Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，8.04(ddd，J＝8.4，1.3，0.6Hz，1H)，7.73(ddd，J＝8.5，6.9，1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62-7.51(m，1H)，4.00(s，3H)。MS m/z(M+H)＝244.77。
步骤2：向4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(290mg，1.2mmol)于二噁烷(12mL)中的搅拌溶液中添加(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(415mg，2.38mmol)、乙酸钯(II)(13mg，0.06mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(75mg，0.012mmol)、叔丁醇钠(346mg，3.6mmol)。将所得混合物用氮气吹扫15分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤。用二氯甲烷(3×10mL)萃取，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制物溶解在二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1.38mL，18mmol)中。将所得混合物在室温下搅拌1小时。在减压下去除过量的溶剂并通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺(235mg，52％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝0.7Hz，1H)，8.24-7.93(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.4，1.3，0.6Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.3，6.8，1.4Hz，1H)，7.31(ddd，J＝8.3，6.8，1.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.90(s，3H)，3.39(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，1.77(p，J＝6.7Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝282.57。
Figure BDA0003605078090001201
实例145：N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺的合成。
步骤1：将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(200mg，0.95mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷(423mg，2.86mmol)、碳酸钾(263mg，1.9mmol)和二甲基甲酰胺(9.5ml)添加150ml圆底烧瓶中。将反应在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并用盐水洗涤。将粗产物用柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈棕色固体形式的4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(225mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，J＝4.8Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.75(dd，J＝8.3，6.7Hz，2H)，2.70-2.57(m，4H)，2.20(dq，J＝8.6，6.6Hz，2H)，1.91-1.68(m，4H)。MS m/z(M+H)＝321.63。
步骤2：向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(100mg，0.31mmol)于二噁烷(7ml)中的搅拌溶液中添加N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(63mg，0.62mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.015mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(19mg，0.03mmol)、叔丁醇钠(89mg，0.93mmol)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈黄色固体形式的N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(105mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.56(t，J＝4.3Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.91(s，1H)，6.23(d，J＝5.4Hz，1H)，4.17(t，J＝6.7Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.34(td，J＝5.9，4.3Hz，2H)，2.67-2.57(m，2H)，2.56(d，J＝0.7Hz，2H)，2.53-2.44(m，4H)，2.32(s，6H)，2.10(dt，J＝8.4，6.8Hz，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.80-1.69(m，4H)。MS m/z(M+H)＝387.78。
Figure BDA0003605078090001211
实例147：N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺。
步骤1：向4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(200mg，0.89mmol)于二噁烷(9ml)中的搅拌溶液中添加N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(260mg，1.79mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.04mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(55mg，0.09mmol)、叔丁醇钠(257mg，2.67mmol)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈黄色固体形式的N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(121mg，41％)。1HNMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.22(s，2H)，6.96(s，1H)，6.20(d，J＝5.5Hz，1H)，3.86(d，J＝6.7Hz，6H)，3.26(t，J＝5.3Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.55-2.44(m，2H)，2.44-2.33(m，2H)，2.25(s，3H)，2.08(d，J＝10.0Hz，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.55(dd，J＝8.2，6.4Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝333.60。
Figure BDA0003605078090001212
实例148：6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺的合成。
步骤1：将4-氯-6-甲氧基喹啉-7-醇(200mg，0.95mmol)、1-(3-氯丙基)吡咯烷(423mg，2.86mmol)、碳酸钾(263mg，1.9mmol)和二甲基甲酰胺(9.5ml)添加150ml圆底烧瓶中。将反应在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将有机层合并并用盐水洗涤。将粗产物用柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，以得到呈棕色固体形式的4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(225mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(s，1H)，7.33(d，J＝4.8Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.75(dd，J＝8.3，6.7Hz，2H)，2.70-2.57(m，4H)，2.20(dq，J＝8.6，6.6Hz，2H)，1.91-1.68(m，4H)。MS m/z(M+H)＝321.63。
步骤2：向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉(100mg，0.31mmol)于二噁烷(7ml)中的搅拌溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(71mg，0.62mmol)、乙酸钯(II)(3mg，0.015mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(19mg，0.03mmol)、叔丁醇钠(89mg，0.93mmol)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物通过HPLC纯化，以得到呈棕色固体形式的6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺(55mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ8.69(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)，7.98(ddd，J＝8.3，1.8，0.6Hz，1H)，7.41(d，J＝0.7Hz，1H)，7.26-7.10(m，1H)，7.03(s，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.80-2.67(m，2H)，2.61(td，J＝6.8，5.5，2.8Hz，5H)，2.37-2.01(m，6H)，1.82(ddt，J＝6.8，5.2，2.3Hz，6H)，1.24(s，2H)，0.93-0.75(m，1H)。MS m/z(M+H)＝399.75。
Figure BDA0003605078090001221
实例149：N1-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3，N3-二乙基丙烷-1，3-二胺的合成。向4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(200mg，0.89mmol)于二噁烷(9ml，0.1M)中的搅拌溶液中添加N，N-二乙基丙烷-1，3-二胺(233mg，1.79mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.04mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(55mg，0.09mmol)、叔丁醇钠(257mg，2.67mmol)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈淡黄色固体形式的N1-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3，N3-二乙基丙烷-1，3-二胺(230mg，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.32(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H)，7.53-7.38(m，1H)，7.28(s，1H)，6.95(s，1H)，6.24(d，J＝5.5Hz，1H)，3.92(d，J＝7.9Hz，6H)，3.32(td，J＝5.7，4.2Hz，2H)，2.73-2.35(m，6H)，2.00-1.65(m，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，6H)。MS m/z(M+H)＝318.62。
Figure BDA0003605078090001231
实例150：6，7-二甲氧基-N-(1′-甲基-[1，4′-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺的合成：向4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(200mg，0.89mmol)于二噁烷(9ml)中的搅拌溶液中添加1′-甲基-[1，4′-联哌啶]-4-胺(353mg，1.79mmol)、乙酸钯(II)(10mg，0.04mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(55mg，0.09mmol)、叔丁醇钠(257mg，2.67mmol)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈黄色固体形式的6，7-二甲氧基-N-(1′-甲基-[1，4′-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺(202mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，6.28(d，J＝5.7Hz，1H)，5.62-5.37(m，1H)，3.77(d，J＝14.0Hz，6H)，3.39(dq，J＝14.1，6.8，4.9Hz，1H)，2.90-2.69(m，4H)，2.27(td，J＝11.5，2.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.83(td，J＝11.7，2.3Hz，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.53(ddd，J＝15.6，12.0，3.5Hz，4H)。MS m/z(M+H)＝385.82。
Figure BDA0003605078090001232
实例151：N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺的合成：向7-氯-4-碘喹啉(200mg，0.69mmol)于二噁烷(7ml)中的溶液中添加N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(200mg，1.38mmol)、乙酸钯(II)(8mg，0.03mmol)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(43mg，0.07mmol)、叔丁醇钠(199mg，2.07mmol)。将所得混合物用氮气吹扫10分钟，然后加热到70℃持续15小时。将反应冷却到室温，用二氯甲烷和水稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗产物通过HPLC(0-50％乙腈/水)纯化，以得到呈黄色固体形式的N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺(105mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36-7.04(m，1H)，6.26(d，J＝5.4Hz，1H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)，2.66-2.41(m，6H)，2.32(s，3H)，2.07-1.78(m，2H)，1.68(p，J＝6.9Hz，2H)。MS m/z(M+H)＝307.70。
调配物
本发明还涉及包括根据本发明的TDP-43结合剂的组合物或调配物。通常，本发明的组合物包括有效量的一种或多种本发明的TDP-43结合剂和根据本发明的其盐以及一种或多种赋形剂，所述结合剂和其盐可有效地治疗或预防涉及TDP-43的疾病，包含例如ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病或阿尔茨海默氏病相关病症。
出于本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”在整个本发明的描述中可互换使用，并且所述术语在本文中定义为“在调配安全且有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配方设计师将理解，赋形剂主要用于递送安全、稳定和功能性的药物，不仅用作整个递送媒剂的一部分，而且用作用于实现被活性成分接受者有效吸收的手段。赋形剂可以像作为惰性填料一样简单直接地发挥作用，或者如本文所使用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保将成分安全地递送到胃中。配方设计师还可以利用本发明的化合物具有改进的细胞效力、药代动力学性质以及改进的口服生物利用度的事实。
本传授还提供药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。此类载体的实例是本领域技术人员熟知的并且可以根据可接受的药学程序来制备，例如在以下中描述的药学程序：《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，第17版，Alfonoso R.Gennaro编，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，PA)1985)，出于所有目的，所述文献的全部公开内容通过引用并入本文。如本文所使用的，“药学上可接受的”是指从毒理学角度来看对于在药物应用中使用是可接受的并且不与活性成分不利地相互作用的物质。因此，药学上可接受的载体是与调配物中的其它成分相容并且是生物学上可接受的那些载体。补充性活性成分也可以并入到药物组合物中。
本传授的化合物可以口服或肠胃外施用，单独施用或与常规药物载体组合施用。适用的固体载体可以包含也可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、压缩助剂、结合剂或片剂崩解剂或包封材料的一种或多种物质。所述化合物可以以常规方式调配，例如以与用于已知治疗剂的方式类似的方式调配。含有本文公开的化合物的口服调配物可以包括任何常规使用的口服形式，包含片剂、胶囊、口腔用形式、锭剂、糖锭和口服液体、悬浮剂或溶液。在粉末中，载体可以是与细碎的化合物处于混合物形式的细碎的固体。在片剂中，本文公开的化合物可以与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合并压制成期望的形状和尺寸。粉末和片剂可以含有至多99％的化合物。
胶囊可以含有本文公开的一种或多种化合物与惰性填料和/或稀释剂如药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉状纤维素(例如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶和树胶等的混合物。
可用的片剂调配物可以通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法制备，并使用药学上可接受的稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包含表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，包含但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包含非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包含但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。本文的口服调配物可以利用标准延迟或延时释放调配物来改变化合物的吸收。口服调配物还可以由在根据需要含有适当的增溶剂或乳化剂的水或果汁中施用本文公开的化合物组成。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和用于吸入递送。本传授的化合物可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂或两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和肠胃外施用的液体载体的实例包含但不限于水(特别含有如本文所述的添加剂，例如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包含一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物和油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外施用的无菌液体形式组合物中。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来使用。无菌溶液也可以静脉内施用。用于口服施用的组合物可以呈液体或固体形式。
优选地，药物组合物呈单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在此类形式中，药物组合物可以细分为含有适量化合物的单位剂量。单位剂型可以是包装组合物，例如包装粉末、小瓶、安瓿、预充式注射器或含有液体的小袋。可替代地，单位剂型本身可以是胶囊或片剂，或者它可以是适当数量的任何此类组合物的包装形式。此类单位剂型可以含有约1mg/kg的化合物到约500mg/kg的化合物并且可以以单剂量或以两个或更多个剂量给予。此类剂量可以以任何可用于将化合物引导到接受者血流的方式施用，包含口服、通过植入物、肠胃外(包含静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮。
当为治疗或抑制特定的疾病状态或病症而施用时，应当理解的是，有效剂量可以根据所使用的特定化合物、施用方式和所治疗的病状的严重程度以及与被治疗的个体有关的各种物理因素而变化。在治疗应用中，本传授的化合物可以以足以治愈或至少部分改善疾病症状及其并发症的量提供给已经患有疾病的患者。用于治疗特定个体的剂量通常必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包含具体病状及其状态以及患者的大小、年龄和应答模式。
在一些情况下，可能需要使用装置将化合物直接施用到患者的气道，所述装置如但不限于计量剂量吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动的雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶雾化器。对于通过鼻内或支气管内吸入施用，本传授的化合物可以调配成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。作为说明，液体组合物可以包含溶解、部分溶解或悬浮在一种或多种药学上可接受的溶剂中的一种或多种本传授的化合物，并且可以通过例如泵或挤压致动的雾化喷雾分配器施用。溶剂可以是例如等渗盐水或抑菌水。作为说明，固体组合物可以是粉末制剂，所述粉末制剂包含与乳糖或其它对于支气管内使用是可接受的惰性粉末混合的一种或多种本传授的化合物，并且可以通过例如气溶胶分配器或破坏或刺穿包裹固体组合物的胶囊并递送固体组合物以供吸入的装置施用。作为说明，气溶胶组合物可以包含本传授的一种或多种化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以通过例如计量装置施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或生理上和环境上可接受的其它推进剂。
本文所述的化合物可以肠胃外或腹膜内施用。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体还可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂通常含有抑制微生物生长的防腐剂。
适于注射的药物形式可以包含无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施例中，所述形式可以是无菌的并且其粘度允许其流过注射器。所述形式优选地在制造和储存条件下是稳定的，并且可以抗如细菌和真菌等微生物的污染作用而保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
本文所述的化合物可以经皮施用，即，通过身体表面和包含上皮和粘膜组织在内的身体通道的内层施用。此类施用可以使用本传授的化合物以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、悬浮剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)进行，所述化合物包含其药学上可接受的盐、水合物或酯。
透皮施用可以通过使用含有如本文公开的化合物等化合物以及对化合物呈惰性、对皮肤可以是无毒的并且可以递送化合物以通过皮肤全身吸收到血流中的载体的透皮贴剂来完成。载体可以采用多种形式，如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可以是水包油型或油包水型的粘性液体或半固体乳液。由分散在石油或亲水石油中的含有所述化合物的吸收性粉末构成的糊剂也可以是合适的。可以使用多种闭塞装置将化合物释放到血流中，如覆盖具有或不具有载体的含有化合物的贮器的半透膜，或含有化合物的基质。其它闭塞装置在文献中是已知的。
本文所述的化合物可以以常规栓剂的形式经直肠或阴道施用。栓剂调配物可以在添加或不添加用于改变栓剂的熔点的蜡和甘油的情况下由包含可可脂在内的传统材料制成。也可以使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
脂质调配物或纳米胶囊可以用于在体外或体内将本传授的化合物引入宿主细胞。脂质调配物和纳米胶囊可以通过本领域已知的方法制备。
为了增加本传授的化合物的有效性，可能需要将化合物与有效治疗目标疾病的其它药剂组合。例如，有效治疗目标疾病的其它活性化合物(即，其它活性成分或药剂)可以与本传授的化合物一起施用。其它药剂可以与本文公开的化合物同时或在不同时间施用。
本传授的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如人类受试者)的病理学病状或病症。因此，本传授提供了通过向哺乳动物提供本传授的化合物(包含其药学上可接受的盐)或包含与药学上可接受的载体组合或联合的本传授的一种或多种化合物的药物组合物来治疗或抑制病理学病状或病症的方法。本传授的化合物可以单独施用或与其它治疗有效的化合物或疗法组合施用以治疗或抑制病理学病状或病症。
根据本发明的组合物的非限制性实例包含约0.001mg到约1000mg的一种或多种根据本发明的TDP-43结合剂和一种或多种赋形剂；约0.01mg到约100mg的一种或多种根据本发明的TDP-43结合剂和一种或多种赋形剂；和约0.1mg到约10mg的一种或多种根据本发明的TDP-43结合剂；和一种或多种赋形剂。
程序
以下程序可以用于评估和选择作为TDP-43结合剂的化合物。
α-筛选测定：bt-TG6结合的置换使用如前所述的α筛选技术测量(Cassel，J.A.等人，《生物分子筛选杂志(Journal of Biomolecular Screening)》，2010，15，1099-1106；Cassel，J.A.；Reitz，A.B.等人，与TDP-43结合的核酸的小分子抑制剂对TDP-43代谢和功能的影响(The effects of small molecule inhibitors of nucleic acid binding toTDP-43 on TDP-43 metabolism and function).《生物化学(Biochimie)》，2012，94，1974-1981)。
将测试化合物在测定缓冲液(25mM Tris[pH 7.4]、0.1％牛血清白蛋白[BSA]、0.1％Triton X-100)中稀释为期望最终浓度的4倍。将测试化合物的稀释液(50到0.02μM，在半对数稀释液中，无化合物对照孔)与预结合到
Figure BDA0003605078090001281
抗GST受体珠(5μl，40μg/mL)的TDP-43(5μl，60ng/mL)以15μl体积在23℃下在摇动的情况下预温育30分钟。通过添加预结合到
Figure BDA0003605078090001282
链霉亲和素供体珠(40μg/mL)的0.5nM 5μl bt-TAR-32(5′-CTGCTT TTT GCC TGT ACT GGG TCT CTG TGG TT-3′)开始测定。在23℃下在黑暗中在摇动的情况下温育90分钟后，在Synergy 2读板器(佛蒙特州威努斯基的伯腾(BioTek，Winooski，VT))上测量
Figure BDA0003605078090001283
信号。IC50值是根据在GraphPad Prism中将数据非线性回归拟合到的S形剂量应答变量斜率模型来确定的。最终测定条件为25mM Tris[pH 7.4]、0.1％牛血清白蛋白[BSA]、0.1％Triton X-100、15ng/ml TDP-43、0.125nM bTAR32、10ug/ml GST供体珠、10ug/ml链霉亲和素受体珠。
本公开的非限制性代表性化合物的结果列于表1中。
表1：TDP-43-DNA α-筛选测定中测试化合物的活性。
Figure BDA0003605078090001284
Figure BDA0003605078090001291
Figure BDA0003605078090001301
Figure BDA0003605078090001311
Figure BDA0003605078090001321
Figure BDA0003605078090001331
Figure BDA0003605078090001341
Figure BDA0003605078090001351
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Figure BDA0003605078090001371
Figure BDA0003605078090001381
Figure BDA0003605078090001391
Figure BDA0003605078090001401
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Figure BDA0003605078090001431
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Figure BDA0003605078090001461
Figure BDA0003605078090001471
Figure BDA0003605078090001481
Figure BDA0003605078090001491
Figure BDA0003605078090001501
Figure BDA0003605078090001502
之前已报道过在《生物化学》，2012，94，1974-1981中作为1列出的(XXVIII)的活性。发现所述化合物在TDP-43α-筛选中具有活性，然而，使用的是bt-(TG)6而不是bt-TAR32。另外，(XXVIII)促进了胱天蛋白酶-7对TDP-43的切割。然而，当末端氨基附加有氨基烷基或烷氧基烷基的进一步取代时，发现活性出乎意料地显著提高。例如，当在三个独立测定中并排比较两种化合物时，实例3在使用bt-TAR32的相同α-筛选测定中表现出11-18X(平均14X)的效力增加。
据报道(Eersel等人《公共科学图书馆·综合(PLoS ONE)》，2011，6，e22850)抑制神经元细胞中的蛋白酶体活性导致TDP-43在细胞质中的积累和聚集，这概括了包含肌萎缩侧索硬化症(ALS)、额颞叶变性(FTLD)和阿尔茨海默氏病(AD)在内的神经退行性疾病的主要病理特征。为了研究TDP-43抑制核酸结合对这些疾病相关病理的影响，在实例3存在和不存在的情况下，用蛋白酶体抑制剂苄氧羰基-1-亮氨酰-1-亮氨酰-1-亮氨酸(Mg-132)处理人神经母细胞瘤(SH-SY5Y)和胶质母细胞瘤(A172)细胞(图1)。在20小时处理期后制备细胞质蛋白提取物，并将其在变性凝胶上解析，以通过Western分析鉴定TDP-43免疫反应性产物。在图1A中，全长43kD TDP-43物种在所有样品中都很明显，并且用MG-132处理导致出现更高的MW 70kD带，这表明聚集(SH-SY5Y细胞的泳道3和A172细胞的泳道5和9)。重要的是，在用MG-132和实例3共处理的两种细胞类型(SH-SY5Y细胞的泳道2和A172细胞的泳道7)中均不存在70kD反应性产物。当SH-SY5Y细胞用MG132和(XXVIII)共处理时，仅对70kD产物水平具有较小的影响(泳道1)。A172细胞中的剂量应答研究(图IB)显示随着实例3的浓度从0.5μM增加到50μM，70kD带的水平相对于全长TDP-43逐渐下降。总之，这些结果表明，核酸结合的抑制降低了TDP-43聚集的水平，所述聚集与介导几种神经退行性疾病的神经元病理学有关并牵涉其中。
在整个本申请中，通过作者姓名和日期或通过专利号或专利公开号来引用各种出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述自本文所描述和要求保护的发明的日期起本领域技术人员已知的现有技术的状态。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。
本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文中所描述的具体程序的许多等同物。此类等同物被认为在本发明的范围内并且由以下权利要求所涵盖。此外，其目的是，项目列表中的特定项目或较大的项目组中的项目子集组可以与其它特定项目、项目子集组或较大的项目组组合，无论本文是否有具体的公开内容来确定此类组合。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种化合物，其具有式(I)：
Figure FDA0003605078140000011
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物，其中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷氧基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷氧基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷氧基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷氧基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷氧基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷氧基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷氧基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷氧基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
其中选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的任何两个任选地连接以形成环；
R2选自由以下组成的组：–(CH2)n-NR5R6、–(CH2)nC(O)-NR5R6、
Figure FDA0003605078140000012
Figure FDA0003605078140000021
n1为1或2；
R4是氢；CF3；包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环，所述五元单环杂芳基环任选地被选自以下的至多2个基团取代：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、CF3、CF3O、卤素、
Figure FDA0003605078140000022
包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环；
Figure FDA0003605078140000023
Figure FDA0003605078140000024
Figure FDA0003605078140000025
任选地被选自以下的至多2个基团取代的苯基环：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、CF3、CF3O、卤素、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
Figure FDA0003605078140000026
Figure FDA0003605078140000027
Figure FDA0003605078140000031
R3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、-CH2-(C1-6环烷基)、C(O)C1-6直链烷基、C(O)C3-6支链烷基、C(O)CH(NH2)C1-6直链烷基、C(O)CH(NH2)C3-6支链烷基、
Figure FDA0003605078140000032
R6选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure FDA0003605078140000033
Figure FDA0003605078140000034
Figure FDA0003605078140000041
和任选地经取代的苄基，其中所述任选地经取代的苄基被选自由以下组成的组的0到2个基团取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基，条件是当R2是
Figure FDA0003605078140000042
时，R6不是氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基或苄基；
n2为1或2；
n3为0或1；
n4为0或1；
n5为0、1或2；
n6为0或1；
R7选自由以下组成的组：氢和C(O)OR8；
R8选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
X2选自由以下组成的组：单键、氧、CH2、CHOH和NR9；
R9是任选地被NH2取代的C1-4直链烷基；
R10选自由以下组成的组：OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22和
Figure FDA0003605078140000043
R11选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R12选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链氟烷基、C(O)R14；
R13选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和杂芳基；
R12和R13任选地与它们所连接的原子一起形成具有3到6个原子的环；
R14选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和
Figure FDA0003605078140000044
R15选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R16选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、CH2-(C1-6环烷基)和C(O)R18；
R17选自由以下组成的组：氢、苄基和C(O)R18；
R18选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R19选自由以下组成的组：氢和C(O)R20；
R20选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R21是任选地被选自由以下组成的组的0到2个基团取代的苯环：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R22选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure FDA0003605078140000051
n为2、3或4；
m为2、3或4；
q为2、3或4；
y为2、3或4；
u为2、3或4；
v为2、3或4；
w为2、3或4；
z为1、2或3；
r为2、3或4；并且
x为2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
Figure FDA0003605078140000052
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
Figure FDA0003605078140000061
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
Figure FDA0003605078140000062
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(V)：
Figure FDA0003605078140000063
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)：
Figure FDA0003605078140000064
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VII)：
Figure FDA0003605078140000071
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VIII)：
Figure FDA0003605078140000072
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IX)：
Figure FDA0003605078140000073
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(X)：
Figure FDA0003605078140000074
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XI)：
Figure FDA0003605078140000081
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XII)：
Figure FDA0003605078140000082
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIII)：
Figure FDA0003605078140000083
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIV)：
Figure FDA0003605078140000084
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XV)：
Figure FDA0003605078140000091
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVI)：
Figure FDA0003605078140000092
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVII)：
Figure FDA0003605078140000093
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVIII)：
Figure FDA0003605078140000094
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIX)：
Figure FDA0003605078140000101
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XX)：
Figure FDA0003605078140000102
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXI)：
Figure FDA0003605078140000103
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXII)：
Figure FDA0003605078140000104
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
23.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXIII)：
Figure FDA0003605078140000111
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXIV)：
Figure FDA0003605078140000112
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
25.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXV)：
Figure FDA0003605078140000113
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXVI)：
Figure FDA0003605078140000114
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXVII)：
Figure FDA0003605078140000121
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
28.根据权利要求1所述的化合物，其是：
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N3,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]-氨基}丙基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N4-二甲基丁烷-1,4-二胺；
N1-(2-氟乙基)-N3-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-丙-1-醇；
N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；
N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇；
1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-甲氨基)丙基)哌啶-4-醇；
5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯；
N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
N-(3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇；
1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1,3-二胺；
N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(双((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(吡啶-4-基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺；
2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)\喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺；
2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)乙酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
顺式-N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
N1-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N-(1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-氨基-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
顺式-N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-([2,6'-联喹啉]-4-基)丙烷-1,3-二胺；
4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N1-(2-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-([2,6'-联喹啉]-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(环己-1-烯-1-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
(S)-2-氨基-N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-双(甲基-d3)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(呋喃-2-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇；
N1-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-甲基喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺；
N1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2,2-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]喹啉-8-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁酯；
N1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
2-环己基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3,N3-二乙基丙烷-1,3-二胺；
6,7-二甲氧基-N-(1'-甲基-[1,4'-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺，
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
29.一种组合物，其包括有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的组合物，其进一步包括至少一种赋形剂。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述至少一种化合物是选自由以下组成的组的至少一种：
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N3,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]-氨基}丙基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N4-二甲基丁烷-1,4-二胺；
N1-(2-氟乙基)-N3-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-丙-1-醇；
N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；
N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇；
1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-甲氨基)丙基)哌啶-4-醇；
5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯；
N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
N-(3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇；
1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1,3-二胺；
N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(双((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(吡啶-4-基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺；
2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)\喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺；
2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)乙酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
顺式-N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
N1-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N-(1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-氨基-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
顺式-N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-([2,6'-联喹啉]-4-基)丙烷-1,3-二胺；
4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N1-(2-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-([2,6'-联喹啉]-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(环己-1-烯-1-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
(S)-2-氨基-N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-双(甲基-d3)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(呋喃-2-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇；
N1-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-甲基喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺；
N1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2,2-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]喹啉-8-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁酯；
N1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
2-环己基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3,N3-二乙基丙烷-1,3-二胺；
6,7-二甲氧基-N-(1'-甲基-[1,4'-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
32.一种用于治疗或预防涉及TDP-43的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003605078140000241
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物，其中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；并且
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代。
R2是包含至少一个氮的经取代或未经取代的C1-C20直链、支链或环状有机基团；并且
R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C0-C10氨基、经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基、经取代或未经取代的C2-C10炔基以及经取代或未经取代的C1-C10烷氧基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烯基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、经取代或未经取代的C6-C20芳氧基、经取代或未经取代的C6-C20芳硫基、经取代或未经取代的C2-C20杂芳基、经取代或未经取代的C2-C20杂芳氧基、或经取代或未经取代的C2-C20杂芳硫基，
条件是不包含其中每个氢都是质子的以下化合物：
Figure FDA0003605078140000251
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种化合物在进一步包括至少一种赋形剂的组合物中施用。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述涉及TDP-43的疾病选自由以下组成的组：ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和阿尔茨海默氏病相关病症。
35.一种用于治疗或预防与TDP-43蛋白病相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述至少一种化合物在进一步包括至少一种赋形剂的组合物中施用。
37.一种用于治疗或预防涉及细胞溶质中过量的TDP-43的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少一种化合物在进一步包括至少一种赋形剂的组合物中施用。
39.一种将本发明的TDP-43结合剂用作正电子发射断层扫描(PET)显像剂的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的同位素标记的化合物。
40.一种将本发明的TDP-43结合剂用作单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像剂的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的同位素标记的化合物。
41.根据权利要求32所述的方法，其中在式(I)中，
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；并且
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链烷氧基、C3-20支链烷氧基、C1-20直链氨基烷基、C3-20支链氨基烷基、C1-20直链氨基烷氧基和C3-20支链氨基烷氧基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代。
42.根据权利要求41所述的方法，其中在式(I)中，选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的至少一个是经取代或未经取代的C1-20氨基烷氧基。
43.根据权利要求41所述的方法，其中在式(I)中，选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的至少一个是经取代或未经取代的(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷氧基)基团或经取代或未经取代的(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷氧基)基团。
44.根据权利要求32所述的方法，其中所述化合物是：
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N3,N3-三甲基丙烷-1,3-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]-氨基}丙基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N4-二甲基丁烷-1,4-二胺；
N1-(2-氟乙基)-N3-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-丙-1-醇；
N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；
N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3,N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇；
1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-甲氨基)丙基)哌啶-4-醇；
5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯；
N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
N-(3-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇；
1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1,3-二胺；
N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(双((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(吡啶-4-基氨基)丙基)丙烷-1,3-二胺；
2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺；
2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；
N-(3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1'-甲基-[1,4'-二哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)\喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺；
2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)乙酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
顺式-N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
N1-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
反式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
N-(1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
顺式-N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-氨基-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
顺式-N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-([2,6'-联喹啉]-4-基)丙烷-1,3-二胺；
4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N1-(2-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-([2,6'-联喹啉]-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1,4-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(环己-1-烯-1-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
(S)-2-氨基-N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-双(甲基-d3)丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(呋喃-2-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
N1-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇；
N1-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1,N1-二甲基-N3-(2-甲基喹啉-4-基)丙烷-1,3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N,N-二甲基丙酰胺；
N1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2,2-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-[1,3]二氧戊环并[4,5-g]喹啉-8-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N-(4,4-二氟环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁酯；
N1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
2-环己基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3,N3-二乙基丙烷-1,3-二胺；
6,7-二甲氧基-N-(1'-甲基-[1,4'-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺；
N1-(2-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)苯基)喹啉-4-基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺，
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。

Claims (40)

1.一种化合物，其具有式(I)：
Figure FDA0003605078080000011
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物，其中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、CF3、OCF3、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、(C2-8二烷基氨基)(C2-4烷基)、(C3-6亚烷基氨基)(C2-4烷基)、C1-4直链烷氧基和C3-4支链烷氧基；
其中选自由R1a、R1b、R1c和R1d组成的组的任何两个任选地连接以形成环；
R2选自由以下组成的组：-(CH2)n-NR5R6、-(CH2)nC(O)-NR5R6、
Figure FDA0003605078080000012
Figure FDA0003605078080000021
n1为1或2；
R4是氢；CF3；包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环，所述五元单环杂芳基环任选地被选自以下的至多2个基团取代：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、CF3、CF3O、卤素、
Figure FDA0003605078080000022
包括选自由O、N和S组成的组的至少一个杂原子的五元单环杂芳基环；
Figure FDA0003605078080000023
Figure FDA0003605078080000024
Figure FDA0003605078080000025
任选地被选自以下的至多2个基团取代的苯基环：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链烷氧基、C3-4支链烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、CF3、CF3O、卤素、NR3aR3b、SO2NR3aR3b、NHSO2R3a、
Figure FDA0003605078080000026
Figure FDA0003605078080000027
Figure FDA0003605078080000031
R3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R5选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、-CH2-(C1-6环烷基)、C(O)C1-6直链烷基、C(O)C3-6支链烷基、C(O)CH(NH2)C1-6直链烷基、C(O)CH(NH2)C3-6支链烷基、
Figure FDA0003605078080000032
R6选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure FDA0003605078080000033
Figure FDA0003605078080000034
Figure FDA0003605078080000041
Figure FDA0003605078080000042
和任选地经取代的苄基，其中所述任选地经取代的苄基被选自由以下组成的组的0到2个基团取代：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基，条件是当R2是
Figure FDA0003605078080000043
时，R6不是氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基或苄基；
n2为1或2；
n3为0或1；
n4为0或1；
n5为0、1或2；
n6为0或1；
R7选自由以下组成的组：氢和C(O)OR8；
R8选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
X2选自由以下组成的组：单键、氧、CH2、CHOH和NR9；
R9是任选地被NH2取代的C1-4直链烷基；
R10选自由以下组成的组：OH、OR11、NR12R13、NHSO2R22和
Figure FDA0003605078080000044
R11选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R12选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、C1-4直链氟烷基、C(O)R14；
R13选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和杂芳基；
R12和R13任选地与它们所连接的原子一起形成具有3到6个原子的环；
R14选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基和
Figure FDA0003605078080000051
R15选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R16选自由以下组成的组：氢、C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、CH2-(C1-6环烷基)和C(O)R18；
R17选自由以下组成的组：氢、苄基和C(O)R18；
R18选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R19选自由以下组成的组：氢和C(O)R20；
R20选自由以下组成的组：C1-4直链烷基和C3-4支链烷基；
R21是任选地被选自由以下组成的组的0到2个基团取代的苯环：卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、C1-6烷基、C3-7支链烷基、C1-6直链卤代烷基、C3-7支链卤代烷基、C1-6直链烷氧基、C3-7支链烷氧基、C1-6直链卤代烷氧基、C3-7支链卤代烷氧基、C3-7环烷基、芳基、杂环和杂芳基；
R22选自由以下组成的组：C1-4直链烷基、C3-4支链烷基、
Figure FDA0003605078080000052
n为2、3或4；
m为2、3或4；
q为2、3或4；
y为2、3或4；
u为2、3或4；
v为2、3或4；
w为2、3或4；
z为1、2或3；
r为2、3或4；并且
x为2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
Figure FDA0003605078080000061
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
Figure FDA0003605078080000062
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IV)：
Figure FDA0003605078080000063
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
5.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(V)：
Figure FDA0003605078080000064
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VI)：
Figure FDA0003605078080000071
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VII)：
Figure FDA0003605078080000072
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(VIII)：
Figure FDA0003605078080000073
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
9.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(IX)：
Figure FDA0003605078080000074
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(X)：
Figure FDA0003605078080000081
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XI)：
Figure FDA0003605078080000082
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物和复合物。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XII)：
Figure FDA0003605078080000083
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIII)：
Figure FDA0003605078080000084
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIV)：
Figure FDA0003605078080000091
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XV)：
Figure FDA0003605078080000092
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVI)：
Figure FDA0003605078080000093
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVII)：
Figure FDA0003605078080000094
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XVIII)：
Figure FDA0003605078080000101
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XIX)：
Figure FDA0003605078080000102
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XX)：
Figure FDA0003605078080000103
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXI)：
Figure FDA0003605078080000104
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXII)：
Figure FDA0003605078080000111
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
23.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXIII)：
Figure FDA0003605078080000112
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXIV)：
Figure FDA0003605078080000113
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
25.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXV)：
Figure FDA0003605078080000114
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXVI)：
Figure FDA0003605078080000121
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(XXVII)：
Figure FDA0003605078080000122
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
28.根据权利要求1所述的化合物，其是：
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]-氨基}丙基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺；
N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N4-二甲基丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-氟乙基)-N3-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-丙-1-醇；
N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；
N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺；
N-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇；
1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-甲氨基)丙基)哌啶-4-醇；
5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺；
(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯；
N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
N-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺；
N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇；
1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1，3-二胺；
N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(双((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(吡啶-4-基氨基)丙基)丙烷-1，3-二胺；
2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺；
2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
N-(3-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1′-甲基-[1，4′-二哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)\喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺；
2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)乙酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺；
顺式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
顺式-N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
顺式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
N1-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N-(1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
顺式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
2-氨基-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
顺式-N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1-([2，6′-联喹啉]-4-基)丙烷-1，3-二胺；
4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N1-(2-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-([2，6′-联喹啉]-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(环己-1-烯-1-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
(S)-2-氨基-N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-双(甲基-d3)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(呋喃-2-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇；
N1-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-甲基喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N，N-二甲基丙酰胺；
N1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2，2-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]喹啉-8-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N-(4，4-二氟环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁酯；
N1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
2-环己基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3，N3-二乙基丙烷-1，3-二胺；
6，7-二甲氧基-N-(1′-甲基-[1，4′-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺，
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
29.一种组合物，其包括有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的组合物，其进一步包括至少一种赋形剂。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述至少一种化合物是选自由以下组成的组的至少一种：
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3，N3-三甲基丙烷-1，3-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-{甲基[3-(甲基氨基)丙基]-氨基}丙基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(3-(哌啶-1-基)丙基)丙烷-1，3-二胺；
N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)氨基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N-{3-[(3-氨基丙基)氨基]丙基}-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(2-甲基-4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N4-二甲基丁烷-1，4-二胺；
N1-(2-氟乙基)-N3-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N1，N3-二甲基丙烷-l，3-二胺；
3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)-丙-1-醇；
N-(3-(3-甲氧基丙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基氨基)丙基)-N-(3-氨基丙基)乙酰胺；
N1-(环丙基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
3-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N3，N3-二甲基-N1-(哌啶-4-基甲基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺；
N-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
1-(二甲基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-氨基)丙基)(甲基)氨基)丙-2-醇；
1-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-甲氨基)丙基)哌啶-4-醇；
5-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-甲基-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺；
(2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)氨基甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N-(3-(4-氨基六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-甲酸叔丁酯；
N-(3-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)六氢环戊烷并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N-(2-(1-(3-氨基丙基)哌啶-2-基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
6-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2，6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
N-(3-(2，6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(2-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(哌啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺；
N-(3-(4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)(甲基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(N-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-4-(2H-四唑-5-基)苯磺酰胺；
N1-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
(1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-基)甲醇；
1-(二乙基氨基)-3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙-2-醇；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(2-(吡啶-2-基)乙基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烷-1，3-二胺；
N-((1-(3-氨基丙基)哌啶-3-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N-(3-(2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
4-{[({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)(3-{[2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-(3-(双((哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(4-甲氧基苄基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
(3-((4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)环己基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；
4-{[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基]氨基}丙基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3-(3-(吡啶-4-基氨基)丙基)丙烷-1，3-二胺；
2-(3-(4-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
2-(3-(3-(((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)氨基)丙基)甲磺酰胺；
2-(3-(2-(2-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；
N-(3-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)丙基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1′-甲基-[1，4′-二哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-苄基八氢环戊烷并[c]吡咯-4-基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-((1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基)-N3-(2-(4-甲氧基苯基)\喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
1-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)哌啶-4-甲酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-4-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-吗啉代丙基)喹啉-4-胺；
2-(7-氨基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(3-((3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)乙酰胺；
5-(二甲基氨基)-N-{3-[(3-{[2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4基]氨基}丙基)(甲基)氨基]丙基}萘-1-磺酰胺；
顺式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
顺式-N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-(5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
顺式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N1-甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁-1-酮；
2-氨基-1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
N1-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-(哌啶-4-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
反式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
N-(1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
N1-(6-氟-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-胺；
顺式-N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
2-氨基-N-(1-((1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(6，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
2-氨基-N-(1-(4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-3-甲基丁酰胺；
顺式-N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1-([2，6′-联喹啉]-4-基)丙烷-1，3-二胺；
4-(4-(4-((3-(二甲基氨基)丙基)氨基)喹啉-2-基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮；
N1-(2-(哌啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-([2，6′-联喹啉]-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环丁烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)环己烷-1，4-二胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(2-(4-(甲氧基-d3)苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(苯并呋喃-5-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(环己-1-烯-1-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
(S)-2-氨基-N-(3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-N-甲基丙酰胺；
N1-(2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-双(甲基-d3)丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(呋喃-2-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
N1-(5-氟-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙-1-醇；
N1-(2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1，N1-二甲基-N3-(2-甲基喹啉-4-基)丙烷-1，3-二胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)-N，N-二甲基丙酰胺；
N1-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(2，2-二氟-6-(4-甲氧基苯基)-[1，3]二氧戊环并[4，5-g]喹啉-8-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N-(4，4-二氟环己基)-2-(4-甲氧基苯基)-喹啉-4-胺；
3-((2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-基)氨基)丙酸叔丁酯；
N1-(6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
2-环己基-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
6-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-4-胺；
N1-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-N3，N3-二乙基丙烷-1，3-二胺；
6，7-二甲氧基-N-(1′-甲基-[1，4′-双哌啶]-4-基)喹啉-4-胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(7-氯喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
N1-(3-氨基丙基)-N3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)喹啉-4-基)-N1-甲基丙烷-1，3-二胺；
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物。
32.一种用于治疗或预防涉及TDP-43的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种具有式(I)的化合物：
Figure FDA0003605078080000241
其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐、同位素类似物、前体药物或复合物，其中：
X1选自由以下组成的组：氮和CH；
R1a选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1b选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；
R1c选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代；并且
R1d选自由以下组成的组：氢、卤素、C1-20直链烷基、C3-20支链烷基、C1-20直链杂烷基、C3-20支链杂烷基，其中除氢和卤素外的每一个任选地被取代。
R2是包含至少一个氮的经取代或未经取代的C1-C20直链、支链或环状有机基团；并且
R4是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、经取代或未经取代的C0-C10氨基、经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基、经取代或未经取代的C2-C10炔基以及经取代或未经取代的C1-C10烷氧基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烯基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烯基、经取代或未经取代的C6-C20芳基、经取代或未经取代的C6-C20芳氧基、经取代或未经取代的C6-C20芳硫基、经取代或未经取代的C2-C20杂芳基、经取代或未经取代的C2-C20杂芳氧基、或经取代或未经取代的C2-C20杂芳硫基，
条件是不包含其中每个氢都是质子的以下化合物：
Figure FDA0003605078080000251
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种化合物在进一步包括至少一种赋形剂的组合物中施用。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述涉及TDP-43的疾病选自由以下组成的组：ALS、FTLD、CTE、衰老性海马硬化症(CARTS)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和阿尔茨海默氏病相关病症。
35.一种用于治疗或预防与TDP-43蛋白病相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述至少一种化合物在进一步包括至少一种赋形剂的组合物中施用。
37.一种用于治疗或预防涉及细胞溶质中过量的TDP-43的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述至少一种化合物在进一步包括至少一种赋形剂的组合物中施用。
39.一种将本发明的TDP-43结合剂用作正电子发射断层扫描(PET)显像剂的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的同位素标记的化合物。
40.一种将本发明的TDP-43结合剂用作单光子发射计算机断层扫描(SPECT)显像剂的方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的根据权利要求1所述的同位素标记的化合物。
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