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JP2022511236A - 置換キナゾリノン誘導体、及びｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 - Google Patents

置換キナゾリノン誘導体、及びｍＧｌｕＲ４のポジティブアロステリック調節剤としてのその使用 Download PDF

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JP2022511236A JP2021504465A JP2021504465A JP2022511236A JP 2022511236 A JP2022511236 A JP 2022511236A JP 2021504465 A JP2021504465 A JP 2021504465A JP 2021504465 A JP2021504465 A JP 2021504465A JP 2022511236 A JP2022511236 A JP 2022511236A
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Abstract

本発明は、式(I)の新規なキナゾリノン誘導体、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。本明細書で示されている式(I)の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)のポジティブアロステリック調節剤として作用し得るので、特に、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止において、治療剤として使用され得る。TIFF2022511236000407.tif50170

Description

本発明は、式(I)の新規なキナゾリノン誘導体、並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。本明細書で示されている式(I)の化合物は、特に、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止において、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)のポジティブアロステリック調節剤として作用し得るので、治療剤として使用され得る。
グルタメートは、哺乳類の中枢神経系(CNS)における主なアミノ酸伝達物質である。グルタメートは、多数の生理学的機能、例えば学習記憶だけでなく、知覚認知、シナプス可塑性の発現、運動制御、呼吸及び心血管機能の調節においても主要な役割を果たす。更に、グルタメートは、グルタミン酸作動性神経伝達における不均衡が認められる、いくつかの異なる神経学的及び精神医学的疾患の中心である。
グルタメートは、高速興奮伝達に関与する、イオンチャネル型グルタメート受容体チャネル(iGluR)、すなわちNMDA、AMPA及びカイニン酸受容体の活性化を介してシナプスの神経伝達を媒介する(Nakanishi Sら(1998年)、Brain Res. Rev.、26:230～235頁)。
更に、グルタメートは、シナプスの有効性を微調整するのに寄与する、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)を活性化する。mGluRは、7回膜貫通ドメインを有するGタンパク質共役受容体(GPCR)であり、カルシウム感知受容体、GABAb受容体及びフェロモン受容体と一緒にGPCRファミリー3に属する。mGluRファミリーは、8つのメンバーで構成される。これらは、配列相同性、薬理学的プロファイル、及び活性化された細胞内シグナル伝達カスケードの性質に従って3群に分類される(mGluR1及びmGluR5を含むI群、mGluR2及びmGluR3を含むII群;mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8を含むIII群)(Schoepp Dら(1999年)Neuropharmacology、38:1431～1476頁)。
グルタメートは、本明細書ではオルソステリック結合部位と呼ばれる受容体の大きい細胞外アミノ末端ドメインへの結合を介してmGluRを活性化する。この活性化は、受容体の立体配座変化を誘発し、これにより、G-タンパク質及び細胞内シグナル伝達経路の活性化が生じる。
中枢神経系において、mGluR4受容体は、小脳皮質、大脳基底核、視床の感覚中継核及び海馬に最も多く発現する(Bradley SRら(1999年)、Journal of Comparative Neurology、407:33～46頁、Corti Cら(2002年)、Neuroscience、1 10:403～420頁)。mGluR4サブタイプは、Gi/oタンパク質の活性化を経由して、アデニル酸シクラーゼに負に共役し、シナプス前終末に主に発現し、自己受容体又はヘテロ受容体として作用し、mGluR4の活性化は、シナプス前終末からの伝達物質放出を減少させる(Corti Cら(2002年)、Neuroscience、1 10:403～420頁、Millan Cら(2002年)、Journal of Biological Chemistry、277:47796～47803頁、Valenti Oら(2003年)、Journal of Neuroscience、23:7218～7226頁)。ある脳組織、例えばげっ歯類の小脳皮質では、mGluR4受容体は、Gqタンパク質及びPLCエフェクター系にも共役して、やはりグルタメートシナプス伝達を低下させ得る(Chardonnet Sら(2017年)、Neuropharmacology、121:247～260頁)。
III群内のmGluRサブタイプ選択性、及び隣接するグルタメート結合部位に関与する可変ポケット(variable pocket)が最近発見される(Goudet Cら(2012年)、FASEB J、26(4):1682～93頁、Selvam Cら(2018年)、J Med Chem、61(5):1969～89頁)まで、mGluR4のオルソステリックアゴニストは、大半が選択的ではなく、したがって、他のIII群mGluRを活性化する可能性があった(Schoepp Dら(1999年)、Neuropharmacology、38:1431～1476頁)。III群オルソステリックアゴニストL-AP4(L-2-アミノ-4-ホスホノブチレート)は、パーキンソン病の動物モデルにおける運動機能障害を抑制でき(Valenti Oら(2003年)、J. Neurosci.、23:7218～7226頁)、興奮毒性を低下でき(Bruno Vら(2000年)、J. Neurosci.、20;6413～6420頁)、これらの効果は、mGluR4を介して媒介されると思われる(Marino MJら(2005年)、Curr. Topics Med. Chem.、5:885～895頁)。L-AP4に加えて、別の選択的III群mGluRアゴニストACPT-1は、ハロペリドール誘発性強硬症における用量及び構造依存性減少、並びに線条体におけるハロペリドール増大プロエンケファリンmRNA発現の低下を引き起こすことが示されている(Konieczny Jら(2007年)、Neuroscience、145:611～620頁)。更に、Lopezら(2007年、J. Neuroscience、27:6701～6711頁)は、ACPT-I又はL-AP4の、淡蒼球への両側注射で、反応時間タスクにおける黒質線条体ドーパミンニューロンの6-ヒドロキシドーパミン病変により生じる重度の無動障害が、制御性能に影響を与えることなく完全に無効になったことを示した。更に、淡蒼球内のACPT-1によるハロペリドール誘発性強硬症の無効化は、選択的III群受容体アンタゴニスト(R5)-アルファ-シクロプロピル-4-ホスホノフェニルグリシンの併用投与により防止された。これらの結果から、mGluRサブタイプのうち、III群mGluR、とりわけmGluR4は、パーキンソン病の処置に関してきわめて興味深い新規な薬物標的であることが示唆される(概説に関しては、Conn PJら(2005年)、Nature Review Neuroscience、6:787～798頁、より最近では、Charvin D(2018年)Neuropharmacology、135:308～315頁を参照されたい)。
パーキンソン病(PD)病理の共通終点は、線条体中に突出し、ドーパミンを放出する黒質緻密部(SNpc)に位置するドーパミン作動性ニューロンの進展性変性である。PD症状は、通常、SNpcニューロンの60%超が既に消失している場合に現れる。これにより、安静時振戦、固縮及びこわばり、歩行及びバランス制御機能不全、並びに認知症を含む重度の運動異常が生じ、これらは、患者及び家族のクオリティオブライフを劇的に劣化させる。
現在の処置は、欠落ドーパミンを置換すること、又は、患者に、ドーパミン前駆体L-DOPA、ドーパミン分解酵素の阻害剤(MAO阻害剤)若しくは直接的なドーパミン受容体アゴニストを長期間付与することにより、その効果を模倣することを図っている。これらの処置は、PDの主な症状を管理する際に比較的効率的であることを証明したが、その長期間投与は、重篤な副作用を伴う。パーキンソニズムの古典的な処置は、典型的には、カルビドパ(SINEMET(商標))又はベンセラジド(MADOPAR(商標))と組み合わせたレボドパの使用を伴う。ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン(PARLODEL(商標))、リスリド及びペルゴリド(CELANCE(商標))は、ドーパミン受容体に直接作用し、パーキンソニズムの処置にも使用される。これらの分子は、レボドパと同一の副作用プロファイルを有する。例えば、数年間処置した後のL-DOPAの効き目は、強度及び安定性が必ず弱まる傾向があり、投与間隔を延ばすことを必要とする不均一なオン/オフ期間を引き起こす。更に、高用量のL-DOPAを長期間投与すると、不随意運動(ジスキネジア)の発生を伴う。この障害に対処する様々な試みがなされているが、レボドパ誘発性ジスキネジアは、レボドパで処置したほぼすべてのPD患者に、疾患の経過中にいくつかの時点で影響を与える(Rascol Oら(2015年)、Mov Disord、30(11):1451～1460頁)。したがって、また、PD患者の86%が現在レボドパ処置中であるため、レボドパ誘発性ジスキネジアを改善する早急な臨床的必要性が存在する(Hechtner MCら(2014年)、Park Relat Disord、20:969～74頁)。脳における大規模なドーパミン供給は、鬱病、精神病症状、強迫行動、睡眠異常等を含む精神医学的異常も伴う。最終的に、現行薬局方のPD用化合物のうち、疾患の進展を遅延させる神経保護活性を実証したものはない。したがって、これらの満たされていない重要な医学的必要性に取り組むために、ドーパミンそのものの下流における神経化学系を標的とする、PDに対する新たな処置を開発する努力が必要とされる。
健常対象におけるドーパミンによる運動の制御は、この10年間で説明されてきたモデルでは、複雑なパターンの神経化学系及び脳構造の相互反応に従う(Wichmann T及びDelong MR、(2003年)Adv Neurol 91:9～18頁)。このモデルは、大脳基底核の動作をより詳細に理解するために、現在発展中である(概説については、Kravitz AVら(2010年)、Nature、466:622～26頁、Cui Gら(2013年)、Nature、494:238～42頁、Cazorla Mら(2015年)、Mov Disord、30:895～903頁を参照されたい)。主に黒質(SN)、並びに線条体及び視床の複合体からなる大脳基底核は、これらの相互反応の土台を構成する。淡蒼球(GPi)の内節及びSN網様部(SNpr)は、運動を直接制御する皮質領域、及び大脳基底核そのものの間においてリレーする役割を果たす。GPi及びSNprは、大脳基底核から、阻害的な直接接続(直接経路)及び間接的な興奮性入力(間接経路)の両方を受ける。いずれの経路も、反対の原子価を有するドーパミンにより調節され、その結果、直接経路は刺激される一方、間接経路はドーパミンにより阻害される。結果として、罹患した脳では、ドーパミンの不足により、直接及び間接経路の両方の出力活性の調節不全が生じる。詳細には、間接経路は、過剰活性化され、これは、淡蒼球外節(GPe)へのGABA放出増加により反映される。結果として、グルタメート放出は、SN緻密部(SNpc)、GPi及びSNprで増加する。直接及び間接経路における神経伝達のバランスのこうした歪みは、運動制御異常及びドーパミン作動性ニューロンの神経変性促進を引き起こすと考えられる。これらの経路を細かく分析することにより、ドーパミンの下流における神経化学経路を標的として、PD脳における機能を直接的に干渉することなく回復する可能性について洞察した。詳細には、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)は、シナプス前レベルで神経伝達物質放出を調節することが示されている。具体的には、個別の面積で脳に主に発現するmGluR4は、視床下核(STN) - SNpc(Valenti Oら(2005年)、J Pharmacol Exp Ther 313:1296～1304頁)及び線条体- GPe(Valenti Oら(2003年)、J Neurosci 23:7218～7226頁、Cuomo Dら(2009年)、J Neurochem、109:1096～1105頁)シナプスのそれぞれにおけるグルタメート及びGABA神経伝達を抑えると実証された。mGluR4は、線条体黒質系シナプスよりも、線条体淡蒼球系シナプスにおいて豊富であり、その局在化により、GABA作動性ニューロン上のシナプス前ヘテロ受容体としての機能が示唆され(Bradley SRら(1999年)、Journal of Comparative Neurology、407:33～46頁)、mGluR4の選択的活性化又はポジティブ調節は、このシナプスにおけるGABA放出を減少し、それにより、間接経路の出力を低下する、また、パーキンソン病症状を低下又は除去することが示唆される。更に、mGluR4は、間接経路ニューロンを標的とする皮質線条体系のグルタミン酸作動性末端において、シナプス前にも発現した(Bradley SRら(1999年)、J Comp Neurol、407:33～46頁)。この部位におけるmGluR4の活性化は、既に高活性の間接経路の刺激を優先的に阻害する一方、直接経路の興奮を維持し、それにより大脳基底核の出力を正常化すると予想される(Bennouar KEら(2013年)、Neuropharmacology、66:158～69頁、Gubellini Pら(2014年)、Neuropharmacology、85:166～77頁、Iskhakova Lら(2016年)、Brain Struct Funct、221(9):4589～99頁)。
更に、挙動分析により、PD運動症状の慢性及び急性ラットモデルの両方で、mGluR4刺激の有益な効果が確認された。例えば、ハロペリドール投与後に観察された強硬症の挙動、及びレセルピン誘発性不動は、ポジティブアロステリック調節剤(PAM)、例えばVU0155041によりいずれも無効となった(Niswender CMら(2008年)、Mol Pharmacol 74:1345～1358頁、Niswender CMら(2016年)、ACS Chem Neurosci、7:1201～11頁、Le Poul Eら(2012年)、J Pharmacol Exp Therapeut、343:167～77頁、Charvin Dら(2017年)、J Med Chem、60(20):8515～37頁)。これらの基本モデルは、それぞれ固縮及び無動症であるヒト疾患の重要な特徴を模倣する。PD運動症状のより進歩したモデル(そのようなラットの片側性又は両側性6-OHDA、又はMitoParkマウストランスジェニックモデル)も使用して、PAM活性化III群mGluR、詳細にはmGluR4の効き目を実証した(Dube Aら(2014年)、J Neurol Sci、510(14):452～53頁、Niswender CMら(2016年)、ACS Chem Neurosci、7:1201～11頁、Le Poul Eら(2012年)、J Pharmacol Exp Therapeut、343:167～77頁、Charvin Dら(2017年)、J Med Chem、60(20):8515～37頁)。
最終的に、グルタメートの放出増加は、残ったドーパミン作動性ニューロンの変性に少なくとも部分的に関わり、それにより、状態が悪化し、処置の効き目を低下させると考えられている。したがって、グルタメート放出を減少させるmGluR4ポジティブアロステリック調節剤(PAM)PHCCCは、ドーパミン作動性ニューロンを選択的に破壊する神経毒6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)で処置したラットにおいて、ニューロンを更なる変性からも保護する(Vernon AC(2009年)、J Neurosci 29:12842～12844頁、Betts MJら(2012年)、Br J Pharmacol、166:2317～30頁)。同様の結果は、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)における(Battaglia Gら(2006年)、J Neurosci、26:7222～29頁)、又は、III群mGluRアゴニスト(+)-4-ホスホノフェニルグリシンPPGを使用した、NMDA-病変マウスにおける(Bruno Vら(2000年)、J Neurosci、20:6413～20頁)PHCCCでも得られた。
より最近では、発明WO2017/032874のmGluR4 PAM化合物は、MPTPサルモデルで実証されているように、レボドパ誘発性ジスキネジア(LID)の防止及び/又は処置にきわめて有効であると見出された。これらの結果により、数年前に、LIDの6-OHDAラットモデルにおいて、他のmGluR4 PAM化合物、すなわちLuAF21934を使用して既に公表されている、III群mGluR活性化物質がジスキネジア発生率を低下させる治療可能性が確認される(Bennouar KEら(2013年)、Neuropharmacology、66:158～69頁)。
つまるところ、これらの結果から、mGluR4の刺激、より一般的にはIII群mGluRは、患者において、レボドパ誘発性ジスキネジアを含むPD症状を緩和する可能性が高く、残ったニューロンに神経保護をもたらすことが示唆される。
mGluRで作用する選択的化合物を開発するための新たな手段は、アロステリック機構を介して作用し、高度に保存されたオルソステリック結合部位と異なる部位への結合により受容体を調節する分子を同定することである。
mGluRのポジティブアロステリック調節剤は、この魅力的な代替案を提示する新規な薬理学的実体として最近現れた。このタイプの分子は、mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR7及びmGluR8で発見された(Knoflach Fら(2001年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、98:13402～13407頁、Johnson MPら(2002年)、Neuropharmacology、43:799～808頁、O'Brien JAら(2003年)、Mol. Pharmacol.、64:731～740頁、Johnson MPら(2003年)、J. Med. Chem.、46:3189～3192頁、Marino MJら(2003年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、100:13668～13673頁、Mitsukawa Kら(2005年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、102(51):18712～18717頁、Wilson Jら(2005年)、Neuropharmacology、49:278頁、Mutel V(2002年)、Expert Opin. Ther. Patents、12:1～8頁、Kew JN(2004年)、Pharmacol. Ther.、104(3):233～244頁、Johnson M.ら(2004年)、Biochem. Soc. Trans.、32:881～887頁、Ritzen A、Mathiesen, JM及びThomsen C(2005年)、Basic Clin. Pharmacol. Toxicol.、97:202～213頁、Schann Sら(2010年)、J Med Chem、53(24):8775～79頁)。
III群mGluRを綿密に調べると、アロステリックリガンドの例は、mGluRサブタイプ4(mGluR4)に関して、これまでに大半が説明されている。PHCCC、MPEP及びSIB1893(Maj Mら(2003年)、Neuropharmacology、45(7)、895～903頁、Mathiesen JMら(2003年)、Br. J、Pharmacol. 138(6)、1026～30頁)は、2003年に説明された最初のものであった。より最近では、より強力なポジティブアロステリック調節剤が、別の大学及び民間企業により文献(Niswender CMら(2008年)、Mol. Pharmacol. 74(5)、1345～58頁、Niswender CMら(2008年)、Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20)、5626～30頁、Williams Rら(2009年)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3)、962～6頁、Engers DWら(2009年)、J. Med. Chem.、52(14):4115～18頁、Le Poul Eら(2012年)、J Pharmacol Exp Therapeut、343:167～77頁、Bennouar KEら(2013年)、Neuropharmacology、66:158～69頁、Dube Aら(2014年)、J Neurol Sci、510(14):452～53頁)で、また、アミドファミリー及びヘテロ芳香族化合物について説明する2件の特許公報(WO2009/010454及びWO2009/010455)で報告され、Charvin Dら((2017年)、J Med Chem、60:8515～37頁)でも公表された。
他のIII群mGluRサブタイプに関して、アロステリックリガンドは、これまでにほとんど特定されていなかった。AMN082は、受容体の7回膜貫通ドメインにおいて結合するmGluR7特異的アロステリックアゴニストである一方、XAP044は、大きいアミノ末端細胞外ドメインにおいて、但しグルタメートそのものとは異なる部位において、結合するアンタゴニストである(Mitsukawa Kら(2005年)、PNAS、102(51):18712～17頁、Gee CEら(2014年)、J Biol Chem、289(16):10975～87頁)。開示されていない構造を有する他の一連のmGluR7ネガティブアロステリック調節剤(NAM)化学物質は、聴覚障害及びストレス障害に向けてPragma Therapeutics社により現在開発されている。AZ12216052は、Astra Zeneca社により発見されたmGluR8 PAMであり、これは、いくつかのげっ歯類モデルで不安症の測定値を低下させることが示された(Duvoisinら(2010年)、Behav Brain Res、212(2):168～73頁)。
PHCCC(N-フェニル-7-(ヒドロキシイミノ)シクロプロパ[6]クロメン-1a-カルボキサミド)、他のmGluRで活性ではないmGluR4のポジティブアロステリック調節剤(Majら(2003年)、Neuropharmacology、45:895～906頁)は、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果があると示されており、したがって、パーキンソン病、並びに他の運動障害及び運動異常(Marinoら(2003年)、Proc. Nat. Acad. Sci. USA、100:13668～13673頁)、また、パーキンソン病における神経変性(Marinoら(2005年)、Curr. Topics Med. Chem.、5:885～895頁、Valentiら(2005年)、J. Pharmacol. Exp. Ther.、313:1296～1304頁、Vernonら(2005年)、Eur. J. Neurosci.、22:1799～1806頁、Battagliaら(2006年)、J. Neurosci.、26:7222～7229頁)の潜在的な新規な治療手段を表す。こうした影響力の大きい公表以来、他のmGluR4ポジティブ調節剤、より一般的にはIII群mGluRポジティブ調節剤は、パーキンソン病及び神経変性の動物モデルにおいて有望な結果を示した(Conn Jら(2005年)、Nat Rev. Neuroscience、6(10)、787～98頁、Vernon ACら(2007年)、J. Pharmacol. Exp. Then、320(1)、397～409頁、Lopez Sら(2008年)、Neuropharmacology、55(4)、483～90頁、Vernon ACら(2008年)、Neuroreport、19(4)、475～8頁、Niswender CMら(2008年)、Mol. Pharmacol. 74(5)、1345～58頁)。III群mGlu受容体の他のサブタイプ、すなわちmGluR7及びmGluR8も、潜在的な神経保護活性(Wang WYら(2012年)、Neuroscience、205:167～77頁)及び抗パーキンソン病活性(概説に関しては、Amalric Mら(2013年)、Neuropharm、66:53～64頁、Amalric M(2015年)、Curr Opin Pharmacol、20:29～34頁、Gubellini Pら(2017年)、The Receptors、Humana Press、33～57頁、Litim Nら(2017年)、Neuropharm、115:166～179頁を参照されたい)を有すると実証されている。実際に、mGluR7特異的アロステリックアゴニストAMN082は、レセルピンで処置したラットにおいて、ハロペリドール誘発性強硬症及び無動症を無効にすることが示されている(Greco Bら(2010年)、J Pharmacol Exp Ther、332(3):1064～71頁、Broadstock Mら(2012年)、British J of Pharmacol、165(4b):1034～45頁、Konieczny J及びLenda T(2013年)、Pharmacol Rep、65(5):1194～203頁)。サブタイプmGluR8の関わりも、長引いている(3回量のレセルピン又はハロペリドールを、測定前に18～20hの期間にわたり間隔を置いて投与した)が急性ではない(単回用量のレセルピン又はハロペリドールを、測定2h前に投与した)強硬症及び無動症を無効にすることが示された特異的アゴニスト(S)-3,4-ジカルボキシフェニルグリシン(DCPG)を使用してテストし、これにより、このサブタイプの活性化は、ドーパミン欠乏が長引くケースにおいて、プロモーター効果を回復することが特に重要になり得ることが指し示された(Johnson KAら(2013年)、Neuropharmacol、66:187～95頁)。
PHCCCは、マウス皮質ニューロンの混合培養物において、ベータアミロイドタンパク質毒性及びNMDA毒性からの神経保護を示し、それにより、アルツハイマー病における、又は、虚血性若しくは外傷性発作に由来する神経変性から保護するmGluR4ポジティブ調節剤の能力が実証された(Majら(2003年)、Neuropharmacology、45:895～906頁)。他の研究では、アルツハイマー病を処置するためのIII群mGluRを使用する可能性が検証される。この方向で進めた興味深いデータは、III群mGluR7が、mGluR7ノックアウトマウスを使用したin vivoデータに由来し、これは、短期記憶を促進することを示した(Holscher Cら(2004年)、Behav Brain Res、154(2):473～81頁)。
III群mGlu受容体アゴニストACPT-Iの神経保護の潜在性は、in vitro及びin vivo研究の両方を使用して虚血性卒中の動物モデルで最近実証され、これにより、III群mGluR活性化は、虚血性神経損傷から神経保護性であり得るだけではなく、虚血後の機能障害も抑制し得ることが明らかになった(Domin Hら(2016年)、Neuropharmacology、102:276～94頁)。
mGluR4ポジティブアロステリック調節剤、例えばPHCCC又はADX88178は、不安症(Stachowiczら(2004年)、Eur. J. Pharmacol.、498:153～156頁、Kalinichev Mら(2014年)、J Pharmacol Exp Ther、350(3):495～505頁)及び鬱病(Palucha Aら(2004年)、Neuropharmacology 46(2)、151～9頁)の動物モデルにおいて活性であることも示されている。以前に、III群mGluRアゴニストACPT-1は、海馬内投与後に用量依存的抗コンフリクト効果を、また、ラットでは、脳室内投与後に抗鬱薬のような効果を生じることが示された(Tatarczynskaら(2002年)、Pol. J. Pharmacol.、54(6):707～710頁)。抗鬱薬効果は、PHCCC及びACPT-1化合物の両方の組合せを使用した場合に強化された(Klak Kら(2006年)、Amino Acids 32(2)、169～72頁)。より最近では、ACPT-1は、腹腔内注入した場合、ストレス誘発性異常高熱、マウスでの高架式十字迷路試験、及びラットでのVogelコンフリクトテストで、精神安定剤のような効果を有することも示された(Stachowiczら(2009年)、Neuropharmacology、57(3):227～234頁)。III群mGluR8の活性化は、mGluR8特異的アゴニストDCPG又はPAM AZ12216052を用いた動物の処置により実証されているように、げっ歯類モデルにおいて不安症のような挙動も抑制する(Duvoisinら(2010年)、Behav Brain Res、212(2):168～73頁、概説に関しては、Raber J及びDuvoisin RM、(2015年)Expert Opin Investig Drugs、24(4):519～28頁を参照されたい)。
III群mGluR調節剤は、統合失調症のいくつかの動物モデルで肯定的な結果を示した(Paiucha-Poniewiera Aら(2008年)、Neuropharmacology、55(4)、517～24頁)。同様に、ADX88178は、mGlu4受容体の脳浸透ポジティブアロステリック調節剤は、強迫性障害(OCD)、恐怖及び精神病のげっ歯類モデルにおいて活性であることを示した(Kalinichev Mら(2014年)、J Pharmacol Exp Ther、350(3):495～505頁)。
更に、mGluR4ポジティブ調節剤は、自閉症スペクトラム障害のげっ歯類モデルにおける自閉症様症候群を軽減することを示した(Becker JAら(2014年)、Neuropsychopharmacology、39(9):2049～2060頁)一方、mGluR7の活性化物質、III群mGlu受容体の別のサブタイプは、レット症候群の処置としてVanderbilt Universityにより調査中である(Gogliotti RGら(2017年)、Sci Transl Med、9(403))。
てんかんと、mGluR4転写レベル及び/又は遺伝的変異体との間における関連が、最近は公表されており(Parihar Rら(2014年)、J Genet、93(1):193～197頁、Dammann Fら(2018年)、Epilepsy Res、139:157～163頁)、これにより、mGluR4調節剤は、てんかんの処置として有用になり得ることが指し示される。
[ベータ]-ケモカインRANTESは、神経炎症に大きく関与し、多発性硬化症の病態生理学に結び付けられている。L-AP4によるIII群mGluRの活性化は、野生型培養星状細胞においてRANTESの合成及び放出を低下させる一方、L-AP4のRANTESを阻害する能力は、mGluR4ノックアウトマウスからの星状細胞培養物において大幅に低下した(Besongら(2002年)、Journal of Neuroscience、22:5403～5411頁)。樹状細胞でのmGluR4の発現は、TH17/Tregバランスに影響を与え得る(Hansen AM及びCaspi RR(2010年)、Nat Med、16(8):856～8頁、Zhao Gら(2017年)、Int Immunopharmacol、46:80～86頁)。内因性アゴニストシンナバリン酸、又は高度に選択的かつ強力なPAM ADX88178を経由するmGluR4の活性化は、多発性硬化症、すなわち実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のマウスモデルにおいて保護的である(Fazio Fら(2014年)、Neuropharmacology、81:237～43頁、Volpi Cら(2016年)、Neuropharmacology、102:59～71頁)。根底にある機構は、最近解明された。ADX88178を用いたmGluR4の活性化は、初代ミクログリアにおけるLPS誘発性炎症を弱め、前炎症性反応のマーカーTNFα、MHCII及びiNOSの発現抑制を引き起こす(Ponnazhagan Rら(2016年)、J Neuroimmune Pharmacol、11(2):231～7頁)。つまるところ、これらのデータは、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤は、多発性硬化症及び関連障害を含む中枢神経系の神経炎症性障害に有効な処置になり得ることを示唆する(概説に関しては、Levite M、(2017年)J Neural Transm、124(7):775～98頁を参照されたい)。
mGluR4受容体の2つの異なる変異型は、味覚組織において発現され、旨味の味覚に対する受容体として作用し得る(Monastyrskaiaら(1999年)、Br. J Pharmacol.、128:1027～1034頁、Toyonoら(2002年)、Arch. Histol. Cytol.、65:91～96頁、Eschle BK.(2008年)、Neuroscience、155(2)、522～9頁)。したがって、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤は、呈味剤、香味剤、香味向上剤又は食品添加物として有用になり得る。
胃の筋肉を神経支配する迷走神経求心性神経の大多数が、III群mGluR (mGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8)を発現し、受容体を末梢端に活発に輸送する解剖学的証拠が存在する(Pageら(2005年)、Gastroenterology、128:402～10頁)。最近は、末梢のIII群mGluR活性化は、迷走神経求心性神経の機械的感受性をin vitroで阻害し、これにより、一過性下部食道括約筋弛緩及びin vivoでの胃食道逆流の要因の抑制に転じることが示された(Youngら(2008年)、Neuropharmacol、54:965～975頁)。mGluR4及びmGluR8に対する標識は、下神経節における迷走神経求心性神経、孤束核における終結部位及び胃の迷走神経の運動ニューロンにおいて豊富である。これらのデータは、III群mGluRのポジティブアロステリック調節剤が、胃食道逆流性疾患(GERD)、食道下部障害及び胃腸障害に対して有効な処置になり得ることを示唆する。
ランゲルハンス島におけるa-及びF-細胞において発現されるmGluR4受容体の活性化は、グルカゴン分泌を阻害する。これらの受容体のアゴニスト活性を活性化する、又は強化する分子は、2型糖尿病の一症状である高血糖症に対する有効な処置になり得る(Ueharaら(2004年)、Diabetes、53:998～1006頁)。
更に、mGluR4シグナル伝達は、慢性的疼痛の調節に関与する機構でもある(Goudet Cら(2008年)、Pain、137(1)、112～24頁、Zhang HMら(2009年)、Neuroscience、158(2)、875～84頁、Zussy Cら(2018年)、Mol Psychiatry、23(3):509～520頁、概説に関しては、Palazzo Eら(2017年)、J Neurochem、141(4):507～519頁を参照されたい)。
最後に、mGluR4は、前立腺がん細胞株(Pessimissis Nら(2009年)、Anticancer Res. 29(1)、371～377頁)、結腸直腸がん(Chang HJら(2005年)、CIL Cancer Res. 11(9)、3288～95頁)、又はより最近は骨肉腫(Yangら(2014年)、J Cancer Res Clin Oncol、140(3):419～426頁、Wangら(2016年)、Mol Cli Oncol、4(1):65～69頁)で発現されることが示され、PHCCCを用いたその活性化は、髄芽腫の成長を阻害することが示された(Iacoveili Lら(2006年)、J. Neurosci. 26(32) 8388～97頁)。同様に、神経芽細胞腫及び神経膠腫細胞株におけるごく最近のデータから、mGluR8過剰発現は、細胞増殖の抑制、アポトーシスの増加及び一部の細胞毒性剤に対する脆弱性の上昇を誘発したことが実証された(Jantas Dら(2018年)、Cancer Lett、3835(18):30400～2頁)。III群mGluR調節剤は、したがって、がんの処置にも使用され得る。
構造的に関連した化合物と関係した更なる従来技術文書は、以下の通りである。
WO01/083456は、縮合ヘテロアリール誘導体を取り上げている。
WO02/028841は、アルデヒド又はケト機能を有する標識生体分子に対する試薬に関する。
WO03/048152は、炎症調節剤を対象とする。
WO2004/024162は、LXR核内受容体結合化合物としての2-アミノ-4-キナゾリノンを開示する。
WO2004/041755は、カルシウム分解物としてのキナゾリノン化合物について記載する。
WO2004/065392は、ある置換キノリン及びキナゾリン化合物を、ALK5キナーゼの阻害剤として開示する。
WO2004/078733は、縮合ピリミジン及びピリジン、並びにALK-5受容体リガンドとしてのその使用を取り上げている。
WO2004/078733は、イオンチャネルの調節剤として有用なキナゾリノンに関する。
WO2005/035526は、二環式化合物及びその治療用途に関する。
WO2006/051290は、医薬組成物を対象とする。
WO2006/071095は、肥満を処置及び防止するためのキナゾリン誘導体を開示する。
WO2008/020302は、ヘテロ芳香族キノリン系化合物について記載する。
WO2009/064388は、ヒトメチオニンアミノペプチダーゼ1阻害剤、及び障害を処置する方法を取り上げている。
WO2009/111943は、エストロゲン関連受容体調節剤としての化合物及びその使用に関する。
WO2010/018458は、フェノール誘導体及びその使用方法を対象とする。
WO2010/056758は、キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体を開示する。
WO2010/106436は、ある抗炎症剤について記載する。
WO2010/136475は、殺真菌剤としての置換キナゾリンを取り上げている。
WO2011/011522は、オートファジーの強力な小分子阻害剤及びその使用方法に関する。
WO2011/045258は、アセチルコリン受容体に関連した疾患を処置するための縮合アジン誘導体を対象とする。
WO2011/082337は、治療化合物及び関連した使用方法を開示する。
WO2011/104183は、農業又は園芸に使用するための殺菌性、特に殺真菌性2-(ピリジン-2-イル)ピリミジンに関する。
WO2012/028578は、植物の非生物的ストレスに対する耐性を上昇させるための、また、植物の成長を向上させる、かつ/又は植物の収穫率を上昇させるための置換縮合ピリミジノン及びジヒドロピリミジノンを開示する。
WO2013/003586は、線条体濃縮チロシンホスファターゼ(STEP)阻害剤としてのあるキナゾリン誘導体について記載する。
WO2015/015318は、ブロモドメイン阻害剤としてのあるキナゾリノンを取り上げている。
WO2016/199943は、BETファミリータンパク質阻害剤としてのヘテロ環式化合物を対象とする。
CN103319408は、心血管疾患を防止及び処置するための化合物について記載する。
mGluR4 PAM化合物に関係する文書を含む更なる従来技術文書は、以下の通りである。
EP2953532、WO2011/050305、WO2011/029104、WO2011/100607、WO2011/051478、WO2012/009001、WO2013/107862、WO2014/117920、WO2014/121883、WO2014/121885、WO2015/044075、WO2015/104271、WO2016/146600、WO2016/030444、WO2017/009275、US2018/057490、US2018/057491、US2018/021312、US2018/022744、US2018/022745及びUS2018/022746。
本出願におけるいかなる参考文献の列挙も、参考文献が、本出願に関連性がある従来技術であると認めない。
WO2017/032874 WO2009/010454 WO2009/010455 WO01/083456 WO02/028841 WO03/048152 WO2004/024162 WO2004/041755 WO2004/065392 WO2004/078733 WO2005/035526 WO2006/051290 WO2006/071095 WO2008/020302 WO2009/064388 WO2009/111943 WO2010/018458 WO2010/056758 WO2010/106436 WO2010/136475 WO2011/011522 WO2011/045258 WO2011/082337 WO2011/104183 WO2012/028578 WO2013/003586 WO2015/015318 WO2016/199943 CN103319408 EP2953532 WO2011/050305 WO2011/029104 WO2011/100607 WO2011/051478 WO2012/009001 WO2013/107862 WO2014/117920 WO2014/121883 WO2014/121885 WO2015/044075 WO2015/104271 WO2016/146600 WO2016/030444 WO2017/009275 US2018/057490 US2018/057491 US2018/021312 US2018/022744 US2018/022745 US2018/022746 WO2004/39815
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本発明は、mGluR4に対して高度に強力なポジティブアロステリック調節剤活性を呈する新規な化合物を提供し、この活性により、化合物は治療剤として特に好適になる。本発明は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤であり、有利な薬物動態学的性質を示す化合物も提供する。
本発明は、したがって、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、並びに/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能及び状態における医療介入のための、新規な、及び/又は改善した治療剤を得る問題を解決する。
したがって、本発明は、式(I)
Figure 2022511236000002
の、本明細書で以下に記載され、定義されている化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ4(mGluR4)の強力なポジティブアロステリック調節剤となることが見出されており、したがって、特に、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止において、治療剤として有利に使用され得る。
本発明に関して、式(I)の化合物のキナゾリノン環に含まれるラクタム窒素環原子は、mGluR4ポジティブアロステリック調節剤(PAM)活性を呈する化合物では、式(I)でも示されているように、非置換である必要があることを意外にも見出した。これは、以下のスキームで描写されている、化合物のmGluR4 PAM活性の比較により実証されている。
Figure 2022511236000003
キナゾリノン環のラクタム窒素環原子が非置換である、本発明による化合物3は、1μM未満のEC50を有するmGluR4のポジティブアロステリック調節剤(PAM)である。
それと対照的に、キナゾリノン環のラクタム窒素環原子においてメチル置換基を保有する化合物3のN-置換類似体である参照化合物38は、mGluR4に対して100μMまでPAM活性を有さない。
式(I)の化合物に含有される芳香族環R1基は、mGluR4 PAM活性を呈するために、環炭素原子を介して化合物の残基に[すなわち、式(I)に含まれるキナゾリノン環に]連結されることを必要とし、オルト位、すなわち、式(I)の化合物の残基に[すなわち、式(I)に含まれるキナゾリノン環に]連結する環炭素原子に隣接した位置における窒素環原子を含有することを必要とすることを、更に意外にも見出した。これは、以下のスキームで描写されている化合物のmGluR4 PAM活性の比較により実証されている。
Figure 2022511236000004
芳香族環(R1)を化合物の残基に(すなわち、それぞれの化合物に含まれるキナゾリノン環に)つなげる炭素環原子に隣接した位置において窒素環原子を有する芳香族環R1基を含有する本発明による化合物15、9及び5は、1μM未満のEC50を有するmGluR4のポジティブアロステリック調節剤(PAM)である。
それとは対照的に、芳香族環をそれぞれの化合物の残基につなげる炭素環原子に隣接した特定の位置において窒素環原子を有さない芳香族環R1基を含有する参照化合物20、21及び6は、mGluR4に対して100μMまでPAM活性を有さない。
本発明に従って得られる式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩における基/可変物は、以下
Figure 2022511236000005
の意味を有する。
R1は、以下
Figure 2022511236000006
の基のいずれか1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
各R11は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されている。
各R12は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
式(I)における環原子X1、X2、X3及びX4は、以下の意味を有する。X1は、C(RX1)又はNであり、X2は、C(-L-RX2)又はNであり、X3は、C(RX3)又はNであり、X4は、C(RX4)又はNであり、環原子X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個は、Nではない。
RX1は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX11基で、任意選択で置換されている。
各RX11は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
Lは、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1～5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン及び前記ヘテロシクリレンは、それぞれ、C1～4アルキル、-OH、-O(C1～4アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～4アルキル)、-N(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
RX2は、C2～10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及び-L1-RX21から選択され、前記C2～10アルキル、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている。
L1は、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1～5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
RX21は、C2～5アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている。
各RX22は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX23基で、任意選択で置換されている。
各RX23は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-SO-(C1～5アルキル)、-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
RX3は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX31基で、任意選択で置換されている。
各RX31は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
RX4は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX41基で、任意選択で置換されている。
各RX41は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
本発明によれば、以下
Figure 2022511236000007
の化合物は、式(I)から排除される。
本発明は、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。したがって、本発明は、医薬として使用するための、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は前述のもののいずれか及び医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止に使用するための、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は前述のもののいずれか及び医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物に更に関する。
更に、本発明は、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止するための医薬の調製における、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用に関する。
本発明は、変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止する方法であって、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は前述のもののいずれかを、医薬として許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を、それを必要とする対象(好ましくはヒト)に投与する工程を含む方法に同じく関する。治療有効量の式(I)の化合物若しくは医薬として許容できるその塩、又は医薬組成物が、本方法に従って投与されることは理解される。
本発明に従って処置又は防止される状態、すなわち変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態は、詳細には、新生児、小児、児童期及び成人の症候群、部分(局在関連)及び全身てんかん、部分及び全身痙攣及び非痙攣性発作を伴うもの、意識障害を伴うもの及び伴わないもの、並びにてんかん重積状態を含むてんかん;アルツハイマー型認知症(DAT)、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性認知症、中毒性疾患及び欠乏症(アルコール中毒症、甲状腺機能低下症及びビタミンB12欠乏を含む)、AIDS-認知症複合、クロイツフェルト-ヤコブ病及び非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症及び関連疾患;パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病(ハンチントン病及び片側バリズムを含む)、アテトーシス、ジストニア(痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドゥラトゥレット症候群を含む)、晩発性又は薬物誘発性ジスキネジア(レボドパ誘発性ジスキネジアを含む)、振戦及びミオクローヌスを含むパーキンソニズム及び運動障害;運動ニューロン疾患又は筋萎縮性側索硬化症(ALS);脊髄小脳変性症、例えばフリードライヒ運動失調症及び他の遺伝性小脳性運動失調症、主に脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパチー及び母斑症を含む他の神経変性及び/又は神経系の遺伝性障害;三叉神経痛、顔面神経障害、他の脳神経の障害、神経根及び神経叢障害、単神経炎、例えば手根管症候群及び坐骨神経痛、遺伝性及び特発性末梢性ニューロパチー、炎症性及び毒性ニューロパチーを含む末梢神経系の障害;狼瘡(すなわち全身性紅斑性狼瘡)及び乾癬を含む多発性硬化症及び他の自己免疫性疾患;小児性脳性麻痺(痙攣性)、単麻痺、対麻痺又は四肢麻痺;半身麻痺及び不全片麻痺、弛緩性又は痙攣性、及び他の麻痺性症候群;くも膜下出血、脳内出血、脳実質外動脈の閉塞及び狭窄、血栓症及び塞栓症を含む大脳動脈の閉塞、脳虚血、卒中、一過性虚血発作、アテローム性動脈硬化、脳血管性認知症、動脈瘤、心臓バイパス手術及び移植による大脳障害を含む脳血管性障害;古典的片頭痛及び変形、例えば群発頭痛を含む片頭痛;頭痛;重症筋無力症、急性筋肉痙攣、筋ジストロフィーを含むミオパチー、筋緊張症及び家族性周期性麻痺を含む神経筋障害;網膜障害及び視覚異常を含む眼及び視覚路の障害;頭蓋内外傷/損傷及びそれらの続発症;神経及び脊髄に対する外傷/損傷及びそれらの続発症;非医用物質の中毒及び毒性効果;中枢、末梢及び自律神経系に作用する薬物、医用物質及び生物学的製剤による偶発的中毒;薬物、医用物質及び生物学的物質の神経学的及び精神医学的有害作用;括約筋制御及び性機能の異常;社交障害、例えば自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、又は脆弱X症候群;精神遅滞、学習障害、運動技能障害、情報伝達障害、広汎性発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、栄養補給障害及び摂食障害、TIC障害、排泄障害を含む通常小児期、児童期又は青年期に診断される精神障害;せん妄及び他の認知障害;アルコール関連障害、ニコチン関連障害、コカイン、オピオイド、大麻、幻覚剤及び他の薬物に関連した障害を含む物質関連障害;統合失調症及び他の精神障害;鬱病性障害及び双極性障害を含む気分障害;パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、全般性不安障害を含む不安障害;食欲不振及び過食症を含む摂食障害;睡眠不全(不眠、過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害)及び睡眠時随伴症を含む睡眠障害;薬物誘発性運動障害(神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び晩発性ジスキネジアを含む);糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖症を含む内分泌及び代謝疾患;急性及び慢性的疼痛;悪心及び嘔吐;過敏性腸症候群;或いはがんを含む。
好ましくは、本発明に従って処置又は防止される状態は、アルツハイマー型認知症(DAT)、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性認知症、中毒性疾患及び欠乏症(アルコール中毒症、甲状腺機能低下症及びビタミンB12欠乏を含む)、AIDS-認知症複合、クロイツフェルト-ヤコブ病及び非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症及び関連疾患;パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病(ハンチントン病及び片側バリズムを含む)、アテトーシス、ジストニア(痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドゥラトゥレット症候群を含む)、晩発性又は薬物誘発性ジスキネジア(レボドパ誘発性ジスキネジアを含む)、振戦及びミオクローヌスを含むパーキンソニズム及び運動障害;社交障害、例えば自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、又は脆弱X症候群;急性及び慢性的疼痛;パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害及び全般性不安障害を含む不安障害;統合失調症及び他の精神障害;鬱病性障害及び双極性障害を含む気分障害;糖尿病、内分泌腺障害及び低血糖症を含む内分泌及び代謝疾患;或いはがんから選択される。より好ましくは、本発明に従って処置又は防止される状態は、パーキンソン病である。
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合するテスト剤を同定する、又は、言い換えれば、1つ又は複数のテスト剤が受容体に結合する能力を判定するための方法であって、以下の工程、(a)mGluR4を、標識され、好ましくは放射性標識され又は蛍光性標識されている、本発明の化合物(すなわち、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩)と、化合物のmGluR4への結合を可能にする条件下で接触させ、それにより、結合した標識化合物を生成する工程、(b)テスト剤の非存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、(c)結合した標識化合物とテスト剤を接触させる工程、(d)テスト剤の存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、及び(e)工程(d)で検出されたシグナルと、工程(b)で検出されたシグナルを比較して、テスト剤がmGluR4に結合するか否かを判定する工程を含む方法を更に提供する。理解されるように、工程(b)で検出されたシグナルと比較して、工程(d)で検出された実質的に未変化のシグナルは、テスト剤が受容体に結合しない、又は、本発明による化合物よりも受容体に強く結合しないことを指し示す。工程(b)で検出されたシグナルと比較して、工程(d)で検出された減少又は増加したシグナルは、テスト剤が、受容体に結合することを指し示す。したがって、mGluR4に結合する作用剤は、上の方法で用いられるテスト剤の中から同定され得る。工程(b)及び(d)を実行する前に、例えば洗浄する工程において、結合していない標識化合物を除去することが好ましいと更に理解される。
上の方法で使用されるmGluR4は、ヒト型(例えば、Flor PJら、Neuropharmacology.1995年、34:149～155頁、Makoff Aら、Brain Res. Mol. Brain Res.1996年、37:239～248頁、又はWu Sら、Brain Res. Mol. Brain Res.1998年、53:88～97頁を参照されたい)、例えば受託番号NP_000832のタンパク質、若しくは受託番号NP_000832の前記タンパク質に対して、少なくとも80%(好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、より一層好ましくは少なくとも99%)のアミノ酸同一性を有するタンパク質、或いは、例えばマウス型若しくはラット型(例えば、Tanabe Yら、Neuron. 1992年、8:169～179頁を参照されたい)、又は異なる種で(例えば異なる哺乳類種で)見出されるその相同体を含む非ヒト型、又は、前述のもののいずれかの変異タンパク質であり得、この変異タンパク質は、mGluR4活性を保つ。前記変異タンパク質は、好ましくは、前記のものの1個又は複数(例えば、1から10個又は1から3個を含む1から20個)のアミノ酸残基の置換、挿入、付加及び/又は欠失により得ることができる。上の方法に使用されるmGluR4は、前述のもの(前記変異タンパク質を含む)のいずれかの機能的断片、すなわち、前述のものそれぞれのmGluR4活性を保つ断片、又は、言い換えれば、前述のものそれぞれと本質的に同一の生物学的活性(すなわち、少なくとも約60%の活性、好ましくは少なくとも約70%の活性、より好ましくは少なくとも約80%の活性、より一層好ましくは少なくとも約90%の活性)を有する断片でもあり得る。当業者が、当業界で公知の技術、例えばノックアウト及びレスキュー実験を使用して、mGluR4活性が保たれているか否かを判定する立場にいることは容易である。更に、上の方法に使用されるmGluR4は、mGluR4活性が保たれている、前述のもののいずれか1つ又は複数(受託番号NP_000832のタンパク質、受託番号NP_000832の前記タンパク質に対して少なくとも80%のアミノ酸同一性を有するタンパク質、又はそれらの機能的断片を含むが、それらに限定されない)を含む化合物でもあり得る。好ましくは、上の方法に使用されるmGluR4は、ヒト型である。
本発明は、研究におけるmGluR4のポジティブアロステリック調節剤としての(すなわち、mGluR4 PAMとしての)、特に研究ツール化合物としての、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用にも関する。したがって、本発明は、mGluR4 PAMとしての、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩のin vitroでの使用を指し、詳細には、mGluR4 PAMとして作用する研究ツール化合物としての、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩のin vitroでの使用を指す。本発明は、mGluR4のポジティブアロステリック調節を達成する方法、特にin vitroでの方法であって、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の適用を含む方法に同じく関する。本発明は、mGluR4のポジティブアロステリック調節を達成する方法であって、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を、テスト試料(例えば、生体試料)又はテスト動物(すなわち、非ヒトテスト動物)に適用する工程を含む方法に更に関する。本発明は、試料(例えば、生体試料)におけるmGluR4のポジティブアロステリック調節を達成する方法、特にin vitroでの方法であって、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を前記試料に適用する工程を含む方法も指す。本発明は、mGluR4のポジティブアロステリック調節を達成する方法であって、テスト試料(例えば生体試料)又はテスト動物(すなわち、非ヒトテスト動物)を、式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩と接触させる工程を含む方法を更に提供する。mGluR4は、好ましくはヒトmGluR4である。「試料」、「テスト試料」及び「生体試料」という用語は、細胞、細胞培養物又は細胞抽出物若しくは細胞内抽出物;動物(例えばヒト)から得られる生検材料、又はその抽出物;或いは血液、血清、血漿、唾液、尿、糞便若しくは他のある体液、又はそれらの抽出物を含むが、それらに限定されない。「in vitro」という用語は、「生きているヒト又は動物の体外」という意味で、本明細書の文脈に使用されることは理解されるべきであり、これは、詳細には、例えば、フラスコ、試験管、ペトリ皿、マイクロタイタープレートに用意され得る人工環境、例えば水溶液又は培地における細胞、細胞抽出物若しくは細胞内抽出物、及び/又は生物学的分子で行われる実験を含む。
本発明に従って得られる式(I)
Figure 2022511236000008
の化合物、又は医薬として許容できるその塩は、以下により詳細に記載されている。
R1は、以下
Figure 2022511236000009
の基のいずれか1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のR11基で、任意選択で置換されている。
R1の例は、実施例セクションで開示されている、本発明の特定の化合物のいずれかに含まれるそれぞれのR1基のいずれかを含む。
好ましくは、R1は、以下
Figure 2022511236000010
の基のいずれか1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個若しくは複数のR11基で、任意選択で置換されており、
又は、R1は、基
Figure 2022511236000011
であり、これは、1個又は複数のR11A基で、任意選択で置換されている。
より好ましくは、R1は、以下
Figure 2022511236000012
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
より一層好ましくは、R1は、以下
Figure 2022511236000013
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
より一層好ましくは、R1は、以下
Figure 2022511236000014
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
更により一層好ましくは、R1は、以下
Figure 2022511236000015
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
更により好ましくは、R1は、基
Figure 2022511236000016
であり、上で描写されている基は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
各R11は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のR12基で、任意選択で置換されており、
更に、各R12は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
好ましくは、各R11は、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)及び-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)から独立して選択される。
より好ましくは、各R11は、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから独立して選択される。
より一層好ましくは、各R11は、C1～5アルキル(例えば、メチル又はエチル)、-OH、-O(C1～5アルキル)(例えば、メトキシ又はエトキシ)、ハロゲン(例えば、-F又は-Cl)、C1～5ハロアルキル(例えば、-CF3)、-O-(C1～5ハロアルキル)(例えば、-OCF3)及び-CNから独立して選択される。
各R11Aは、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のR12基で、任意選択で置換されており、
更に、各R12は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
好ましくは、各R11Aは、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)及び-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)から独立して選択される。
より好ましくは、各R11Aは、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから独立して選択される。
より一層好ましくは、各R11Aは、C1～5アルキル(例えば、メチル又はエチル)、-OH、-O(C1～5アルキル)(例えば、メトキシ又はエトキシ)、ハロゲン(例えば、-F又は-Cl)、C1～5ハロアルキル(例えば、-CF3)、-O-(C1～5ハロアルキル)(例えば、-OCF3)及び-CNから独立して選択される。
上で説明されているように、R1は、構造
Figure 2022511236000017
を有するピリジン-2-イル基であり得、前記ピリジン-2-イル基は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
その場合、前記ピリジン-2-イル基は、以下
Figure 2022511236000018
の基のいずれか1個から選択される置換ピリジン-2-イル基であることが好ましく、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数(例えば、1又は2個)のR11基で、任意選択で更に置換されている。
より好ましくは、前記ピリジン-2-イル基は、以下
Figure 2022511236000019
の基のいずれか1個から選択される置換ピリジン-2-イル基であり、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基(例えば、1個の基)で、任意選択で更に置換されている。
より一層好ましくは、前記ピリジン-2-イル基は、以下
Figure 2022511236000020
の基のいずれか1個から選択される、トリフルオロメチル-又はメチル-置換ピリジン-2-イル基である。
したがって、R1は、以下
Figure 2022511236000021
の基のいずれか1個から選択されることが特に好ましく、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個又は複数のR11基で、任意選択で更に置換されている(また、上で描写されている基は、好ましくは、いずれかのR11基で更に置換されていない)。
更により好ましくは、R1は、
Figure 2022511236000022
であり、上で描写されている基は、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている。
最も好ましくは、R1は、
Figure 2022511236000023
である。
式(I)における環原子X1、X2、X3及びX4は、以下の意味を有する。X1は、C(RX1)又はNであり、X2は、C(-L-RX2)又はNであり、X3は、C(RX3)又はNであり、X4は、C(RX4)又はNであり、環原子X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個は、Nではない。
好ましくは、X1は、C(RX1)又はNであり、X2は、C(-L-RX2)であり、X3は、C(RX3)又はNであり、X4は、C(RX4)又はNである。
より好ましくは、X1は、C(RX1)又はNであり、X2は、C(-L-RX2)であり、X3は、C(RX3)又はNであり、X4は、C(RX4)である。
より一層好ましくは、X1は、C(RX1)又はNであり、X2は、C(-L-RX2)であり、X3は、C(RX3)又はNであり、X4は、C(RX4)であり、X1及びX3の1つは、Nである、又はいずれもNではない(すなわち、X1及びX3の少なくとも1つは、Nではない)。
更により一層好ましくは、X1は、C(RX1)又はNであり、X2は、C(-L-RX2)であり、X3は、C(RX3)であり、X4は、C(RX4)である。
更により好ましくは、X1は、C(RX1)であり、X2は、C(-L-RX2)であり、X3は、C(RX3)であり、X4は、C(RX4)である。
したがって、X1、X2、X3及びX4の上の定義によれば、式(I)の化合物は、以下
Figure 2022511236000024
の構造を有することが特に好ましく、式(I)の化合物は、以下
Figure 2022511236000025
の構造を有することがより一層好ましい。
RX1は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX11基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX11は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
好ましくは、RX1は、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)及び-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)から選択される。
より好ましくは、RX1は、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから選択される。
より一層好ましくは、RX1は、水素、C1～5アルキル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから選択される。
更により一層好ましくは、RX1は、水素である。
Lは、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、
前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1～5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン(例えば、シクロアルキレン又はアリーレン)及びヘテロシクリレン(例えば、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロアリーレン)から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン(又は前記シクロアルキレン若しくはアリーレン)及び前記ヘテロシクリレン(又は前記ヘテロシクロアルキレン若しくはヘテロアリーレン)は、それぞれ、C1～4アルキル、-OH、-O(C1～4アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～4アルキル)、-N(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
X2が、C(-L-RX2)であり、Lが、共有結合である場合、RX2基は、以下に例証したように、式(I)の化合物のキナゾリノン環の対応する環炭素原子に直接付着することが理解される。
Figure 2022511236000026
好ましくは、Lは、共有結合又はC1～10アルキレンであり、
前記C1～10アルキレンに含まれる1又は2つの-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1～5アルキル)-SO2-、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン及びヘテロアリーレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記シクロアルキレン、前記アリーレン、前記ヘテロシクロアルキレン及び前記ヘテロアリーレンは、それぞれ、C1～4アルキル、-OH、-O(C1～4アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～4アルキル)、-N(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されており、
更に、前記C1～10アルキレンは、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
より好ましくは、Lは、共有結合又はC1～8アルキレンであり、
前記C1～8アルキレンに含まれる1つの-CH2-単位は、-O-、-CO-、-NH-及び-N(C1～5アルキル)-から選択される基により、任意選択で置き換えられ、
更に、前記C1～8アルキレンは、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
より一層好ましくは、Lは、共有結合、C1～5アルキレン(例えば、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-)、-O-、-O-(C1～5アルキレン)-(例えば、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-又は-O-CH2CH2CH2CH2-)、-CO-、-(C1～5アルキレン)-CO-(例えば、-CH2-CO-)、-NH-、-NH-(C1～5アルキレン)-、-N(C1～5アルキル)-及び-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-から選択され、
前記C1～5アルキレン、又は前記-O-(C1～5アルキレン)-、前記-NH-(C1～5アルキレン)-及び前記-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-のいずれかに含まれるC1～5アルキレン部分は、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
更により一層好ましくは、Lは、共有結合、C1～5アルキレン(例えば、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-)、-O-、-O-(C1～5アルキレン)-(例えば、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-又は-O-CH2CH2CH2CH2-)、-NH-、-NH-(C1～5アルキレン)-、-N(C1～5アルキル)-及び-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-から選択され、
前記C1～5アルキレン、又は前記-O-(C1～5アルキレン)-、前記-NH-(C1～5アルキレン)-及び前記-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-のいずれかに含まれるC1～5アルキレン部分は、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
更により好ましくは、Lは、共有結合、C1～5アルキレン(例えば、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-)、-O-及び-O-(C1～5アルキレン)-(例えば、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-又は-O-CH2CH2CH2CH2-)から選択される。
RX2は、C2～10アルキル、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル又はアリール)、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール)及び-L1-RX21から選択され、前記C2～10アルキル、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
例えば、RX2は、C2～10アルキル、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル又はアリール)、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され得、前記ヘテロシクロアルキルは、単環式ヘテロシクロアルキル又はスピロ-環ヘテロシクロアルキルであり、更に、前記C2～10アルキル、前記カルボシクリル、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
好ましくは、RX2は、C2～10アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記C2～10アルキル、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されており、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル又はスピロ-環ヘテロシクロアルキルであり得る。
より好ましくは、RX2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
より一層好ましくは、RX2は、アゼチジニル(例えば、アゼチジン-3-イル)、オキセタニル(例えば、オキセタン-3-イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-1-イル又はピロリジン-3-イル)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-ピロリジン-1-イル又は5-オキソ-ピロリジン-3-イル)、テトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-3-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イル)、オキソピペリジニル(例えば、2-オキソ-ピペリジン-4-イル又は6-オキソ-ピペリジン-3-イル)、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル)、オキソピペラジニル(例えば、3-オキソ-ピペラジン-1-イル)、モルホリニル(例えば、モルホリン-4-イル)、チオモルホリニル(例えば、チオモルホリン-4-イル)、ジオキシドチオモルホリニル(例えば、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロピラン-4-イル)、オキサゼパニル(例えば、[1,4]オキサゼパン-4-イル)、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタニル(例えば、2-オキサ-6-アザ-スピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノニル(例えば、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクチル(例えば、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル(例えば、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル(例えば、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル(例えば、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル(例えば、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル)、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクチル(例えば、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)、フェニル、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-4-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)、ピラジニル(例えば、ピラジン-2-イル)及びピリミジニル(例えば、ピリミジン-5-イル)から選択され、前述の環状基の各1個は、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている。
更により一層好ましくは、RX2は、アゼチジニル(例えば、アゼチジン-3-イル)、オキセタニル(例えば、オキセタン-3-イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-ピロリジン-1-イル)、テトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-3-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イル)、オキソピペリジニル(例えば、6-オキソ-ピペリジン-3-イル)、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル)、モルホリニル(例えば、モルホリン-4-イル)、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロピラン-4-イル)、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノニル(例えば、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクチル(例えば、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル(例えば、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル(例えば、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル(例えば、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)、フェニル、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-4-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)、ピラジニル(例えば、ピラジン-2-イル)及びピリミジニル(例えば、ピリミジン-5-イル)から選択され、前述の環状基の各1個は、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている。
L1は、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1～5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
好ましくは、L1は、共有結合又はC1～10アルキレンであり、前記C1～10アルキレンに含まれる1又は2つの-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1～5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1～10アルキレンは、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
より好ましくは、L1は、共有結合又はC1～8アルキレンであり、前記C1～8アルキレンに含まれる1つの-CH2-単位は、-O-、-CO-、-NH-及び-N(C1～5アルキル)-から選択される基により、任意選択で置き換えられ、更に、前記C1～8アルキレンは、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
より一層好ましくは、L1は、共有結合、C1～5アルキレン(例えば、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-)、-O-、-O-(C1～5アルキレン)-(例えば、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-又は-O-CH2CH2CH2CH2-)、-NH-、-NH-(C1～5アルキレン)-、-N(C1～5アルキル)-及び-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-から選択され、前記C1～5アルキレン、又は前記-O-(C1～5アルキレン)-、前記-NH-(C1～5アルキレン)-及び前記-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-のいずれかに含まれるC1～5アルキレン部分は、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている。
更により一層好ましくは、L1は、共有結合、C1～5アルキレン(例えば、-CH2-、-CH2CH2-又は-CH2CH2CH2-)、-O-及び-O-(C1～5アルキレン)-(例えば、-O-CH2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-又は-O-CH2CH2CH2CH2-)から選択される。
RX21は、C2～5アルキル、カルボシクリル(例えば、シクロアルキル又はアリール)及びヘテロシクリル(例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール)から選択され、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
好ましくは、RX21は、C2～5アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
各RX22は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX23基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX23は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-SO-(C1～5アルキル)、-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
好ましくは、各RX22は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
より好ましくは、各RX22は、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから独立して選択される。
より一層好ましくは、各RX22は、C1～5アルキル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される。
-L-RX2の例は、実施例セクションで開示されている本発明の特定の化合物に含まれるそれぞれの-L-RX2基のいずれかを含む。
L及びRX2の上の定義によれば、式(I)の化合物における-L-RX2基は、-RX2又は-(C1～8アルキレン)-RX2であることが特に好ましく、前記C1～8アルキレンに含まれる1つの-CH2-単位は、-O-、-CO-、-NH-及び-N(C1～5アルキル)-から選択される基により、任意選択で置き換えられ、前記C1～8アルキレンは、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されており、更に、RX2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
より好ましくは、-L-RX2基は、-RX2、-(C1～5アルキレン)-RX2、-O-RX2及び-O-(C1～5アルキレン)-RX2から選択され、RX2は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールは、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX22基で、任意選択で置換されている。
-L-RX2基の上の定義では、RX2は、アゼチジニル(例えば、アゼチジン-3-イル)、オキセタニル(例えば、オキセタン-3-イル)、ピロリジニル(例えば、ピロリジン-3-イル)、オキソピロリジニル(例えば、2-オキソ-ピロリジン-1-イル)、テトラヒドロフラニル(例えば、テトラヒドロフラン-3-イル)、ピペリジニル(例えば、ピペリジン-3-イル又はピペリジン-4-イル)、オキソピペリジニル(例えば、6-オキソ-ピペリジン-3-イル)、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-1-イル)、モルホリニル(例えば、モルホリン-4-イル)、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロピラン-4-イル)、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノニル(例えば、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクチル(例えば、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル(例えば、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル(例えば、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル(例えば、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)、フェニル、オキサゾリル(例えば、オキサゾール-4-イル)、ピリジニル(例えば、ピリジン-3-イル又はピリジン-4-イル)、ピラジニル(例えば、ピラジン-2-イル)及びピリミジニル(例えば、ピリミジン-5-イル)から選択されることがより一層好ましく、前述の環状基の各1個は、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている。
-L-RX2は、以下
Figure 2022511236000027
の基のいずれかから選択されることが、更により一層好ましく、上で描写されている基のそれぞれにおける環状部分は、1個又は複数(例えば、1又は2個)のRX22基で、任意選択で更に置換されている。
更により一層好ましくは、-L-RX2は、以下
Figure 2022511236000028
の基のいずれかから選択され、上で描写されている基のそれぞれにおける環状部分は、1個又は複数(例えば、1又は2個)のRX22基で、任意選択で更に置換されている。
更により好ましくは、-L-RX2は、以下
Figure 2022511236000029
の基のいずれかから選択され、上で描写されている基のそれぞれにおける環状部分は、1個又は複数(例えば、1又は2個)のRX22基で、任意選択で更に置換されている。
最も好ましくは、-L-RX2は、
Figure 2022511236000030
であり、上で描写されている基における環状部分は、1個又は複数(例えば、1又は2個)のRX22基で、任意選択で更に置換されている。
RX3は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX31基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX31は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
前述の-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキル基におけるヘテロシクロアルキル部分は、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル又はスピロ-環ヘテロシクロアルキルであり得る。
好ましくは、RX3は、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)及び-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)から選択される。
より好ましくは、RX3は、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから選択される。
より一層好ましくは、RX3は、水素、C1～5アルキル(例えば、メチル又はエチル)、-OH、-O(C1～5アルキル)(例えば、メトキシ又はエトキシ)、ハロゲン(例えば、-F又は-Cl)及びC1～5ハロアルキル(例えば、-CF3)から選択される。
更により一層好ましくは、RX3は、水素、-OH及び-OCH3から選択される。RX3は、水素であることが特に好ましい。
RX4は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、
前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のRX41基で、任意選択で置換されており、
更に、各RX41は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
好ましくは、RX4は、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され、
前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の基で、任意選択で置換されている。
より好ましくは、RX4は、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される。
より一層好ましくは、RX4は、水素、C1～5アルキル(例えば、メチル又はエチル)、-O-C1～5アルキル(例えば、メトキシ又はエトキシ)、ハロゲン(例えば、-F又は-Cl)、C1～5ハロアルキル(例えば、-CF3)及びC3～7シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)から選択される。
より一層好ましくは、RX4は、水素、メチル、-OCH3、ハロゲン(例えば、-F又は-Cl)及びシクロプロピルから選択される。例えば、RX4は、メチル、-OCH3、ハロゲン又はシクロプロピルであり得る。
更により一層好ましくは、RX4は、水素、メチル、ハロゲン(例えば、-F又は-Cl)及びシクロプロピルから選択される。RX4は、メチル、-F及び-Clから選択されることが特に好ましい。
更により好ましくは、RX4は、メチルである。
本発明によれば、以下
Figure 2022511236000031
の化合物は、式(I)から排除される。
したがって、上で描写されている化合物、並びに医薬として許容できるそれらの塩は、本発明から排除される。
以下
Figure 2022511236000032
の化合物も、本発明から排除されることが更に好ましい。
本発明による式(I)の化合物は、非塩形態(例えば、遊離塩基/酸形態)で、又はそれぞれの化合物の医薬として許容できる塩として、本明細書の実施例セクションにおける、以下に更に記載されている式(I)の特定の化合物の1つであることが特に好ましい。
したがって、式(I)の化合物は、
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
Tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン;
5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
S-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド;
8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン
8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
ベンジル3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3R)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
及び、前述の化合物のいずれか1つの医薬として許容できる塩から選択されることが特に好ましい。
本発明は、本明細書の実施例セクションにおいて、以下に更に記載されている中間体のそれぞれにも関し、非塩形態、又は、それぞれの化合物の塩(例えば、医薬として許容できる塩)の形態のこれらの中間体のいずれか1つを含む。そのような中間体は、詳細には、式(I)の化合物の合成に使用され得る。
合成化学分野における当業者には、式(I)の化合物を調製するための様々な方法が、容易に明らかになる。例えば、式(I)の化合物は、以下に記載されているように調製でき、詳細には、これらは、実施例セクションに記載されている合成経路に従って、又はそれと同様に調製できる。
Figure 2022511236000033
-L-RX2=-O-Rの場合、式(I)の化合物は、式(A)の対応するアントラニルアミド及びカルボン酸から、ペプチドカップリング条件下で、典型的には、BOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)をカップリング試薬として使用して、高温にて塩基性条件下での環化工程をこれに続けて調製され得る(Valeurら(2009年)、Chem. Soc. Rev.、38:606～631頁)。式(A)のアントラニル酸は、式(B)の対応するニトロ誘導体の還元により調製され得る。典型的な条件は、パラジウム炭素と水素の使用、又は、金属、例えば鉄の使用である(Orlandiら(2018年)、Org. Process Res. Dev.、22:430～445頁)。-O-R鎖は、求核性芳香族置換により、式(C)のフッ素化誘導体及びアルコールから導入され得る。典型的な条件は、高温での塩基の使用である(Bunnettら(1951年)、Chem. Rev.、49:273～412頁)。-L-RX2基は、対応するアルコールから直接導入され得、又は、-O-R鎖は、修飾して、その後-L-RX2を形成できる。例えば、脱保護工程及び/又は更なる官能基化を実行できる。最終的に、式(C)のアントラニルアミドは、式(D)の対応するアントラニル酸から、ペプチドカップリング条件下におけるアンモニアの存在下で、典型的にはBOPをカップリング試薬として使用して得られ得る。
Figure 2022511236000034
あるいは、-L-RX2=-O-Rの場合、式(I)の化合物は、式(F)の化合物及びアルコールから、求核置換反応若しくはクロスカップリング反応、例えばウルマン型反応(Altmanら(2008年)、J. Org. Chem.、73:284～286頁)又はパラド触媒カップリング反応(Brunoら(2013年)、Org. Lett.、15:2876～2879頁)により、又は、光レドックス-ニッケル触媒C-Oカップリング反応(Terrettら(2015年)、Nature、524:330頁)により調製され得る。-L-RX2基は、対応するアルコールから直接導入され得、又は、-O-R鎖は、修飾して、その後-L-RX2を形成できる。例えば、脱保護工程及び/又は更なる官能基化を実行できる。
あるいは、-L-RX2=-O-Rの場合、式(I)の化合物は、式(E)の化合物から、アルコールを用いた光延反応により、又は、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物誘導体からの求核性置換により調製できる(Swamyら(2009年)、Chem. Rev.、109:2551～265頁)。-L-RX2基は、対応するアルコール若しくはハロゲン化物若しくは擬ハロゲン化物から直接導入され得、又は-O-R鎖は、修飾して、その後-L-RX2を形成できる。例えば、脱保護工程及び/又は更なる官能基化を実行できる。
-L-RX2=-N-RR'の場合、式(I)の化合物は、アミンに由来する式(F)の化合物から、バックワルド-ハートウィッグ反応を経由して調製され得る(Heraviら(2018年)、J. Organomet. Chem.、861:17頁)。-L-RX2基は、対応するアミンから直接導入され得、又は、-N-RR'鎖は、修飾して、その後-L-RX2を形成できる。例えば、脱保護工程及び/又は更なる官能基化を実行できる。
-L-RX2=-CRR'R''、又は-CR=R'R''、又はC≡Rの場合、式(I)の化合物は、有機金属試薬に由来する式(F)の化合物から、例えば鈴木(Maluendaら(2015年)、Molecules、20:7528頁)若しくは根岸(Haasら(2016年)、ACS Catal.、6:1540頁)カップリング、又はパラジウム触媒アミノカルボニル化反応(Wannbergら(2003年)、J. Org. Chem.、14:5750頁)により調製され得る。-L-RX2基は、対応する有機金属試薬から直接導入され得、又は-CRR'R''若しくは-CR=R'R''若しくはC≡R鎖は、修飾して、その後-L-RX2を形成できる。例えば、ヒドロホウ素化及び/又は脱保護及び/又は更なる官能基化を実行できる。
式(F)の化合物は、式(G)の対応するアントラニルアミド及びカルボン酸から、ペプチドカップリング条件下で、典型的には、BOPをカップリング試薬として使用して、塩基性条件及び加熱下での環化をこれに続けて調製され得る。
Figure 2022511236000035
式(G)のアントラニルアミドは、式(H)の対応する酸から、ペプチドカップリング条件下におけるアンモニアの存在下で、典型的にはBOPをカップリング試薬として使用して、調製され得る。
あるいは、式(G)のアントラニルアミドは、式(J)の対応するニトリル誘導体から、水和反応により調製され得る。
Figure 2022511236000036
-L-RX2=-CH2-CH2-NRR'の場合、式(I)の化合物は、式(K)の化合物から、塩基性加熱条件下での環化により調製され得る。式(K)の化合物は、式(M)のニトリル誘導体から、工程の順序に関係なく、水和及び酸とのペプチドカップリング反応により調製され得る。典型的な水和条件は、強酸、例えば塩酸若しくは硫酸、又は強塩基、例えば炭酸カリウムの使用であり、或いは、より温和な条件は、塩基、例えば炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムの存在下における、例えば過酸化水素及びジメチルスルホキシド水溶液の使用である。ペプチドカップリング反応は、例えば、BOP、T3P(プロピルホスホン酸無水物)、塩化オキサリル又はオキシ塩化リンを使用してカルボン酸を活性化する様々な方法で行われ得る(Valeurら(2009年)、Chem. Soc. Rev.、38:606～631頁)。アミンHNRR'を導入して、式(M)の化合物を、式(O)のアルコール誘導体の活性化により得て、脱離基、例えばメシレート、トシレート、トリフレート又はハロゲン化物を形成でき、求核性置換がこれに続く。典型的な条件は、塩基、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの使用である。式(O)の化合物は、典型的には、N-ブロモスクシンイミド又はヨウ素をハロゲン化試薬として使用して、式(P)の化合物のハロゲン化により調製され得る。
-RX4基は、式(O)若しくは(M)の化合物の求電子性ハロゲン化による、又は、式(O)若しくは(M)の化合物でのパラド触媒カップリング、例えば鈴木カップリングによる合成の経過中に修飾して、ハロゲンからアルキル基を誘導できる(Maluendaら(2015年)、Molecules、20:7528頁)。
Figure 2022511236000037
-L-RX2=-CH2-C(O)-NRR'の場合、式(I)の化合物は、式(Q)のアントラニルアミド及びカルボン酸から、ペプチドカップリング条件下で、典型的にはBOPをカップリング試薬として使用して、高温での塩基性条件下で環化工程をこれに続けて調製され得る(Valeurら(2009年)、Chem. Soc. Rev.、38:606～631頁)。式(Q)の化合物を合成する1つの可能性は、式(R)の化合物の脱炭酸によるものであり、これに、生じたニトロ誘導体の還元、及び、典型的にはBOPをカップリング試薬として使用したアミンNRR'とアミドのカップリングが続く。式(R)の化合物は、マロン酸ジアルキルを用いた、フッ素化誘導体、又は式(C)での求核性芳香族置換により、高温での塩基の存在下で調製され得る。
更に、式(I)の化合物は、X1、X3及び/又はX4=C-Halの場合、例えばクロスカップリング反応により、更に官能基化して、式(I)の他の化合物を得ることができる。
上に記載されている合成のすべてを行う一方、ラクタムNH結合は、例えばSEM保護基により、一時的に保護され得る。
-L-RX2及び出発材料を導入するために使用される多様な反応物は、市販されている、又は、実施例に記載されている古典的有機化学反応により調製され得る。
以下の定義は、特に指し示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲全体を通して当てはまる。
「炭化水素基」という用語は、炭素原子及び水素原子からなる基を指す。
本明細書で使用されている、「アルキル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい一価飽和非環状(すなわち非環式)炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、炭素-炭素二重結合を一切、又は炭素-炭素三重結合を一切含まない。「C1～5アルキル」は、1から5個の炭素原子を有するアルキル基を表す。好ましい例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル又はイソプロピル)、又はブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル)である。特に定義されていない限り、「アルキル」という用語は、好ましくは、C1～4アルキル、より好ましくはメチル又はエチル、より一層好ましくはメチルを指す。
本明細書で使用されている、「アルケニル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素二重結合を含む一方、炭素-炭素三重結合を一切含まない一価不飽和非環状炭化水素基を指す。「C2～5アルケニル」という用語は、2から5個の炭素原子を有するアルケニル基を表す。好ましい例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル(例えば、プロパ-1-エン-1-イル、プロパ-1-エン-2-イル又はプロパ-2-エン-1-イル)、ブテニル、ブタジエニル(例えば、ブタ-1,3-ジエン-1-イル又はブタ-1,3-ジエン-2-イル)、ペンテニル又はペンタジエニル(例えば、イソプレニル)である。特に定義されていない限り、「アルケニル」という用語は、好ましくは、C2～4アルケニルを指す。
本明細書で使用されている、「アルキニル」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素三重結合、及び任意選択で1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素二重結合を含む一価不飽和非環状炭化水素基を指す。「C2～5アルキニル」という用語は、2から5個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。好ましい例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル(例えば、プロパルギル)又はブチニルである。特に定義されていない限り、「アルキニル」という用語は、好ましくは、C2～4アルキニルを指す。
本明細書で使用されている、「アルキレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよいアルカンジイル基、すなわち二価飽和非環状炭化水素基を指す。「C1～5アルキレン」は、1から5個の炭素原子を有するアルキレン基を表し、「C0～3アルキレン」という用語は、共有結合(「C0アルキレン」という選択肢に対応する)又はC1～3アルキレンが存在することを指し示す。好ましい例示的なアルキレン基は、メチレン(-CH2-)、エチレン(例えば、-CH2-CH2-又は-CH(-CH3)-)、プロピレン(例えば、-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3)-、-CH2-CH(-CH3)-又は-CH(-CH3)-CH2-)又はブチレン(例えば、-CH2-CH2-CH2-CH2-)である。特に定義されていない限り、「アルキレン」という用語は、好ましくは、C1～4アルキレン(詳細には、直鎖状C1～4アルキレンを含む)、より好ましくはメチレン又はエチレンを指す。
本明細書で使用されている、「アルケニレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素二重結合を含む一方、炭素-炭素三重結合を一切含まないアルケンジイル基、すなわち二価不飽和非環状炭化水素基を指す。「C2～8アルケニレン」は、2から8個の炭素原子を有するアルケニレン基を表す。特に定義されていない限り、「アルケニレン」という用語は、好ましくは、C2～4アルケニレン(詳細には、直鎖状C2～4アルケニレンを含む)を指す。
本明細書で使用されている、「アルキニレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素三重結合、及び任意選択で1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素二重結合を含むアルキンジイル基、すなわち二価不飽和非環状炭化水素基を指す。「C2～8アルキニレン」は、2から8個の炭素原子を有するアルキニレン基を表す。特に定義されていない限り、「アルキニレン」という用語は、好ましくは、C2～4アルキニレン(詳細には、直鎖状C2～4アルキニレンを含む)を指す。
本明細書で使用されている、「カルボシクリル」という用語は、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得る)を含む炭化水素環基を指し、前記環基は、飽和、部分的に不飽和(すなわち、不飽和であるが芳香族ではない)又は芳香族であり得る。特に定義されていない限り、「カルボシクリル」は、好ましくは、アリール、シクロアルキル又はシクロアルケニルを指す。
本明細書で使用されている、「カルボシクリレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するカルボシクリル基、すなわち、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得る)を含む二価炭化水素環基を指し、前記環基は、飽和、部分的に不飽和(すなわち、不飽和であるが芳香族ではない)又は芳香族であり得る。特に定義されていない限り、「カルボシクリレン」は、好ましくは、アリーレン、シクロアルキレン又はシクロアルケニレンを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリル」という用語は、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得る)を含む環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得(すなわち、オキソ基を形成するように)、更に、前記環基は、飽和、部分的に不飽和(すなわち、不飽和であるが芳香族ではない)又は芳香族であり得る。例えば、前記環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。特に定義されていない限り、「ヘテロシクリル」は、好ましくは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルを指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するヘテロシクリル基、すなわち単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得る)を含む二価環基を指し、前記環基が、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得(すなわち、オキソ基を形成するように)、更に、前記環基は、飽和、部分的に不飽和(すなわち、不飽和であるが芳香族ではない)又は芳香族であり得る。例えば、前記環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。特に定義されていない限り、「ヘテロシクリレン」は、好ましくは、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンを指す。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環(例えば、2若しくは3つの縮合環で構成され、これらの縮合環の少なくとも1つが芳香族である環系、又は、2若しくは3つの環で構成されている架橋環系、これらの架橋環の少なくとも1つが芳香族である)を含有する単環式芳香族環、並びに架橋環及び/又は縮合環系を含む芳香族炭化水素環基を指す。「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル(すなわち、1,2-ジヒドロナフチル)、テトラリニル(すなわち、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル)、インダニル、インデニル(例えば、1H-インデニル)、アントラセニル、フェナントレニル、9H-フルオレニル又はアズレニルを指し得る。特に定義されていない限り、「アリール」は、好ましくは、6から14個の環原子、より好ましくは6から10個の環原子を有し、より一層好ましくは、フェニル又はナフチルを指し、最も好ましくはフェニルを指す。
本明細書で使用されている、「アリーレン」という用語は、アリール基、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有する、すなわち、少なくとも1つの芳香族環を含有する単環式芳香族環、並びに架橋環及び/又は縮合環系(例えば、2若しくは3つの縮合環で構成され、これらの縮合環の少なくとも1つが芳香族である環系、又は、2若しくは3つの環で構成されている架橋環系、これらの架橋環の少なくとも1つが芳香族である)を含む二価芳香族炭化水素環基を指す。「アリーレン」は、例えば、フェニレン(例えば、フェン-1,2-ジイル、フェン-1,3-ジイル又はフェン-1,4-ジイル)、ナフチレン(例えば、ナフタレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,3-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、ナフタレン-1,6-ジイル、ナフタレン-1,7-ジイル、ナフタレン-2,3-ジイル、ナフタレン-2,5-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル又はナフタレン-2,8-ジイル)、1,2-ジヒドロナフチレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、インダニレン、インデニレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、9H-フルオレニレン又はアズレニレンを指し得る。特に定義されていない限り、「アリーレン」は、好ましくは、6から14個の環原子、より好ましくは6から10個の環原子を有し、より一層は、好ましくはフェニレン又はナフチレンを指し、最も好ましくは、フェニレン(特にフェン-1,4-ジイル)を指す。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含有する単環式芳香族環、並びに架橋環及び/又は縮合環系(例えば、2若しくは3つの縮合環で構成され、これらの縮合環の少なくとも1つが芳香族である環系、又は、2若しくは3つの環で構成されている架橋環系、これらの架橋環の少なくとも1つが芳香族である)を含む芳香族環基を指し、前記芳香族環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は、炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、更に、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得る(すなわち、オキソ基を形成するように)。例えば、前記芳香族環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル(すなわち、チオフェニル)、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル(すなわち、フラニル)、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル(例えば、2H-1-ベンゾピラニル又は4H-1-ベンゾピラニル)、イソクロメニル(例えば、1H-2-ベンゾピラニル)、クロモニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル(例えば、1H-ピロリル)、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル(すなわち、ピリジニル、例えば、2-ピリジル、3-ピリジル又は4-ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル(例えば、3H-インドリル)、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル(例えば、[
1,10]フェナントロリニル、[1,7]フェナントロリニル又は[4,7]フェナントロリニル)、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル(すなわち、フラザニル)又は1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル又は1,3,4-チアジアゾリル)、フェノキサジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル(例えば、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)、1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル(すなわち、ベンゾチエニル)、トリアゾリル(例えば、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル又は4H-1,2,4-トリアゾリル)、ベンゾトリアゾリル、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル、トリアジニル(例えば、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル又は1,3,5-トリアジニル)、フロ[2,3-c]ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル(例えば、2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジニル又は1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル又はイミダゾ[3,2-a]ピリジニル)、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル(例えば、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジニル)、ジベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル(例えば、1,3-ベンゾジオキサニル又は1,4-ベンゾジオキサニル)又はクマリニルを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含む5から14員環(より好ましくは5から10員環)の単環式環又は縮合環系を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より一層好ましくは、「ヘテロアリール」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含む5又は6員環の単環式環を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。
本明細書で使用されている、「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するヘテロアリール基、すなわち、少なくとも1つの芳香族環を含有する単環式芳香族環、並びに架橋環及び/又は縮合環系(例えば、2若しくは3つの縮合環で構成され、これらの縮合環の少なくとも1つが芳香族である環系、又は、2若しくは3つの環で構成されている架橋環系、これらの架橋環の少なくとも1つが芳香族である)を含む二価芳香族環基を指し、前記芳香族環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、更に、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得る(すなわち、オキソ基を形成するように)。例えば、前記芳香族環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(これは、任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。「ヘテロアリーレン」は、例えば、チエニレン(すなわち、チオフェニレン、例えば、チエン-2,3-ジイル、チエン-2,4-ジイル又はチエン-2,5-ジイル)、ベンゾ[b]チエニレン、ナフト[2,3-b]チエニレン、チアントレニレン、フリレン(すなわち、フラニレン、例えば、フラン-2,3-ジイル、フラン-2,4-ジイル又はフラン-2,5-ジイル)、ベンゾフラニレン、イソベンゾフラニレン、クロマニレン、クロメニレン、イソクロメニレン、クロモニレン、キサンテニレン、フェノキサチイニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、ピリジレン(すなわち、ピリジニレン)、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、インドリレン、イソインドリレン、インダゾリレン、インドリジニレン、プリニレン、キノリレン、イソキノリレン、フタラジニレン、ナフチリジニレン、キノキサリニレン、シンノリニレン、プテ
リジニレン、カルバゾリレン、β-カルボリニレン、フェナントリジニレン、アクリジニレン、ペリミジニレン、フェナントロリニレン、フェナジニレン、チアゾリレン(例えば、チアゾール-2,4-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル又はチアゾール-4,5-ジイル)、イソチアゾリレン(例えば、イソチアゾール-3,4-ジイル、イソチアゾール-3,5-ジイル又はイソチアゾール-4,5-ジイル)、フェノチアジニレン、オキサゾリレン(例えば、オキサゾール-2,4-ジイル、オキサゾール-2,5-ジイル又はオキサゾール-4,5-ジイル)、イソオキサゾリレン(例えば、イソオキサゾール-3,4-ジイル、イソオキサゾール-3,5-ジイル又はイソオキサゾール-4,5-ジイル)、オキサジアゾリレン(例えば、1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル、1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジイル又は1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル)、チアジアゾリレン(例えば、1,2,4-チアジアゾール-3,5-ジイル、1,2,5-チアジアゾール-3,4-ジイル又は1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル)、フェノキサジニレン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニレン、1,2-ベンゾイソオキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾ[b]チオフェニレン(すなわち、ベンゾチエニレン)、トリアゾリレン(例えば、1H-1,2,3-トリアゾリレン、2H-1,2,3-トリアゾリレン、1H-1,2,4-トリアゾリレン又は4H-1,2,4-トリアゾリレン)、ベンゾトリアゾリレン、1H-テトラゾリレン、2H-テトラゾリレン、トリアジニレン(例えば、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン又は1,3,5-トリアジニレン)、フロ[2,3-c]ピリジニレン、ジヒドロフロピリジニレン(例えば、2,3-ジヒドロフロ[2,3-c]ピリジニレン又は1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジニレン)、イミダゾピリジニレン(例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリジニレン又はイミダゾ[3,2-a]ピリジニレン)、キナゾリニレン、チエノピリジニレン、テトラヒドロチエノピリジニレン(例えば、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジニレン)、ジベンゾフラニレン、1,3-ベンゾジオキソリレン、ベンゾジオキサニレン(例えば、1,3-ベンゾジオキサニレン又は1,4-ベンゾジオキサニレン)又はクマリニレンを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロアリーレン」という用語は、好ましくは、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含む5から14員環(より好ましくは5から10員環)の二価単環式環又は縮合環系を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より一層好ましくは、「ヘテロアリーレン」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含む5又は6員環の二価単環式環を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。本明細書に記載されている特定のヘテロアリーレン基のいずれかを含む「ヘテロアリーレン」は、対応するヘテロアリーレンの1つの単環内又は全体の環系内において、2個の炭素環原子を介して、特に、互いからの最大距離(できるだけ短い接続により互いを隔てる環原子数の観点から)を有する2個の炭素環原子を介して付着し得る。
本明細書で使用されている、「シクロアルキル」という用語は、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル(すなわち、デカヒドロナフチル)又はアダマンチルを指し得る。特に定義されていない限り、「シクロアルキル」は、好ましくは、C3～11シクロアルキルを指し、より好ましくは、C3～7シクロアルキルを指す。特に好ましい「シクロアルキル」は、3から7環員を有する単環式飽和炭化水素環である。
本明細書で使用されている、「シクロアルキレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するシクロアルキル基、すなわち単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む二価飽和炭化水素環基を指す。「シクロアルキレン」は、例えば、シクロプロピレン(例えば、シクロプロパン-1,1-ジイル又はシクロプロパン-1,2-ジイル)、シクロブチレン(例えば、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,2-ジイル又はシクロブタン-1,3-ジイル)、シクロペンチレン(例えば、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロペンタン-1,3-ジイル)、シクロヘキシレン(例えば、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,2-ジイル、シクロヘキサン-1,3-ジイル又はシクロヘキサン-1,4-ジイル)、シクロヘプチレン、デカリニレン(すなわち、デカヒドロナフチレン)又はアダマンチレンを指し得る。特に定義されていない限り、「シクロアルキレン」は、好ましくは、C3～11シクロアルキレンを指し、より好ましくは、C3～7シクロアルキレンを指す。特に好ましい「シクロアルキレン」は、3から7環員を有する二価単環式飽和炭化水素環である。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む飽和環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、更に、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得る(すなわち、オキソ基を形成するように)。例えば、前記飽和環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル(例えば、1,4-ジアゼパニル)、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル(例えば、モルホリン-4-イル)、チオモルホリニル(例えば、チオモルホリン-4-イル)、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル(すなわち、チオラニル)、1,3-ジチオラニル、チアニル、チエパニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル又は2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、単環式環又は縮合環系(例えば、2つの縮合環で構成される縮合環系)である3から11員環の飽和環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個
)の環ヘテロ原子を含有し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の飽和単環式環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するヘテロシクロアルキル基、すなわち単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む二価飽和環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、更に、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得る(すなわち、オキソ基を形成するように)。例えば、前記飽和環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。「ヘテロシクロアルキレン」は、例えば、アジリジニレン、アゼチジニレン、ピロリジニレン、イミダゾリジニレン、ピラゾリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、アゼパニレン、ジアゼパニレン(例えば、1,4-ジアゼパニレン)、オキサゾリジニレン、イソオキサゾリジニレン、チアゾリジニレン、イソチアゾリジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、オキサゼパニレン、オキシラニレン、オキセタニレン、テトラヒドロフラニレン、1,3-ジオキソラニレン、テトラヒドロピラニレン、1,4-ジオキサニレン、オキセパニレン、チイラニレン、チエタニレン、テトラヒドロチオフェニレン(すなわち、チオラニレン)、1,3-ジチオラニレン、チアニレン、チエパニレン、デカヒドロキノリニレン、デカヒドロイソキノリニレン又は2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イレンを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルキレン」は、好ましくは、単環式環又は縮合環系(例えば、2つの縮合環で構成される縮合環系)である3から11員環の二価飽和
環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、より好ましくは、「ヘテロシクロアルキレン」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の二価飽和単環式環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化される。
本明細書で使用されている、「シクロアルケニル」という用語は、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む不飽和脂環式(すなわち、非芳香族)炭化水素環基を指し、前記炭化水素環基は、1個又は複数(例えば、1又は2個)の炭素-炭素二重結合を含み、炭素-炭素三重結合を一切含まない。「シクロアルケニル」は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル又はシクロヘプタジエニルを指し得る。特に定義されていない限り、「シクロアルケニル」は、好ましくは、C3～11シクロアルケニルを指し、より好ましくは、C3～7シクロアルケニルを指す。特に好ましい「シクロアルケニル」は、3から7環員を有し、1つ又は複数(例えば、1又は2つ、好ましくは1つ)の炭素-炭素二重結合を含有する単環式不飽和脂環式炭化水素環である。
本明細書で使用されている、「シクロアルケニレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するシクロアルケニル基、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む、すなわち二価不飽和脂環式(すなわち、非芳香族)炭化水素環基を指し、前記炭化水素環基は、1つ又は複数(例えば、1又は2つ)の炭素-炭素二重結合を含み、炭素-炭素三重結合を一切含まない。「シクロアルケニレン」は、例えば、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプテニレン又はシクロヘプタジエニレンを指し得る。特に定義されていない限り、「シクロアルケニレン」は、好ましくは、C3～11シクロアルケニレンを指し、より好ましくは、C3～7シクロアルケニレンを指す。特に好ましい「シクロアルケニレン」は、3から7環員を有し、1つ又は複数(例えば、1又は2つ、好ましくは1つ)の炭素-炭素二重結合を含有する二価単環式不飽和脂環式炭化水素環である。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む不飽和脂環式(すなわち、非芳香族)環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得(すなわち、オキソ基を形成するように)、更に、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まない。例えば、前記不飽和脂環式環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。「ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、イミダゾリニル(例えば、2-イミダゾリニル(すなわち、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル)、3-イミダゾリニル又は4-イミダゾリニル)、テトラヒドロピリジニル(例えば、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル)、ジヒドロピリジニル(例えば、1,2-ジヒドロピリジニル又は2,3-ジヒドロピリジニル)、ピラニル(例えば、2H-ピラニル又は4H-ピラニル)、チオピラニル(例えば、2H-チオピラニル又は4H-チオピラニル)、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロキノリニル(例えば、1,2,3,4,4a,5,6,7-オクタヒドロキノリニル)又はオクタヒドロイソキノリニル(例えば、1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロイソキノリニル)を指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルケニル」は、好ましくは、単環式環又は縮合環系(例えば、2つの縮合環で構成される縮合環系)である3から11員環の不飽和脂環式環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まず、より好ましくは、「ヘテロシクロアルケニル」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の単環式不飽和非芳香族環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まない。
本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、本明細書で上に定義されているが、2つの付着点を有するヘテロシクロアルケニル基、すなわち、単環式環、並びに架橋環、スピロ環及び/又は縮合環系(例えば、2又は3つの環で構成され得、例えば、2又は3つの縮合環で構成される縮合環系)を含む二価不飽和脂環式(すなわち、非芳香族)環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され得、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され得(すなわち、オキソ基を形成するように)、更に、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まない。例えば、前記不飽和脂環式環基に含まれる各ヘテロ原子含有環は、1若しくは2個のO原子及び/又は1若しくは2個のS原子(任意選択で酸化され得る)及び/又は1、2、3若しくは4個のN原子(任意選択で酸化され得る)を含有し得るが、但し、対応するヘテロ原子含有環におけるヘテロ原子の合計数が、1から4であること、また、対応するヘテロ原子含有環に少なくとも1個の炭素環原子(任意選択で酸化され得る)が存在することを条件とする。「ヘテロシクロアルケニレン」は、例えば、イミダゾリニレン、テトラヒドロピリジニレン、ジヒドロピリジニレン、ピラニレン、チオピラニレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロフラニレン、ジヒドロピラゾリレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロイソインドリレン、オクタヒドロキノリニレン又はオクタヒドロイソキノリニレンを指し得る。特に定義されていない限り、「ヘテロシクロアルケニレン」は、好ましくは、単環式環又は縮合環系(例えば、2つの縮合環で構成される縮合環系)である3から11員環の二価不飽和脂環式環基を指し、前記環基は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)の環ヘテロ原子を含有し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、前記環
基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まず、より好ましくは、「ヘテロシクロアルケニレン」は、O、S及びNから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の環ヘテロ原子を含有する5から7員環の二価単環式不飽和非芳香族環基を指し、1個若しくは複数のS環原子(存在すれば)及び/又は1個若しくは複数のN環原子(存在すれば)は、任意選択で酸化され、1個又は複数の炭素環原子は、任意選択で酸化され、前記環基は、隣接する環原子の間に少なくとも1つの二重結合を含み、隣接する環原子の間に三重結合を一切含まない。
本明細書で使用されている、「ハロゲン」という用語は、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)又はヨード(-I)を指す。
本明細書で使用されている、「ハロアルキル」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択され、好ましくはすべてフルオロ原子である1個又は複数(好ましくは1から6個、より好ましくは1から3個)のハロゲン原子で置換されているアルキル基を指す。ハロゲン原子の最大数は、利用できる付着部位の数により限定され、したがって、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数によって決まることが理解される。「ハロアルキル」は、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2-CH3、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF2-CH3、-CH2-CF2-CF3又は-CH(CF3)2を指し得る。特に好ましい「ハロアルキル」基は、-CF3である。
本明細書で使用されている、「任意選択の」、「任意選択で」及び「し得る」という用語は、指し示されている特徴が存在することもあるが、存在しないこともあることを表す。「任意選択の」、「任意選択で」又は「し得る」という用語が使用される場合は常に、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する特徴が存在すること、或いは、対応する特徴が存在しないことに関する。例えば、「Xは、Yで、任意選択で置換されている」(又は「Xは、Yで置換され得る」)という表現は、XがYで置換されている、又は非置換であることを意味する。同じく、組成物の成分が「任意選択の」と指し示されている場合、本発明は、具体的には、両方の可能性、すなわち、対応する成分が、存在する(組成物に含有される)こと、又は対応する成分が組成物に存在しないことに関する。
本明細書では、様々な基が「任意選択で置換されている」と称される。一般的に、これらの基は、1個又は複数の置換基、例えば、1、2、3又は4個の置換基を保有し得る。置換基の最大数は、置換部分において利用できる付着部位の数により限定されることが理解される。特に定義されていない限り、本明細書で言及されている「任意選択で置換されている」基は、好ましくは2個以下の置換基を保有し、詳細には、1個の置換基のみを保有し得る。更に、特に定義されていない限り、任意選択の置換基は存在しないこと、すなわち対応する基が非置換であることが好ましい。
当業者は、本発明の化合物に含まれる置換基は、対応する特定の置換基のいくつかの異なる位置を経由して、それぞれの化合物の残りに付着し得ることを認識する。特に定義されていない限り、様々な特定の置換基に好ましい付着位置は、実施例に例証されている通りである。
本明細書で使用されている、明白に指し示されない限り、又は文脈上矛盾しない限り、「ある(a)」、「ある(an)」及び「その(the)」という用語は、「1つ又は複数の」及び「少なくとも1つの」と互換的に使用される。したがって、例えば、式(I)の「ある(a)」化合物を含む組成物は、式(I)の「1つ又は複数の」化合物を含む組成物を指すと解釈できる。
本明細書で使用されている、「約」という用語は、好ましくは、指し示されている数値の±10%、より好ましくは指し示されている数値の±5%、詳細には指し示されている正確な数値を指す。
本明細書で使用されている、「を含む(comprising)」(又は「を含む(comprise)」、「を含む(comprises)」、「を含有する(contain)」、「を含有する(contains)」又は「を含有する(containing)」)という用語は、明白に指し示されない限り、又は文脈上矛盾しない限り、「とりわけ～を含有する」、すなわち、「更なる任意選択の要素のうち、…を含有する」という意味を有する。これに加えて、この用語は、「から本質的になる」及び「からなる」というより狭い意味も含む。例えば、「B及びCを含むA」という用語は、「とりわけB及びCを含有するA」という意味を有し、Aは、更なる任意選択の要素を含有し得る(例えば、「B、C及びDを含有するA」も包含され得る)が、この用語は、「B及びCから本質的になるA」という意味、及び、「B及びCからなるA」(すなわち、B及びC以外に他の成分がAに含まれない)という意味も含む。
本発明の範囲は、例えば、プロトン化に感受性がある孤立電子対を保有する原子、例えばアミノ基の、無機若しくは有機酸を用いたプロトン化により、又は、生理学的に許容できるカチオンを有する酸性基(例えばカルボン酸基)の塩として形成され得る式(I)の化合物の医薬として許容できる塩の形態すべてを包含する。
例示的な塩基付加塩は、例えば、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、;亜鉛塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩又はコリン塩などの脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩、;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩又はイソキノリン塩などのヘテロ環式芳香族アミン塩、;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩又はテトラブチルアンモニウム塩などの四級アンモニウム塩、;及びアルギニン塩、リジン塩又はヒスチジン塩などの塩基性アミノ酸塩、を含む。
例示的な酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸塩又は硫酸水素塩)、硝酸塩、リン酸塩(例えば、リン酸塩、リン酸水素塩又はリン酸二水素塩)、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩又はチオシアン酸塩などの鉱酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタノン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、樟脳酸塩、グルコヘプタン酸塩又はピバル酸塩などの有機酸塩、;メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、2-ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)、3-フェニルスルホン酸塩又は樟脳スルホン酸塩などのスルホン酸塩、;グリセロリン酸塩;及びアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩、を含む。
式(I)の化合物の好ましい医薬として許容できる塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩を含む。式(I)の化合物の特に好ましい医薬として許容できる塩は、塩酸塩である。したがって、本明細書に記載されている式(I)の特定の化合物のいずれか1つを含む式(I)の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩の形態であることが好ましく、式(I)の化合物は、塩酸塩の形態であることが特に好ましい。
本発明は、本明細書に記載されている特定の化合物のいずれか1つを含む非塩形態の式(I)の化合物にも関することが理解される。
更に、本発明の範囲は、例えば、水との溶媒和物(すなわち、水和物として)、又は有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール若しくはアセトニトリルとの溶媒和物(すなわち、メタノレート、エタノレート又はアセトニトリレートとして)を含むある溶媒和形態の式(I)の化合物を包含する。式(I)の化合物の非晶質又は結晶形態(すなわち、多形体)のいずれかを含むすべての物理的形態も、本発明の範囲内に包含される。式(I)の化合物の医薬として許容できる塩のそのような溶媒和物及び物理的形態が、同じく本発明により包含されることは理解されるべきである。
更に、式(I)の化合物は、様々な異性体、詳細には立体異性体(例えば、幾何異性体(又はcis/trans異性体)、鏡像異性体、アトロプ異性体及びジアステレオ異性体を含む)、又は互変異性体(詳細には、プロトトロピー互変異性体を含む)の形態で存在し得る。式(I)の化合物のそのような異性体はすべて、混和物の形態又は純粋な形態若しくは実質的に純粋な形態で、本発明の一部と想定される。
立体異性体に関しては、本発明は、本発明による化合物の単離した光学的異性体、並びにそのいずれかの混合物(詳細には、ラセミ混合物/ラセミ化合物を含む)を包含する。ラセミ化合物は、例えば、ジアステレオ異性体誘導体の分別結晶、分離若しくは結晶化、又は、キラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法、により分割できる。個々の光学的異性体は、光学活性酸を用いた塩形成、続いて結晶化を経由してラセミ化合物から得られ得る。
本発明は、本明細書で示されている化合物のある互変異性体(例えば、ケト/エノール互変異性体又はラクタム/ラクチム互変異性体)を更に包含し、詳細には式(I)の化合物の以下
Figure 2022511236000038
の互変異性体を含む。
本発明の範囲は、1個又は複数の原子が、対応する原子の特定の同位体により置き換えられている式(I)の化合物も包含する。
例えば、本発明は、1個又は複数の水素原子(又は、例えば、すべての水素原子)が、ジュウテリウム原子により置き換えられている(すなわち、2H、「D」とも称される)、式(I)の化合物を包含する。したがって、本発明は、ジュウテリウムで濃縮されている式(I)の化合物も包含する。天然に存在する水素は、約99.98mol%の水素-1(1H)及び約0.0156mol%のジュウテリウム(2H又はD)を含む同位体混合物である。式(I)の化合物における1つ又は複数の水素の位置でのジュウテリウム含有量は、当業界で公知の重水素化技術を使用して増加できる。例えば、式(I)の化合物若しくは反応物、又は式(I)の化合物の合成に使用される前駆体には、例えば、重水(D2O)を使用してH/D交換反応を施すことができる。更なる好適な重水素化技術は、Atzrodt Jら、Bioorg Med Chem、20(18)、5658～5667頁、2012年、William JSら、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals、53(11～12)、635～644頁、2010年、Modvig Aら、J Org Chem、79、5861～5868頁、2014年に記載されている。ジュウテリウム含有量は、例えば、質量分析又はNMR分光法を使用して判定できる。特に指し示されない限り、式(I)の化合物は、ジュウテリウムが濃縮されないことが好ましい。したがって、式(I)の化合物では、天然に存在する水素原子又は1H水素原子の存在が好ましい。
本発明は、1個又は複数の原子が、対応する原子の陽電子放出同位体、例えば、18F、11C、13N、15O、76Br、77Br、120I及び/又は124Iにより置き換えられている式(I)の化合物も包含する。そのような化合物は、陽電子放射断層撮影法(PET)でトレーサー、トラッカー又は撮像プローブとして使用され得る。本発明は、したがって、(i)1個又は複数のフッ素原子(又は、例えば、すべてのフッ素原子)が、18F原子により置き換えられている式(I)の化合物、(ii)1個又は複数の炭素原子(又は、例えば、すべての炭素原子)が、11C原子により置き換えられている式(I)の化合物、(iii)1個又は複数の窒素原子(又は、例えば、すべての窒素原子)が、13N原子により置き換えられている式(I)の化合物、(iv)1個又は複数の酸素原子(又は、例えば、すべての酸素原子)が、15O原子により置き換えられている式(I)の化合物、(v)1個又は複数の臭素原子(又は、例えば、すべての臭素原子)が、76Br原子により置き換えられている式(I)の化合物、(vi)1個又は複数の臭素原子(又は、例えば、すべての臭素原子)が、77Br原子により置き換えられている式(I)の化合物、(vii)1個又は複数のヨウ素原子(又は、例えば、すべてのヨウ素原子)が、120I原子により置き換えられている式(I)の化合物、及び(viii)1個又は複数のヨウ素原子(又は、例えば、すべてのヨウ素原子)が、124I原子により置き換えられている式(I)の化合物を含む。
一般に、式(I)の化合物における原子は、いずれも特定の同位体により置き換えられていないことが好ましい。
式(I)の化合物は、医薬として許容できるプロドラッグの形態でも、すなわち、化学的に、又は代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解により、若しくは生理学的条件下で、in vivoで医薬として活性な式(I)の化合物になる式(I)の化合物の誘導体としても用いられ得る。本発明による化合物のプロドラッグは、化合物の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基を用いて、従来の手段で形成され得る。プロドラッグ形態により、溶解度、組織適合性又は哺乳動物における遅延放出の観点から利点を得られることが多い(Bundgaard, H.、Design of Prodrugs、7～9頁、21～24頁、Elsevier、Amsterdam 1985年を参照されたい)。プロドラッグは、例えば、酸性親化合物と好適なアルコールの反応により調製されるエステル、又は、酸性親化合物と好適なアミンの反応により調製されるアミドなどの酸誘導体を含む。本発明の化合物がカルボキシル基を有する場合、カルボキシル基と好適なアルコールを反応させることにより調製されるエステル誘導体、又は、カルボキシル基と好適なアミンを反応させることにより調製されるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとしてとりわけ好ましいエステル誘導体は、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステル、イソブチルエステル、tert-ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、N,N-ジエチルグリコールアミドエステル又はα-アセトキシエチルエステルである。本発明の化合物が、ヒドロキシ基を有する場合、ヒドロキシル基と好適な酸ハロゲン化物又は好適な酸無水物を反応させることにより調製されるアシルオキシ誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとしてとりわけ好ましいアシルオキシ誘導体は、-OC(=O)-CH3、-OC(=O)-C2H5、-OC(=O)-(tert-Bu)、-OC(=O)-C15H31、-OC(=O)-(m-COONa-Ph)、-OC(=O)-CH2CH2COONa、-O(C=O)-CH(NH2)CH3又は-OC(=O)-CH2-N(CH3)2である。本発明の化合物が、アミノ基を有する場合、アミノ基と好適な酸ハロゲン化物、又は好適な混合無水物を反応させることにより調製されるアミド誘導体が、プロドラッグとして挙げられる。プロドラッグとしてとりわけ好ましいアミド誘導体は、-NHC(=O)-(CH2)2OCH3又は-NHC(=O)-CH(NH2)CH3である。
本発明に従って得られる化合物、すなわち式(I)の化合物及び/又は医薬として許容できるそれらの塩は、化合物そのものとして投与され得る、又は医薬として製剤化され得る。医薬/医薬組成物は、1つ又は複数の医薬として許容できる賦形剤、例えば担体、希釈剤、フィラー、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、防腐剤、抗酸化剤及び/又は溶解度向上剤を任意選択で含み得る。
医薬組成物は、1つ又は複数の溶解度向上剤、例えば、約200から約5,000Daの範囲の分子量を有するポリ(エチレングリコール)(例えば、PEG200、PEG300、PEG400又はPEG600)を含むポリ(エチレングリコール)、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート80、マクロゴール-15-ヒドロキシステアレート(例えば、Kolliphor(登録商標)HS 15、CAS 70142-34-6)、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ヒドロキシエチル-γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリン、グルコシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、ジグルコシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-γ-シクロデキストリン、マルトトリオシル-β-シクロデキストリン、マルトトリオシル-γ-シクロデキストリン、ジマルトシル-β-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウムジオクチル又はそれらの任意の組合せを含み得る。
医薬組成物は、当業者に公知の技術、例えば「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Pharmaceutical Press、第22版で公表されている技術により製剤化され得る。医薬組成物は、経口、非経口、例えば筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、心臓内、直腸、経鼻、局所、エーロゾル又は膣投与用の剤形として製剤化され得る。経口投与用の剤形は、コーティング及び非コーティング錠剤、ソフトゼラチンカプセル剤、ハードゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、エマルション剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、復元用の散剤及び顆粒剤、分散性散剤及び顆粒剤、ガム剤、咀嚼錠剤並びに発泡錠剤を含む。非経口投与用の剤形は、液剤、エマルション剤、懸濁液剤、分散体、並びに復元用の散剤及び顆粒剤を含む。エマルション剤は、非経口投与用に好ましい剤形である。直腸及び膣投与用の剤形は、坐剤及び膣坐剤(ovula)を含む。経鼻投与用の剤形は、例えばメーター付吸入器による吸入及び吹送を経由して投与され得る。局所投与用の剤形は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、パッチ剤及び経皮的送達系を含む。
本発明の化合物、又は、本発明の化合物を含む上に記載されている医薬組成物は、全身/末梢を問わず、又は望ましい作用部位に、経口(例えば、錠剤、カプセル剤として、又は摂取可能な液剤として)、局所(例えば、経皮、鼻腔内、眼、バッカル及び舌下)、非経口(例えば、注入技術又は注射技術を使用し、例として注入による、例として皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下又は胸骨内、また、例としてデポーのインプラントによる、例として皮下又は筋肉内を含む)、肺(例えば口腔又は鼻を介した、例としてエーロゾルを使用する、例として、吸入又は吹送治療による)、胃腸、子宮内、眼内、皮下、眼科用(硝子体内又は眼房内を含む)、直腸又は膣投与の1つ又は複数を含むが、それらに限定されない都合のよいいずれかの投与経路により、対象に投与され得る。
前記化合物又は医薬組成物が非経口投与される場合、そのような投与の例は、化合物又は医薬組成物の静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、心臓内、頭蓋内、筋肉内若しくは皮下投与、及び/又は注射技術の使用による投与の1つ又は複数を含む。非経口投与では、化合物は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を作るのに十分な塩又はグルコースを含有し得る無菌水溶液の形態で最適に使用される。水溶液は、必要な場合は好適に緩衝すべきである(好ましくはpH3から9に)。無菌条件下での好適な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術により容易に達成される。
前記化合物又は医薬組成物は、即時、遅延、調節、持続、パルス又は制御放出用途のための香味料又は着色剤を含有し得る錠剤、カプセル剤、膣坐剤(ovule)、エリキシル剤、液剤又は懸濁液剤の形態で経口的にも投与され得る。
錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン(好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある複合ケイ酸塩などの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの造粒結合剤を含有し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及び滑石などの潤滑剤が含まれ得る。類似したタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル剤にフィラーとして用いられ得る。好ましい賦形剤は、この観点から、ラクトース、デンプン、セルロース又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液剤及び/又はエリキシル剤では、作用剤は、様々な甘味剤又は香味剤、着色料又は色素、乳化剤及び/又は懸濁剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、また、それらの組合せと組み合わせられ得る。
或いは、前記化合物又は医薬組成物は、坐剤若しくはペッサリー剤の形態で投与され得る、又は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤若しくは粉剤の形態で局所的に適用され得る。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチを使用することにより皮膚又は経皮投与もされ得る。
前記化合物又は医薬組成物は、持続放出系によっても投与され得る。持続放出組成物の好適な例は、半透性ポリマーマトリックスを、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態で含む。持続放出マトリックスは、例えば、ポリラクチド、L-グルタミン酸及びガンマ-エチル-L-グルタミン酸のコポリマー、ポリ(メタクリル酸2-ヒドロキシエチル)、エチレン酢酸ビニル又はポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含む。持続放出医薬組成物は、リポソーム封入化合物も含む。本発明は、したがって、本発明の化合物を含有するリポソームにも関する。
前記化合物又は医薬組成物は、肺経路、直腸経路又は眼経路によっても投与され得る。眼科用の使用では、これらは、等張のpH調整された無菌生理食塩水中で、微粒子化懸濁液剤として、又は好ましくは、等張のpH調整された無菌生理食塩水中で、任意選択で防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムと組み合わせた液剤として製剤化され得る。或いは、これらはワセリンなどの軟膏剤で製剤化され得る。
肺投与、特に吸入用の、式(I)の化合物の乾燥粉末配合物を調製することも想定される。そのような乾燥粉末は、実質的に非晶質ガラス質、又は実質的に結晶性の生体活性粉末を生じる条件下で、噴霧乾燥により調製され得る。したがって、本発明の化合物の乾燥粉末は、乳化/噴霧乾燥工程に従って作ることができる。
皮膚への局所塗布では、前記化合物又は医薬組成物は、例えば、以下、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス及び水の1つ又は複数との混合物に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適な軟膏剤として製剤化され得る。或いは、これらは、例えば、以下、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の1つ又は複数の混合物に懸濁又は溶解した好適なローション剤又はクリーム剤として製剤化され得る。
本発明は、したがって、本明細書で得られる化合物又は医薬組成物に関し、対応する化合物又は医薬組成物は、経口経路;経皮、鼻腔内、眼、バッカル若しくは舌下経路を含む局所経路;皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、心室内、尿道内若しくは頭蓋内経路を含む注入技術若しくは注射技術を使用した非経口経路;吸入若しくは吹送治療を含む肺経路;胃腸経路;子宮内経路;眼内経路;皮下経路;硝子体内若しくは眼房内経路を含む眼科的経路;直腸経路;又は膣経路のいずれか1つにより投与されるべきである。好ましい投与経路は、経口投与又は非経口投与であり、経口投与が特に好ましい。したがって、本発明の化合物又は医薬組成物は、経口的に(特に経口摂取又は嚥下により)投与されるべきであることが特に好ましい。
典型的には、医師は、個々の対象に最も好適な実際の投与量を判定する。特定の個々の対象のいずれかに対する具体的な用量段階及び投与頻度は、変動し得、用いられる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、具体的な状態の重症度、並びに治療中の個々の対象を含む多様な要因によって決まる。
本発明による化合物の、提案されるが更に非限定的な用量は、ヒト(およそ70kg体重)への経口投与で、単位用量当たり、活性成分0.05から2000mg、好ましくは0.1mgから1000mgになり得る。単位用量は、例えば、1日につき1から3回投与され得る。単位用量は、1週間につき1から7回投与され得、例えば、1日につき1回以下の投与であり得る。患者/対象の年齢及び体重、並びに処置される状態の重症度に応じて、投与量を日常的に変化させることが必要になり得ると認識される。正確な用量、また投与経路は、最終的に、担当の医師又は獣医の裁量である。
式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩を含む医薬組成物は、単剤療法(例えば、ある更なる治療剤を併用して投与しない、又は、式(I)の化合物で処置又は防止される同一の疾患に対して、ある更なる治療剤を併用して投与しない)で投与され得る。しかし、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩を含む医薬組成物は、1つ又は複数の更なる治療剤と組み合わせても投与され得る。式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩が、同一の疾患又は状態に対して活性な第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、対応する化合物が単体で使用される、詳細には、より低い用量の各化合物が使用され得る場合のものとは異なり得る。式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩と、1つ若しくは複数の更なる治療剤の組合せは、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、及び更なる治療剤の同時/併用投与(単一の医薬製剤又は個別の医薬製剤として)、又は式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、及び更なる治療剤の連続的/個別投与を含み得る。投与が連続的である場合、本発明による式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は1つ若しくは複数の更なる治療剤が、最初に投与され得る。投与が同時である場合、1つ又は複数の更なる治療剤は、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩として同一の医薬製剤に含まれ得、又は、これらは、2つ以上の異なる(個別の)医薬製剤として投与され得る。
好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与される1つ又は複数の更なる治療剤は、レボドパ、選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤を伴うレボドパ、カルビドパ、エンタカポン、COMT阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、アポモルヒネ、抗コリン、コリン作動性アゴニスト、神経弛緩剤ブチロフェノン、神経弛緩剤ジフェニルブチルピペリジン、神経弛緩剤ヘテロ環式ジベンザゼピン、神経弛緩剤インドロン、神経弛緩剤フェノチアジン、神経弛緩剤チオキサンテン、NMDA受容体アンタゴニスト、MAO-B阻害剤、mGluR3 PAM若しくはアゴニスト、mGluR4 PAM若しくはアゴニスト、mGluR5アンタゴニスト、及びA2Aアンタゴニストから選択される。
詳細には、パーキンソン病の処置又は防止では、式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩、又は式(I)の化合物、若しくは医薬として許容できるその塩を含む医薬組成物は、1つ又は複数の更なる抗パーキンソン病剤と組み合わせても投与され得る。そのような更なる抗パーキンソン病剤は、例えば、レボドパ、メレボドパ、エチレボドパ、ドロキシドパ、アプリンドレ、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、パルドプルノックス、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ラドスチギル、ラザベミド、モフェギリン、パルギリン、ラサギリン、セレギリン、エンタカポン、ニテカポン、トルカポン、ベンセラジド、カルビドパ、メチルドパ、ベンザトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、クロルフェノキサミン、シクリミン、デキセチミド、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、エタナウチン、エチベンザトロピン、マザチコール、メチキセン、オルフェナドリン、フェングルタルイミド、ピロヘプチン、プロシクリジン、プロフェナミン、トリヘキシフェニジル、トロパテピン、アマンタジン、ブジピン、メマンチン、メチルキサンチン、リマンタジン、UWA-101、及びこれらの作用剤のいずれかの医薬として許容できる塩から選択され得る。好ましい抗パーキンソン病剤は、レボドパ、カルビドパ、及び/又はビペリデン、特にレボドパを含む。
パーキンソン病の処置又は防止では、本発明の化合物又は医薬組成物と、1つ又は複数の更なる抗パーキンソン病剤を組み合わせた投与は、例えば、同時/併用投与(単一の医薬製剤として、又は個別の医薬製剤として)により、又は連続的/個別投与により達成され得る。
本発明に従って処置される対象又は患者は、動物(例えば、非ヒト動物)であり得る。好ましくは、対象/患者は、哺乳動物である。より好ましくは、対象/患者は、ヒト(例えば、ヒト男性又はヒト女性)又は非ヒト哺乳動物(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ又はブタ)である。最も好ましくは、本発明に従って処置される対象/患者は、ヒトである。
本明細書で使用されている状態、障害又は疾患の「処置」という用語は、当業界で周知である。状態、障害又は疾患の「処置」は、状態、障害又は疾患が、患者/対象において疑われる、又は診断されていることを示唆する。状態、障害又は疾患に罹患した疑いがある患者/対象は、典型的には、当業者が、特定の病理学的な状態に起因しやすいと考える(すなわち、状態、障害又は疾患を診断する)、特定の臨床的及び/又は病理学的症状を示す。
状態、障害又は疾患の「処置」は、例えば、状態、障害若しくは疾患の進展における停止(例えば、症状の悪化が認められない)、又は状態、障害若しくは疾患の進展における遅延(進展における停止が、一過性に過ぎないケースで)を引き起こし得る。状態、障害又は疾患の「処置」は、状態、障害又は疾患に罹患した対象/患者の部分的な反応(例えば、症状の軽快)又は完全な反応(例えば、症状の消失)も引き起こし得る。したがって、状態、障害又は疾患の「処置」は、例えば、状態、障害若しくは疾患の進展における停止、又は状態、障害若しくは疾患の進展における遅延を引き起こし得る状態、障害又は疾患の軽快も指し得る。そのような部分的又は完全な反応には、続いてぶり返しが起こり得る。対象/患者は、処置するために幅広い反応(例えば本明細書で上に記載されている例示的な反応)を受け得ることは理解されるべきである。状態、障害又は疾患の処置は、とりわけ、治癒的処置(好ましくは完全な反応を引き起こし、最終的には状態、障害又は疾患の平癒まで)、及び緩和的処置(症状の軽減を含む)を含み得る。
本明細書で使用されている、状態、障害又は疾患の「防止」という用語も、当業界で周知である。例えば、状態、障害又は疾患に罹患しやすい疑いがある患者/対象は、状態、障害又は疾患の防止から特に利益を得られる。対象/患者は、遺伝的素因を含むが、それらに限定されない状態、障害又は疾患の罹患性又は素因を有し得る。そのような素因は、例えば、遺伝子マーカー又は表現型指標を使用した標準的方法又はアッセイにより判定され得る。本発明に従って防止される状態、障害又は疾患は、患者/対象において診断されていない、又は診断できない(例えば、患者/対象は、臨床的又は病理学的症状を一切示さない)ことは理解されるべきである。したがって、「防止」という用語は、主治医により、ある臨床的及び/又は病理学的症状が診断若しくは判定される前の、又は診断若しくは判定できる前の、本発明の化合物の使用を含む。
本発明は、具体的には、一般的かつ/又は好ましい特徴/実施形態の組合せのいずれかを含む本明細書に記載されている特徴及び実施形態の組合せそれぞれ及びすべてに関することは理解されるべきである。詳細には、本発明は、具体的には、式(I)に含まれる様々な基及び可変物の意味(一般的な、かつ/又は好ましい意味を含む)の組合せそれぞれに関する。
本明細書では、特許、特許出願及び科学文献を含むいくつかの文書が引用される。これらの文書の開示は、本発明の特許性に関連性があるとは考えられないが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。より具体的には、言及されている文書はすべて、個々の文書それぞれが、具体的かつ個々に参照により組み込まれると指し示されているのと同等に、参照により組み込まれる。
本明細書における従来の公報のいずれか(又はそれに由来する情報)への言及は、対応する従来の公報(又はそれに由来する情報)が、本明細書が関する技術分野における技術常識の一部を形成することの、承認又は了解又は何らかの形態の示唆とは解釈されず、またそうされるべきではない。
本発明は、特に以下の項目に関する
1. 式(I)
Figure 2022511236000039
(式中、
R1は、以下
Figure 2022511236000040
の基のいずれか1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個は、1個若しくは複数のR11基で、任意選択で置換されており、
各R11は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されており、
各R12は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
X1は、C(RX1)又はNであり、
X2は、C(-L-RX2)又はNであり、
X3は、C(RX3)又はNであり、
X4は、C(RX4)又はNであり、
環原子X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個は、Nではなく、
RX1は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX11基で、任意選択で置換されており、
各RX11は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Lは、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1～5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン及び前記ヘテロシクリレンは、それぞれ、C1～4アルキル、-OH、-O(C1～4アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～4アルキル)、-N(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
RX2は、C2～10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及び-L1-RX21から選択され、前記C2～10アルキル、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
L1は、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位は、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1～5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンは、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
RX21は、C2～5アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルは、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
各RX22は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX23基で、任意選択で置換されており、
各RX23は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-SO-(C1～5アルキル)、-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
RX3は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX31基で、任意選択で置換されており、
各RX31は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
RX4は、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分は、それぞれ、1個又は複数のRX41基で、任意選択で置換されており、
各RX41は、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるが、
但し、以下
Figure 2022511236000041
の化合物が、式(I)から排除されることを条件とする)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
2. R1が、以下
Figure 2022511236000042
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個が、1個若しくは複数のR11基で、任意選択で置換されており、
又はR1が、以下
Figure 2022511236000043
の基のいずれか1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個が、1個若しくは複数のR11基で、任意選択で更に置換されている、項目1の化合物。
3. R1が、以下
Figure 2022511236000044
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個が、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている、項目1の化合物。
4. R1が、以下
Figure 2022511236000045
の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個が、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されており、
R1が、基
Figure 2022511236000046
であることが好ましく、上で描写されている基が、1個又は複数のR11基で、任意選択で置換されている、項目1の化合物。
5. 各R11が、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから独立して選択される、項目1から4のいずれか1つの化合物。
6. X2が、C(-L-RX2)である、項目1から5のいずれか1つの化合物。
7. X1が、C(RX1)であり、X2が、C(-L-RX2)であり、X3が、C(RX3)であり、X4が、C(RX4)である、項目1から5のいずれか1つの化合物。
8. RX1が、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから選択される、項目1から7のいずれか1つの化合物。
9. Lが、共有結合、C1～5アルキレン、-O-、-O-(C1～5アルキレン)-、-NH-、-NH-(C1～5アルキレン)-、-N(C1～5アルキル)-及び-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-から選択され、前記-O-(C1～5アルキレン)-、前記-NH-(C1～5アルキレン)-及び前記-N(C1～5アルキル)-(C1～5アルキレン)-のいずれかに含まれる前記C1～5アルキレン又はC1～5アルキレン部分は、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか1つの化合物。
10. Lが、共有結合、C1～5アルキレン、-O-及び-O-(C1～5アルキレン)-から選択される、項目1から8のいずれか1つの化合物。
11. RX2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、項目1から10のいずれか1つの化合物。
12. -L-RX2基が、-RX2、-(C1～5アルキレン)-RX2、-O-RX2及び-O-(C1～5アルキレン)-RX2から選択され、RX2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、項目1から8のいずれか1つの化合物。
13. RX2が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノニル、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクチル、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルから選択され、前述の環状基の各1個は、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、項目1から12のいずれか1つの化合物。
14. RX3が、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)及び-(C0～3アルキレン)-CNから選択される、項目1から13のいずれか1つの化合物。
15. RX4が、水素、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される、項目1から14のいずれか1つの化合物。
16. RX4が、水素、メチル、-OCH3、ハロゲン及びシクロプロピルから選択される、項目1から14のいずれか1つの化合物。
17. RX4が、メチル、-OCH3、ハロゲン及びシクロプロピルから選択される、項目1から14のいずれか1つの化合物。
18.
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
Tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン;
5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
S-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド;
8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン
8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
ベンジル3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
ベンジル(3R)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
から選択される項目1の化合物、及び前述の化合物のいずれか1つの医薬として許容できる塩から選択される、項目1の化合物。
19. 項目1から18のいずれか1つの化合物、及び医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
20. 医薬として使用するための、項目1から18のいずれか1つの化合物。
21. 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止に使用するための、項目1から18のいずれか1つの化合物、又は項目19の医薬組成物。
22. 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止するための医薬の調製における、項目1から18のいずれか1つの化合物の使用。
23. 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止する方法であって、項目1の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
24. 処置又は防止される状態が、てんかん;アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性認知症、中毒性疾患及び欠乏症、AIDS-認知症複合、クロイツフェルト-ヤコブ病及び非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症及び関連疾患;パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病、ハンチントン病、片側バリズム、アテトーシス、ジストニア、痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドゥラトゥレット症候群、晩発性又は薬物誘発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含むパーキンソニズム及び運動障害;運動ニューロン疾患又は筋萎縮性側索硬化症;脊髄小脳変性症、フリードライヒ運動失調症及び他の遺伝性小脳性運動失調症、主に脊髄性筋萎縮症、遺伝性ニューロパチー及び母斑症を含む神経変性及び/又は神経系の遺伝性障害;三叉神経痛、顔面神経障害、他の脳神経の障害、神経根及び神経叢障害、単神経炎、手根管症候群、坐骨神経痛、遺伝性及び特発性末梢性ニューロパチー、炎症性及び毒性ニューロパチーを含む末梢神経系の障害;全身性紅斑性狼瘡及び乾癬を含む多発性硬化症及び他の自己免疫性疾患;小児性脳性麻痺;半身麻痺、不全片麻痺及び他の麻痺性症候群;くも膜下出血、脳内出血、脳実質外動脈の閉塞及び狭窄、血栓症及び塞栓症を含む大脳動脈閉塞、脳虚血、卒中、一過性虚血発作、アテローム性動脈硬化、脳血管性認知症、動脈瘤、心臓バイパス手術及び移植による大脳障害を含む脳血管性障害;古典的片頭痛及び群発頭痛を含む変形を含む片頭痛;頭痛;重症筋無力症、急性筋肉痙攣、筋ジストロフィーを含むミオパチー、筋緊張症及び家族性周期性麻痺を含む神経筋障害;網膜障害及び視覚異常を含む眼及び視覚路の障害;頭蓋内外傷/損傷及びそれらの続発症;神経及び脊髄に対する外傷/損傷及びそれらの続発症;非医用物質の中毒及び毒性効果;中枢、末梢及び自律神経系に作用する薬物、医用物質及び生物学的製剤による偶発的中毒;薬物、医用物質及び生物学的物質の神経学的及び精神医学的有害作用;括約筋制御及び性機能の異常;自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、又は脆弱X症候群を含む社交障害;精神遅滞、学習障害、運動技能障害、情報伝達障害、広汎性発達障害、注意欠陥及び破壊的行動障害、栄養補給障害及び摂食障害、TIC障害、排泄障害を含む精神障害;せん妄及び他の認知障害;アルコール関連障害、ニコチン関連障害、コカイン、オピオイド、大麻、幻覚剤及び他の薬物に関連した障害を含む物質関連障害;統合失調症及び他の精神障害;鬱病性障害及び双極性障害を含む気分障害;パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、全般性不安障害を含む不安障害;食欲不振及び過食症を含む摂食障害;睡眠不全、不眠、過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害及び睡眠時随伴症を含む睡眠障害;神経遮断薬誘発性パーキンソニズム及び晩発性ジスキネジアを含む薬物誘発性運動障害;糖尿病、内分泌腺の障害、低血糖症を含む内分泌及び代謝疾患;急性及び慢性的疼痛;悪心及び嘔吐;過敏性腸症候群;並びにがんのいずれか1つから選択される、項目21による使用のための化合物、若しくは項目21による使用のための医薬組成物、若しくは項目22の使用、又は項目23の方法。
25. 処置又は防止される状態が、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性認知症、中毒性疾患及び欠乏症、AIDS-認知症複合、クロイツフェルト-ヤコブ病及び非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症及び関連疾患;パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病、ハンチントン病、片側バリズム、アテトーシス、ジストニア、痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドゥラトゥレット症候群、晩発性又は薬物誘発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含むパーキンソニズム及び運動障害;自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、又は脆弱X症候群を含む社交障害;急性及び慢性的疼痛;パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害及び全般性不安障害を含む不安障害;統合失調症及び他の精神障害;鬱病性障害及び双極性障害を含む気分障害;糖尿病、内分泌腺障害及び低血糖症を含む内分泌及び代謝疾患;並びにがんのいずれか1つから選択される、項目21による使用のための化合物、若しくは項目21による使用のための医薬組成物、若しくは項目22の使用、又は項目23の方法。
26. パーキンソン病の処置又は防止に使用するための、項目1から18のいずれか1つの化合物、又は項目19の医薬組成物。
27. パーキンソン病を処置又は防止するための医薬の調製における、項目1から28のいずれか1つの化合物の使用。
28. パーキンソン病を処置又は防止する方法であって、項目1の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
29. 前記化合物又は前記医薬組成物又は前記医薬が、経口的に投与される、項目20、21若しくは24から26のいずれか1つによる使用のための化合物、又は項目21若しくは24から26による使用のための医薬組成物、又は項目22、24、25若しくは27の使用、或いは項目23の方法。
30. 前記化合物又は前記医薬組成物又は前記医薬が、ヒト対象に投与される、項目20、21、24から26若しくは29のいずれか1つによる使用のための化合物、又は項目21、24から26若しくは29のいずれか1つによる使用のための医薬組成物、又は項目22、24、25、27若しくは29のいずれか1つの使用。
31. 前記対象が、ヒトである、項目23の方法。
32. 代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合するテスト剤を同定する方法であって、
(a)mGluR4を、放射性標識され又は蛍光性標識されている、項目1から18のいずれか1つの化合物と、化合物のmGluR4への結合を可能にする条件下で接触させ、それにより、結合した標識化合物を生成する工程、
(b)テスト剤の非存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、
(c)結合した標識化合物をテスト剤と接触させる工程、
(d)テスト剤の存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、及び
(e)工程(d)で検出されたシグナルと、工程(b)で検出されたシグナルを比較して、テスト剤がmGluR4に結合するか否かを判定する工程
を含む方法。
33. 項目1から18のいずれか1つで定義されている化合物の、In vitroでの、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤としての使用。
本発明はまた、以下の例示的な図によっても説明される。
式(I)の例示の化合物の抗カタレプシー効果を、マウスのハロペリドール誘起カタレプシーモデルにおいてin vivoで測定した(実施例のIII章を参照されたい)。図は、動物の各群におけるバーにおいて費やされ、ハロペリドール注射後135分から270分の間に測定した平均待機時間を示す。化合物の抗カタレプシー効果を、ANOVA検定、続いてDunnet's検定を用いて、ビヒクル処置群と比較した。ハロペリドール注射60分後に1 mg/kgで経口投与した化合物81、100、114、119、143及び144は、有意な抗カタレプシー効果を示した(調整済みP値はそれぞれ、0.0001、0.0065、0.0066、0.0307、0.0176及び0.0115未満)。
本発明は、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない以下の実施例への言及により、以下に説明される。
以下の実施例セクションに記載されている化合物は、それらの化学式及びそれらの対応する化学名により定義される。本明細書で指し示されているある化学式と、対応する化学名との間で一致しないケースでは、本発明は、化学式により定義される化合物、及び化学名により定義される化合物の両方に関し、特に、化学式により定義される化合物に関する。
一般の実験手順
全ての試薬は市販グレードであり、更なる精製なしで使用した。必要なときには、市販の無水溶媒を使用した。ほとんどの反応は不活性雰囲気(アルゴン)下で行った。カラムクロマトグラフィーは、一般に、Biotage Isolera Four装置で、Biotage KP-Silカートリッジを用いて実施した。薄層クロマトグラフィーを、事前にコーティングしたシリカゲルF-254プレートを用いて実施した。
1H NMRスペクトルをBruker AMX-400分光計において記録した。プロトン化学シフトは、残渣のCDCl3(7.26ppm)、DMSO(2.50ppm)又はD2O(4.78ppm)に対して列挙する。分裂パターンは、s(シングレット)、d(ダブレット)、dd(ダブレット-ダブレット)、t(トリプレット)、tt(トリプレット-トリプレット)、td(トリプレット-ダブレット)、q(クアルテット)、quint(クインテット)、sex(セクスタプレット)、sept(セプタプレット)、m(マルティプレット)、b(ブロード)と指定した。
HPLCシステムは、2767サンプルマネジャー、2525個のポンプ、光ダイオードアレイ検出器(190～400nm)を備えたWatersプラットフォームとした。HPLCはWaters Acquity QDa検出器と連結している。全ての質量スペクトルは、フルスキャン実験(質量範囲110～850amu)とした。質量スペクトルは、エレクトロスプレイイオン化を用いて得た。使用するカラムは、分析モードでのXSelect CSH C18 3.5μM(4.6×50mm)、及び分取モードでのXSelect CSH prep C18 5μM(19×100mm)とした。両方の事例における移動相は、適当な傾斜A及びBからなっていた。Aは0.1%ギ酸を伴う水とし、Bは0.1%ギ酸を伴うアセトニトリルとした。流量は分析モードで1分当たり1mLとし、分取モードで25mL分とした。全てのHPLCMSを室温にて実施した。UPLCシステムは、光ダイオードアレイ検出器(190～400nm)を備えたWaters Aquityプラットフォームとした。使用したカラムは、Acquity CSH C18 1.7μM(2.1×30 mm)とした。移動相は傾斜A及びBからなっていた。AはTFA0.025%を有する水とし、BはTFA0.025%を有するアセトニトリルとした。流量は1分当たり0.8mLとした。全ての分析は55℃にて実施した。UPLCはWaters SQD2プラットフォームとカップリングさせる。全ての質量スペクトルはフルスキャン実験(質量範囲100～800amu)とした。質量スペクトルはエレクトロスプレイイオン化を用いて得た。
融点は、Barnstead Electrothermal 9100において測定し、修正していない。
I.本発明の選択された化合物の合成
以下の化合物を、以下に要約するように合成し、特徴づけた。
ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸、チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸及びチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸を、文献(J. Org. Chem.、1999年、64、7788～7801頁、J. Med. Chem.、2006年、49、4425～4436頁、及びWO2004/39815)に記載されている条件に従って調製した。
(実施例1)
化合物1 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000047
工程1
不活性雰囲気下、5-フルオロ-2-ニトロ安息香酸(2.50g、13.5mmol)、アンモニア(ジオキサン中0.5M、54.0mL、27.0mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(8.90g、20.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(6.10mL、35.1mmol)の水性ジクロロメタン(68.0mL)中溶液を、室温にて16時間撹拌した。次いで、混合物を塩化アンモニウム(250mL)の飽和水溶液に注入し、ジクロロメタンで抽出した(2×200mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。暗色の粗固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.40g、13.0mmol、96%)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000048
M/Z (M+H)+ = 185.2.
工程2
水素化ナトリウム(油中60%サスペンション、0.84g、21.7mmol)の無水DMF(15.0mL)中サスペンションに、0℃にて、4-ピリジンプロパノール(1.49 g、10.8mmol)のDMF(15.0mL)中溶液を、不活性雰囲気下、滴下添加した。5分後、0℃にて、5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(2.00g、10.8mmol)のDMF(15.0mL)中溶液を、激しい撹拌下、滴下添加した。得られた赤みがかった混合物を室温にて1時間撹拌した後、水(100mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。暗色の粗油をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-ニトロ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(2.05g、63%)を橙色油として得た。
Figure 2022511236000049
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.09 (m, 2H, CH2); 2.78 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.15 (t, J 6.5 Hz, 2H, CH2-O); 7.05 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.14 (dd, J 9.0, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 5.8 Hz, 2H, Ar); 7.64 (bs, 1H, NH); 8.02 (bs, 1H, NH); 8.04 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 5.8 Hz, 2H, Ar). M/Z (M+H)+ = 302.1.
工程3
2-ニトロ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(2.05g、6.80mmol)のメタノール(23.0mL)及びDMF(8.0mL)中溶液に、10%木炭担持パラジウム(1.45g)を添加した。そのサスペンションを、大気圧下、水素ガス下に置き、室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物をCeliteのパッドを通してろ過した。メタノールを真空下で除去して橙色溶液を得、これを水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とに分配し、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。この粗油を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(0.96g、3.54mmol、52%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000050
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99 (m, 2H, CH2); 2.75 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 3.89 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-O); 6.12 (bs, 2H, NH2); 6.63 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.05 (bs, 1H, NH); 7.12 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.26 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 7.67 (bs, 1H, NH); 8.46 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar). M/Z (M+H)+ = 272.2.
工程4
2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(100mg、0.37mmol)、ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸(70mg、0.41mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(245mg、0.56mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.11mmol)の無水DMF(1.0mL)中サスペンションを、70℃にて4時間撹拌した。次いで、この混合物を氷水(10mL)に注入して灰色の沈殿物を得、これをろ過によって回収し、ジクロロメタンで粉砕した(2×2mL)。灰色の固体を、水酸化ナトリウム(水中5%、0.5mL)とエタノール(0.5mL)との混合物中に懸濁させ、還流下、1時間加熱した。エタノールを真空下で除去し、得られた溶液を、塩化アンモニウム(5.0mL)の飽和水溶液に注入した。褐色の沈殿物が形成し、これをろ過によって回収し、水(3.0mL)で数回濯いだ。次いで、この固体を、P2O5の存在下、50℃にて、高真空下で一晩乾燥して、化合物1(60mg、41%)を褐色粉末として得た。
Figure 2022511236000051
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.82 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 6.85 (d, J 3.4 Hz, 1H, Ar); 7.06 (t, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.30 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 7.48 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.48 (m, 3H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 398.1. MP = 202-206℃.
化合物2 (2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000052
化合物2を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びイソキノリン-3-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物2を白色固体として収率92%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.37 (m, 2H, CH2); 3.26 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.28 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.55 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 8.05 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.25 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.36 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.78 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 9.04 (s, 1H, Ar); 9.58 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 409.2. MP > 250℃.
化合物3 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000053
化合物3を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン及びメタノール中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物3を黄色固体として収率93%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.17 (m, 2H, CH2); 3.06 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.13 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.38 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (m, 2H, Ar); 7.96 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.06 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.77 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.08 (s, 1H, Ar); 9.24 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 415.2. MP > 250℃.
化合物4 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000054
化合物4を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びチエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のメタノール中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物4を黄色固体として収率73%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.13 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.31 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.85 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 415.1. MP > 250℃.
化合物5 (2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000055
化合物5を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びピコリン酸から出発して調製した。HCl塩を、1当量のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物5を黄色固体として収率84%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.13 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.66 (m, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.08 (t, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.43 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.76 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.85 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 359.2. MP > 250℃.
参照化合物6 (2-ピリジン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000056
化合物6(参照)を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びニコチン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物6を白色固体として収率60%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (dd, J 8.1, 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.04 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.46 (m, 3H, Ar); 8.92 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 359.2. MP > 250℃.
化合物7 (2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000057
化合物7を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び4-メトキシピコリン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物7を白色固体として収率86%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.01 (s, 3H, CH3-O); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (m, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.03 (m, 3H, Ar); 8.60 (d, J 5.8 Hz, 1H, Ar); 8.84 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 389.1. MP > 250℃.
化合物8 (2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000058
化合物8を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び5-フルオロピコリン酸から出発して調製した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物8を黄色固体として収率42%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.00 (m, 3H, Ar); 8.48 (dd, J 8.8, 4.5 Hz, 1H, Ar); 8.75 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 377.1. MP > 250℃.
化合物9 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000059
化合物9を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び4-トリフルオロメチルピコリン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物9を白色固体として収率69%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.04 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.82 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 9.03 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.10 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 427.1. MP = 239-245℃.
化合物10 (6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000060
化合物10を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び5-トリフルオロメチルピコリン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のMeOH中HClを遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮乾固及びEt2O中での粉砕によって得た。化合物10を黄色固体として収率45%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.3, 6.1 Hz, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.57 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.47 (dd, J 8.5, 1.8 Hz, 1H Ar); 8.59 (d, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 8.79 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.11-9.12 (m, 1H, Ar); 12.06 (bs, 1H, NH). HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 427.4. MP > 250℃.
化合物11 (2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン二塩酸塩)
Figure 2022511236000061
化合物11を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び4-メチルピリジン-2-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のMeOH中HClを遊離塩基のMeOH及びジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固及びEt2O中での粉砕によって得た。化合物11を黄色固体として収率51%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (tt, J 7.1, 5.9 Hz, 2H, CH2); 2.47 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.1 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 2.3 Hz; 1H, Ar); 7.48 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.2 Hz, 2H Ar); 8.23 (s, 1H, Ar); 8.60 (d, J 4.5 Hz, 1H, Ar); 9.83 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar). NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP = 175-250℃.
化合物12 (2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン二塩酸塩)
Figure 2022511236000062
化合物12を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び6-メチルピリジン-2-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のMeOH中HClを遊離塩基のMeOH及びジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固及びEt2O中での粉砕によって得た。化合物12を黄色固体として収率34%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.27 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.42 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.56 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H Ar); 7.95 (t, J 7.7 Hz, 1H Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.22 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 373.3. MP > 250℃.
化合物13 (2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン二塩酸塩)
Figure 2022511236000063
化合物13を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び5-メチルピラジン-2-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のMeOH中HClを遊離塩基のMeOH及びジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固及びEt2O中での粉砕によって得た。化合物13を黄色固体として収率18%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.15 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 2.56 (s, 3H, CH3); 3.02 (t, J 7.5Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.37 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 8.73 (d, J 5.6 Hz, 2H, Ar); 9.34 (s, 1H, Ar); 12.00 (bs, 1H, NH). HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 374.3. MP > 250℃.
化合物14 (2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000064
化合物14を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(MeOH中1.25M)を遊離塩基のMeOH及びジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固及びEt2O中での粉砕によって得た。化合物14を黄色固体として収率47%で得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD): 2.35 (tt, J 7.8, 5.9 Hz, 2H, CH2); 3.24 (t, J 7.8 Hz, 2H, CH2); 4.24 (t, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 7.46 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H Ar); 7.64 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.75 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.80 (s, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 461.2. MP =134-250℃.
化合物15 (2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000065
化合物15を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びリチウム4-クロロピリジン-2-カルボキシレートから出発し、3当量のベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを使用して調製した。HCl塩を、過剰のEt2O中HClを遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物15を黄色固体として収率68%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.2, 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.09 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.56 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77-7.80 (m, 2H, Ar); 7.96 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar); 8.41 (d, J 2.0 Hz, 1H Ar); 8.72 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 6.2 Hz, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 393.3. MP = 232-241℃.
リチウム4-クロロピリジン-2-カルボキシレートを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000066
メチル4-クロロピリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.29mmol)のTHF(0.5mL)及び水(0.5mL)中サスペンションに、LiOH(14mg、0.58mmol)を添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して、生成物(定量的収率)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7.53 (dd, J 5.4, 2.3 Hz; 1H, Ar); 7.92 (dd, J 2.3, 0.5 Hz; 1H, Ar); 8.43 (dd, J 5.4, 0.5 Hz; 1H, Ar).
化合物16 (2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン二塩酸塩)
Figure 2022511236000067
化合物16を化合物15の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びリチウム4-エチルピリジン-2-カルボキシレートから出発して調製した。HCl塩を、過剰のEt2O中HClを遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得た。化合物16を褐色固体として収率38%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.33 (t, J 7.4 Hz, 3H, CH3); 2.29 (tt, J 7.7, 6.2 Hz, 2H, CH2); 2.85 (q, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.18 (t, J 7.7 Hz, 2H, CH2); 4.25 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.49-7.51 (m; 1H, Ar); 7.54-7.62 (m, 2H, Ar); 7.83-7.85 (m, 1H, Ar); 8.09 (d, J 6.3 Hz, 2H, Ar); 8.35 (bs, 1H Ar); 8.68-8.70 (m, 1H, Ar); 8.90 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 387.3.
リチウム4-エチルピリジン-2-カルボキシレートを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000068
メチル4-エチルピリジン-2-カルボキシレート(88mg、0.53mmol)のTHF(0.8mL)及び水(0.8mL)中サスペンションに、LiOH(26mg、1.07mmol)を添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して、生成物(定量的収率)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.67 (m, 2H, CH2); 7.28 (bs, 1H, Ar); 7.84 (bs, 1H, Ar); 8.31 (bs ,1H, Ar).
化合物17 (6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000069
化合物17を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のMeOH中HClを遊離塩基のMeOH及びジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固及びEt2O中での粉砕によって得た。化合物17を黄色固体として収率81%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (tt, J 7.5, 6.2 Hz, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); ); 7.45 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.58 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.14 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.35 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.64 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.79 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 11.94 (bs, 1H, NH). HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 427.3. MP = 238-250℃.
化合物18 (2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000070
化合物18を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び4-ブロモピリジン-2-カルボン酸から出発して調製した。化合物18をベージュ色固体として収率88%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.10 (tt, J 7.5, 6.3 Hz, 2H, CH2); 2.81 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.04 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.15 (dd, J 8.8, 3.0 Hz; 1H, Ar); 7.29 (dd, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 7.43 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (dd, J 5.3, 2.0 Hz, 1H Ar); 8.46 (d, J 5.9 Hz, 2H, Ar); 8.51 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.59 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar). NHシグナルは認められず. M/Z (M[81Br]+H)+ = 439.1. MP > 250℃.
化合物19 (2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン二塩酸塩)
Figure 2022511236000071
化合物19を化合物15の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及びリチウム4-シクロプロピルピリジン-2-カルボキシレートから出発して調製した。HCl塩を、過剰のEt2O中HClを遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物19を緑色固体として収率70%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.88-1.00 (m, 2H, CH2); 1.17-1.21 (m, 2H, CH2); 2.12-2.26 (m, 3H, CH2 + CH); 3.10 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.28-7.59 (m, 3H, Ar); 7.73-7.83 (m, 1H, Ar); 7.97-8.05 (m, 2H, Ar); 8.09-8.18 (m, 1H, Ar); 8.50-8.60 (m, 1H, Ar); 8.78-8.88 (m, 2H, Ar). NH及びHCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 399.3. MP = 110-156℃.
リチウム4-シクロプロピルピリジン-2-カルボキシレートを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000072
メチル4-シクロプロピルピリジン-2-カルボキシレート(131mg、0.69mmol)のTHF(1.2mL)及び水(1.2mL)中サスペンションに、LiOH(34mg、1.43mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固して、生成物(142mg、定量的収率)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.81 (s, 2H, CH2); 1.08 (s, 2H, CH2); 1.99 (s, 1H, CH); 7.14 (bs, 1H, Ar); 7.56 (bs, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar).
メチル4-シクロプロピルピリジン-2-カルボキシレートを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000073
不活性雰囲気下、メチル4-ブロモピリジン-2-カルボキシレート(150mg、0.69mmol)を乾燥ジオキサン(5 mL)に溶解した。ヨウ化銅(26mg、0.14mmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(56mg、0.07mmol)を添加し、続いてシクロプロピル臭化亜鉛(THF中0.5M、4.0mL、2.08mmol)を添加した。次いで、反応混合物を80℃にて2時間撹拌した。次いで、この混合物を水と酢酸エチルとに分配し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、in vacuoで濃縮して、メチル4-シクロプロピルピリジン-2-カルボキシレート(定量的収率)を赤色油として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.85 (tt, J 4.5, 6.7 Hz, 2H, CH2); 1.11 (m, 2H, CH2); 2.07 (m, 1H, CH); 3.86 (s, 3H, CH3); 7.32 (dd, J 1.7, 5.1 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 1.7 Hz, 1H Ar); 8.50 (d, 5.1 Hz, 1H, Ar).
参照化合物20 (2-(3-クロロフェニル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000074
化合物20(参照)を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び3-クロロ安息香酸から出発して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中1.25M)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物20を白色固体として収率5%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.41 (dd, J 2.9, 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.53 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (t, 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.65 (qd, J 1.1, 8.0 H, 1H, Ar); 7.72 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.13 (td, J 1.3, 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.23 (t, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.82 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 12.58 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 392. MP > 250℃.
参照化合物21 (6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000075
化合物21(参照)を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び3-(トリフルオロメチル)安息香酸から出発して調製した。生成物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中1.25M)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物21を白色固体として収率15%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (q, J 6.9 Hz, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.18 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.42 (dd, J 3.0, 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.54 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (t, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.52 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 12.73 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 426. MP > 250℃.
化合物22 (2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000076
化合物22を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド及び2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮によって得た。化合物22を黄色固体として収率83%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 2.54 (s, 3H, CH3); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.17 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.40 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.7 Hz, 2H, Ar); 8.84 (m, 3H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 363.1. MP > 250℃.
(実施例2)
化合物23 (6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000077
工程1:
2-ニトロ-5-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ベンズアミドを実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び2-ピリジン-3-イル-エタノールから出発して調製した。これを白色粉末として収率31%で得た。
Figure 2022511236000078
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.11 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2); 4.40 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-O); 7.07 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.15 (dd, J 9.0, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 7.8, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.64 (bs, 1H, NH); 7.78 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (bs, 1H, NH); 8.03 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.45 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.56 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 288.1.
工程2:
2-アミノ-5-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ベンズアミドを実施例1、工程3の手順に従って調製して、ベージュ色固体として収率86%で単離した。
Figure 2022511236000079
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.01 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-C); 4.12 (t, J 6.6 Hz, 2H, CH2-O); 6.15 (bs, 2H, NH2); 6.63 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 6.83 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.04 (bs, 1H, NH); 7.11 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.35 (dd, J 7.7, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.71 (bs, 1H, NH); 7.74 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 8.44 (dd, J 4.8, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.54 (d, J 1.7 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 258.1.
工程3:
化合物23を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮によって得た。化合物23を黄色固体として収率80%で得た。
Figure 2022511236000080
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.49 (t, J 6.0 Hz, 2H, CH2); 4.54 (t, J 6.0 Hz, 2H, CH2-O); 7.57 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.13 (dd, J 8.1, 5.7 Hz, 1H, Ar); 8.19 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.76 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 8.81 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 401.0. MP > 250℃.
(実施例3)
化合物24 (6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000081
工程1:
2-ニトロ-5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)ベンズアミドを実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び4-ブロモベンジルアルコールから出発して調製した。これを黄色固体として収率63%で得た。
Figure 2022511236000082
M/Z (M[79Br]+H)+ = 351.0.
工程2:
2-アミノ-5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)ベンズアミドを実施例1、工程3の手順に従って調製し、淡黄色固体として収率55%で単離した。
Figure 2022511236000083
M/Z (M[79Br]+H)+ = 321.0.
工程3:
化合物24を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。化合物24をベージュ色固体として収率69%で得た。
Figure 2022511236000084
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 5.16 (s, 2H, CH2-O); 7.24 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.53 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.67 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.05 (s, 1H, Ar); 9.18 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず. M/Z (M[79Br]+H)+ = 364.0. MP > 250℃.
(実施例4)
化合物25 (tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート)、化合物26 (6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物27 (6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000085
工程1:
3-(4-ニトロ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル を実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び1-boc-3-ヒドロキシアゼチジンから出発して調製した。これを黄色油として収率94%で得た。
Figure 2022511236000086
M/Z (M+Na)+ = 360.1.
工程2:
3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例1、工程3の手順に従って調製し、淡黄色固体として収率94%で単離した。これを次の工程への粗生成物とした。
Figure 2022511236000087
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (s, 9H, tert-ブチル); 3.76 (m, 2H, 2 CH); 4.24 (m, 2H, 2 CH); 4.87 (m, 1H, CH); 6.21 (bs, 2H, NH2); 6.65 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 6.78 (dd, J 8.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 6.97 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.08 (bs, 1H, NH); 7.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+Na)+ = 330.1.
工程3:
3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル25を実施例1、工程4の手順に従って、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及びピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発して調製した。これを緑色固体として収率50%で得た。
Figure 2022511236000088
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.45 (s, 9H, tert-ブチル); 3.91 (m, 2H, 2 CH); 4.40 (m, 2H, 2 CH); 5.21 (m, 1H, CH); 6.90 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.11 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.94 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.54 (s, 1H, Ar); 9.37 (s, 1H, Ar); 11.11 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.1. MP > 250℃.
工程4:
0℃にて、3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル25(135mg、0.31mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、HCl(Et2O中2N、1.55mL)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、暗色の沈殿物をろ過によって回収し、ジクロロメタン中で粉砕し、真空下で乾燥した。6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール塩酸塩26(148mg、定量的収率)を純度70%(LC/MSのUV)で得、精製なしで次の工程への粗生成物とした。
Figure 2022511236000089
M/Z (M+H)+ = 334.1.
工程5:
不活性雰囲気下、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール塩酸塩26(148mg、0.40mmol)、4-ブロモピリミジン塩酸塩(156mg、0.80mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.60mmol)のエタノール(2.2mL)中サスペンションを、室温にて20時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製の暗色油をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物27(30mg、18%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000090
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 4.10 (m, 2H, 2 CH); 4.58 (m, 2H, 2 CH); 5.39 (m, 1H, CH); 6.50 (d, J 5.9 Hz, 1H, Ar); 6.86 (d, J 6.7 Hz, 1H, Ar); 7.06 (m, 1H, Ar); 7.48 (m, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.20 (d, J 5.9 Hz, 1H, Ar); 8.51 (m, 2H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.16 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 412.1. MP > 250℃.
(実施例5)
化合物28 (3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物29 (6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-4-オール2,2,2-トリフルオロアセテート)、及び化合物30 (6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000091
工程1:
3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル28を実施例1、工程4の手順に従って、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(440mg、0.94mmol)及びチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(252mg、1.41mmol)から出発して調製した。これを白色固体(430mg、定量的収率)として得た。
Figure 2022511236000092
M/Z (M+H)+ = 451.0.
工程2:
0℃にて、3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル28(430mg、0.95mmol)のジクロロメタン(5.0mL)中溶液に、TFA(750μL、9.60mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。ジエチルエーテル中で粉砕して、6-(アゼチジン-1-イウム-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-4-オール2,2,2-トリフルオロアセテート29(定量的収率)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000093
M/Z (M+H)+ = 350.9.
工程3:
0℃にて、6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-4-オール2,2,2-トリフルオロアセテート29(200mg、0.43mmol)とトリエチルアミン(180μL、1.29mmol)とのDMF(4.5mL)中混合物に、プロピオニルクロリド(40μL、0.43mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、氷水(20mL)に注入した。得られたベージュ色沈殿物をろ過によって回収し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物30(69mg、39%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000094
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.5 Hz, 3H, エチル); 2.12 (q, J 7.5 Hz, 2H, エチル); 3.86 (m, 1H, CH); 4.14 (m, 1H, CH); 4.34 (m, 1H, CH); 4.62 (m,1H, CH); 5.23 (m, 1H, CH); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (m, 2H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.81 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 406.9. MP > 250℃.
(実施例6)
化合物31 (6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)、及び化合物32 (6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000095
工程1:
5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ニトロ-ベンズアミドを実施例1、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-フルオロベンズアミド及び1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。これを黄色油として収率33%で得た。
Figure 2022511236000096
M/Z (M+H)+ = 308.1.
工程2:
5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-アミノ-ベンズアミドを実施例2、工程3の手順に従って調製し、黄色固体として収率85%で単離した。これを、精製なしで、次の工程で使用した。
Figure 2022511236000097
M/Z (M+Na)+ = 300.1.
工程3:
6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オールを実施例1、工程4の手順に従って、5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-アミノ-ベンズアミド及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。化合物31を黄色固体として収率88%で得た。
Figure 2022511236000098
M/Z (M+Na)+ = 379.1.
工程4:
化合物32を実施例5、工程3の手順に従って、化合物31から出発して調製し、白色固体として収率35%で得た。
Figure 2022511236000099
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.06 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 1.68 (m, 2H, 2 CH); 2.07 (m, 2H, 2 CH); 2.41 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 3.45 (m, 2H, 2 CH); 3.77 (m, 1H, CH); 3.95 (m, 1H, CH); 4.90 (m, 1H, CH); 7.58 (dd, J 8.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.17 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.36 (s, 1H, Ar); 11.83 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
(実施例7)
化合物33 (6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000100
工程1:
アントラニルアミド(2.2g、16.4mmol)の重炭酸ナトリウム(5%、0.1M、165mL)の水溶液中サスペンションに、ヨード(4.6g、18.0mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム(300mL)の飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した(3×300mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤として酢酸エチル/シクロヘキサンを使用して精製して、2-アミノ-5-ヨード-ベンズアミド(2.7g、63%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000101
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 6.54 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 6.70 (bs, 2H, NH2); 7.13 (bs, 1H, NH); 7.38 (dd, J 8.7, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.81 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 263.0.
工程2:
6-ヨード-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オールを実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-ヨード-ベンズアミド及びピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発して調製した。これを緑色固体として収率70%で得た。
Figure 2022511236000102
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 6.67 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 6.99 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 8.6, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.33 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 8.53 (s, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 289.0.
工程3:
不活性雰囲気下、封止したチューブ中で、6-ヨード-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール(50mg、0.13mmol)、ヨウ化銅(5mg、0.03mmol)、1,10-フェナントロリン(9mg、0.05mmol)及び炭酸セシウム(84mg、0.26mmol)の4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン(1.0mL)中サスペンションを、120℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を氷水(10mL)に注入し、得られた暗色の沈殿物をろ過によって回収した。これをDMSO(5mL)に溶解し、分取HPLCにより精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮によって得て、化合物33(9mg、16%)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000103
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.22 (m, 2H, CH2); 3.52 (m, 2H, CH2); 3.61 (m, 2H, CH2); 3.85 (m, 2H, CH2); 3.96 (m, 2H, CH2); 4.59 (m, 2H, CH2); 6.88 (bs, 1H, Ar); 7.08 (m, 1H, Ar); 7.53 (bs, 1H, Ar); 7.63 (m, 1H, Ar); 7.76 (bs, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, Ar); 8.53 (s, 1H, Ar); 9.36 (s, 1H, Ar); 11.30 (bs, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 392.0. MP = 165-173℃.
化合物34 (6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000104
化合物34を実施例7、工程3の手順に従って、6-ヨード-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-4-オール及び2-メトキシエタノールから出発して調製した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。化合物34を黄色固体として収率10%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.33 (s, 3H, CH3); 3.72 (m, 2H, CH2); 4.24 (m, 2H, CH2); 6.86 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.46 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.49 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.46 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 337.1. MP = 181-187℃.
化合物35 (6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000105
化合物35を実施例7の手順に従って、工程2においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸及び2-アミノ-5-ヨード-ベンズアミドから出発して調製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のMeOH中溶液に添加した後、濃縮によって得た。化合物35を白色固体として収率42%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.24 (m, 2H, CH2); 3.55 (m, 2H, CH2); 3.63 (m, 2H, CH2); 3.82 (m, 2H, CH2); 3.99 (m, 2H, CH2); 4.61 (m, 2H, CH2); 7.57 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.68 (s, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 9.16 (s, 1H, Ar); 9.32 (s, 1H, Ar); 11.15 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 409.0. MP > 250℃.
化合物36 (6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000106
化合物36を実施例7、工程3の手順に従って、6-ヨード-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オール及び2-メトキシエタノールから出発して調製した。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。化合物36を白色固体として収率22%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.37 (s, 3H, CH3); 3.75 (m, 2H, CH2); 4.28 (m, 2H, CH2); 7.49 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.63 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.07 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.11 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.41 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 354.1. MP = 209-213℃.
化合物37 (6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000107
化合物37を実施例7、工程3の手順に従って、6-ヨード-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オール及び3-ピリジンプロパノールから出発して調製した。これを分取HPLCにより精製し、HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物37を橙色固体として収率14%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.20 (m, 2H, CH2); 3.04 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.19 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 8.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.03 (dd, J 8.0, 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.12 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.57 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.15 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); NHシグナルは認められず; HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 415.0. MP = 149-154℃.
(実施例8)
参照化合物38 (3-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000108
0℃にて、水素化ナトリウム(油中60%分散体、24 mg、0.60mmol)のDMF(0.6mL)中サスペンションに、化合物3(50 mg、0.12mmol)のDMF(0.6mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃にて15分間撹拌した後、ヨードメタン(60μL、0.97mmol)を添加した、次いで、反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水(10mL)を添加した。得られた橙色の沈殿物をろ過によって回収し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得て、参照化合物38(11mg、21%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 3.49 (s, 3H, CH3); 4.20 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.10 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.28 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 429.1. MP > 250℃.
(実施例9)
化合物39 (4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物40 (6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物41 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000109
工程1:
5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(1.00g、5.43mmol)及び1-boc-4-ヒドロキシピペリジン(1.64g、8.15mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散体、869mg、21.7mmol)のサスペンションを添加した。この黄色サスペンションを室温にて1日、撹拌した後、水性塩化アンモニウム(100mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(603mg、30%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000110
M/Z (M-C4H7)+ = 310.
工程2:
4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(525mg、1.44mmol)のメタノール(60mL)中溶液を、10%木炭担持パラジウムCatCartを収容するH-Cube器具を通して圧送し、完全な水素流れが、水の電気分解によってH-Cubeのチャンバ内に生じた。流量を1mL/分に、温度を60℃に設定した。20分後、全ての反応混合物がH-Cubeを通過した。CatCartをメタノールで10分間洗浄した。この画分を減圧下で濃縮して、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(552 mg、定量的収率)を無色油として得た。
Figure 2022511236000111
M/Z (M-C4H7)+ = 280.
工程3:
4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (482mg、1.44mmol)の乾燥ジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(801μL、5.75mmol)及び塩化ピコリノイル塩酸塩(384mg、2.16mmol)を添加し、この無色溶液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-{3-カルバモイル-4-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(571mg、87%)を無色油として得た。
Figure 2022511236000112
M/Z (M-C4H7)+ = 310.
4-{3-カルバモイル-4-[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(520mg、1.18mmol)のメタノール(1mL)中溶液に、水酸化ナトリウム(5mL、5.00mmol)の1M水溶液を添加し、白色サスペンションを1時間、加熱還流した。黄褐色溶液を室温に冷却し、水(5mL)を白色サスペンションに添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物39 4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(268mg、54%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000113
M/Z (M+H)+ = 423.
工程4:
4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル39(250mg、0.59mmol)の乾燥メタノール(5mL)中サスペンションに、塩化水素(ジオキサン中4M、4.44mL、17.75mmol)の溶液を添加し、濁った黄色溶液を室温にて一晩撹拌した。ジエチルエーテルをこの黄色サスペンションに添加し、沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩40(266mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000114
M/Z (M+H)+ = 323.
工程5:
0℃にて、6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩40(234mg、0.59mmol)及びトリエチルアミン(330μL、2.37mmol)の乾燥ジクロロメタン(15mL)中溶液に、塩化アセチル(46μL、0.65mmol)の乾燥ジクロロメタン(5mL)中溶液を滴下添加し、この白色サスペンションを室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水性HCl(0.2N、50mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出し(3×25mL)、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物41(189mg、87%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000115
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.55 (m, 1H, CH); 1.68 (m, 1H, CH); 1.99 (m, 5H, CH3 + 2 CH); 3.26 (m, 1H, CH); 3.40 (ddd, J 13.3, 8.0, 3.4 Hz, 1H, CH); 3.71 (m, 1H, CH); 3.85 (m, 1H, CH); 4.84 (ddd, J 11.7, 7.9, 3.8 Hz, 1H, CH); 7.52 (dd, J 8.9, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.63 (m, 2H, Ar); 7.77 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.06 (td, J 7.7, 1.7 Hz, 1H, Ar); 8.42 (dt, J 8.0, 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.75 (ddd, J 4.8, 1.6, 0.9 Hz, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 365.
(実施例10)
化合物42 (4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物43 (6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物44 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000116
工程1:
0℃にて、1-boc-4-ピペリジンメタノール(1.40g、6.52mmol)の乾燥THF(30mL)中溶液に、tert-ブトキシドカリウム(1.60g、12.0mmol)を少量ずつ添加した。この黄色サスペンションを0℃にて15分間撹拌した後、5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(1.00g、5.43mmol)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した後、水性塩化アンモニウム(100mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.80g、87%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000117
M/Z (M+Na)+ = 402.0.
工程2:
4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.80g、4.74mmol)及び10%木炭担持パラジウム(505mg、0.47mmol)のエタノール(50mL)中サスペンションを、水素雰囲気(5バール)下に置き、室温にて3時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固して、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.75 g、定量的収率)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000118
M/Z (M+Na)+ = 372.5.
工程3:
化合物42を実施例1、工程4の手順に従って、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(400mg、1.14mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(241mg、1.26mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体(580mg、91%)として得た。
Figure 2022511236000119
M/Z (M+H)+ = 505.0.
工程4:
化合物43を実施例4、工程4の手順に従って、化合物42(300mg、0.59mmol)から出発して調製した。Et2O中で粉砕して、化合物43(280mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000120
M/Z (M+H)+ = 404.9.
工程5:
0℃にて、化合物43(110mg、0.25mmol)及びトリエチルアミン(100μL、0.75mmol)の乾燥DMF(2.5mL)中溶液に、塩化アセチル(27μL、0.38mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、水(50mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物44(40mg、36%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000121
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (m, 1H, CH); 1.30 (m, 1H, CH); 1.82 (m, 1H, CH); 2.04 (m, 1H, CH); 2.00 (s, 3H, CH3); 2.06 (m, 1H, CH); 2.57 (m, 1H, CH); 3.07 (m, 1H, CH); 3.86 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.42 (m, 1H, CH); 7.49 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 8.03 (dd, J 5.1, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.60 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.09 (br s,1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.0. MP = 197-199℃.
化合物45 (tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート)
Figure 2022511236000122
化合物45を実施例10、工程1～3の手順に従って、工程3においてチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸から出発して調製した。これをベージュ色固体として得た。
M/Z (M+H)+ = 493.0
化合物46 (6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000123
化合物46を実施例10、工程4の手順に従って、化合物45から調製した。これを黄色固体(130mg、定量的収率)として得た。
M/Z (M+H)+ = 392.9
化合物47 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000124
化合物47を実施例10、工程5の手順に従って、化合物46から出発して調製し、生成物(21mg、33%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.23 (m, 2H, 2 CH); 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.00 (s, 3H, CH3); 2.06 (m, 1H, CH); 2.57 (m, 1H, CH); 3.07 (m, 1H, CH); 3.86 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.42 (m, 1H, CH); 7.49 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
化合物48 (6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000125
化合物48を実施例10の手順に従って、工程5において塩化プロピオニル及び化合物46から出発して調製し、生成物(34mg、52%)を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.99 (t, J 7.5 Hz, 3H, エチル); 1.22 (m, 2H, 2 CH); 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.07 (m,1H, CH); 2.32 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 2.60 (m, 1H, CH); 3.03 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 1H, CH); 4.01 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 1H, CH); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.58 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 449.0. MP = 234-239℃.
(実施例11)
化合物49 (3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物50 (6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物51 (6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000126
工程1:
3-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例10、工程1の手順に従って、1-boc-3-ピロリジノール(610mg、3.26mmol)及び5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(500mg、2.71mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体(700mg、73%)として得た。
Figure 2022511236000127
M/Z (M+Na)+ = 374.0.
工程2:
3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例10、工程2の手順に従って、3-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700mg、1.99mmol)から出発して調製した。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(700 mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000128
M/Z (M+Na)+ = 344.0.
工程3:
化合物49を実施例1、工程4の手順に従って、3-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(350mg、1.09mmol)及びチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(240mg、1.20mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体 (317mg、62%)として得た。
Figure 2022511236000129
M/Z (M+H)+ = 465.0.
工程4:
化合物50を実施例10、工程4の手順に従って、化合物49(277mg、0.60mmol)から出発して調製した。これを黄色固体(247mg、定量的収率)として得た。
Figure 2022511236000130
M/Z (M+H)+ = 365.0.
工程5:
化合物51を実施例10、工程5の手順に従って、化合物50(100mg、0.25mmol)から出発して調製した。これを白色固体(50mg、50%)として得た。
Figure 2022511236000131
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99 (s, 3H, CH3); 2.21 (m, 2H, 2 CH); 3.58 (m, 2H, 2 CH); 3.67 (m, 2H, 2 CH); 5.22 (m, 1H, CH-O); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.93 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.79 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 407.0. MP > 250℃.
(実施例12)
化合物52 (4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物53 (6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物54 (6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000132
工程1:
5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(300mg、1.63mmol)、1-boc-ピペラジン(364mg、1.95mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(620μL、3.58mmol)のDMA(16mL)中溶液を、130℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を塩化アンモニウム(200mL)の水溶液に注入し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(600mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000133
M/Z (M+Na)+ = 372.9.
工程2:
4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを実施例10、工程2の手順に従って、4-(3-カルバモイル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(468mg、67%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000134
M/Z (M+H)+ = 320.1.
工程3:
化合物52を実施例1、工程4の手順に従って、4-(4-アミノ-3-カルバモイル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(390mg、1.15mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(241mg、1.26mmol)から出発して調製した。これを黄色固体(400mg、86%)として得た。
Figure 2022511236000135
M/Z (M+H)+ = 476.2.
工程4:
化合物53を実施例10、工程4の手順に従って、4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル52(400mg、0.84mmol)から出発して調製した。これを赤色固体(400mg、定量的収率)として得た。
Figure 2022511236000136
M/Z (M+H)+ = 376.0.
工程5:
化合物54を実施例10、工程5の手順に従って、化合物53(100mg、0.24mmol)及び塩化プロピオニル(32μL、0.36mmol)から出発して調製して、生成物(65mg、62%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000137
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.02 (t, J 7.3 Hz, 3H, エチル); 2.38 (q, J 7.3 Hz, 2H, エチル); 3.37 (m, 4H, 2 CH2); 3.64 (m, 4H, 2 CH2); 7.50 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (dd, J 2.7, 9.4 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 9.4 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.59 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 11.89 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.0. MP > 250℃.
(実施例13)
化合物55 (4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)、化合物56 (6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)、及び化合物57 (6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000138
工程1:
不活性雰囲気下、0℃にて、亜鉛末(126mg、8.24mmol)の乾燥DMA(0.7mL)中サスペンションに、トリメチルシリルクロリド(28μL、0.22 mmol)及び1,2-ジブロモエタン(20μL、0.23mmol)を続けて添加した。得られたスラリーを室温にて15分間撹拌した後、tert-ブチル-4-ヨードピペリジン-1-カルボキシレート(770 mg、2.47 mmol)の乾燥DMA(2.1mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(350mg、0.98mmol)の乾燥DMA(9.0mL)中溶液、ヨウ化銅(19mg、0.10mmol)及びPd-PEPPSI-IPentCl-o-ピナコリン(41mg、0.05mmol)を、反応混合物に添加し、次いでこれを80℃にて16時間加熱した。反応混合物を冷水(50mL)に注入し、得られた灰色沈殿物をろ過によって回収した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製し、4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル55(350mg、77%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000139
M/Z (M+H)+ = 463.0.
工程2:
化合物56を実施例10、工程4の手順に従って、化合物55(350mg、0.76mmol)から出発して調製した。これを褐色固体(150mg、50%)として得た。
Figure 2022511236000140
M/Z (M+H)+ = 362.9.
工程3:
化合物57を実施例10、工程5の手順に従って、化合物55(75mg、0.19mmol)及び塩化アセチル(20μL、0.28mmol)から出発して調製して、生成物(15mg、20%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000141
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.50 (m, 1H, CH); 1.69 (m, 1H, CH); 1.88 (m, 2H, 2 CH); 2.05 (s, 3H, CH3); 2.63 (m, 1H, CH); 2.98 (m, 1H, CH); 3.17 (m, 1H, CH); 3.96 (m, 1H, CH); 4.57 (m, 1H, CH); 7.78 (m, 3H, Ar); 8.03 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 240-247℃.
(実施例14)
化合物58 (6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000142
工程1:
2-ニトロ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミドを実施例10、工程1の手順に従って、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1-オール及び5-フルオロ-2-ニトロベンズアミド(200mg、1.09mmol)から出発して調製した。生成物(273mg、85%)を、精製なしで、橙色油として得た。
Figure 2022511236000143
M/Z (M+H)+ = 295.0.
工程2:
2-アミノ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミド(273mg、0.93mmol)を実施例10、工程2の手順に従って、2-ニトロ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミドから出発して調製した(246mg、定量的収率)。
Figure 2022511236000144
M/Z (M+H)+ = 265.0.
工程3:
化合物58を実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-ベンズアミド(60mg、0.23mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(48mg、0.25mmol)から出発して調製した。これを黄色固体(32mg、44%)として得た。
Figure 2022511236000145
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.25 (m, 2H, 2 CH); 1.68 (m, 5H, 5 CH); 3.29 (m, 2H, 2 CH); 3.84 (m, 2H, 2 CH); 4.12 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.27 (dd, J 8.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.65 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.65 (s, 1H, Ar); 8.95 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar). NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 420. MP > 250℃
(実施例15)
化合物59 (6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000146
工程1:
3-フルオロ-4-ピリジンカルバルデヒド(500mg、3.99mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、(カルブエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(1.5g、4.40mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(760mg、97%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000147
M/Z (M+H)+ = 195.8.
工程2:
乾燥条件下、0℃にて、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(760mg、3.89mmol)のエタノール(20mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.47g、38.9mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.47g、38.9mmol)の第2の添加を実現して完全な転換を得た。反応混合物を氷水(50mL)中に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(272mg、45%)を無色油として得た。
Figure 2022511236000148
M/Z (M+H)+ = 155.9.
工程3:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-キナゾリン-4-オン(125mg、0.35mmol)、3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(271mg、1.74mmol)、炭酸セシウム(340mg、1.05mmol)及びRockPhosプレ触媒(30mg、0.04mmol)のジオキサン(3.5mL)中混合物を、封止した反応器中、100℃にて20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(20mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×25mL)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物59(20mg、13%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000149
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.88 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.17 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (m, 2H, Ar); 7.56 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 9.0 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.35 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.48 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.0. MP = 240-247℃.
化合物60 (6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000150
化合物60を実施例15の手順に従って、工程1において4-(メチルスルホニル)ベンズアルデヒドから出発して精製した。これを分取HPLCにより精製して、ベージュ色固体を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.14 (m, 2H, CH2); 2.92 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 3.19 (s, 3H, CH3); 4.15 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.49 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (m, 3H, Ar); 7.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (m, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 492.1. MP = 236-237℃.
化合物61 (6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000151
化合物61を実施例15の手順に従って、工程1においてピラジン-2-カルバルデヒドから出発して調製した。これを分取HPLCによって精製し、HCl塩を、過剰のHCl(MeOH中1.2N)を生成物のメタノール中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得た。化合物61を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.26 (m, 2H, CH2); 3.02 (t, J 7.3 Hz, 2H, CH2); 4.23 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.44 (dd, J 9.0, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 8.24 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.46 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 8.55 (m, 1H, Ar); 8.60 (m, 1H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 416.0. MP = 230-240℃.
化合物62 (6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000152
化合物62を実施例15の手順に従って、工程1において3-メトキシピリジン-4-カルバルデヒドから出発して調製した。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物62を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.16 (m, 2H, CH2); 3.00 (t, J 7.2 Hz, 2H, CH2); 4.00 (s, 3H, CH3-O); 4.18 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.43 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 7.93 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.51 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 445.1. MP = 250-251℃.
(実施例16)
化合物63 (6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000153
工程1:
3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステルを実施例15、工程1の手順に従って調製し、黄色固体として定量的収率で得た。
Figure 2022511236000154
M/Z (M+H)+ = 191.8.
工程2:
3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(785mg、4.13mmol)及び10%木炭担持パラジウム(439mg、0.41mmol)のエタノール(21mL)中サスペンションを、水素雰囲気(5バール)下に置き、室温にて1時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してろ過し、濃縮乾固して黄色油を得た。0℃にて、粗製の黄色油をTHF(20mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M、2.9mL、5.86mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を0℃にて1時間撹拌した後、NaOH(3N、0.5mL)の水溶液によって加水分解した。得られた沈殿物をろ過して除き、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮乾固して3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(560mg、95%)を褐色油として得た。
Figure 2022511236000155
M/Z (M+H)+ = 152.0.
工程3:
化合物63を実施例15、工程3の手順に従って、3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(380mg、2.51mmol)及び6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(150mg、0.42mmol)から出発して調製した。これを、分取HPLCにより精製し、HCl塩を、過剰のHCl(MeOH中1.2N)を生成物のメタノール中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得た。化合物63をベージュ色固体として収率33%で得た。
Figure 2022511236000156
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.23 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.04 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.22 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 7.45 (dd, J 8.8, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.60 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.70 (m, 1H, Ar); 7.77 (m, 3H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.59 (d, J 5.9 Hz, 1H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 428.9. MP > 250℃.
化合物64 (6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000157
化合物64を実施例16の手順に従って、工程1において4-オキサゾール-カルバルデヒドから出発して調製した。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、ベージュ色固体を収率27%で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.12 (m, 2H, CH2); 2.71 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.22 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.48 (dd, J 9.0, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.61 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.77 (m, 2H, Ar); 7.82 (m, 1H, Ar); 8.17 (s, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.40 (s, 1H, Ar); 11.38 (m, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 197-199℃.
(実施例17)
化合物65 (8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000158
工程1:
2-アミノ-3-メチル安息香酸(500mg、3.31mmol)のDMF(33mL)中溶液に、N-ブロモサクシニミド(618mg、3.47mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水(50mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-安息香酸(760mg、定量的収率)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000159
M/Z (M[79Br]+H)+ = 230.0.
工程2:
2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンズアミドを実施例1、工程1の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-安息香酸(720mg、3.13mmol)から出発して調製し、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンズアミド(570mg、79%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000160
M/Z (M[79Br]+H)+ = 229.0.
工程3:
0℃にて、塩化オキサリル(3.2mL、37.2mmol)、及び次いでDMF(46μL、0.60mmol)を、チエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(3.58g、20.00mmol)のジクロロメタン(200mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、濃縮乾固し、トルエンで2回、共蒸発させた。粗製の塩化アシルをジメチルアセトアミド(144mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(5.2mL、37.2mmol)及び2-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンズアミド(2.84g、12.4mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、水性NaOH(1N、74.4mL)を添加し、反応混合物を100℃にて1時間加熱した。次いで、このサスペンションを室温に冷却させ、NH4Cl(150mL)の飽和水溶液をゆっくりと添加した。得られたベージュ色固体をろ過によって回収し、水で完全に濯いだ。次いで、これをP2O5にわたりin vacuoで2日間乾燥して、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(2.53 g、55%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000161
M/Z (M[79Br]+H)+ = 372.0.
工程4:
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オンを実施例15、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(100mg、0.27mmol)及び4-ピリジンプロパノール(220mg、1.61mmol)から出発して得た。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得た。化合物65を黄色固体として収率28%で得た。
Figure 2022511236000162
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.22 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.11 (t, J 7.2Hz, 2H, CH2); 4.16 (t, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.32 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.8 Hz, 2H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.8 Hz, 2H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 429.5. MP > 250℃.
(実施例18)
化合物66 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000163
工程1:
6-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(225mg、0.71mmol)を実施例1、工程4の手順に従って、3-アミノ-6-クロロピリジン-2-カルボキサミド(130mg、0.76mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(204mg、1.14mmol)から出発して調製した。これをベージュ色固体として収率93%で得た。
Figure 2022511236000164
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 315.0.
工程2:
0℃にて、水素化ナトリウム(油中60%分散体、86mg、2.14mmol)を、4-ピリジン-プロパノール(234mg、1.70mmol)のDMF (4.0mL)中溶液に滴下添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後、6-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(224mg, 0.71mmol)を添加した。反応混合物100℃にて2時間加熱した後、塩化アンモニウム(40mL)の冷水溶液に注入した。褐色沈殿物をろ過によって回収し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得て、化合物66(46mg、14%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000165
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.48 (t, J 6.5Hz, 2H, CH2-O); 7.28 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (m, 2H, Ar); 8.13 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.84 (m, 2H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.46 (m, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z(M+H)+ = 416.0. MP = 231-238℃.
化合物67 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000166
化合物67を実施例17の手順に従って、工程1において4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸から出発し、工程3において塩化オキサリルの代わりにBOP/DIEAを使用して調製した(cf. 実施例19、工程2の手順)。これを白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.5Hz, 2H, CH2); 4.48 (t, J 6.5Hz, 2H, CH2-O); 7.30 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 8.05 (m, 1H, Ar); 8.08 (m, 2H, Ar); 8.20 (d, J 8.9Hz, 1H, Ar); 8.60 (m, 1H, Ar); 8.84 (m, 2H, Ar); 9.04 (m, 1H, Ar); 12.34 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP > 250℃.
(実施例19)
化合物68 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000167
工程1:
5-ブロモ-2-アミノニコチン酸(630mg、2.90mmol)、アンモニア(ジオキサン中0.5M、12.0mL、5.80mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.65g、4.35mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.30mL、7.54mmol)の無水ジクロロメタン(15.0mL)中溶液を、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水性塩化アンモニウム(70mL)に注入し、酢酸エチルで抽出した(2×100mL)。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-アミノ-5-ブロモ-ニコチンアミド(426mg、69%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000168
M/Z (M[79Br]+H)+ = 212.2.
工程2:
6-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オンを実施例1、工程4の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-ニコチンアミド(213mg、0.99mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(208mg、1.09mmol)から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(112mg、30%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000169
M/Z (M[79Br]+H)+ = 371.0.
工程3:
化合物68を実施例15、工程3の手順に従って、6-ブロモ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン(42mg、0.11mmol)及び4-ピリジンプロパノール(91mg、0.66mmol)から出発し、工程3でジオキサンの代わりにトルエンを使用して得た。HCl塩を、過剰のHCl(MeOH中1.2N)を純粋な生成物のメタノール中溶液に添加した後、濃縮乾固によって得て、化合物68(9mg、18%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000170
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.24 (m, 2H, CH2); 3.12 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 4.27 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.94 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 8.03 (m, 2H, Ar); 8.07 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 8.71 (d, J 3.3 Hz, 1H, Ar); 8.83 (m, 2H, Ar); 9.06 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.47 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP > 250℃.
(実施例20)
化合物69 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000171
工程1:
5-アミノ-2-クロロ-イソニコチンアミドを実施例19、工程1の手順に従って、5-アミノ-2-クロロ-イソニコチン酸(370mg, 2.14mmol)から出発して調製し、生成物(313mg、85%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000172
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 172.3.
工程2:
6-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オンを実施例1、工程4の手順に従って、5-アミノ-2-クロロ-イソニコチンアミド(160mg、0.93mmol)及び4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(195 mg、1.02mmol)から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(118mg、37%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000173
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 326.9.
工程3:
化合物69を実施例19、工程3の手順に従って、6-クロロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(46mg、0.14mmol)及び4-ピリジンプロパノール(115mg、0.84mmol)から出発して得、化合物69(16mg、25%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000174
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 3.07 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.42 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.31 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.94 (m, 2H, Ar); 8.06 (m, 1H, Ar); 8.61 (m, 1H, Ar); 8.79 (m, 2H, Ar); 8.92 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.35 (bs, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 428.0. MP = 224-228℃.
(実施例21)
化合物70 (6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000175
工程1:
N-ブロモサクシニミド(427 mg、2.40 mmol)をメチル2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg、2.28mmol)のDMF(23mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、水性炭酸カリウム(100mL)に注入した。得られた沈殿物をろ過によって回収し、真空下で乾燥させて、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(615mg、82%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000176
M/Z (M[79Br]+H)+ = 298.0.
工程2:
水酸化リチウム(145mg、6.04mmol)を2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸メチルエステル(600mg、2.01mmol)のメタノール(3.0mL)及び水(3.0mL)中サスペンションに添加した。反応混合物を50℃にて1時間加熱した後、冷水中で希釈し、水性HCl(1N)でpH=1に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸(525mg、92%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000177
M/Z (M[79Br]+H)+ = 284.0.
工程3:
2-アミノ-5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミドを、実施例1、工程1の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-4-メチル-安息香酸(525mg、1.85mmol)から出発して、塩基としてジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを使用して調製した。生成物(428mg、82%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000178
M/Z (M[79Br]+H)+ = 283.0.
工程4:
6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オンを実施例17、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド(260mg、0.92mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(370mg、1.84mmol)から出発して調製した。ジクロロメタン中での粉砕により精製して、生成物(230mg、59%)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000179
M/Z (M[79Br]+H)+ = 426.0.
工程5:
化合物70を実施例19、工程3の手順に従って、6-ブロモ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン(100mg、0.25mmol)及び4-ピリジンプロパノール(208mg、1.52mmol)から出発して得、化合物70(46mg、35%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000180
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.25 (m, 2H, CH2); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.33 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.79 (m, 2H, Ar); 7.99 (m, 2H, Ar); 8.06 (m, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.83 (m, 2H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 483.0. MP > 250℃.
(実施例22)
化合物71 (5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000181
工程1:
0℃にて、濃縮硝酸(240μL、5.67mmol)を2-クロロ-3-フルオロ安息香酸(900mg、5.16mmol)の濃縮硫酸(50 mL)中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、氷及び水(100mL)に注入し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-安息香酸(1.2g、所望の位置異性体の純度65%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000182
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 219.5.
工程2:
2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-ベンズアミドを実施例21、工程3の手順に従って、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-安息香酸(1.1g、5.16mmol)から出発して得、生成物(400mg、35%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000183
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 218.5.
工程3:
2-クロロ-6-ニトロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミドを実施例10、工程1の手順に従って、2-クロロ-3-フルオロ-6-ニトロ-ベンズアミド(400mg、1.83mmol)及び4-ピリジン-プロパノール(251mg、1.83mmol)から出発して調製して、生成物(320mg、52%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000184
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 335.5.
工程4:
0℃にて、鉄粉(299mg、5.36mmol)を、2-クロロ-6-ニトロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(300mg、0.89mmol)のメタノール(9.0mL)中溶液に添加した。HCl(37%、2.0mL)の水溶液を滴下添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。0℃にて、反応混合物を水性炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、6-アミノ-2-クロロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(125mg、46%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000185
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 305.5.
工程5:
化合物71を実施例17、工程3の手順に従って、6-アミノ-2-クロロ-3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンズアミド(125mg、0.41mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(120mg、0.61mmol)から出発して調製した。これを、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を生成物のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得て、化合物71(64mg、35%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000186
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.32 (m, 2H, CH2); 3.20 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.31 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.82 (m, 3H, Ar); 8.05 (m, 2H, Ar); 8.36 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.88 (m, 2H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.52 (s, 1H, Ar); HCl塩シグナルは認められず; NHシグナルは認められず. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 449.5. MP > 250℃.
(実施例23)
化合物72 (8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000187
工程1:
N-ブロモサクシニミド(1.09g、6.12mmol)を2-アミノ-3-クロロ-安息香酸(1.0g、5.82mmol)のDMF(30mL)中溶液に添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水に注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(2.9 g、定量的収率)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000188
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 252.4.
工程2:
2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-ベンズアミドを実施例21、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(1.46g、5.82mmol)から出発して得た。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(815mg、56%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000189
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 251.5.
工程3:
不活性雰囲気下、リチウムチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(790mg、3.93mmol)のジクロロメタン(20mL)及びDMF(15μL)中溶液に、塩化オキサリル(515μL、5.89mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、これを濃縮乾固し、トルエンで2回、共蒸留した。得られた固体残渣を、2-アミノ-5-ブロモ-3-クロロ-ベンズアミド(490mg、1.96mmol)と一緒にDMA(20mL)に溶解した。トリエチルアミン(821μL、5.89mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、水(11.8mL、11.78mmol)中NaOH 1Nを添加し、混合物を110℃にて1時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた沈殿物をろ過し、水中で粉砕し、in vacuoで乾燥して、生成物(510mg、66%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000190
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 426.0.
工程4:
6-ブロモ-8-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(540mg、1.38mmol)の乾燥DMF(14mL)中サスペンションを、1分間、超音波処理した後、水素化ナトリウム(油中60%サスペンション、110mg、2.75mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.73mL、4.13mmol)をゆっくりと添加した。反応器を封止し、10分間、超音波処理し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、氷及び水性重炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、6-ブロモ-8-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(575mg、80%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000191
M/Z (M[35Cl][79Br]+H)+ = 524.5.
工程5:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-クロロ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(500mg、0.96mmol)、ビスピナコレート二ホウ素(422 mg、1.43mmol)、酢酸カリウム(282mg、2.87mmol)及びPd(PPh3)4(111mg、0.10mmol)のジオキサン(10mL)中サスペンションを、100℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸(0.33mL、5.74mmol)及び過酸化水素(水中30%、0.18mL、5.74mmol)を添加し、反応混合物を室温にて48時間撹拌した後、水性重炭酸ナトリウムに注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(242mg、50%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000192
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 460.6.
工程6:
封止したバイアル中で、8-クロロ-6-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(140mg、0.30mmol)、トリフェニルホスフィン(160mg、0.61mmol)、4-ピリジンプロパノール(83mg、0.61mmol)及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.12mL、0.61mmol)のジクロロメタン(3.0mL)中サスペンションを、40℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(151mg、定量的収率)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000193
M/Z (M[35Cl]+H)+ = 579.6.
工程7:
封止したバイアル中で、8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(40mg、0.07mmol)のジクロロメタン(1.8mL)中溶液に、HCl(MeOH中1.2N溶液、0.7mL)を添加した。反応混合物を50℃にて2時間加熱した後、真空下で濃縮した。固体残渣をジクロロメタン及びジエチルエーテル中で粉砕して、化合物72(18mg、53%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000194
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 3.08 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 4.20 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.54 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.64 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.81 (d, J 6.1 Hz, 2H, Ar); 8.94 (s, 1H, Ar); 9.46 (s, 1H, Ar); 12.03 (s, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M[35Cl]+H)+ = 449.6. MP > 250℃.
(実施例24)
化合物73 (8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000195
工程1:
不活性雰囲気下、8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(84mg、0.14mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(64mg、0.43mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.43mmol)及びXPhosプレ触媒世代3(12mg、0.014mmol)の水(140μL)及びジオキサン(1.4mL)中混合物を、80℃にて1時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(42mg、49%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000196
M/Z (M+H)+ = 585.7.
工程2:
化合物73を実施例23、工程7の手順に従って、8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(40mg、0.07mmol)から出発して調製して、生成物(10mg、30%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000197
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.89 (m, 2H, シクロプロピル); 1.18 (m, 2H, シクロプロピル); 2.20 (m, 2H, CH2); 3.09 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.19 (m, 1H, シクロプロピル); 4.15 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 6.79 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.36 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.5 Hz, 2H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 455.7. MP > 250℃.
(実施例25)
化合物74 (8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000198
工程1:
2-アミノ-5-ブロモ-3-エチル-ベンズアミドを実施例21、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-エチル-安息香酸(310mg、1.27mmol)から出発して得て、生成物(268mg、87%)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000199
M/Z (M[79Br]+H)+ = 243.5.
工程2:
6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オンを実施例23、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-エチル-ベンズアミド(260mg、1.07mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(396mg、1.58mmol)から出発して調製して、生成物(346mg、84%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000200
M/Z (M[79Br]+H)+ = 386.3.
工程3:
6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを実施例23、工程4の手順に従って、6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(340mg、0.88mmol)から出発して調製して、生成物(73mg、16%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000201
M/Z (M[79Br]+H)+ = 516.6.
工程4:
8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを実施例19、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-エチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(130mg、0.25mmol)及び4-ピリジンプロパノール(104mg、0.75mmol)から出発して得て、生成物(91mg、63%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000202
M/Z (M+H)+ = 573.7.
工程5:
化合物74を実施例23、工程7の手順に従って、8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(120mg、0.21mmol)から出発して調製して、生成物(70mg、57%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000203
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.33 (t, J 7.6 Hz, 3H, エチル); 2.22 (m, 2H, CH2); 3.11 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 3.16 (q, J 7.6 Hz, 2H, エチル); 4.17 (t, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.28 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 6.0 Hz, 2H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.84 (d, J 6.0 Hz, 2H, Ar); 8.93 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 443.6. MP > 250℃.
化合物75 (8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000204
化合物75を実施例25、工程1～4の手順に従って、工程1において2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ-安息香酸から出発し、続いて実施例36、工程7の手順に従って調製した。分取HPLCにより精製して、化合物75を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.11 (m, 2H, CH2); 2.80 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 4.15 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (dd, J 11.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.47 (d, J 5.4 Hz, 2H, Ar); 8.92 (m, 1H, Ar); 9.44 (m, 1H, Ar); 11.94 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.6.
(実施例26)
化合物76 (8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000205
工程1:
6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを実施例23、工程4の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン(実施例17から、825mg、2.29mmol)から出発して調製して、生成物(820mg、74%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000206
M/Z (M[79Br]+H)+ = 502.5.
工程2:
8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例15、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(75mg、0.15mmol)及び4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロピラン(104mg、0.89mmol)から出発して調製して、生成物(43mg、54%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000207
M/Z (M+H)+ = 538.7.
工程3:
化合物76を実施例23、工程7の手順に従って、8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(40mg、0.07mmol)から出発して調製して、生成物(27mg、81%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000208
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (m, 2H, 2 CH); 1.71 (m, 2H, 2 CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.35 (m, 2H, 2 CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 3.96 (d, J 6.4 Hz, 2H, CH2-O); 7.37 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 408.5.
化合物77 (8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000209
化合物77を実施例26、工程1及び2の手順に従って、工程2において2-(オキセタン-3-イル)エタノールから出発し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.13 (m, 2H, 2 CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.17 (m, 1H, CH); 4.07 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.39 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.70 (dd, J 7.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 7.33 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.5.
化合物78 (8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000210
化合物78を実施例26の手順に従って、工程2において2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エタノールから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.57 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.06 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.34 (t, J 7.8 Hz, 1H, CH); 3.64 (m, 1H, CH); 3.75 (ddd, J 8.3, 8.3, 4.5 Hz, 1H, CH); 3.85 (dd, J 8.3, 7.5 Hz, 1H, CH); 4.11 (m, 2H, 2 CH); 7.36 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.42 (s, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 408.6.
化合物79 (8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000211
化合物79を実施例26の手順に従って、工程2において2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (m, 2H, 2 CH); 1.66 (m, 2H, 2 CH); 1.72 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.30 (m, 1H, CH); 3.84 (m, 4H, 2 CH2); 4.14 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2); 7.37 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.6.
(実施例27)
化合物80 (8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000212
工程1:
6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程5の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(1.0g、1.99mmol)から出発し、触媒として、Pd(PPh3)4の代わりにPdCl2.dppfを使用して調製した。生成物(667mg、76%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000213
M/Z (M+H)+ = 440.7.
工程2:
8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程6の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(100mg、0.23mmol)及びテトラヒドロ-3-フランメタノール(46mg、0.45mmol)から出発し、DIADの代わりにDEADを使用して調製した。生成物(62mg、52%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000214
M/Z (M+H)+ = 524.7.
工程3:
化合物80を実施例23、工程7の手順に従って、8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(180mg、0.34mmol)から出発し、メタノール中HClの代わりにジエチルエーテル中HCl 2Nを使用し、生成物を、エタノール及びジエチルエーテル中での粉砕により精製して調製した。生成物(47 mg、定量的収率)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000215
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.70 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.68 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.5.
化合物80-R (R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000216
化合物80-Rを実施例27の手順に従って、工程2において(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタノールから出発して調製して、メタノール及びジエチルエーテル中で粉砕した後、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 1H, CH); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.73 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.0.
化合物80-S (S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000217
化合物80-Sを実施例27の手順に従って、工程2において(R)-テトラヒドロフラン-3-イルメタノールから出発して調製して、メタノール及びジエチルエーテル中で粉砕した後、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 1H, CH); 3.58 (dd, J 8.5, 5.6 Hz, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.81 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 394.0.
化合物81 (8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000218
化合物81を実施例27、工程1及び2の手順に従って調製し、工程2において5-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-2-オンから出発し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製した。分取HPLCにより精製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05-2.12 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3); 3.44 (dd, J 13.3, 3.7 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (五重線, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 5.3, 0.5 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.97 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.7. MP = 221-225℃.
化合物81-E1 ((R又はS)-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン)
Figure 2022511236000219
化合物81-E1を、CHIRALPAK(登録商標)IAカラム(5μm-250×4.6mm)上、溶出剤として二酸化炭素/(エタノール+1%ジエチルアミン)60/40を使用して化合物81をキラル分離して、第1に溶出するエナンチオマーを単離して得た。ジエチルエーテル中での粉砕により精製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.3, 3.6 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (五重線, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 240-245℃.
化合物81-E2 ((R又はS)-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン)
Figure 2022511236000220
化合物81-E2を、CHIRALPAK(登録商標)IAカラム(5μm-250×4.6mm)上、溶出剤として二酸化炭素/(エタノール+1%ジエチルアミン)60/40を使用して化合物81をキラル分離して、第2に溶出するエナンチオマーを単離して得た。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物をオフホワイト色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24-2.43 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.3, 3.6 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.3, 3.9 Hz, 1H, CH2); 5.04 (五重線, J 3.9 Hz, 1H, CH-O); 7.44 (dd, J 0.6, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.81 (dd, J 0.4, 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.96 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.44 (bs, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 245-250℃.
化合物82-R (R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000221
化合物82-Rを実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程2において(S)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンから出発し、続いて実施例36、工程7の手順に従って調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 2.13 (m, 1H, CH); 2.24 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 2.30 (m, 1H, CH); 2.36 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.37 (m, 1H, CH); 3.60 (m, 3H, 3CH); 5.18 (m, 1H, CH); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0.
(S)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000222
(S)-3-ヒドロキシピロリジン(500mg、5.74mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13.2mmol)のジエチルエーテル(28mL)中溶液に、塩化プロピオニル(0.50mL、5.74mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。遠心分離の後、上清を真空下で濃縮して、生成物(464mg、56%)を黄色油として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 1.74 (m, 1H, CH); 1.91 (m, 1H, CH); 2.20 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 3.25 (m, 2H, 2 CH); 3.46 (m, 2H, 2 CH); 4.26 (m, 1H, CH); 4.91 (d, J 3.6 Hz, 1H, OH).
化合物82-S (S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000223
化合物82-Sを化合物82-Rの手順に従って、工程2において(R)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンから出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.00 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 2.11 (m, 1H, CH); 2.13 (m, 1H, CH); 2.24 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 2.30 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.37 (m, 1H, CH); 3.60 (m, 3H, 3CH); 5.18 (m, 1H, CH); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.4.
(R)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オン(314mg、38%)を、(S)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンの手順を用いて、(R)-3-ヒドロキシピロリジンから出発して調製した。
Figure 2022511236000224
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.4 Hz, 3H, エチル); 1.82 (m, 1H, CH); 1.92 (m, 1H, CH); 2.18 (q, J 7.4 Hz, 2H, エチル); 3.25 (m, 2H, 2 CH); 3.46 (m, 2H, 2 CH); 4.22 (m, 1H, CH); 4.86 (d, J 3.6 Hz, 1H, OH).
化合物83-R (R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000225
化合物83-Rを化合物82-Rの手順に従って、工程2において(S)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-オールから出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.89 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.72 (m, 2H, 2 CH); 2.90 (m, 1H, Ar); 3.66 (m, 1H, CH); 4.47 (dt, J 9.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 4.58 (dt, J 6.5, 1.7 Hz, 2H, 2 CH); 5.05 (m, 1H, CH); 7.35 (m, 2H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0.
(S)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-オールを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000226
(S)-3-ヒドロキシピロリジン(500mg、5.74mmol)及び3-オキセタンオン(404μL、6.31mmol)のTHF(28mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.82g、8.61mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。ジクロロメタンでろ過した後、上清を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物(525mg、64%)を黄色油として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.55 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 1H, CH); 2.25 (m, 1H, CH); 2.40 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.67 (m, 1H, CH); 3.56 (m, 1H, CH); 4.19 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.70 (d, J 4.6 Hz, 1H, OH).
化合物83-S (S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000227
化合物83-Sを化合物82-Rの手順に従って、工程2において(R)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-オールから出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.89 (m, 1H, CH); 2.33 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.74 (m, 2H, 2 CH); 2.90 (m, 1H, Ar); 3.67 (m, 1H, CH); 4.48 (dt, J 9.9, 5.9 Hz, 2H, 2 CH); 4.58 (dt, J 6.5, 1.7 Hz, 2H, 2 CH); 5.05 (m, 1H, CH); 7.35 (m, 2H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (s, 1H, Ar); 9.42 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.4.
(R)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-オール(406mg、49%)を(S)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-オールの手順を用いて、(R)-3-ヒドロキシピロリジンから出発して調製した。
Figure 2022511236000228
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.54 (m, 1H, CH); 1.95 (m, 1H, CH); 2.25 (m, 1H, CH); 2.40 (m, 1H, CH); 2.52 (m, 1H, CH); 2.67 (m, 1H, CH); 3.56 (m, 1H, CH); 4.19 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.70 (d, J 4.6 Hz, 1H, OH).
化合物84 (8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000229
化合物84を実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程2において2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-エタノールから出発し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 (m, 4H, 2 CH2); 2.06 (m, 3H, 3CH); 2.67 (m, 5H, 5CH); 2.99 (m, 2H, 2 CH); 4.36 (m, 5H, CH3 + 2 CH); 7.19 (m, 1H, Ar); 7.50 (m, 2H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.09 (s, 1H, Ar); 10.98 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
2-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-エタノールを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000230
封止したバイアル中で、2-オキサ-7-アザスピロ[3,5]ノナンシュウ酸(100mg、0.46mmol)、炭酸カリウム(115mg、0.84mmol)及びブロモエタノール(30μL、0.42mmol)の乾燥アセトニトリル(1.5mL)中サスペンションを、90℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、サスペンションをろ過して除き、ろ液を真空下で濃縮して、生成物(80mg、定量的収率)を黄色油として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.83 (m, 2H, 2 CH); 2.01 (m, 3H, 3CH); 2.59 (bs, 1H, OH); 2.63 (m, 2H, 2 CH); 3.38 (m, 2H, 2 CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.79 (m, 1H, CH); 4.22 (m, 1H, CH); 4.41 (m, 4H, 2 CH2).
(実施例28)
化合物85 (8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)、及び化合物86 (8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000231
工程1:
4-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例23、工程6の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(325mg、0.74mmol)及びN-boc-4-ピペリジンメタノール(239mg、1.11mmol)から出発して調製して、生成物(186mg、39%)を無色油として得た。
Figure 2022511236000232
M/Z (M+H)+ = 637.8.
工程2:
0℃にて、4-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(166mg、0.26mmol)のジクロロメタン(1.5mL)中溶液に、TFA(0.40mL、5.20mmol)を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した後、水性炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、化合物85(84mg、79%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000233
M/Z (M+H)+ = 407.6.
工程3:
化合物85(40mg、0.10mmol)及び3-オキセタノン(18mg、0.24mmol)の乾燥1,2-ジクロロエタン(1.4mL)中溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(62mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温にて17時間撹拌した後、水性炭酸ナトリウムで処理し、ジジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物86(10mg、21%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000234
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (m, 2H, 2 CH); 1.80 (m, 4H, 2 CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 1H, CH); 3.41 (m, 2H, 2 CH); 3.97 (d, J 5.9 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 2H, 2 CH); 4.54 (m, 2H, 2 CH); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.76 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
(実施例29)
化合物87 (8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000235
化合物85(40mg、0.10mmol)の乾燥THF(4.0mL)中溶液に、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)及び塩化プロピオニル(13μL、0.15mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、化合物87(10mg、21%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000236
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.99 (t, J 7.3 Hz, 3H, エチル); 1.21 (m, 4H, 2 CH2); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.33 (q, J 7.3 Hz, 2H, エチル); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 1H, CH); 3.98 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.44 (m, 1H, CH); 7.38 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.72 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
化合物88 (6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000237
化合物88を実施例29の手順に従って、塩化プロピオニルの代わりにメタンスルホニルクロリドから出発して調製して、化合物88を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (m, 1H, CH); 1.40 (m, 2H, 2 CH); 1.92 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.76 (m, 2H, 2 CH); 2.86 (s, 3H, CH3); 3.61 (m, 2H, 2 CH); 4.01 (d, J 6.1 Hz, 2H, CH2O); 7.38 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 485.7.
(実施例30)
化合物89 (8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000238
工程1:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(200mg、0.40mmol)、炭酸セシウム(648mg、1.99mmol)及び2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(173mg、0.80mmol)の乾燥トルエン(4.0mL)中サスペンションに、RuPhosプレ触媒世代4(34mg、0.04mmol)を添加し、反応混合物を90℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(182mg、83%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000239
M/Z (M+H)+ = 549.8.
工程2:
8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(179mg、0.33mmol)のTHF(1.6mL)中溶液に、THF(1.6mL、1.63mmol)中フッ化テトラブチルアンモニウム1Mを添加し、反応混合物を70℃にて23時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で2回洗浄した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。エタノール及びエチルエーテル中での粉砕により精製して、化合物89(101mg、74%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000240
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.91 (m, 4H, 2 CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.24 (m, 4H, 2 CH2); 4.36 (s, 4H, 2 CH2); 7.34 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); 9.41 (s, 1H, Ar); 11.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 418.9.
化合物90 (8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクト-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000241
化合物90を実施例30の手順に従って、工程1において6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタンヘミオキサレートから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.18 (t, J 6.9 Hz, 2H, 2 CH); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.76 (t, J 6.9 Hz, 2H, 2 CH); 3.84 (s, 2H, 2 CH); 3.93 (AB系, J 7.5 Hz, 4H, 2 CH2); 6.90 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 6.93 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.26 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.40 (s, 1H, Ar); 11.49 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.0.
化合物91 (8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデシ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000242
化合物91を実施例30の手順に従って、工程1において3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカンから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.47 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.62 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 3.29 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.58 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 7.33 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.91 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.51 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 447.7.
化合物92 (8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デシ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000243
化合物92を実施例30の手順に従って、工程1において7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカンから出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製し、ジエチルエーテル中で粉砕して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.62 (m, 2H, 2 CH); 1.69 (m, 2H, 2 CH); 1.79 (m, 1H, CH); 1.96 (m, 1H, CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.12 (d, J 10.0 Hz, 1H, CH); 3.40 (m, 5H, 5CH); 3.54 (m, 1H, CH); 3.65 (m, 1H, CH); 6.95 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.40 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.8.
化合物93 (8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デシ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000244
化合物93を実施例30の手順に従って、工程1において8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカンから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.58 (m, 4H, 2 CH2); 1.94 (t, J 7.0 Hz, 2H, 2 CH); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.29 (s, 2H, CH2); 3.43 (t, J 7.0 Hz, 2H, 2 CH); 3.64 (m, 4H, 2 CH2); 6.96 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.39 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.6.
化合物94 (6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000245
化合物94を実施例30の手順に従って、工程1において1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール及びBrettPhosプレ触媒世代1から出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.20 (s, 6H, 2 CH3); 2.61 (s, 3H, CH3); 3.06 (d, J 5.7 Hz, 2H, CH2); 4.51 (s, 1H, OH); 5.95 (t, J 5.7 Hz, 1H, NH); 7.07 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (s, 1H, Ar); 9.39 (s, 1H, Ar); 11.34 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 381.5.
(実施例31)
化合物95 (8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)、及び化合物96 (6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000246
工程1:
3-{2-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ]-エチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、実施例19、工程3の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(75mg、0.15mmol)及び1-N-boc-ピペリジン-3-エタノール(103mg、0.48mmol)から出発して調製して、生成物(71mg、73%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000247
M/Z (M+H)+ = 651.7.
工程2:
化合物95を実施例28、工程2の手順に従って、3-{2-[8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ]-エチル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して調製した。ジクロロメタン/メタノール(9:1)の溶液中での粉砕により精製して、生成物(37mg、81%)を橙色固体として得た。
Figure 2022511236000248
M/Z (M+H)+ = 421.6.
工程3:
化合物96を実施例29の手順に従って、化合物95から出発し、塩化プロピオニルの代わりに塩化アセチルを使用して調製した。ジエチルエーテル中での粉砕によって精製して、生成物を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000249
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (m, 2H, 2 CH); 1.26 (m, 1H, CH); 1.73 (m, 4H, 2 CH2); 1.98 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.05 (m, 2H, 2 CH); 3.67 (m, 1H, CH); 4.15 (m, 3H, 3CH); 7.37 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.71 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 463.7.
(実施例32)
化合物97 (6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000250
工程1:
6-ヒドロキシ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(62mg、0.14 mmol)、炭酸カリウム(58mg、0.42mmol)及び2-ブロモ-1-エタノール(45μL、0.63mmol)の乾燥アセトニトリル(2.0mL)中サスペンションを、100℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過して除き、ろ液を真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(67mg、定量的収率)を黄色油として得た。
Figure 2022511236000251
M/Z (M+H)+ = 484.6.
工程2:
0℃にて、6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(67mg、0.14mmol)及びトリエチルアミン(38μL、0.27mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中溶液に、メタンスルホニルクロリド(13μL、0.17mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、水性炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、メシル化した中間体を粗製の黄色油として得た。M/Z (M+H)+ = 562.5.
粗製の油、炭酸カリウム(57mg、0.41mmol)及び1-アセチルピペラジン(27mg、0.21mmol)の乾燥アセトニトリル(2.0mL)中サスペンションを、100℃にて48時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(11mg、13%)を黄色油として得た。
Figure 2022511236000252
M/Z (M+H)+ = 594.8.
工程3:
化合物97を実施例9、工程4及び5の手順に従って、6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(11mg、0.02mmol)から出発して調製して、生成物(4mg、42%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000253
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99 (s, 3H, CH3); 2.46 (m, 4H, 2 CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.79 (t, J 5.5 Hz, 2H, CH2); 3.44 (m, 4H, 2 CH2); 4.23 (t, J 5.5 Hz, 2H, CH2); 7.39 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.74 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 464.6.
(実施例33)
化合物98 (3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド)、及び化合物99 (8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000254
工程1:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(50mg, 0.10mmol)、ヨウ化銅(2mg、0.01mmol)及び2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)臭化エチル亜鉛(THF中0.5M溶液、0.30mL、0.15mmol)の乾燥DMA(0.7mL)中サスペンションに、PdCl2(dppf).CH2Cl2(4mg、0.005mmol)を添加し、反応混合物を80℃にて16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(43mg、83%)を褐色油として得た。
Figure 2022511236000255
M/Z (M+H)+ = 524.7.
工程2:
6-(2-[1,3]ジオキソラン-2-イル-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(43mg、0.08mmol)のジオキサン(0.7mL)中溶液に、水性HCl(3N、0.2mL)を添加し、反応混合物を70℃にて3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド98(25mg、87%)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000256
M/Z (M+H)+ = 350.5.
工程3:
化合物98(25mg、0.07mmol)、モルホリン(12μL、0.14mmol)及び酢酸(41μL、0.007mmol)のジクロロメタン(7.0mL)中サスペンションに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.11mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した後、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中でHClを使用して塩を形成して、化合物99(13mg、40%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000257
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.10 (m, 2H, 2 CH); 2.70 (s, 3H, CH3); 2.78 (t, J 7.4 Hz, 2H, CH2); 3.08 (m, 4H, 2 CH2); 3.44 (m, 2H, CH2); 3.77 (t, J 11.5 Hz, 2H, CH2); 3.95 (m, 2H, CH2); 7.64 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.90 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 10.68 (s, 1H, HCl塩); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.6.
(実施例34)
化合物100 (8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000258
工程1:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(389mg、0.77mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(206mg、1.54mmol)及び炭酸セシウム(753mg、2.31mmol)のジオキサン(7.7mL)及び水(0.40mL)中サスペンションに、PdCl2(dppf).CH2Cl2(63mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6-ビニル-3H-キナゾリン-4-オン(280mg、68%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000259
M/Z (M+H)+ = 450.1.
工程2:
8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-6-ビニル-3H-キナゾリン-4-オン(280mg、0.62mmol)の乾燥THF(6.2mL)中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.12mL、1.23mmol)を添加し、反応混合物を室温にて16時間撹拌した。0℃にて、水性水酸化ナトリウム(1.5N、31.5mL)を、次いで30%過酸化水素(21.0mL)を続けて添加し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、6-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(110mg、38%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000260
M/Z (M+H)+ = 468.0.
工程3:
8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例32、工程2の手順に従って、6-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(110mg、0.24mmol)及びモルホリンから出発して調製して、生成物(48mg、37%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000261
M/Z (M+H)+ = 537.6.
工程4:
化合物100を実施例27、工程3の手順に従って、8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(48mg、0.09mmol)から出発して調製して、生成物(25mg、69%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000262
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 3.13 (m, 2H, 2 CH); 3.22 (m, 2H, 2 CH); 3.42 (m, 2H, 2 CH); 3.52 (m, 2H, 2 CH); 3.83 (m, 2H, 2 CH); 4.01 (m, 2H, 2 CH); 7.67 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.96 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.46 (s, 1H, Ar); 11.00 (s, 1H, HCl塩); 11.84 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 407.4.
(実施例35)
化合物101 (8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000263
工程1:
6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程3の手順に従って、2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミド(700mg、3.06mmol)及び4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルボン酸(167mg、0.87mmol)から出発して調製して、生成物(687mg、58%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000264
M/Z (M[79Br]+H)+ = 384.4.
工程2:
6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程4の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン(717mg、1.87mmol)から出発して調製して、生成物(739mg、77%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000265
M/Z (M[79Br]+H)+ = 514.5.
工程3:
6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例27、工程1の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(109mg、0.21 mmol)から出発して調製して、生成物(88mg、93%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000266
M/Z (M+H)+ = 452.6.
工程4:
8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンを、実施例23、工程6の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(88mg、0.20mmol)から出発して調製して、生成物(116mg、定量的収率)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000267
M/Z (M+H)+ = 571.7.
工程5:
化合物101を実施例27、工程3の手順に従って、8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(30mg、0.05mmol)から出発して調製して、生成物(12mg、50%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000268
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.11 (m, 2H, CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 2.81 (dd, J 7.5, 6.3 Hz, 2H, CH2); 4.12 (t, J 6.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.29 (m, 2H, Ar); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.47 (m, 2H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.06 (s, 1H, NH); HCl塩シグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 441.6.
化合物102 (8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000269
化合物102を実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程2において8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.73 (m, 1H, CH); 2.05 (m, 1H, CH); 2.65 (s, 3H, CH3); 2.69 (m, 1H, CH); 3.58 (m, 1H, CH); 3.68 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 2H, 2 CH); 4.05 (m, 2H, 2 CH); 7.39 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 12.03 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.9.
化合物103 (8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000270
化合物103を実施例35、工程1～4の手順に従って、工程4において1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンから出発し、続いて実施例36、工程7の手順に従って調製した。ジエチルエーテル中での粉砕により精製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.97 (t, J 7.5 Hz, 3H, エチル); 2.11 (q, J 7.5 Hz, 2H, エチル); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.84 (dd, J 10.5, 3.5 Hz, 1H, CH); 4.12 (dd, J 9.3, 3.5 Hz, 1H, CH); 4.33 (dd, J 10.5, 6.5 Hz, 1H, CH); 4.62 (dd, J 9.3, 6.5 Hz, 1H, CH); 5.21 (m, 1H, CH); 7.25 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 12.10 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.0.
1-(3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを、化合物82の(S)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンの手順を用い、3-ヒドロキシアゼチジンから出発して、収率18%で調製した。
Figure 2022511236000271
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.94 (t, J 7.5 Hz, 3H, エチル); 2.03 (q, J 7.5 Hz, 2H, エチル); 3.54 (dd, J 9.8, 4.3 Hz, 1H, CH); 3.80 (dd, J 8.5, 4.3 Hz, 1H, CH); 3.99 (dd, J 9.8, 6.8 Hz, 1H, CH); 4.24 (m, 1H, CH); 4.42 (m, 1H, CH); 5.65 (d, J 5.9 Hz, 1H, OH).
化合物104 (8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000272
化合物104を実施例35、工程1～4の手順に従って、工程4において1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-オールから出発し、続いて実施例36、工程7の手順に従って調製した。ジエチルエーテル中での粉砕により精製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.77 (m, 2H, 2 CH); 2.03 (m, 2H, 2 CH); 2.29 (m, 2H, 2 CH); 2.63 (m, 2H, 2 CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.57 (m, 1H, CH); 4.49 (m, 2H, 2 CH); 4.58 (m, 3H, 3CH); 7.39 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 11.47 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 461.0.
1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-オールを、化合物83-Rにおける(S)-1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-オールの手順を用い、4-ヒドロキシピペリジンから出発して、収率94%で調製した。
Figure 2022511236000273
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (m, 2H, 2 CH); 1.70 (m, 2H, 2 CH); 1.84 (m, 2H, 2 CH); 2.46 (m, 2H, 2 CH); 3.33 (m, 1H, CH); 3.44 (m, 1H, CH); 4.38 (t, J 6.0 Hz, 2H, 2 CH); 4.49 (t, J 6.5 Hz, 2H, 2 CH); 4.54 (d, J 4.2 Hz, 1H, OH).
化合物105 (8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデシ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000274
化合物105を実施例30の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン及び3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカンから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.63 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.30 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 7.34 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.61 (s, 1H, Ar); 8.99 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.81 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 459.7.
化合物106 (8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000275
化合物106を実施例35の手順に従って、工程1においてピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルベンズアミドから出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、ジエチルエーテル中HClを使用して塩を形成して、生成物を褐色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.21 (m, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3); 3.10 (t, J 7.6 Hz, 2H, CH2); 4.14 (t, J 6.2 Hz, 2H, CH2-O); 6.87 (d, J 3.8 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.28 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.37 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (s, 1H, Ar); 8.01 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 8.52 (s, 1H, Ar); 8.83 (d, J 6.6 Hz, 2H, Ar); 9.34 (s, 1H, HCl塩); 11.43 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 411.9.
化合物107 (8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000276
化合物107を実施例35の手順に従って、工程1においてピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発し、工程4において(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-メタノールから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.72 (m, 1H, CH); 2.04 (m, 1H, CH); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.69 (m, 1H, CH); 3.57 (m, 1H, CH); 3.69 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 2H, 2 CH); 4.04 (m, 2H, 2 CH); 6.87 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.41 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 376.9.
化合物108 (8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデシ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000277
化合物108を実施例30の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン及び3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカンから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 1.64 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.30 (dd, J 6.8, 4.4 Hz, 4H, 2 CH2); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, 2 CH2); 6.85 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.06 (dd, J 3.7, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.48 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.22 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 430.1.
化合物109 (8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000278
化合物109を化合物104の手順に従って、6-ヒドロキシ-8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、ジエチルエーテル中で粉砕して精製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.70 (m, 2H, 2 CH); 2.00 (m, 2H, 2 CH); 2.16 (m, 2H, 2 CH); 2.55 (m, 2H, 2 CH); 2.62 (s, 3H, CH3); 3.44 (m, 1H, CH); 4.44 (t, J 6.1 Hz, 2H, 2 CH); 4.54 (m, 3H, 3CH); 6.87 (d, J 3.9 Hz, 1H, Ar); 7.07 (dd, J 3.9, 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.35 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 8.51 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 11.40 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.5.
化合物110-R (R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000279
化合物110-Rを実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程2において(1S)-1-(オキサン-4-イル)エタン-1-オールから出発し、続いて実施例36、工程7の手順に従って調製した。ジエチルエーテル中での粉砕により精製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.34 (m, 1H, CH); 1.43 (m, 1H, CH); 1.58 (m, 1H, CH); 1.77 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.33 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 4.42 (p, J 6.1 Hz, 1H, CH); 7.36 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (s, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.7.
化合物110-S (S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000280
化合物110-Sを化合物110-Rの手順に従って、工程2において(1R)-1-(オキサン-4-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.39 (sd, J 4.0, 12.0 Hz 2H, CH2); 1.56-1.61 (m, 1H, CH2); 1.74-1.80 (m, 1H, CH2); 1.81-1.88 (m, 1H, CH); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.28 (brs, 1H, CH2-O); 3.34 (bs, 1H, CH2-O); 3.90 (d, J 3.9, 11.0 Hz, 2H, CH2-O); 4.41 (五重線, J 6.0 Hz, 1H, CH-O); 7.36 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.96 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.43 (bs, 1H, Ar); 11.70 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 422.6. MP = 150-180℃
化合物111-R (R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000281
化合物111-Rを化合物110-Rの手順に従って、工程2において(1S)-1-(オキサン-4-イル)エタン-1-オール及び6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.1 Hz, 3H, CH3); 1.34 (m, 1H, CH); 1.43 (m, 1H, CH); 1.57 (m, 1H, CH); 1.76 (m, 1H, CH); 1.84 (m, 1H, CH); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.33 (m, 1H, CH); 3.28 (m, 1H, CH); 3.90 (m, 2H, 2 CH); 4.43 (p, J 6.1 Hz, 1H, CH); 7.37 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 8.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.62 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.00 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.7.
化合物111-S (S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000282
化合物111-Sを化合物111-Rの手順に従って、工程2において(1R)-1-(オキサン-4-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.26 (d, J 6.2 Hz, 3H, CH3); 1.38 (sd, J 4.6, 12.3 Hz, 2H, CH2); 1.55-1.60 (m, 1H, CH2); 1.74-1.79 (m, 1H, CH2); 1.80-1.88 (m, 1H, CH); 2.64 (s, 3H, CH3); 3.28 (brs, 1H, CH2-O); 3.33 (brs, 1H, CH2-O); 3.87-3.92 (m, 2H, CH2-O); 4.43 (五重線, J 6.16 Hz, 1H, CH-O); 7.37 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.0.1 (dd, J 1.0, 2.0 Hz, 1H, Ar); 8.63 (s, 1H, Ar); 9.01 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.01 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.6. MP = 120-132℃
化合物112 (6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000283
化合物112を化合物110-Rの手順に従って、工程2において(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メタノール及び6-ヒドロキシ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.2 (t, J 7.1 Hz, 1H, CH2); 2.24-2.29 (m, 1H, CH2); 2.66 (s, 3H, CH3); 3.82-4.03 (m, 4H, CH2-O); 4.40-4.53 (m, 2H, CH2-O); 7.44 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 8.02 (dd, 1.4, 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.07 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 424.6. MP = 188-195℃.
(実施例36)
化合物113 (8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000284
工程1:
不活性雰囲気下、6-クロロ-4-メチル-ピリジン-3-アミン(200mg、1.40mmol)の乾燥DMF(7mL)中溶液に、N-ヨード-サクシニミド(346mg、1.54mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで水(70mL)を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、P2O5の存在下50℃にて高真空下で一晩乾燥して、6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(265mg)を褐色固体として得た。次いで、ろ液をジクロロメタンで抽出し(2×30mL)、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗残渣に水を添加して生成物を沈殿させ、これをろ過し、P2O5の存在下50℃にて高真空下で一晩乾燥して、より多くの6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(160mg)を橙色固体として得た。合計して425mgの6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(定量的収率)を得た。
Figure 2022511236000285
M/Z (M+H)+ = 269.3.
工程2:
不活性雰囲気下、6-クロロ-2-ヨード-4-メチル-ピリジン-3-アミン(265mg、0.99mmol)の乾燥ジオキサン(5mL)中サスペンションに、シアン化亜鉛(116mg、0.99mmol)及びPd(PPh3)4(110mg、0.01mmol)を添加し、この混合物を90℃にて5日間加熱した。次いで、重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和水溶液を反応混合物に添加し、これをジクロロメタンで抽出し(2×100mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、所望の3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(101mg、61%)をベージュ色固体として、及び3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(68mg)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000286
M/Z (M+H)+ = 168.
工程3:
大気圧下、3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル(98mg、0.58mmol)の乾燥DMF(3mL)中溶液に、H2O2(30%水溶液、208μL、2.32mmol)及び炭酸カリウム(32mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を室温にて2日間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム(30mL)の飽和水溶液を反応混合物に添加し、これを酢酸エチルで抽出し(2×30mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、工程2からの3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド68 mgと一緒に、溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(193mg、99%)をベージュ色固体として得た。
Figure 2022511236000287
M/Z (M+H)+ = 186.
工程4:
6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、実施例23、工程3の手順に従って、3-アミノ-6-クロロ-4-メチル-ピリジン-2-カルボキサミド(190mg、1.03mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(381mg、2.06mmol)から出発して調製して、6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(226mg、67%)をベージュ色粉末として得た。
Figure 2022511236000288
M/Z (M+H)+ = 329.
工程5:
6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、実施例23、工程4の手順に従って、6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(225mg、0.68mmol)から出発して調製して、生成物(243mg、78%)を橙色油として得た。
Figure 2022511236000289
工程6:
8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オンを、実施例30、工程1の手順に従って、6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(240mg、0.52mmol)及び3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン(161mg、1.04mmol)から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物(122mg、41%)を黄色油として得た。
Figure 2022511236000290
M/Z (M+H)+ = 578.8.
工程7:
6-クロロ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン (120mg、0.21mmol)のジクロロメタン(1.1mL)中溶液に、TFA(242μL、3.15mmol)を添加し、反応混合物を室温にて24時間撹拌した。次いで、反応物を水性重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで2回抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてDMSO中での再結晶化して、化合物113(27mg、29%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000291
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.50 (t, J 5.3 Hz, 4H, CH2); 1.55-1.58 (m, 4H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.60 (t, J 5.3 Hz, 4H, CH2-N); 3.68-3.71 (m, 4H, CH2-O); 7.34 (s, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.89 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar); 11.66 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 448.7. MP > 250℃.
(実施例37)
化合物114 (8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000292
工程1:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オン(実施例26から、150mg、0.30mmol)、(モルホリニウム-4-イル-メチル)トリフルオロボレート内部塩(50mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(292mg、0.90mmol)及びXPhos Pd G2(12mg、0.02mmol)の脱気THF(3mL)及び水(0.3mL)中混合物を、封止したチューブ中、95℃にて20時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤として酢酸エチル/シクロヘキサンを使用して精製して、8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)キナゾリン-4-オン(108 mg、69%)を黄色油として得た。
Figure 2022511236000293
M/Z (M+H)+ = 523.7.
工程2:
化合物114を実施例27、工程3の手順に従って、8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)キナゾリン-4-オン(105mg、0.20mmol)から出発して調製し、ジエチルエーテル中での粉砕の後、生成物(78mg、90%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000294
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.07-3.21 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.34 (d, 2H, J 12.2 Hz, CH2-N); 3.76 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 3.95 (d, J 12.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.47 (d, J 4.0 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 0.5, 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.47 (s, 1H, Ar); 10.97 (bs, 1H, HCl塩); 11.99 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 393.7. MP > 250℃.
化合物115 (8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000295
化合物115を実施例37の手順に従って、工程1において(6-ブロモ-3,8-ジメチル-2-(4-メチル-2-ピリジル)キナゾリン-4-オンから出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 3.08-3.22 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.29 (m, 2H, CH2-N); 3.7 (t, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 3.97 (d, J 12.8 Hz, 2H, CH2-O); 4.49 (d, J 4.2 Hz, 2H, CH2-N); 7.94 (s, 1H, Ar); 8.08 (dd, J 1.2, 5.1 Hz, 1H, Ar); 8.26 (s, 1H, Ar); 8.69 (s, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.54 (bs, 1H, HCl塩); 12.35 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 405.7. MP > 250℃.
化合物116 (8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000296
化合物116を実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程2において1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オンから出発し、続いて実施例36、工程7の手順に従って調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.98 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.12 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.84 (dd, J 10.5, 3.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.12 (dd, J 9.6, 3.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.33 (dd, J 10.5, 6.4 Hz, 1H, CH2-N); 4.61 (dd, J 9.4, 6.4 Hz, 1H, CH2-N); 5.17-5.22 (m, 1H, CH-O); 7.23 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.36 (dd, J 0.7, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.28 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.95 (d, J 0.7 Hz, 1H, Ar); 9.43 (s, 1H, Ar); 11.77 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.7. MP = 230-240℃.
1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン(194mg、33%)を(S)-1-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-プロパン-1-オンの手順を使用し、アゼチジン-3-オール塩酸塩から出発して調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物を橙色固体として得た。
Figure 2022511236000297
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 0.94 (t, J 7.5 Hz, 3H, CH3); 2.03 (q, J 7.5 Hz, 2H, CH2); 3.54 (dd, J 4.4, 10.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.80 (dd, J 4.4, 8.8 Hz, 1H, CH2-N); 3.99 (dd, J 7.2, 9.5 Hz, 1H, CH2-N); 4.20-4.28 (m, 1H, CH2-N); 4.37-4.46 (m, 1H, CH-O); 5.66 (d, J 6.2 Hz, 1H, OH).
化合物117 (8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000298
化合物117を実施例34の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジル)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)キナゾリン-4-オン(実施例35から)から出発し、工程2においてBH3.Me2Sの代わりに9BBNを使用して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.06-3.24 (m, 4H, CH2); 3.39-3.48 (m, 2H, CH2-N); 3.52 (d, J 12.0 Hz, 2H, CH2-N); 3.78 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 4.01 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-O); 7.69 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 1.1, 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.67 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, HCl塩); 12.17 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 419.8. MP > 250℃.
化合物118 (8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000299
化合物118を実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程1において6-ヒドロキシ-8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発し、工程2において5-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-2-オンから出発し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製した。分取HPLCにより精製して、生成物を緑色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05-2.11 (m, 2H, CH2); 2.24-2.41 (m, 2H, CH2); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 3H, CH3-N); 3.43 (dd, J 13.2, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 3.68 (dd, J 13.1, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 5.00-5.04 (m, 1H, CH-O); 6.87-6.89 (m, 1H, Ar); 7.06-7.08 (m, 1H, Ar); 7.40 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.47 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.89-7.90 (m, 1H, Ar); 8.53 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33-9.34 (m, 1H, Ar); 11.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 220-230℃.
化合物119 (8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000300
化合物119を実施例37の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR DMSO (400 MHz): 2.73 (s, 3H, CH3); 3.09-3.22 (m, 2H, CH2-N); 3.30 (d, J 12.4 Hz, 2H, CH2-N); 3.75 (t, J 11.8 Hz, 2H, CH2-O); 3.96 (d, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 4.44-4.52 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.96 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.29 (t, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 10.74 (bs, 1H, HCl); 12.01 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 393.7. MP > 250℃.
6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンを、実施例23、工程1～4の手順に従って、工程1において2-アミノ-3-メチル安息香酸から出発し、工程3においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発し、工程4において、溶媒としてジメチルホルムアミドの代わりにN-メチル-ピロリジンを使用して調製した。
Figure 2022511236000301
M/Z (M[79Br]+H)+ = 372.3.
化合物120 (8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン)
Figure 2022511236000302
化合物120を実施例30、工程1の手順に従って、3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン及び6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、続いて実施例27、工程3の手順に従って調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.48 (t, J 5.4 Hz, 4H, CH2); 1.63-1.65 (m, 4H, CH2); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.32-3.36 (m, 4H, CH2-N); 3.59 (t, J 5.4 Hz, 4H, CH2-O); 7.34 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.48 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 5.5, 0.7 Hz, 1H, Ar); 8.08 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.15 (bs, 1H, Ar); 9.24 (bs, 1H, Ar); 11.5 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.7. MP > 250℃.
(実施例38)
化合物121 (8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000303
工程1:
不活性雰囲気下、4-アミノフェネチルアルコール(4.00g、29.16mmol)のジメチルホルムアミド(146mL)中溶液に、N-ブロモサクシニミド(5.20g、29.16mmol)を0℃にて少量ずつ添加した。得られた混合物を0℃にて1時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム(800mL)の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×800mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタン-1-オール(5.74g、91%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000304
M/Z (M[79Br]+H)+ = 216.2.
工程2:
不活性雰囲気下、2-(4-アミノ-3-ブロモフェニル)エタン-1-オール(5.74g、26.56mmol)及びシアン化亜鉛(6.23g、53.1mmol)のジメチルアセトアミド(133mL)中脱気溶液に、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(672mg、1.31mmol)を添加した。反応混合物を130℃にて15分間加熱した後、重炭酸ナトリウム(1000mL)の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×1000mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣をトルエンで3回、共蒸留し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(3.47g、81%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000305
M/Z (M+H)+ = 163.8.
工程3:
不活性雰囲気下、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(3.49g、21.52mmol)のジクロロメタン(107mL)中溶液に、0℃にて、ジクロロメタン(55mL)溶液中のブロミン(1.15mL、22.59mmol)を30分間かけて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮して、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(4.72g、94%)を淡褐色固体として得た。
Figure 2022511236000306
M/Z (M[79Br]+H)+ = 241.7.
工程4:
不活性雰囲気下、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(5.13 g、21.27mmol)、水性炭酸カリウム(1.2M、26.6mL、31.9mmol)及びトリメチルボロキシン(5.95mL、42.53mmol)のジオキサン(106mL)中脱気サスペンションに、XPhos Pd G2(837mg、1.06mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて15時間撹拌した後、酢酸エチル(300mL)で希釈した。合わせた有機抽出物を1M水性水酸化ナトリウムで洗浄し(3×60mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いでin vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾニトリル(1.945g、52%)を黄色油として得た。
Figure 2022511236000307
M/Z (M+H)+ = 177.7.
工程5:
不活性雰囲気下、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチルベンゾニトリル(655mg、3.71mmol)のジクロロメタン(18.5mL)中溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(622μL、4.46mmol)及び塩化メシル(345μL、4.46mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、重炭酸ナトリウム(30mL)の飽和水溶液で希釈した。得られた二相混合物を15分間、激しく撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出した(3×20 mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、4-アミノ-3-シアノ-5-メチルフェネチルメタンスルホネート(862mg、91%)を淡黄色油として得た。
Figure 2022511236000308
M/Z (M+H)+ = 255.7.
工程6:
4-アミノ-3-シアノ-5-メチルフェネチルメタンスルホネート(600mg、2.36mmol)のアセトニトリル(24mL)中溶液に、K2CO3(979mg、7.08mmol)及びホモモルホリン(350mg、3.54mmol)を添加した。得られた混合物を100℃にて17時間加熱した後、水(70mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×70mL)。合わせた有機抽出物をin vacuoで濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(340mg、56%)を得た。
Figure 2022511236000309
M/Z (M+H)+ = 260.8.
工程7:
5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(340mg、1.31mmol)のDMSO(7mL)中溶液に、K2CO3(217mg、1.57mmol)及びH2O2(水中30%、101μL、3.93mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて17時間撹拌した後、水(30mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンズアミド(190m、52%)を得た。
Figure 2022511236000310
M/Z (M+H)+ = 278.8
工程8:
不活性雰囲気下、0℃にて、チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(97mg、0.54mmol)のジクロロメタン(1.4mL)中溶液に、塩化オキサリル(69μL、0.81mmol)、次いでDMF(2μL、0.03mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した後、濃縮乾固し、トルエンで2回、共蒸留した。粗製の塩化アシルをジメチルアセトアミド(1.4mL)に溶解し、次いでトリエチルアミン(113μL、0.81mmol)及び5-(2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンズアミド(75mg、0.27mmol)を添加し、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。次いで、NaOH(1N、1.6 mL、1.62mmol)の水溶液を添加し、反応混合物を100℃にて1時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却させ、水(15mL)及びエタノール(2mL)を添加した。得られた固体をろ過によって回収し、水/エタノール1:1混合物で濯いだ。次いで、これをin vacuoで乾燥した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のメタノール中溶液に添加した後、ろ過によって得た。化合物121をベージュ色固体として収率35%で得た。
Figure 2022511236000311
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99-2.12 (m, 1H, CH2); 2.20-2.37 (m, 1H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.16-3.50 (m, 6H, CH2); 3.53-3.61 (m, 2H, CH2); 3.71-3.95 (m, 4H, CH2); 7.68 (s, 1H, Ar); 7.82 (d, 1H, J 5.3 Hz, Ar); 7.97 (s, 1H, Ar); 8.30 (d, 1H, J 5.3 Hz, Ar); 9.00 (s, 1H, Ar); 9.46 (s, 1H, Ar); 10.89 (bs, 1H, HCl塩); 11.83 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
化合物122 (8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000312
化合物122を実施例38の手順に従って、工程8においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.99-2.12 (m, 1H, CH2); 2.20-2.33 (m, 1H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.15-3.49 (m, 6H, CH2); 3.53-3.67 (m, 2H, CH2); 3.67-3.93 (m, 4H, CH2); 7.68 (d, J 1.4 Hz,1H, Ar); 7.77 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (bs, 1H, Ar); 9.31 (d, J 0.6 Hz, 1H, Ar); 10.99 (bs, 1H, HCl塩); 11.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
化合物123 (8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000313
化合物123を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりにモルホリンを使用し、工程8においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.10-3.21 (m, 4H, CH2); 3.40-3.47 (m, 2H, CH2-N); 3.52-3.54 (m, 2H, CH2-N); 3.74-3.80 (m, 2H, CH2-O); 3.99-4.03 (m, 2H, CH2-O); 7.67 (bs, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 10.59 (bs, 1H, HCl塩); 11.85 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 407.8. MP > 250℃.
化合物124 (8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000314
化合物124を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりにモルホリンを使用し、工程8においてピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.66 (s, 3H, CH3); 3.11-3.21 (m, 4H, CH2); 3.38-3.43 (m, 2H, CH2-N); 3.50-3.53 (m, 2H, CH2-N); 3.80-3.84 (m, 2H, CH2-O); 3.99-4.02 (m, 2H, CH2-O); 6.91 (d, J 3.7 Hz, 1H, Ar); 7.09 (dd, J 3.7, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.63 (s, 1H, Ar); 7.92 (bs, 2H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 9.35 (s, 1H, Ar); 11.07 (bs, 1H, HCl塩); 11.53 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 390.8. MP > 250℃.
化合物125 (8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000315
化合物125を実施例37の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発して調製した。遊離塩基を分取HPLCにより精製し、純粋な画分を、水及び過剰の水性1N HClと共に凍結乾燥して、生成物を緑色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.07-3.20 (m, 2H, CH2-N); 3.29 (d, J 12.2 Hz, 2H, CH2-N); 3.72 (t, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 3.96 (d, J 12.2 Hz, 2H, CH2-O); 4.4 (d, J 4.3 Hz, 2H, CH2-N); 6.92-6.95 (m, 1H, Ar); 7.10 (dd, J 3.9, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.90 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.92-7.95 (m, 1H, Ar); 8.20 (d, J 1.8 Hz, 1H Ar); 8.63 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.34-9.38 (m, 1H, Ar); 10.62 (bs, 1H, HCl塩); 11.69 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 376.8. MP > 250℃.
(実施例39)
化合物126 (8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン)の合成
Figure 2022511236000316
工程1:
0℃にて、3-フルオロ-5-メチル安息香酸(1.00g、6.88mmol)の濃縮硫酸(8mL)中サスペンションに、KNO3(722mg、7.14mmol)を1つの部分で添加し、そのサスペンションを室温にて1.5時間撹拌した。得られた混合物を氷/水にゆっくりと注入し、得られた沈殿物をろ過によって回収し、水で濯いだ。次いで、固体をP2O5でin vacuoで乾燥して、所望の生成物5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(969 mg、75%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000317
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.30 (s, 3H, CH3); 7.60-7.67 (m, 2H, Ar); 14.19 (bs, 1H, COOH).
工程2:
5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンズアミドを、5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロ安息香酸(640mg、3.214mmol)から、実施例1、工程1の手順に従って調製し、淡黄色固体として収率92%で単離した。
Figure 2022511236000318
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.30 (s, 3H, CH3); 7.46 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1H; Ar); 7.51 (ddd, J 8.8, 2.6, 0.5 Hz, 1H, Ar).
工程3:
不活性雰囲気下、5-フルオロ-3-メチル-2-ニトロベンズアミド(379mg、1.912mmol)のジメチルスルホキシド(19mL)中溶液に、tert-ブチルエチルマロネート(543μL、2.869mmol)及び炭酸セシウム(2.49g、7.648mmol)を添加した。得られた混合物を80℃にて3時間撹拌した後、水(100mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×100 mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。DMSOとtert-ブチルエチルマロネートとの混合物中の1-(tert-ブチル)3-エチル2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)マロネートを含有する油性の粗残渣(1.39g)を、それ自体、次の工程で使用した。
Figure 2022511236000319
工程4:
粗製の1-(tert-ブチル) 3-エチル2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)マロネート(1.921mmol)のジクロロメタン(8mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(8mL)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した後、蒸留乾固した。この残渣を、酢酸エチル(40mL)と重炭酸ナトリウム(40mL)の飽和水溶液とに分配した。次いで、水性相を水酸化ナトリウム溶液(10M、12mL)でpH11に調整し、酢酸エチルで2回抽出した(2×50mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮して、エチル2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)アセテート(2工程にわたり214mg、42%)を無色油として得、これをスタンディングで結晶化した。
Figure 2022511236000320
M/Z (M+H)+ = 367.6.
工程5:
不活性雰囲気下、Parr高圧反応器中、2-(3-カルバモイル-5-メチル-4-ニトロフェニル)アセテート(1.12g、4.10mmol)のメタノール(41mL)中溶液に、10%木炭担持パラジウム(436mg、0.41mmol)を添加した。このサスペンションを5バールでの水素ガス下に置き、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、エタノール(15mL)及びメタノール(2mL)から、80℃での再結晶化によって精製し、エチル2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(713mg、76%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000321
M/Z (M+H)+ = 237.7
工程6:
エチル2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(350mg、1.48mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)及び水(7mL)中溶液に、水酸化リチウム(61mg、1.85mmol)を添加した。反応混合物を70℃に4時間加熱した後、in vacuoで還元してテトラヒドロフランを除去した。得られた水性混合物を凍結乾燥して、粗製のリチウム2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(323mg)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000322
M/Z (M+H)+ = 209.7.
工程7:
不活性雰囲気下、粗製のリチウム2-(4-アミノ-3-カルバモイル-5-メチルフェニル)アセテート(1.48mmol)及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1.31g、2.96mmol)のジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に、トリエチルアミン(619μL、4.44mmol)及びモルホリン(324μL、3.7mmol)を添加した。この混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで混合物を塩化アンモニウム(20mL)の飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(8×100mL)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-アミノ-3-メチル-5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ベンズアミド(2工程にわたり274mg、67%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000323
M/Z (M+H)+ = 279.8.
工程8:
化合物126 (105mg、87%)を実施例38、工程8の手順に従って、2-アミノ-3-メチル-5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ベンズアミド(80mg、0.288mmol)及びチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸(116mg、0.577mmol)から出発して調製し、HCl塩の形成なしで、生成物を白色固体として得た。
Figure 2022511236000324
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.69 (s, 3H, CH3); 3.45-3.51 (m, 2H, CH2); 3.51-3.59 (m, 6H, CH2); 3.87 (s, 2H, CH2-CO); 7.59 (s, 1H, Ar); 7.77 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.12 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.24 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH), M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
化合物127 (8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000325
化合物127を実施例39の手順に従って、工程8においてチエノ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸から出発して調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.69 (s, 3H, CH3); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2); 3.52-3.58 (m, 6H, CH2); 3.87 (s, 2H, CH2-CO); 7.59 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.45 (bs, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP > 250℃.
化合物128 (8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000326
化合物128を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりにピペリジンを使用して調製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション、アセトニトリル及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO + D2O, 400 MHz): 1.33-1.47 (m, 1H, CH2); 1.61-1.75 (m, 3H, CH2); 1.80-1.91 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.93 (td, J 12.3, 2.2 Hz, 2H, CH2); 3.08-3.18 (m, 2H, CH2); 3.28-3.35 (m, 2H, CH2); 3.48-3.56 (m, 2H, CH2); 7.67 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 5.4 Hz, 1H, Hz, Ar); 8.99 (d, J 0.5 Hz, 1H, Ar); 9.41 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 405.8. MP > 250℃.
化合物129 (8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000327
化合物129を実施例27の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりにジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用し、工程2において5-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-2-オンから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 2.25-2.40 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 2.83 (s, 3H, CH3-N); 3.44 (dd, J 13.2, 3.4 Hz, 1H, CH2); 3.69 (dd, J 13.2, 3.8 Hz, 1H, CH2); 5.02-5.07 (m, 1H, CH); 7.44 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.51 (d, J 2.6 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.20 (bs, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.74 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 90-110℃.
化合物130 (8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000328
化合物130を実施例27、工程1及び2の手順に従って、ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりにジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用し、工程2において4-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピペリジン-2-オンから出発し、次いで、実施例36、工程7の手順に従って調製した。カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.53-1.64 (m, 1H, CH2); 1.93-1.99 (m, 1H, CH2); 2.04-2.11 (m, 1H, CH); 2.29-2.35 (m, 1H, CH2-N); 2.37-2.39 (m, 1H, CH2-N); 2.63 (s, 3H, CH3); 2.77 (s, 3H, CH3-N); 3.28-3.30 (m, 2H, CH2); 3.92-3.99 (m, 2H, CH2-O); 7.33 (dd, J 2.9, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.74 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.90 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.37 (bs, 1H, Ar); 11.68 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.9. MP > 250℃.
化合物131 (8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000329
化合物131を実施例37の手順に従って、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに(ピペリジン-1-イル)メチルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.29-1.43 (m, 1H, CH2); 1.64-1.86 (m, 5H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 2.83-2.95 (m, 2H, CH2-N); 3.34 (d, J 11.9 Hz, 2H, CH2-N); 4.39 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.22 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.36 (bs, 1H, HCl塩); 11.99 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 391.9. MP = 233-240℃.
化合物132 (8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オンジ塩酸塩)
Figure 2022511236000330
化合物132を実施例37の手順に従って、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに1-メチル-4-トリフルオロボレートメチルピペラジンカリウムを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D2O, 400 MHz): 2.72 (s, 3H, CH3); 2.84 (s, 3H, CH3-N); 3.13-3.34 (m, 4H, CH2-N); 3.49-3.56 (m, 2H, CH2-N); 3.57-3.68 (m, 2H, CH2-N); 4.41 (bs, 2H, CH2-N); 7.82 (dd, J 5.3, 0.5 Hz, 1H, Ar); 7.94 (bs, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 8.30 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.47 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 406.9. MP > 250℃.
化合物133 (8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000331
化合物133を実施例37の手順に従って、工程1において(モルホリニウムウ-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ[(ピロリジン-1-イル)メチル]ホウ酸カリウムを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 1.98-2.11 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.04-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.44 (m, 2H, CH2-N); 4.48 (d, J 5.9 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 5.4, 0.5 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.66 (bs, 1H, HCl塩); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 377.9. MP > 250℃.
化合物134 (8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000332
化合物134を実施例39の手順に従って、工程8においてピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸から出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.64 (s, 3H, CH3); 3.46-3.51 (m, 2H, CH2); 3.52-3.58 (m, 6H, CH2); 3.85 (s, 2H, CH2-CO); 6.90 (d, J 3.6 Hz, 1H, Ar); 7.08 (dd, J 3.6, 2.9 Hz, 1H, Ar); 7.55 (bs, 1H, Ar); 7.85 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.91 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.58 (s, 1H, Ar); 9.34 (s, 1H, Ar); 11.44 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 404.9. MP = 254-256℃.
(実施例40)
化合物135 (8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000333
工程1:
不活性雰囲気下、2チャンバガラス製品システムにおいて、モリブデンヘキサカルボニル(70mg、0.26mmol)のジオキサン(1.7 mL)中サスペンションを第1のチャンバ中に置いた。第2のチャンバでは、6-ブロモ-8-メチル-2-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(250mg、0.51mmol)のジオキサン(1.7 mL)中脱気溶液に、モルホリン(89μL、1.02mmol)、トリエチルアミン(142μL、1.02 mmol)及びXantPhos Pd G3(10mg、0.01mmol)を添加した。最後に、1,8-イアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(114μL、0.77mmol)を第1のチャンバに添加し、両方のチャンバを85℃にて16時間撹拌した。第2のチャンバからの混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で続けて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、粗製の8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(181mg)を緑色油として得た。
Figure 2022511236000334
M/Z (M+H)+ = 520.9.
工程2:
8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オンを、8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-(ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(0.26mmol)から、実施例27、工程3の手順に従って調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中で粉砕して、化合物135(2工程にわたり24 mg、12%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000335
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 3.54-3.68 (m, 8H, CH2); 6.93-6.94 (m, 1H, Ar); 7.1 (dd, J 3.8, 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.73-7.74 (m, 1H, Ar); 7.92-7.93 (m, 1H, Ar); 7.97 (dd, J 2.0, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.63 (d, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 9.36 (t, J 1.1 Hz, 1H, Ar); 11.66 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 390.9. MP = 150-170℃.
化合物136 (8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000336
化合物136を実施例27の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-キナゾリン-4-オンから出発し、ジエチルアゾジカルボキシレートの代わりにジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使用し、工程2において5-ヒドロキシ-1-メチル-ピペリジン-2-オンから出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.06-2.12 (m, 2H, CH2); 2.25-2.41 (m, 2H, CH2); 2.65 (s, 3H, CH3); 2.82 (s, 3H, CH3-N); 3.41-3.46 (m, 1H, CH2-N); 3.69 (dd, J 13.2, 3.9 Hz, 1H, CH2-N); 5.04-5.08 (m, 1H, CH-O); 7.45 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 2.8 Hz, 1H, Ar); 8.00-8.03 (m, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.02 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 12.07 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.9. MP > 250℃.
化合物137 (8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000337
化合物137を実施例37の手順に従って、工程1において(モルホリニウム-4-イル-メチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに4-トリフルオロボレートメチルチオモルホリンカリウムを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.73 (s, 3H, CH3); 2.79-2.88 (m, 2H, CH2); 3.08-3.21 (m, 4H, CH2); 3.61-3.69 (m, 2H, CH2); 4.48 (d, J 2.4 Hz, 2H, CH2-N); 7.83 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.24 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.04 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 9.48 (s, 1H, Ar); 10.71 (bs, 1H, HCl塩); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 409.9. MP > 250℃.
化合物138 (8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000338
化合物138を実施例39の手順に従って、工程7においてモルホリンの代わりにホモモルホリンを使用して調製した。生成物を、工程8の反応混合物の酢酸エチルでの抽出により単離し、続いてジエチルエーテル中で粉砕して、白色固体を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.72-1.85 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.56-3.68 (m, 8H, CH2-O & CH2-N); 3.88 (d, J 11.2 Hz, 2H, CH2-CO); 7.62 (bt, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.82 (dd, J 5.4, 0.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bt, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.4 Hz, 1H, Ar); 9.45 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.9. MP = 215-220℃.
化合物139 (8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000339
化合物139を実施例37の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イル-メチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ[(ピロリジン-1-イル)メチル]ホウ酸カリウムを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 1.98-2.11 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, CH3); 3.04-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.44 (m, 2H, CH2-N); 4.47 (d, J 5.8 Hz, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.98 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.23 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 9.28 (bs, 1H, Ar); 9.33 (d, J 1.0 Hz, 1H, Ar); 10.66 (bs, 1H, HCl塩); 11.97 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 378.0. MP > 250℃.
(実施例41)
化合物140-R (8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)の合成
Figure 2022511236000340
工程1:
不活性雰囲気下、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(251mg、0.50mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中サスペンションに、キヌクリジン(60mg、0.60mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(11mg、0.01 mmol)、並びにジクロロ(ジメトキシエタン)ニッケル(11mg、0.05mmol)及び4,4'-ジ-tert-ブチル-2,2'-ジピリジル(13mg、0.05mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を添加し、続いて(4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-オン(173mg、1.5mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中溶液を添加した。超音波処理して急速アルゴンバブリングで脱気した後、この混合物を、EvoluChem(商標)PhotoRedOx Box中、ファン冷却下、青色LED光で60時間照射した後、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×20mL)。合わせた有機抽出物を疎水性フィルターで脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、(R)-8-メチル-6-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(107mg、40%)を黄色固体として得た。
Figure 2022511236000341
M/Z (M+H)+ = 537.9.
工程2:
8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オンを、(R)-8-メチル-6-((1-メチル-5-オキソピロリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オン(106mg、0.197mmol)から、実施例27、工程3の手順に従って調製して、化合物140-Rをオフホワイト色固体として収率84%で得た。
Figure 2022511236000342
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.34 (d, J 17.3 Hz, 1H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.78 (s, 3H, CH3-N); 2.89 (dd, J 17.3, 6.7 Hz, 1H, CH2); 3.47 (dd, J 11.4, 0.6 Hz, 1H, CH2); 3.88 (dd, J 11.5, 5.6 Hz, 1H, CH2); 5.18-5.24 (m, 1H, CH-O); 7.35-7.40 (m, 2H, Ar); 7.75 (dd, J 0.6, 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.19 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 190-195℃.
化合物140-S (8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000343
化合物140-Sを実施例41の手順に従って、工程1において(4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-オンの代わりに(4S)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジン-2-オンを使用して調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.34 (d, J 17.3 Hz, 1H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.78 (s, 3H, CH3-N); 2.89 (dd, J 17.3, 6.7 Hz, 1H, CH2); 3.47 (d, J 11.3 Hz, 1H, CH2); 3.88 (dd, J 11.3, 5.5 Hz, 1H, CH2); 5.18-5.24 (m, 1H, CH-O); 7.35-7.40 (m, 2H, Ar); 7.75 (d, 5.5 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.19 (s; 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.8. MP = 190-195℃.
化合物141 (ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート)
Figure 2022511236000344
化合物141を実施例27、工程1及び2の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程2において(R)-(-)-1-Cbz-3-ピロリジノールから出発し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてメタノール及びジエチルエーテル中で粉砕して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.07-2.30 (m, 2H, CH2); 2.68 (s, 3H, CH3); 3.4-3.50 (m, 1H, CH2); 3.51-3.62 (m, 2H, CH2); 3.64-3.77 (m, 1H, CH2); 5.05-5.12 (m, 2H, CH2-N); 5.18-5.25 (m, 1H, CH-O); 7.27-7.41 (m, 6H, Ar); 7.43 (bs, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 5.4, 0.6 Hz, 1H, Ar); 8.10 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.20 (s, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 11.75 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 513.8. MP = 224-227℃.
化合物142 (8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000345
化合物142を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに1-メチルピペラジン-2-オンを使用して調製した。遊離塩基を、工程8の反応混合物の酢酸エチルでの抽出により単離した。過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、塩酸塩をろ過によって得、次いで得られた固体の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClを凍結乾燥して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3-N); 3.18-3.27 (m, 2H, CH2); 3.35-3.59 (m, 4H, CH2-N); 3.68-3.85 (m, 2H, CH2-N); 3.86-4.04 (m, 2H, CH2-N); 7.67 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.31 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.01 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.47 (bs, 1H, Ar); 11.77 (bs, 2H, NH + HCl塩). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃
化合物143 (8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000346
化合物143を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに1-メチルピペラジン-2-オンを使用し、工程8においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.91 (s, 3H, CH3-N); 3.16-3.25 (m, 2H, CH2); 3.36-3.55 (m, 4H, CH2-N); 3.62-3.74 (m, 2H, CH2-N); 3.88-4.02 (m, 2H, CH2-N); 7.68 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.26 (bs, 1H, HCl塩); 11.84 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃.
化合物144 (8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000347
化合物144を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに1-メチルピペラジン-2-オンを使用し、工程8において4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸を使用して調製した。工程8の反応混合物を酢酸エチルで抽出することによって遊離塩基を単離した。過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、塩酸塩をろ過によって得、次いで得られた固体の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClを凍結乾燥して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68 (s, 3H, CH3); 2.94 (s, 3H, CH3-N); 3.18-3.26 (m, 2H, CH2); 3.35-3.59 (m, 4H, CH2-N); 3.68-3.83 (m, 2H, CH2-N); 3.84-4.07 (m, 2H, CH2-N); 7.70 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.06 (dd, J 5.1, 1.2 Hz, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.05 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.36 (bs, 1H, HCl塩); 12.17 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 446.8. MP = 148-150℃.
化合物145 (8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000348
化合物145を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用して、工程8において塩の形成なしで調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中で粉砕して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.67-2.69 (m, 7H, CH3 + CH2 + CH2-N); 3.38 (bs, 4H, 2 CH2-N); 4.59 (s, 4H, 2 CH2-O); 7.57 (bs, 1H, Ar); 7.80-7.83 (m, 2H, Ar); 8.27 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.98 (s, 1H, Ar); 9.44 (s, 1H, Ar); 11.71 (bs, 1H, NH), M/Z (M+H)+ = 419.8. MP = 220-225℃.
化合物146 (8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000349
化合物146を実施例38、工程1～7の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用し、続いて実施例1、工程4の手順に従って、チエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中で粉砕して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.68-2.76 (m, 5H, CH3 + CH2); 2.95 (bs, 2H, CH2-N); 3.68 (bs, 4H, 2 CH2-N); 4.61 (s, 4H, CH2-O); 7.60 (bs, 1H, Ar); 7.76 (dd, J 5.4, 0.7 Hz, 1H, Ar); 7.87 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.23 (t, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 9.30 (d, J 0.9 Hz, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 419.8. MP = 160-200℃.
化合物147 (8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000350
化合物147を実施例37の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩を使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.73 (s, 3H, CH3); 2.87 (s, 3H, CH3-N); 4.45 (bs, 6H, CH2-N); 4.23-4.66 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.91 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (bs, 1H, Ar); 9.27-9.30 (m, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.20 (bs, 1H, HCl塩); 11.97 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 434.8. MP > 250℃.
トリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩を、以下の通り調製した:
Figure 2022511236000351
不活性雰囲気下、クロロメチルトリフルオロホウ酸カリウム(205mg、1.31mmol)及び1-メチルピペラジン-2-オン(300mg、2.62mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)及びtert-ブタノール(1.5mL)中サスペンションを、80℃にて3時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。得られた固体残渣を取り上げ、HPLCグレードのアセトン(15mL)中で粉砕し、次いでジエチルエーテル(1mL)をゆっくりと添加して生成物を完全に沈殿させ、これをろ過によって回収し、in vacuoで乾燥して、生成物(205mg、純度55質量%)を、塩化カリウムとの混合物において白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 2.84 (s, 3H, CH3-N); 2.43-2.56 (m, 2H, CH2-N); 2.63-2.74 (m, 2H, CH2-N); 2.28-2.36 (m, 2H, CH2-N); 9.23 (bs, 1H, 分子内塩).
化合物148 (6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000352
化合物148を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに2-メトキシ-N-メチルエタン-1-アミンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用し、工程8においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション、アセトニトリル及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.71 (s, 3H, CH3); 2.88 (d, J 5.0 Hz, 3H, CH3-N); 3.12-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.26-3.39 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.34 (s, 3H, CH3-O); 3.72 (t, J 5.0 Hz, 2H, CH2-O); 7.67 (bs, 1H, Ar); 7.78 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.14 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 9.84 (bs, 1H, HCl); 11.83 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 409.2. MP = 149-162℃.
化合物149 (6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン)
Figure 2022511236000353
化合物149を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりにチオモルホリン1,1-ジオキシドを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用し、工程8においてチエノ[3,2-c]ピリジン-6-カルボン酸から出発して調製した。工程8の反応混合物を酢酸エチルで抽出して粗生成物を単離した。過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過し、続いて、得られた固体の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClを凍結乾燥したが、HCl塩を形成できず、遊離塩基を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO + D2O, 400 MHz): 2.68 (s, 3H, CH3); 2.91 (bs, 4H, CH2-N + CH2); 3.16 (bs, 8H, 2 CH2-N + 2 CH2-SO2); 7.64 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 7.88 (d, J 1.4 Hz, 1H, Ar); 8.09 (d, J 5.5 Hz, 1H, Ar); 9.21 (bs, 1H, Ar); 9.28-9.31 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+ = 455.0. MP = 200-212℃.
化合物150 (6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000354
化合物150を実施例37の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに((1,1-ジオキシドチオモルホリノ-4-イウム)メチル)トリフルオロボレート内部塩を使用して調製した。この手順はHCl塩を形成できず、遊離塩基を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.72 (s, 3H, CH3); 3.64 (bs, 8H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 44.61 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.01 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 9.28 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 441.0. MP = 245-250℃.
((1,1-ジオキシドチオモルホリノ-4-イウム)メチル)トリフルオロボレート内部塩を、トリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、チオモルホリン1,1-ジオキシドから出発して調製した。
Figure 2022511236000355
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 3.44-3.78 (m, 8H, 2 CH2-S + 2 CH2-N); 9.36 (bs, 1H, 分子内塩).
化合物151 (6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000356
化合物151を実施例37の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ(((2-メトキシエチル)(メチル)アンモニオ)メチル)ボレート内部塩を使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.74 (m, 6H, 2 CH3); 3.20-3.29 (m, 1H, CH2-N); 3.31 (s, 3H, CH3); 3.32-3.38 (m, 1H, CH2-N); 3.74 (t, J 4.9 Hz, 2H, CH2-O); 4.40 (dd, J 13.0, 5.8 Hz, 1H, CH2-N); 4.52 (dd, J 13.0, 4.9 Hz, 1H, CH2-N); 7.79 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.95 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.29 (d, 1H, J 1.6 Hz, Ar); 9.29 (bt, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.36 (bs, 1H, HCl塩); 12.0 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 395.1. MP = 205-215℃.
トリフルオロ(((2-メトキシエチル)(メチル)アンモニオ)メチル)ボレート内部塩を、トリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、チオモルホリン1,1-ジオキシドから出発して調製した。粗生成物の、アセトン/ Et2O1:1中での粉砕、続いての、ろ液の蒸留乾固の後、不溶物をろ過により除去することによって生成物を単離して、生成物を褐色油として得た。
Figure 2022511236000357
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.88-2.10 (m, 2H, CH2-B); 2.68 (s, 3H, CH3-N); 3.02-3.12 (m, 1H, CH2-N); 3.18-3.26 (m, 1H, CH2-N); 3.28 (s, 3H, CH3-O); 3.58-3.63 (m, 2H, CH2-O); 8.34 (bs, 1H, 分子内塩).
化合物152 (6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000358
化合物152を実施例37の手順に従って、工程1において6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ((4-メトキシピペリジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩を使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.60-1.73 (m, 1H, CH2); 1.87-2.04 (m, 2H, CH2); 2.14 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 2.91-3.11 (m, 2H, CH2); 3.20 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2); 3.2-3.28 (m, 3H, CH3-O); 3.31-3.43 (m, 1H, CH2); 3.52-3.57 (m, 1H, CH-O); 4.39-4.45 (m, 2H, CH2-N); 7.79 (dd, J 5.4, 0.5 Hz, 1H, Ar); 8.00 (dd, J 10.6, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (dd, J 8.0, 1.5 Hz, 1H, Ar); 9.27-9.30 (m, 1H, Ar); 9.33 (d, J 0.5 Hz, 1H, Ar); 10.56 (bs, 1H, HCl塩); 11.98 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 420.1. MP = 205-215℃.
トリフルオロ(((2-メトキシエチル)(メチル)アンモニオ)メチル)ボレート内部塩を、トリフルオロ(((2-メトキシエチル)(メチル)アンモニオ)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、4-メトキシピペリジン塩酸塩から出発し、1当量の炭酸カリウムを反応混合物に添加して、調製した。
Figure 2022511236000359
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.60-1.74 (m, 2H, CH2-B); 1.77-1.98 (m, 4H, 2 CH2); 2.76-2.92 (m, 2H, CH2-N); 3.00-3.16 (m, 2H, CH2-N); 3.22 (s, 3H, CH3-O); 3.37-3.43 (m, 1H, CH-O);分子内塩シグナルは認められず.
化合物153 (6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000360
化合物153を実施例37の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに((2,2-ジメチルモルホリノ-4-イウム)メチル)トリフルオロボレート内部塩を使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.17 (s, 3H, CH3); 1.39 (s, 3H, CH3); 2.73 (s, 3H, CH3); 2.89 (t, J 11.5 Hz, 1H, CH2-N); 3.02 (q, J 10.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.16 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.29 (d, J 12.0 Hz, 1H, CH2-N); 3.77-3.96 (m, 2H, CH2-N); 4.35-4.55 (m, 2H, CH2-N); 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.08 (bs, 1H, Ar); 8.15 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.21 (bs, 1H, Ar); 9.29 (s, 1H, Ar); 9.33 (s, 1H, Ar); 10.63 (bs, 1H, HCl塩); 12.00 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 421.2 MP = 220-240℃.
((2,2-ジメチルモルホリノ-4-イウム)メチル)トリフルオロボレート内部塩を、トリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、2,2-ジメチルモルホリンから出発して調製した。
Figure 2022511236000361
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.16 (s, 3H, CH3); 1.31 (s, 3H, CH3);1.90-2.08 (m, 2H, CH2-B); 2.58-2.73 (m, 1H, CH2-N); 2.74-2.91 (m, 1H, CH2-N); 3.05-3.18 (m, 1H, CH2-N); 2.21-2.30 (m, 1H, CH2-N); 3.63-3.90 (m, 2H, CH2-O); 8.40 (bs, 1H, 分子内塩).
化合物154 (8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000362
化合物154を、2-アミノ-3-クロロ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルから、実施例38、工程5～8の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりにモルホリンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用し、工程8において4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸から出発して調製した。工程8の反応混合物を酢酸エチルで抽出して遊離塩基を単離し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてジエチルエーテル中で粉砕した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得て、生成物をオフホワイト色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.09-3.17 (m, 2H, CH2-N); 3.23-3.27 (m, 2H, CH2-N); 3.42-3.53 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.78 (t, J 11.5 Hz, 2H, CH2-O); 4.01 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-O); 8.04 (bs, 1H, Ar); 8.09 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 8.11 (bs, 1H, Ar); 8.64 (s, 1H, Ar); 9.07 (d, J 4.8 Hz, 1H, Ar); 10.75 (bs, 1H, HCl塩); 12.52 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 439.0. MP > 250℃.
2-アミノ-3-クロロ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルを以下の通り調製した:
Figure 2022511236000363
不活性雰囲気下、2-アミノ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(351mg、2.16mmol) のジメチルホルムアミド(11 mL)中溶液に、N-クロロサクシミド(578mg、4.33mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物(213mg、50%)を黄色固体として得た。
M/Z (M+H)+ = 197.0.
化合物155 (8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン)
Figure 2022511236000364
化合物155を実施例37、工程1の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに((2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イウム-7-イル)メチル)トリフルオロボレート内部塩を使用し、続いて実施例30、工程2の手順に従って調製した。エタノール及びジエチルエーテル中で粉砕して、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.70-1.88 (m, 4H, 2 CH2); 2.18-2.35 (m, 2H, CH2-N); 2.49-2.57 (m, 2H, CH2-N ); 2.71 (s, 3H, CH3); 3.45-3.60 (m, 2H, CH2-N); 4.28 (bs, 4H, 2 CH2-O); 7.66 (bs, 1H, Ar); 7.77 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 7.92 (bs, 1H, Ar); 8.13 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 9.25 (s, 1H, Ar); 9.31 (s, 1H, Ar); 11.76 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 433.2 MP > 250℃.
((2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イウム-7-イル)メチル)トリフルオロボレート内部塩を、トリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナンから出発して調製した。
Figure 2022511236000365
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.76-1.88 (m, 2H, CH2); 1.91 (q, J 5.1 Hz, 2H, CH2-B); 2.00-2.15 (m, 2H, CH2); 2.64-2.81 (m, 2H, CH2-N); 3.17-3.30 (m, 2H, CH2-N); 4.17-4.30 (m, 2H, CH2-O); 4.31-4.42 (m, 2H, CH2-O); 8.28 (bs, 1H, 分子内塩).
化合物156 (N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩)
Figure 2022511236000366
化合物156を実施例37の手順を用いて、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりに((4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イウム-1-イル)メチル)トリフルオロボレートを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.80-2.07 (m, 4H, 2 CH2); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.93 (bs, 6H, 2 CH3-N); 3.04 (t, J 11.6 Hz, 2H, CH2-N); 3.22-3.37 (m, 1H, CH); 3.45 (d, J 12.9 Hz, 2H, CH2-N); 4.40 (s, 2H, CH2-N); 7.77 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.26 (bs, 1H, Ar); 9.24 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.40 (bs, 1H, HCl塩). NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 462.1. MP = 215-230℃.
((4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イウム-1-イル)メチル)トリフルオロボレートを、トリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミドから出発して調製した。
Figure 2022511236000367
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.66-1.85 (m, 5H, CH+CH2); 1.91 (q, J 5.0 Hz, 2H, CH2-B); 2.80 (s, 3H, CH3-N); 3.01 (s, 3H, CH3-N); 2.81-2.86 (m, 2H, CH2-N); 3.33-3.40 (m, 2H, CH2-N); 8.34 (bs, 1H, 分子内塩).
化合物157 (6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000368
化合物157を実施例37の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)キナゾリン-4(3H)-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレートを使用して調製して、生成物を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.53-1.71 (m, 2H, CH2); 1.75-1.92 (m, 3H, CH + CH2); 2.76 (s, 3H, CH3); 2.92-3.04 (m, 2H, CH2-N); 3.22 (d, J 5.2 Hz, 2H, CH2-N); 3.26 (s, 3H, CH3-O); 3.42 (d, J 12.3 Hz, 2H, CH2-N); 4.39 (s, 2H, CH2-O); 7.77 (dd, J 5.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.11 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); 8.25 (bs, 1H, Ar); 9.24 (t, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 9.32 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 10.37 (bs, 1H, HCl塩). NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 435.2. MP = 200-210℃.
トリフルオロ((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩を、トリフルオロ(((2-メトキシエチル)(メチル)アンモニオ)メチル)ボレート内部塩の手順を用い、4-メトキシピペリジン塩酸塩から出発し、1当量の炭酸カリウムを反応混合物に添加して、調製した。
Figure 2022511236000369
(実施例42)
化合物158 (8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000370
工程1:
4-アミノ-3-ブロモ-5-シアノフェネチルメタンスルホネートを、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリルから、実施例38、工程5の手順に従って調製し、赤色油として単離し、これ自体、次の工程で使用した。
Figure 2022511236000371
M/Z (M[79Br]+H)+: 318.9
工程2:
2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリルを、4-アミノ-3-ブロモ-5-シアノフェネチルメタンスルホネートから、実施例38、工程6の手順に従って、ホモモルホリンの代わりにモルホリンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用して調製した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチルを使用して精製して、生成物をベージュ色固体として2工程にわたり収率61%で得た。
Figure 2022511236000372
M/Z (M[79Br]+H)+: 312.0.
工程3:
不活性雰囲気下、2-アミノ-3-ブロモ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリル(285mg、0.92mmol)、メタノール(186μL、4.59mmol)及びtert-酪酸ナトリウム(177mg、0.33mmol)のジオキサン(1mL)中脱気サスペンションに、tBuBrettPhos Pd G2(79mg、0.09mmol)を添加した。反応混合物を50℃にて1時間撹拌した後、Celite(登録商標)上でろ過し、蒸発乾固した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリル(153mg、64%)を橙色固体として得た。
Figure 2022511236000373
M/Z (M+H)+ = 262.1.
工程4:
2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンズアミドを、2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンゾニトリルから、実施例38、工程7の手順に従って調製して、生成物を白色固体として収率84%で得た。
Figure 2022511236000374
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.38-2.48 (m, 4H, CH2 + CH2-N); 2.45-2.49 (m, 2H, CH2-N); 2.56-2.63 (m, 2H, CH2-N); 3.58 (t, J 4.4 Hz, 4H, CH2-O); 3.78 (s, 3H, CH3-O); 6.07 (s, 2H, NH2); 6.79 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.02 (bs, 1H, CO-NH2); 7.05 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.65 (bs, 1H, CO-NH2) .
工程5:
不活性雰囲気下、2-アミノ-3-メトキシ-5-(2-モルホリノエチル)ベンズアミド(154mmol、0.55mmol)、4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(115mg、0.61mmol)及びトリエチルアミン(156μL、1.10mmol)のジメチルホルムアミド(4mL)中溶液に、ジメチルホルムアミド(50質量/質量%、198μL、0.66mmol)溶液中のT3Pを添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した後、in vacuoで濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中で取り上げ、ジクロロメタン及び酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機抽出物をin vacuoで濃縮して、粗製のN-(2-カルバモイル-6-メトキシ-4-(2-モルホリノエチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドを得、これを、それ自体、次の工程で使用した。
Figure 2022511236000375
M/Z (M+H)+ = 453.1
工程6:
粗製のN-(2-カルバモイル-6-メトキシ-4-(2-モルホリノエチル)フェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(0.55mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、水性NaOH(1N、3.30mL、3.30mmol)を滴下添加した。反応混合物を1時間還流させた後、メタノール/ジクロロメタン9:1で6回抽出した。合わせた有機抽出物をin vacuoで濃縮し、粗残渣を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を、水及び過剰の水性1N HClで凍結乾燥して、化合物158(2工程にわたり23 mg、9%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000376
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.07-3.13 (m, 2H, CH2); 3.13-3.26 (m, 2H, CH2-N); 3.45-3.57 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.71-3.83 (t, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 3.97-4.05 (m, 5H, CH2-O, CH3-O); 7.38 (d, J 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.69 (s, 1H, Ar); 8.07 (dd, J 5.0, 0.8 Hz, 1H, Ar); 8.58 (bs, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.64 (bs, 1H, HCl塩); 12.21 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 435.0. MP > 250℃.
化合物159 (8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000377
化合物159を実施例42、工程1～3の手順に従って、続いて工程5及び6に従って調製した。遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、続いてエタノール中で粉砕した。HCl塩を、過剰のHCl(Et2O中2N)を遊離塩基のジクロロメタン中溶液に添加した後、ろ過によって得て、生成物をベージュ色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 3.12 (m, 2H, CH2); 3.23 (m, 2H, CH2-N); 3.45-3.55 (m, 4H, CH2-N); 3.73 (t, J 12.4 Hz, 2H, CH2-O); 3.99-4.01 (m, 2H, CH2-O); 8.09 (dd, J 5.0, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.15 (bs, 1H, Ar); 8.19-8.21 (m, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.07 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.37 (bs, 1H, HCl塩); 12.53 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 485.0. MP > 250℃.
化合物160 (6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000378
化合物160を実施例38の手順に従って、工程6においてホモモルホリンの代わりに2,2-ジメチルモルホリンを使用し、炭酸カリウムの代わりにトリエチルアミンを使用し、続いて実施例42、工程5及び6の手順に従い、工程5で生成物の単離なしで調製した。遊離塩基を、フラッシュラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製し、分取HPLCにより精製した。純粋な画分を水及び過剰の水性1N HClで凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.22 (s, 3H, CH3); 1.44 (s, 3H, CH3); 2.68 (s, 3H, CH3); 2.86-3.02 (m, 2H, CH2); 3.18-3.26 (m, 2H, CH2-N); 3.36-3.54 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.82-3.94 (m, 2H, CH2-O); 7.67 (d, J 1.2 Hz, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.05 (dd, J 1.2, 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.67 (s, 1H, Ar); 9.04 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.22 (bs, 1H, HCl塩); 12.17 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 447.8. MP = 106-116℃.
化合物161 (8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000379
化合物161を実施例37の手順に従って、6-ブロモ-8-メチル-2-(4-メチル-2-ピリジル)-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)キナゾリン-4-オンから出発し、工程1において(モルホリニウム-4-イルメチル)トリフルオロボレート内部塩の代わりにトリフルオロ((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イウム-1-イル)メチル)ボレート内部塩を使用して調製して、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 2.86 (s, 3H, CH3-N); 3.36-3.90 (m, 6H, CH2-N); 4.22-4.62 (m, 2H, CH2-N); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.11 (dd, J 5.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 8.22 (bs, 1H, Ar); 8.68 (s, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 11.91 (bs, 1H, HCl塩); 12.31 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 432.1. MP > 250℃.
(実施例43)
化合物162 (6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000380
工程1:
5-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリルを、4-アミノ-3-シアノ-5-メチルフェネチルメタンスルホネートから、実施例42、工程2の手順に従って、モルホリンの代わりに8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使用して調製した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、生成物を黄色油として収率41%で得た。
Figure 2022511236000381
M/Z (M+H)+: 272.2.
工程2:
5-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-アミノ-3-メチルベンゾニトリル(87mg、0.32mmol)のジクロロメタン(4.3mL)中溶液に、0℃にて、4-(トリフルオロメチル)ピコリン酸(79mg、0.41mmol)、リン(V)オキシクロリド(58μL、0.64mmol)及びピリジン(52μL、0.64mmol)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで水性1N NaOHで洗浄した(2×4mL)。水性相をジクロロメタンで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固して、粗製のN-(4-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-シアノ-6-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミドを得、これを、それ自体、使用した。
Figure 2022511236000382
M/Z (M+H)+: 445.2.
工程3:
N-(4-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-2-シアノ-6-メチルフェニル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(0.292mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、過酸化水素(水中30%、687μL、6.727mmol)、1N NaOH水溶液(3.5mL、3.509mmol)及びジメチルスルホキシド(477μL、6.727mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。次いで、これを、飽和チオ硫酸ナトリウム(30mL)の溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し(2×30mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固した。粗残渣を分取HPLCにより精製した。純粋な画分を水及び過剰の水性1N HClで凍結乾燥して、化合物162(2工程にわたり21mg、15%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000383
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 1.95 (bs, 2H, CH2); 2.14 (bs, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, CH3); 3.15-3.26 (m, 8H, CH2); 4.46 (bs, 2H, CH-O); 7.66 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.97 (d, J 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.99 (bs, 1H, Ar); 8.67 (s, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 11.57 (bs, 1H, HCl塩); NHシグナルは認められず. M/Z (M+H)+ = 445.1. MP = 160-170℃.
化合物163 (6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000384
化合物163を実施例43の手順に従って、工程1において8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりに3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを使用して調製した。遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO, 80℃): 2.07 (bs, 2H, CH2); 2.22 (bs, 2H, CH2); 2.70 (s, 3H, CH3); 3.28 (bs, 4H, 2 CH2); 3.69 (d, J 13.1 Hz, 2H, CH2-O); 4.02 (bs, 2H, 2 CH-N); 4.15 (d, J 13.1 Hz, 2H, CH2-O); 7.71 (bs, 1H, Ar); 7.98 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 8.02 (bs, 1H, Ar); 8.67 (bs, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.0 Hz, 1H, Ar); 10.77 (bs, 1H, HCl塩); 11.59 (bs, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 445.2. MP = 200-250℃.
化合物164 (6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000385
化合物164を実施例43の手順に従って、工程1において8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりにピペリジン-4-オールを使用して調製した。遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 1.88 (bs, 2H, CH2); 2.10 (bs, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, CH3); 3.19-3.24 (m, 2H, CH2); 3.31-3.36 (m, 2H, CH2-N); 3.40-3.44 (m, 2H, CH2-N); 3.52 (bs, 2H, CH2-N); 4.00 (bs, 1H, CH-O); 7.77 (bs, 1H, Ar); 7.89 (bd, J 5.3 Hz, 1H, Ar); 8.04 (bs, 1H, Ar); 8.78 (bs, 1H, Ar); 8.99 (d, J 5.3 Hz, 1H, Ar); M/Z (M+H)+ = 433.2. MP = 115-125℃.
化合物165 (6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000386
化合物165を実施例43の手順に従って、工程1において8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりに4,4-ジフルオロピペリジンを使用して調製した。遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.39 (bs, 2H, CH2-CF2); 2.67 (s, 3H, CH3); 3.21 (bs, 4H, CH2-CF2 + CH2); 3.47 (bs, 4H, CH2-N); 3.71 (bs, 2H, CH2-N); 7.68 (bs, 1H, Ar); 7.98 (bs, 1H, Ar); 8.04 (bd, J 4.6 Hz, 1H, Ar); 8.66 (bs, 1H, Ar); 9.03 (bd, J 4.6 Hz, 1H, Ar); 10.96 (bs, 1H, HCl塩); 12.16 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 453.2. MP = 240-250℃.
化合物166 (6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン塩酸塩)
Figure 2022511236000387
化合物166を実施例43の手順に従って、工程1において8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりに4-メトキシピペリジンを使用して調製した。遊離塩基を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、生成物を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 1.59-1.72 (m, 1H, CH2); 1.87-2.07 (m, 2H, CH2); 2.11-2.23 (m, 1H, CH2); 2.67 (s, 3H, CH3); 2.94-3.13 (m, 2H, CH2); 3.14-3.23 (m, 2H, CH2-N); 3.28 (s, 3H, CH3-O); 3.34-3.47 (m, 4H, CH2-N); 3.53-3.63 (m, 1H, CH-O); 7.68 (bs, 1H, Ar); 7.97 (bs, 1H, Ar); 8.04 (bd, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.66 (bs, 1H, Ar); 9.03 (d, J 5.2 Hz, 1H, Ar); 10.26 (bs, 1H, HCl塩); 12.15 (s, 1H, NH); M/Z (M+H)+ = 447.2. MP > 250℃.
(実施例44)
化合物167 (8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩)の合成
Figure 2022511236000388
工程1:
不活性雰囲気下、tert-ブチルエチルマロネート(2.43mL、12.82mmol)のテトラヒドロフラン(42mL)中溶液に、0℃にて、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、512 mg、12.82mmol)を少量ずつ添加した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで2-フルオロ-4-メチル-5-ニトロピリジン(1g、6.41mmol)を添加し、反応物を室温にて2時間撹拌した。次いで、これを塩化アンモニウムの飽和水溶液に注入し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。tert-ブチルエチルマロネートとの混合物にある1-(tert-ブチル) 3-エチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネートを含有する油性粗残渣(3.4g)を、それ自体、次の工程のために使用した。
Figure 2022511236000389
工程2:
粗製の1-(tert-ブチル)3-エチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネート(6.41mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、0℃にて、トリフルオロ酢酸(12mL)を添加し、混合物を室温にて1時間撹拌した後、炭酸ナトリウムの飽和水溶液によってゆっくりと加水分解した。次いで、この生成物をジクロロメタンで1回、酢酸エチルで2回、抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で、メタノール中に入れる固体を調製して生成物の部分的なエステル転移反応をもたらし、溶出剤としてシクロヘキサン酢酸エチルを使用して精製して、メチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(1.33g、93%)との混合物を橙色油として得た。
Figure 2022511236000390
M/Z (M+H)+ = 211.1 & 225.1
工程3:
不活性雰囲気下、メチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)アセテート(100mg、0.45mmol)との混合物のエタノール中溶液に、木炭担持パラジウム(10質量%、4mg、0.045mmol)を添加した。この混合物に二水素ガスを注入し、二水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。次いで、反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、in vacuoで濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、メチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとの混合物(70mg、80%)を褐色固体として得た。
Figure 2022511236000391
M/Z (M+H)+ = 195.1
工程4:
不活性雰囲気下、メチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとエチル2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)アセテートとの混合物(627mg、3.23mmol)のエタノール(16mL)中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(611mg、16.14mmol)を添加した。混合物を50℃にて一晩撹拌し、次いで、NaOH水溶液(3N、16mL)を添加し、混合物を室温にて20時間撹拌した。pHを1N HClで8に調整し、混合物を凍結乾燥した。粗残渣をジクロロメタン/メタノール中で粉砕し、ろ過した。ろ液を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オール(325mg、66%)を橙色固体として得た。
Figure 2022511236000392
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.05 (m, 3H, CH3); 2.67 (t, J 7.0 Hz, 2H, CH2); 3.62 (t, J 7.0 Hz, 2H, CH2-O); 4.94 (bs, 2H, NH2); 6.85 (s, 1H, Ar); 7.80 (s, 1H, Ar), OHシグナルは認められず.
工程5:
2-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オールを実施例38、工程1の手順に従って、2-(5-アミノ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物を褐色油として得た。この粗生成物を、精製せずに、それ自体、次の工程で使用した。
Figure 2022511236000393
M/Z (M[79Br]+H)+ = 233.0
工程6:
3-アミノ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピコリノニトリルを実施例38、工程2の手順に従って、粗製の2-(5-アミノ-6-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-オールから出発して調製して、生成物をベージュ色固体として2工程にわたり収率55%で得た。
Figure 2022511236000394
M/Z (M+H)+ = 178.1
工程7:
2-(5-アミノ-6-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネートを実施例38、工程3の手順に従って、3-アミノ-6-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルピコリノニトリルから出発し、溶媒としてジクロロメタンの代わりにテトラヒドロフランを使用して調製して、生成物をベージュ色固体として得た。この粗生成物を、それ自体、次の工程で直接使用した。
Figure 2022511236000395
M/Z (M+H)+ = 256.1
工程8:
3-アミノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピコリノニトリルを実施例43、工程1の手順に従って、2-(5-アミノ-6-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネートから出発し、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの代わりにモルホリンを使用して調製して、生成物を、白色固体として、2工程にわたり収率75%で得た。
Figure 2022511236000396
M/Z (M+H)+ = 247.2
工程9:
N-(2-シアノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(80mg、67%)を、実施例43、工程2の手順に従って、3-アミノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピコリノニトリル(70mg、0.284mmol)から出発して調製して、生成物を白色固体として得た。
Figure 2022511236000397
M/Z (M+H)+ = 247.2
工程10:
N-(2-シアノ-4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)ピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド(78mg、0.186mmol)のエタノール(2mL)中溶液に、過酸化水素(水中30%、128μL、4.28mmol)、NaOH水溶液(1N、2.2mL、2.23mmol)及びジメチルスルホキシド(301μL、4.28mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。次いで、これを飽和チオ硫酸ナトリウム(20mL)の溶液でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、蒸発乾固した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製して、4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ピコリンアミド(47mg、58%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000398
M/Z (M+H)+ = 438.3
工程11:
4-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド)ピコリンアミド(46mg、0.105mmol)のエタノール(1mL)中溶液に、NaOH水溶液(1N、1.05mL、1.05mmol)を添加し、この溶液を室温にて3時間撹拌した。混合物を水(7mL)で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した(5×15mL)。合わせた有機抽出物を疎水性フィルター上でろ過し、蒸発乾燥させた。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上でジクロロメタン/メタノールを使用して精製した。HCl塩を、遊離塩基の水中サスペンション及び過剰の水性1N HClの凍結乾燥によって得て、化合物167(45mg、94%)を白色固体として得た。
Figure 2022511236000399
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 2.70 (s, 3H, CH3); 3.06-3.26 (m, 2H, CH2); 3.40 (t, J 7.5 Hz, 2H, CH2-N); 3.48-3.69 (m, 4H, 2 CH2-N); 3.71-3.91 (m, 2H, CH2-O); 3.91-4.11 (m, 2H, CH2-O); 7.75 (s, 1H, Ar); 8.08 (dd, J 5.1, 1.1 Hz, 1H, Ar); 8.68 (bs, 1H, Ar); 9.06 (d, J 5.1 Hz, 1H, Ar); 10.80 (bs, 1H, HCl塩); 12.55 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+ = 420.2. MP = 168-173℃.
II.生物学的アッセイ
化合物を、それらのアゴニスト活性とポジティブアロステリック調節剤活性とについて、HEK-293細胞中で一時的に過剰発現したヒトmGluR4(hmGluR4)において、続けて試験する。それらが、グルタミン酸の非存在下でそれら自体によってhmGluR4を活性化することができる場合、化合物はアゴニスト活性を発揮し、それらがグルタミン酸の活性を増大させる場合、それらはポジティブアロステリック調節剤活性を発揮する。
細胞培養及びトランスフェクション
HEK-293細胞を、10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン及び1%非必須アミノ酸で補給した改変イーグル培地中に37℃/5%CO2で維持する。細胞に、hmGluR4をコードする4つのDNAプラスミドを、活性化シグナルを細胞内カルシウム通路にリダイレクトするためにキメラのGタンパク質を、及び受容体脱感作を制限するように細胞外グルタミン酸濃度を低下させるためにグルタミン酸トランスポーターを、エレクトロポレーションによってコトランスフェクトする。トランスフェクション後、細胞を37℃/5%CO2にて24時間培養する。
カルシウムアッセイEC50測定
受容体活性を、蛍光Ca2+感応性色素、Fluo4AM(Molecular Probes社)を使用して測定した細胞間カルシウムにおける変化によって検出する。
アッセイの日に、培養培地を1%Glutamax、1%ペニシリン/ストレプトマイシン及び1%非必須アミノ酸で補給した血清なしの培地によって、3時間の間、吸引して置き換える。次いで、細胞を、新たに調製したbuffer B(HBSS 1×(PAA)、Hepes 20mM、MgSO4-7H2O 1mM、Na2CO33.3mM、CaCl2-2H2O1.3mM、0.1%BSA、プロベネシド2.5mM)で洗浄し、1μMのFluo4AM、0.1mg/mLのプルロニック酸、7μg/mLのグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ及び2mMピルビン酸ナトリウムを含有するバッファーBを、1.5時間、5%CO2中37℃にてロードした。その後、細胞をバッファーBで2回洗浄した。次いで細胞をStemPro Accutase(Fisher Scientific社)を用いて剥がし、バッファーB中に再懸濁し、384ウェルプレート中に、1つのウェル当たり30,000細胞の密度で播いた。化合物を添加し、細胞内Ca2+測定(励起485nm、放出525nm)を、蛍光マイクロプレート読み取り機FLIPRTetra(Molecular Devices社)によって実施する。
化合物のアゴニスト活性とポジティブアロステリック調節剤活性とを、連続して、同一の細胞プレート上で評価する。化合物単独を細胞に添加した10分の間にアゴニスト活性をまず試験する。次いで、細胞をEC20グルタミン酸濃度により刺激し、蛍光を更に3分間記録する。EC20グルタミン酸濃度は、最大グルタミン酸応答の20%を付与する濃度である。アゴニスト活性はバッファーBにより誘発された基底シグナルと比較して、ポジティブアロステリック調節剤活性はEC20グルタミン酸単独で誘発された基底シグナルと比較して、評価する。
EC50測定では、各化合物の20種の濃度(6ログにわたる範囲)を用いて用量応答試験を実施する。用量応答曲線を、GraphPad Prismプログラム(Graph Pad Inc社)において、シグモイドな用量応答(複合法面)分析を用いて適合させ、アゴニスト/ポジティブアロステリック調節剤活性のEC50を算出する。用量応答実験は、二重で、独立に2回から3回実施する。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性が、測定した半数有効最高濃度(EC50)>10μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 24、27、33、34、36、41、68、71。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性が1μM<EC50≦10μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 2、7、8、13、14、16、22、35、39、54、70、128、132、133、139、145、148、158。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性が0.1μM<EC50≦1μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 1、3、4、5、9、10、11、12、15、18、19、23、30、32、37、44、47、48、51、57、58、59、60、61、62、63、64、66、67、69、72、73、74、75、77、79、82-R、83-R、84、87、94、97、99、101、103、104、111-R、111-S、113、116、121、127、131、135、141、142、144、146、151、154、157、161、164、165、166。
以下の列挙は、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤活性がEC50≦0.1μMを有することを示す、本発明の選択された化合物を表す:
- 化合物: 17、65、76、78、80、80-R、80-S、81、81-E1、81-E2、82-S、83-S、86、88、89、90、91、92、93、96、100、102、105、106、107、108、109、110-R、110-S、112、114、115、117、118、119、120、122、123、124、125、126、129、130、134、136、137、138、140-R、140-S、143、147、149、150、152、153、155、156、159、160、162、163。
III.マウスのハロペリドール誘発カタレプシーモデルに対するインビボ評価
抗カタレプシー活性を検出するこの方法は、当業者に従い、文献(例えばPiresら、Braz J Med and Biol Res 38、1867～1872頁、2005年; 塩崎ら、Psychopharmacology 147、90～95頁、1999年)に記載されている。カタレプシーは、パーキンソン病の症状であり、筋硬直及び姿勢の固定を特徴とする。
本発明の化合物に適用した手順は以下の通りである:
カタレプシーを、ハロペリドール(1mg/kg、腹腔内又はi.p.)の急性投与に付したマウスにおいてバーテストを用いて評価した。マウス(オスのRjOrl: SWISSマウス、実験開始時に体重30～35g)をPlexiglasケージ内に置き(各群に6～9頭)、ハロペリドールを注射した(1mg/kg、i.p.)。動物が、両前足をプラットフォーム上4cmに吊るした水平0.9cm直径のワイヤーバー上に置くという、課された姿勢を維持したときに、1頭のマウスのカタレプシー応答を測定した。カタレプシーの終点は、両前足がバーから外れ、マウスがバーに登り、又は動物がその頭を試験的に動かすときに起こると考えた。カットオフ時間180秒を適用した。ハロペリドール投与45分後にカタレプシーの程度をスコアリングし、総計270分の間に45分のインターバルで継続した。測定と測定の間に、動物をそれらの元のケージに返した。
化合物81、100、114、119、143及び144は、ハロペリドールの1 mg/kg経口投与60分後に評価し、ビヒクル対照群と比較した。
図1は、動物の各群におけるバーにおいて費やし、ハロペリドール注射135分後から270分後の間に測定した平均待機時間を示す。化合物の抗カタレプシー効果を、ANOVA検定、続いてDunnett's検定を用いて、ビヒクル処置群と比較した。
図1において、ハロペリドール注射60分後に1mg/kgで経口投与した化合物81、100、114、119、143及び144は、有意な抗カタレプシー効果を示した(調整済みp値はそれぞれ、0.0001、0.0065、0.0066、0.0307、0.0176及び0.0115未満)。
これらの結果は、本発明の化合物が、ハロペリドール誘発カタレプシーマウスモデルにおいて抗カタレプシー活性を呈することを明示しており、このことは、これらの化合物がパーキンソン病の処置に好適であることを確実にする。

Claims (22)

  1. 式(I)
    Figure 2022511236000400
     (式中、
    R1は、以下の基
    Figure 2022511236000401
     のいずれか1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個が、1個若しくは複数のR11基で、任意選択で置換されており、
    又は、R1が、基
    Figure 2022511236000402
     であり、これが、1個若しくは複数のR11A基で、任意選択で置換されており、
    各R11が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されており、
    各R11Aが、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のR12基で、任意選択で置換されており、
    各R12が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    X1は、C(RX1)又はNであり、
    X2は、C(-L-RX2)又はNであり、
    X3は、C(RX3)又はNであり、
    X4は、C(RX4)又はNであり、
    環原子X1、X2、X3及びX4の少なくとも1個が、Nではなく、
    RX1が、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX11基で、任意選択で置換されており、
    各RX11が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    Lが、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位が、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-、-N(C1～5アルキル)-SO2-、カルボシクリレン及びヘテロシクリレンから独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、前記カルボシクリレン及び前記ヘテロシクリレンが、それぞれ、C1～4アルキル、-OH、-O(C1～4アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～4アルキル)、-N(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)及び-CNから独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンが、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
    RX2が、C2～10アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル及び-L1-RX21から選択され、前記C2～10アルキル、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
    L1が、共有結合、C1～10アルキレン、C2～10アルケニレン及びC2～10アルキニレンから選択され、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン又は前記C2～10アルキニレンに含まれる1つ又は複数の-CH2-単位が、それぞれ、-O-、-CO-、-C(=O)O-、-O-C(=O)-、-NH-、-N(C1～5アルキル)-、-NH-CO-、-N(C1～5アルキル)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(C1～5アルキル)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-NH-、-SO2-N(C1～5アルキル)-、-NH-SO2-及び-N(C1～5アルキル)-SO2-から独立して選択される基により任意選択で置き換えられ、更に、前記C1～10アルキレン、前記C2～10アルケニレン及び前記C2～10アルキニレンが、それぞれ、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)及び-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)から独立して選択される1個又は複数の基で、任意選択で置換されており、
    RX21が、C2～5アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから選択され、前記カルボシクリル及び前記ヘテロシクリルが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されており、
    各RX22が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX23基で、任意選択で置換されており、
    各RX23が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-SO-(C1～5アルキル)、-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    RX3が、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX31基で、任意選択で置換されており、
    各RX31が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
    RX4が、水素、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-アリール、-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリール、-(C0～3アルキレン)-シクロアルキル及び-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルから選択され、前記-(C0～3アルキレン)-アリールにおけるアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロアリールにおけるヘテロアリール部分、前記-(C0～3アルキレン)-シクロアルキルにおけるシクロアルキル部分、及び前記-(C0～3アルキレン)-ヘテロシクロアルキルにおけるヘテロシクロアルキル部分が、それぞれ、1個又は複数のRX41基で、任意選択で置換されており、
    各RX41が、C1～5アルキル、C2～5アルケニル、C2～5アルキニル、-OH、-O(C1～5アルキル)、-SH、-S(C1～5アルキル)、-NH2、-NH(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、ハロゲン、C1～5ハロアルキル、-O-(C1～5ハロアルキル)、-CN、-CHO、-CO-(C1～5アルキル)、-COOH、-CO-O-(C1～5アルキル)、-O-CO-(C1～5アルキル)、-CO-NH2、-CO-NH(C1～5アルキル)、-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-CO-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1～5アルキル)、-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-NH-SO2-(C1～5アルキル)、-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるが、
    但し、以下
    Figure 2022511236000403
     の化合物が、式(I)から排除されることを条件とし、かつ、以下
    Figure 2022511236000404
     の化合物が排除されることを更なる条件とする)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
  2. R1が、以下
    Figure 2022511236000405
     の基の1個から選択され、上で描写されている基のそれぞれ1個が、1個若しくは複数のR11基で、任意選択で置換されており、
    又は、R1が、基
    Figure 2022511236000406
     であり、これが、1個又は複数のR11A基で、任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
  3. 各R11及び各R11Aが、C1～5アルキル、-(C0～3アルキレン)-OH、-(C0～3アルキレン)-O(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SH、-(C0～3アルキレン)-S(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH2、-(C0～3アルキレン)-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-ハロゲン、-(C0～3アルキレン)-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-(C1～5ハロアルキル)、-(C0～3アルキレン)-CN、-(C0～3アルキレン)-CHO、-(C0～3アルキレン)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-COOH、-(C0～3アルキレン)-CO-O-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-O-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-NH2、-(C0～3アルキレン)-CO-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-CO-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-CO-(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH2、-(C0～3アルキレン)-SO2-NH(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-SO2-N(C1～5アルキル)(C1～5アルキル)、-(C0～3アルキレン)-NH-SO2-(C1～5アルキル)及び-(C0～3アルキレン)-N(C1～5アルキル)-SO2-(C1～5アルキル)から独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. X2が、C(-L-RX2)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. X1が、C(RX1)であり、X2が、C(-L-RX2)であり、X3が、C(RX3)であり、X4が、C(RX4)である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. RX2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. -L-RX2基が、-RX2、-(C1～5アルキレン)-RX2、-O-RX2及び-O-(C1～5アルキレン)-RX2から選択され、RX2が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、前記アリール、前記ヘテロシクロアルキル及び前記ヘテロアリールが、それぞれ、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
  8. RX2が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノニル、6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクチル、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデシル、7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル、8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デシル、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルから選択され、前述の環状基の各1個が、1個又は複数のRX22基で、任意選択で置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. RX4が、水素、メチル、-OCH3、ハロゲン及びシクロプロピルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. RX4が、メチル、-OCH3、ハロゲン及びシクロプロピルから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-イソキノリン-3-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-ピリジン-2-イル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(4-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(6-メチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(5-メチルピラジン-2-イル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-[5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(4-クロロ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(4-エチル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(4-ブロモ-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(4-シクロプロピル-2-ピリジル)-6-[3-(4-ピリジル)プロポキシ]-3H-キナゾリン-4-オン;
    2-(2-メチル-オキサゾール-4-イル)-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-ピリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(4-ブロモ-ベンジルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    Tert-ブチル3-(4-ヒドロキシ-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-キナゾリン-6-イル)オキシアゼチジン-1-カルボキシレート;
    6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-ピリミジン-4-イル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    3-(4-ヒドロキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-キナゾリン-6-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-メトキシ-エトキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-3-イル-プロポキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    4-(4-オキソ-2-ピリジン-2-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピリジン-2-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシメチル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    tert-ブチル4-[(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
    6-(4-ピペリジルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    3-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-(ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-アセチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    4-[4-オキソ-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-ピペラジン-1-イル-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(4-プロピオニル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    4-(4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル;
    6-ピペリジン-4-イル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[3-(3-フルオロ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-ピラジン-2-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[3-(3-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[3-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロポキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-オキサゾール-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン;
    6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-7-トリフルオロメチル-3H-キナゾリン-4-オン;
    5-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-クロロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-シクロプロピル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-エチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-フルオロ-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-オキセタン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    R-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    S-8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    R-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    S-8-メチル-6-((1-メチル-6-オキソピペリジン-3-イル)オキシ)-2-(チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    R-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    S-8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    R-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    S-8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピロリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-プロピオニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルメトキシ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザ-スピロ[3.5]ノナ-7-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(6-オキサ-2-アザ-スピロ[3.4]オクタ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(7-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(8-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デカ-2-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピルアミノ)-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-ピペリジン-3-イル-エトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[2-(1-アセチル-ピペリジン-3-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-エトキシ]-8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    3-(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イル)-プロピオンアルデヒド;
    8-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-プロピオニル-アゼチジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルメトキシ)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-オキセタン-3-イル-ピペリジン-4-イルオキシ)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    R-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    S-8-メチル-6-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エトキシ]-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[(3-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-8-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン;
    8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-プロパノイルアゼチジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[(1-メチル-6-オキソ-3-ピペリジル)オキシ]-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-(3-オキサ-9-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-[1,4]オキサゼパン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(モルホリノメチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-2-チエノ[2,3-b]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-メチル-2-オキソ-ピペリジン-4-イルメトキシ)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン
    8-メチル-6-(1-ピペリジルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリノ-2-オキソ-エチル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(モルホリン-4-カルボニル)-2-ピロロ[1,2-c]ピリミジン-3-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-メチル-6-オキソ-ピペリジン-3-イルオキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-6-(チオモルホリノメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(ピロリジン-1-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[(3R)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[(3S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル]オキシ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    ベンジル3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
    ベンジル(3S)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
    ベンジル(3R)-3-[(8-メチル-4-オキソ-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-6-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート;
    8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)エチル]-2-[4-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-メチル-6-[(4-メチル-3-オキソ-ピペラジン-1-イル)メチル]-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-[(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-(((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-[(4-メトキシ-1-ピペリジル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    6-[(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)メチル]-8-メチル-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    8-クロロ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)-2-チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル-3H-キナゾリン-4-オン;
    N,N-ジメチル-1-((8-メチル-4-オキソ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    6-((4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-8-メチル-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-6-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メトキシ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-ブロモ-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(2,2-ジメチルモルホリノ)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-((4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    6-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル)-8-メチル-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キナゾリン-4(3H)-オン;
    8-メチル-6-(2-モルホリノエチル)-2-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピリド[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン;
    及び、前述の化合物のいずれか1つの医薬として許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
  12. 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態の処置又は防止に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止するための医薬の調製における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 変更されたグルタミン酸作動性シグナル伝達に関連する状態、及び/又は、グルタミン酸レベル若しくはシグナル伝達の変更により影響を受け得る機能若しくは状態を処置又は防止する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
  16. 処置又は防止される状態が、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、ピック病、血管性認知症、レビー小体病、代謝性認知症、中毒性疾患及び欠乏症、AIDS-認知症複合、クロイツフェルト-ヤコブ病及び非定型亜急性海綿状脳症を含む認知症及び関連疾患;パーキンソン病、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、肝レンズ核変性症、舞踏病、ハンチントン病、片側バリズム、アテトーシス、ジストニア、痙性斜頸、職業性運動障害、ジルドゥラトゥレット症候群、晩発性又は薬物誘発性ジスキネジア、レボドパ誘発性ジスキネジア、振戦及びミオクローヌスを含むパーキンソニズム及び運動障害;自閉症若しくは自閉症スペクトラム障害、又は脆弱X症候群を含む社交障害;急性及び慢性的疼痛;パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害及び全般性不安障害を含む不安障害;統合失調症及び他の精神障害;鬱病性障害及び双極性障害を含む気分障害;糖尿病、内分泌腺障害及び低血糖症を含む内分泌及び代謝疾患;並びにがんのいずれか1つから選択される、請求項13に記載の使用のための化合物、若しくは請求項13に規定の使用のための医薬組成物、若しくは請求項14に記載の使用、又は請求項15に記載の方法。
  17. パーキンソン病の処置又は防止に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12に記載の医薬組成物。
  18. パーキンソン病を処置又は防止するための医薬の調製における、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  19. パーキンソン病を処置又は防止する方法であって、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
  20. 前記対象が、ヒトである、請求項15、16又は19に記載の方法。
  21. 代謝型グルタミン酸受容体4(mGluR4)に結合するテスト剤を同定する方法であって、
    (a) mGluR4を、放射性標識され又は蛍光性標識されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物と、化合物のmGluR4への結合を可能にする条件下で接触させ、それにより、結合した標識化合物を生成する工程、
    (b)テスト剤の非存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、
    (c)結合した標識化合物をテスト剤と接触させる工程、
    (d)テスト剤の存在下における結合した標識化合物の量に対応するシグナルを検出する工程、及び
    (e)工程(d)で検出されたシグナルと、工程(b)で検出されたシグナルを比較して、テスト剤がmGluR4に結合するか否かを判定する工程
    を含む方法。
  22. 請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物の、In vitroでの、mGluR4のポジティブアロステリック調節剤としての使用。
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