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CN112105609A - 作为prmt5抑制剂的取代的咪唑烷-2-酮衍生物 - Google Patents

作为prmt5抑制剂的取代的咪唑烷-2-酮衍生物 Download PDF

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CN112105609A
CN112105609A CN201980029962.0A CN201980029962A CN112105609A CN 112105609 A CN112105609 A CN 112105609A CN 201980029962 A CN201980029962 A CN 201980029962A CN 112105609 A CN112105609 A CN 112105609A
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CN
China
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cancer
compound
alkyl
disease
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Pending
Application number
CN201980029962.0A
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English (en)
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迪内希·希克坎纳
苏尼尔·库马尔·帕尼格拉希
斯里尼瓦萨·拉尤·萨梅塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aurigene Oncology Ltd
Original Assignee
Aurigene Discovery Technologies Ltd
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Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Technologies Ltd filed Critical Aurigene Discovery Technologies Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的咪唑烷‑2‑酮衍生物或其药用盐。本发明进一步提供了制备式(I)的化合物的方法以及作为PRMT5抑制剂的用途。该化合物可用作治疗由PRMT5介导的疾病和病症的药物，如癌症、代谢疾病、炎症、自身免疫疾病和血红蛋白病。

Description

作为PRMT5抑制剂的取代的咪唑烷-2-酮衍生物
相关申请
本申请要求于2018年3月22日提交的印度临时申请号201841010656的权益；其说明书通过引证整体并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于治疗PRMT5依赖性病症和障碍的治疗活性的取代的咪唑烷-2-酮(imidazolidin-2-one)衍生物或其药用盐或其立体异构体。本发明还涉及含有此类化合物的药物组合物。
背景技术
甲基转移酶是催化甲基从一个分子转移到另一个分子的酶。蛋白质甲基转移酶(PMT)是通过将甲基转移至底物(包括蛋白质、DNA、RNA和小分子)来调节基因表达的调节系统。PRMT酶家族催化甲基向蛋白质的精氨酸残基的转移，促进甲基(-CH3)基团向蛋白质、核酸或其它生物分子上的特定亲核位点的转移。甲基化是小分子代谢中的必需转化，并且是通过PMT进行的DNA和RNA的常见修饰。广义上，PMT分为两大类，蛋白质赖氨酸甲基转移酶(PKMT)和蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)。PRMT利用S-腺苷-l-甲硫氨酸(SAM)作为普遍存在的辅助因子来催化高特异性甲基从甲基供体SAM转移到不同生物靶标上的精氨酸残基。此外，基于酶反应的产物，PRMT可以归类为I-IV型酶。I型酶催化ω-NG-单甲基精氨酸(ωMMA)和不对称ω-NG，NG-二甲基精氨酸(ω-aDMA)的形成。II型酶催化ωMMA和对称ω-NG，NG-二甲基精氨酸(ω-sDMA)的形成。III型酶仅催化ωMMA的形成，并且IV型酶催化δ-NG-MMA的形成。I-III型存在于哺乳动物细胞中，IV型仅描述于酵母和可能在植物中。到目前为止，在哺乳动物细胞中已经发现了十种PRMT。PRMT 1、2、3、4、6和8显示I型活性。PRMT 5、7和9显示II型活性。除了II型活性之外，PRMT7还显示III型活性。
蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是典型的II型甲基转移酶，将甲基从SAM转移至精氨酸的两个ω-胍基氮原子，导致蛋白质底物的ω-NG、NG-二对称甲基化。其位于细胞核和细胞质中，并通过修饰组蛋白或非组蛋白而发挥不同的功能。PRMT5最初被鉴定为Janus激酶(JAK)结合蛋白质1(JBP1)。其可以对称地甲基化组蛋白H2AR3、H3R2、H3R8和H4R3。PRMT5还可以使许多非组蛋白蛋白质甲基化，并且这些事件中的许多涉及肿瘤发生。PRMT5还在细胞周期进展和DNA修复过程中起重要作用。PRMT5涉及调节细胞生长、细胞凋亡和炎症。PRMT5与许多影响其底物特异性的结合伴侣相互作用。MEP50是蛋白的WD40家族的成员，是直接结合PRMT5并增加PRMT5的组蛋白甲基转移酶活性的关键PRMT5辅因子。核PRMT5与染色质重塑复合物(hSWI/SNF、NuRD)形成复合物，并且通过组蛋白的甲基化，表观控制与发育、细胞增殖和分化相关的基因，包括肿瘤抑制因子(Kharkhanis et al.TrendsBiochem Sci.36，633-41，2011)。Fabbrizio，E.等人表明PRMT5是转录抑制子(Fabbrizioet al.EMBO Rep.3，641–645，2002)。H3R8me2s和H4R3me2s是抑制组蛋白甲基化的关键。因此作为转录抑制剂PRMT5由于其抑制癌抑制基因的表达的能力而具有癌基因样性质。显示PRMT5过表达与人成胶质细胞瘤细胞增殖相关并且与患者存活率负相关(Yan etal.Cancer Res.74，1752-1765，2014)。据报道，与正常表皮相比，PRMT5在人恶性黑色素瘤肿瘤中上调(Nicholas et al.PLoS One，30，8(9)：e74710，2013)。显示通过siRNA去除PRMT5调节卵巢癌细胞系中的细胞增殖(Bao et al.J.Histochem.Cytochem.，61，206-217，2013)。Gu等人表明PRMT5表达对于肺癌细胞的生长是必需的(Gu et al.Biochem.J.，446，235-41，2012)。Pal等人和Wang等人报道，PRMT5水平在各种转化的细胞中升高，并且PRMT5的敲除与细胞生长的减慢有关，而PRMT5过表达引起细胞过度增殖(Pal et al.EMBO J.8，26，3558-69，2007和Wang et al.Mol.Cell.Biol.，28，6262–6277，2008)。Jansson等人报道，在乳腺癌的原位小鼠模型中PRMT5过表达加速了肿瘤生长(Jansson et al.NatureCell Biol，10，1431-1439，2008)。PRMT5抑制白血病和淋巴瘤细胞中肿瘤抑制物的Rb家族的转录(Wang et al.Mol.Cell.Biol.，28，6262–6277，2008)。在B细胞淋巴瘤和白血病中的几种细胞系和患者样本显示PRMT5过表达(Pal et al.EMBO J.8，26，3558-69，2007)。靶向甲基转移酶PRMT5消除慢性骨髓性白血病中的白血病干细胞(Jin et al.J.Clin.Invest.，126，3961–3980，2016；Yanet al.Cancer Res.，74,1752-1765，2014和Chan-Penebre etal.Nature Chemical Biology，11，432–437，2015)。PRMT5的选择性抑制阻断B细胞转化的起始和维持(Alinari et al.，Blood，125，2530-43，2015)。除了成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌和肺癌之外，PRMT5还涉及其他实体瘤、如前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌。此外，PRMT5底物的异常甲基化涉及其他适应症，例如代谢病症、炎症、自身免疫性疾病和血红蛋白病。
已经描述了几种PRMT5抑制剂，例如在WO2017/211958、WO/2017/153518、WO/2017/153513、WO 2016/034675、WO 2016/022605、WO 2015/200677、WO 2015/200680、WO 2014/145214、WO2014/128465、WO2014/100764、WO 2014/100734、WO 2014/100730、WO 2014/100719和WO 2014/100716中。
然而，需要有效且选择性的PRMT5抑制剂，其适合用作治疗需要PRMT5抑制的病症和障碍的药物，如癌症、代谢障碍、炎症、自身免疫性疾病和血红蛋白病。
发明内容
已经发现式(I)的化合物是有效的且选择性的PRMT5抑制剂。因此，本发明的化合物可用作治疗癌症(如成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌)和由PRMT5介导的其他病症和障碍(如代谢障碍、炎症、自身免疫性疾病和血红蛋白病)的药物。
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002757907500000031
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure BDA0002757907500000041
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们所连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外的杂原子的双环杂环基环；其中双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药用盐和至少一种药用赋形剂(例如药用载体或稀释剂)。
在又一方面，本发明涉及式(I)的化合物的制备。
在本发明的又一个方面，本文提供了式(I)的取代的咪唑烷-2-酮衍生物，其可用作PRMT5抑制剂及其治疗用途。
具体实施方式
本发明提供了作为式(I)化合物的取代的咪唑烷-2-酮衍生物，其可用作PRMT5抑制剂。本发明还提供了包括该化合物及其衍生物作为治疗剂的药物组合物。
提供每个实施方式是了说明本发明，而不是为了限制本发明。实际上，对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本文所述的化合物、组合物和方法进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方式的一部分示出或描述的特征可应用于另一实施方式以产生又一实施方式。因此，本发明旨在包括这样的修改和变化以及它们的等价物。本发明的其它目的、特征和方面在下面的详细描述中公开或者从下面的详细描述中显而易见。本领域的普通技术人员应当理解，本发明仅是对示例性实施例的描述，而不应被解释为限制本发明的更广泛的方面。
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002757907500000051
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure BDA0002757907500000061
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们所连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外杂原子的双环杂环基环；其中双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0002757907500000071
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure BDA0002757907500000072
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们所连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外杂原子的双环杂环基环；其中双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药用盐或其立体异构体；其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure BDA0002757907500000081
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们所连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外杂原子的双环杂环基环；其中双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
在某些实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是C3-C10环烷基、C6-C10芳基、5-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
基团
Figure BDA0002757907500000091
是
Figure BDA0002757907500000092
Figure BDA0002757907500000093
其中每个双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药用盐或其立体异构体；其中，环A为3-10元单环体系或6至12元双环基环，其选自稠合、桥接和螺环体系。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药用盐或其立体异构体；其中，R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基进一步可选地被杂环烷基和杂芳基取代。
在某些实施方式中，本发明提供式(I)的化合物，其中，R是氢并且n为1。
在某些实施方式中，本发明提供式(IA)的化合物，
Figure BDA0002757907500000101
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IB)的化合物，
Figure BDA0002757907500000111
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IC)的化合物，
Figure BDA0002757907500000112
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R4和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(ID)的化合物，
Figure BDA0002757907500000113
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IE)的化合物，
Figure BDA0002757907500000114
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2、R4和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IF)的化合物，
Figure BDA0002757907500000121
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IG)的化合物，
Figure BDA0002757907500000122
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IH)的化合物，
Figure BDA0002757907500000123
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(Ii)的化合物，
Figure BDA0002757907500000131
或其药用盐或其立体异构体；其中，A、X1、X2、X3、Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(Ii)化合物，其中
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是杂环烷基或杂芳基；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、-C(O)R7、-alkyl-C(O)R7、-S(O)2R7；其中烷基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基或卤素；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数。
在某些实施方式中，本发明提供式(IJ)的化合物，
Figure BDA0002757907500000141
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IK)的化合物，
Figure BDA0002757907500000142
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、Ra和Rb与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(IL)的化合物，
Figure BDA0002757907500000143
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R1、R2、R7、Ra和Rb与式(I)中定义的相同。
在某些实施方式中，本发明提供式(I)的化合物或其药用盐或其立体异构体；
其中
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是3至10元杂环烷基或3至10元杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure BDA0002757907500000151
R2是氢或烷基；可替换地，R1和R2与它们所连接的氮一起形成可选地含有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的双环杂环基环；其中双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、-C(O)R7、-alkyl-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基可选地被1至3个选自羟基、卤素、3至10元杂环烷基和3至10元杂芳基的基团取代；可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基或卤素；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、3至10元环烷基、3至8元杂环烷基或3至10元杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且‘n’为0或1。
在某些其它实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中环
Figure BDA0002757907500000161
是
Figure BDA0002757907500000162
在某些实施方式中，环A是3至10元单环体系。
根据前述实施方式，单环体系为碳环基或杂环基环体系。
在某些实施方式中，环A为6至12元双环，其选自稠合、桥接和螺环体系。
根据前述实施方式，双环体系为碳环基或杂环基环体系。
在某些实施方式中，环A是
Figure BDA0002757907500000163
Figure BDA0002757907500000164
Figure BDA0002757907500000165
其中
Figure BDA0002757907500000166
是与具有X1、X2和X3的环的连接点。
在某些实施方式中，环A是
Figure BDA0002757907500000171
Figure BDA0002757907500000172
Figure BDA0002757907500000173
其中
Figure BDA0002757907500000174
是与具有X1、X2和X3的环的连接点。
在某些实施方式中，环A是
Figure BDA0002757907500000175
Figure BDA0002757907500000176
其中
Figure BDA0002757907500000177
是与具有X1、X2和X3的环的连接点。
在某些实施方式中，每个X1、X2和X3是CR5；或X1是N，X2和X3是CR5；或X2是N，X1和X3是CR5；或X2是CR5，X1和X3是N；或X1是CR5，X2和X3是N；或每个X1、X2和X3是N；或X3是CR5，X1和X2是N。
在某些实施方式中，每个X1、X2和X3是CR5；X1是N，X2和X3是CR5；或X2是N，X1和X3是CR5；或X1是CR5，X2和X3是N；或X2是CR5，X1和X3是N；或X3是CR5，X1和X2是N。
在某些实施方式中，每个X1、X2和X3是CR5；其中R5是氢。
在某些实施方式中，每个X1、X2和X3是CR5；其中R5独立地为卤素或烷氧基。
在某些实施方式中，R1是
Figure BDA0002757907500000178
Figure BDA0002757907500000179
且R2为氢。
在某些实施方式中，基团
Figure BDA0002757907500000181
是
Figure BDA0002757907500000182
Figure BDA0002757907500000183
在某些实施方式中，基团
Figure BDA0002757907500000184
是
Figure BDA0002757907500000185
可选地被一个或多个卤素或烷氧基取代。
在某些实施方式中，基团
Figure BDA0002757907500000186
是
Figure BDA0002757907500000187
Figure BDA0002757907500000188
在某些实施方式中，R3、Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢。
在某些实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外的杂原子的双环杂环基环；其中双环杂环基环可选地被一个或多个卤素或烷氧基取代。
在某些实施方式中，R2为氢。
在某些实施方式中，R3为氢。
在某些实施方式中，R4在每次出现时为氢。
在某些实施方式中，R4为酰基.
在某些实施方式中，R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、羟基或烷氧基；其中烷基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代。
在某些实施方式中，R4在每次出现时独立地为-C(O)R7、-烷基-C(O)R7或-S(O)2R7；其中R7选自烷基、烷氧基、-NReRf、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基进一步可选地被一个或多个R6取代。
在某些实施方式中，R4在每次出现时独立地为氢、卤素、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7或-S(O)2R7、
Figure BDA0002757907500000189
在某些实施方式中，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团。
在某些实施方式中，R4为–C(CH3)2-COOH或–C(CH3)2-COOCH2CH3。
在某些实施方式中，R5在每次出现时独立地为氢、烷基或卤素。
在某些实施方式中，R5独立地为氢或氟。
在某些实施方式中，R6在每次出现时独立地为烷基、烷氧基或卤素。
在某些实施方式中，R7是烷基、羟基、烷氧基或-NReRf，其各自可选地被一个或多个R6取代。
在某些实施方式中，R7是可选地取代的环烷基或可选地取代的杂环烷基；其中可选的取代基选自一个或多个R6。
在某些实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢。
在某些实施方式中，Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团。
在某些实施方式中，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外的杂原子的可选地取代的3至7元杂环；其中可选的取代基独立地选自烷基、烷氧基、羟基、氰基和卤素。
在某些实施方式中，Re和Rf各自为烷基；其中烷基为甲基。
在某些实施方式中，‘n’为0。在本发明的某些实施方式中，如果‘n’为0，则具有X1、X2和X3的环直接连接至包括如式(I)的化合物中所述的Ra至Rd的中心咪唑烷酮环。
在某些实施方式中，对于氧基取代，m至少为2。
在某些实施方式中，n为1。
在某些实施方式中，本发明提供选自以下的化合物或其药用盐或立体异构体：
Figure BDA0002757907500000191
Figure BDA0002757907500000201
Figure BDA0002757907500000211
Figure BDA0002757907500000221
Figure BDA0002757907500000231
Figure BDA0002757907500000241
Figure BDA0002757907500000251
或它们的药用盐或立体异构体。
药物组合物
在某些实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包括式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体，以及药用载体或赋形剂。
在某些实施方式中，本发明的药物组合物还包括至少一种选自抗癌剂、化学治疗剂和抗增殖化合物的药剂。
在某些实施方式中，抗癌剂、化学治疗剂和抗增殖化合物选自1)醛固酮合酶抑制剂；2)ALK抑制剂；凋亡诱导剂；3)芳香化酶抑制剂；4)CART细胞(例如靶向CD19的CART细胞)；5)BCR-ABL抑制剂；6)BRAF抑制剂；7)CDK抑制剂；8)CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)抑制剂；9)c-KIT抑制剂；10)c-MET抑制剂；10)cRAP抑制剂；11)CTLA4抑制剂；12)细胞色素P450抑制剂(例如CYP17抑制剂)；13)EGF抑制剂；14)ERK1/2ATP抑制剂；15)FGF抑制剂(例如，FGFR2或FGFR4抑制剂)；16)Flt3抑制剂(例如，FLK2/STK1)；17)P-糖蛋白1抑制剂；18)HDAC抑制剂；19)HDM2抑制剂；20)HER3抑制剂；21)组胺释放抑制剂；22)HSP90抑制剂；23)IAP抑制剂；24)IDH抑制剂；25)IDO抑制剂；26)IGF-1R抑制剂；27)铁螯合剂；28)Janus抑制剂；29)LAG-3抑制剂；30)M-CSF抑制剂；31)MEK抑制剂；32)mTOR抑制剂；33)p53抑制剂(例如p53/Mdm2相互作用的抑制剂)；34)PDGFRβ抑制剂；35)PKC抑制剂；36)PI3K抑制剂；37)PIM抑制剂；38)PRLR抑制剂；39)Raf激酶C抑制剂；40)平滑(SMO)受体抑制剂；41)生长抑素激动剂和/或生长激素释放抑制剂；42)转导调节剂和/或血管生成抑制剂；43)VEGFR-2抑制剂(例如FLK-1/KDR)；44)酪氨酸激酶抑制剂(例如，CSF-1R酪氨酸激酶)；45)Wnt信号抑制剂；46)Bcl-2抑制剂；47)Mcl-1抑制剂；48)BTK抑制剂；49)双重活性分子，例如CUDC-907(双重PI3K/HDAC抑制剂)；50)BET溴结构域抑制剂。
本发明的组合物和方法可用于治疗对其有需要的个体。在某些实施方式中，个体是哺乳动物如人或非人哺乳动物。当给予动物例如人时，组合物或化合物优选作为包括例如本发明化合物和药用载体的药物组合物给予。药用载体是本领域熟知的并且包括例如水或水性溶液如生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物如二醇、甘油、油类如橄榄油或可注射的有机酯。在优选的实施方式中，当这样的药物组合物用于人类给予时，特别是用于侵入性给予途径(即，穿过上皮屏障的绕行传输或扩散的注射或植入等途径)时，水溶液是无热原的或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂以实现试剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可为单位剂型，如片剂、胶囊剂(包括分散型胶囊、明胶胶囊)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以存在于经皮递送系统，例如皮肤贴剂中。组合物还可以存在于适于局部给予的溶液中，例如滴眼剂。
药用载体可以含有生理学上可接受的试剂，该试剂起例如稳定、增加溶解度或增加化合物如本发明化合物的吸收的作用。这类生理学上可接受的试剂包括例如碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白或其它稳定剂或赋形剂。药用载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的给予途径。药物组合物的制备可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可以是脂质体或其他聚合物基质，其可以具有掺入其中的例如本发明的化合物。例如，包括磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的，生理学上可接受的和可代谢的载体，其制备和给予相对简单。
制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗的宿主，具体给予模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，该量为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和可选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后必要时，使产物成形来制备制剂。
适用于口服给予的本发明的制剂可以为胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干剂、粉剂、颗粒剂的形式、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。
在某些实施方式中，本发明提供包括式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体和一种或多种治疗活性助剂的组合。
用于组合疗法的药剂
在某些实施方式中，式(I)的化合物可以与另一种治疗剂联合给予，例如，
1)醛固酮合酶抑制剂；2)ALK抑制剂；凋亡诱导剂；3)芳香化酶抑制剂；4)CART细胞(例如，靶向CD19的CART细胞)；5)BCR-ABL抑制剂；6)BRAF抑制剂；7)CDK抑制剂；8)CEACAM(例如CEACAM-1、-3和/或-5)抑制剂；9)c-KIT抑制剂；10)c-MET抑制剂；10)cRAP抑制剂；11)CTLA4抑制剂；12)细胞色素P450抑制剂(例如，CYP17抑制剂)；13)EGF抑制剂；14)ERK1/2ATP抑制剂；15)FGF抑制剂(例如，FGFR2或FGFR4抑制剂)；16)Flt3抑制剂(例如，FLK2/STK1；17)P-糖蛋白1抑制剂；18)HDAC抑制剂；19)HDM2抑制剂；20)HER3抑制剂；21)组胺释放抑制剂；22)HSP90抑制剂：23)IAP抑制剂；24)IDH抑制剂；25)IDO抑制剂；26)IGF-1R抑制剂；27)铁螯合剂；28)Janus抑制剂；29)LAG-3抑制剂；30)M-CSF抑制剂；31)MEK抑制剂；32)mTOR抑制剂；33)p53抑制剂(例如p53/Mdm2相互作用的抑制剂)；34)PDGFRβ抑制剂；35)PKC抑制剂；36)PI3K抑制剂；37)PIM抑制剂；38)PRLR抑制剂；39)Raf激酶C抑制剂；40)平滑(SMO)受体抑制剂；41)生长抑素激动剂和/或生长激素释放抑制剂；42)转导调节剂和/或血管生成抑制剂；43)VEGFR-2抑制剂(例如FLK-1/KDR)；44)酪氨酸激酶抑制剂(例如，CSF-1R酪氨酸激酶)；45)Wnt信号抑制剂；46)Bcl-2抑制剂；47)Mcl-1抑制剂；48)BTK抑制剂；49)双重活性分子，例如CUDC-907(双重PI3K/HDAC抑制剂)；50)BET溴结构域抑制剂。
适于与本文公开的化合物和组合物联合给予的另外的治疗剂已经描述于例如以下公开中：WO2016/100882；WO2016/054555；WO2016/040892；WO2015/097536；WO2015/088847；WO2015/069770；WO2015/026634；WO 2015/009856；EP 1377609B1；Antoniaetal.Clin.Cancer Res.，2014 20:6258-6268；和Meleroet al.Nature Reviews Cance，201515：457-472。各公开通过引证整体并入本文。
在某些实施方式中，本发明涉及包括至少一种式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体的药物组合物，和药用载体或赋形剂。
本发明的化合物可以通过与文献中已知的方法类似的多种合成途径使用合适的起始材料来制备。根据式(I)的化合物可以例如类似地或根据本申请的实验部分中给出的反应方案制备。
治疗方法
在某些实施方式中，本发明提供如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体，其用作药物。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明提供了如本文描述的具有化学式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于治疗由PRMT5介导的疾病或病症的药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明提供治疗癌症或增殖性病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体。
在某些实施方式中，本发明提供通过给予治疗有效量的式(I)化合物或其药用盐或立体异构体来抑制肿瘤细胞生长和/或转移的方法。
在某些实施方式中，本发明涉及一种用于治疗或预防由PRMT5介导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体。
在某些实施方式中，本发明提供了一种用于治疗或预防癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的疾病、破坏性骨疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管疾病的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体。
在另一个实施方式中，代谢疾病为糖尿病或肥胖症。
在某些实施方式中，式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢病症、遗传性疾病、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的疾病、破坏性骨疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管疾病的药物中的用途。
在某些实施方式中，式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体用于治疗癌症。
在某些实施方式中，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗和预防增殖性疾病的药物中的用途。在某些实施方式中，增殖性疾病是癌症。在某些实施方式中，增殖性疾病是良性肿瘤、与血管生成相关的疾病、炎症性疾病、自身炎症性疾病或自身免疫性疾病。在某些实施方式中，癌症是淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症是白血病。在某些实施方式中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症是伯基特氏淋巴瘤。在某些实施方式中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些实施方式中，癌症是MALT淋巴瘤。在一些实施方式中，癌症是生发中心B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)。在一些实施方式中，癌症是活性B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。
在任何前述实施方式中，癌症或增生性疾病选自由以下组成的组：实体瘤、良性肿瘤或恶性肿瘤、脑、肾、肝、胃、阴道、卵巢、胃肿瘤、乳腺、膀胱、结肠、前列腺、胰腺、肺、宫颈、睾丸、皮肤、骨或甲状腺的癌症；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、颈部和头部肿瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、肿瘤、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、滤泡性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤；血液系统恶性肿瘤选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前体细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在某些实施例中，本发明涉及一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体，用于治疗或预防由PRMT5介导的疾病或病症。
在某些实施方式中，由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、血液疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的疾病、破坏性骨疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管疾病。
在某些实施方式中，式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体用于治疗由PRMT5介导的疾病或病症。
在某些实施例中，由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、代谢病症、炎症、自身免疫性疾病或血红蛋白病。
在某些实施例中，由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、血液疾病、代谢病症、炎症、自身免疫性疾病或血红蛋白病。
在某些实施方式中，如本文指定的癌症选自成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌。
在某些实施方式中，癌症是实体瘤，良性或恶性肿瘤、脑、肾、肺、肝、胃、阴道、卵巢、食管、胃肿、乳腺、膀胱、结肠、前列腺、胰腺、肺、子宫颈、睾丸、皮肤、骨或甲状腺的癌症；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、头颈部肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、直肠腺癌、结肠腺癌、肺腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、肝细胞癌、大细胞癌、肾细胞癌、少突胶质瘤、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤；造血癌，血液系统恶性肿瘤选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前体细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在某些实施方式中，癌症是成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于治疗或预防选自以下的疾病或病症的药物中的用途：成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌。
在某些实施方式中，血液病症是镰状细胞贫血或β-地中海贫血。
在某些实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体在制备用于治疗或预防β-地中海贫血的药物中的用途。
在某些实施方式中，本发明包括向有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物以及一种或多种另外的化学治疗剂，化学治疗剂独立地选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本文主题所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非相反地指出，否则以下术语具有所指示的含义以便于理解本发明。
单数形式“一个”，“一种”和“该”涵盖复数指代，除非上下文另外明确指出。
如本文所用，术语“可选的”或“可选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情况以及其中事件或情况不发生的情况。例如，“可选地取代的烷基”是指烷基可以被取代以及其中烷基未被取代的事件或情况。
术语“取代的”是指具有置换主链的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“由...取代”包括隐含的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地经历例如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基，其满足杂原子的化合价。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、氧代、磷酰基、磷酸盐、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基自身可以被取代。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C3-C10支链烷基。优选地，“烷基”是指C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基。最优选地，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C3-C8支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基和4-辛基。“烷基”基团可以可选地被取代。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链或其组合的碳链。“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基和2-甲基-2-丁烯基。“烯基”基团可以可选地被取代。
如本文所用，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或支链碳链，其中原子数目在C2至C6的范围内。“炔基”基团可以可选地被取代。
如本文所用，单独或与其它术语组合的术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代烷基”意指被一个或多个卤素原子取代的烷基，其中卤素和烷基如上所定义。术语“卤代”在本文中可与术语“卤素”互换使用，表示F、Cl、Br或I。“卤代烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
如本文所用，单独或与其它术语组合的术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”意指-OH。
如本文所用，术语“氧代”是指＝O基团。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如上所定义。示例性的C1-C10烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基。烷氧基可以可选地被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，单独或与其它术语组合的术语“环烷基”意指C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是单环，其通常含有3至7个碳环原子。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可替代地为多环或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥接的、稠合的和螺环的碳环基。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自O、N、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基团的3至15元非芳族、饱和或部分饱和、桥接双环、螺环、单环或多环的环体系，其中其余环原子独立地选自碳、氧、氮和硫组成的组。术语“杂环烷基”还指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基团的桥接双环体系。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧六环基、二氧硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢苯硫基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、氮杂-双环辛基、吖辛因基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基呫吨基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基及其N-氧化物。杂环烷基取代基的连接可以经由碳原子或杂原子发生。杂环烷基可以可选地被一个或多个上述基团取代一个或多个合适的基团。优选地，“杂环烷基”是指选自由以下组成的组的5元至6元环：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、恶唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二恶烷基及其N-氧化物。更优选地，“杂环烷基”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、氧杂环丁烷、吡啶-2(1H)-酮、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷和哌啶基。所有杂环烷基可选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5至20个环原子，合适地5至10个环原子的芳族杂环环体系，其可以是稠合在一起或共价连接的单一环(单环)或多个环(双环、三环或多环)。优选地，“杂芳基”是5至6元环。环可以含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中N或S原子可选地被氧化或N原子可选地被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可以共价连接至所定义的化学结构。
杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噌啉基、异恶唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、恶二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉、中氮茚基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、苯并三唑基、苯并三二唑基(benzotriadiazolyl)、咔唑基、二苯并噻吩基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、吖啶基等。优选地，“杂芳基”是指选自由呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，噌啉基，异恶唑基，噻唑基，异噻唑基，1H-四唑基，恶二唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基和哒嗪基组成的组的5元至6元环。更优选吡唑基、吡啶基、恶唑基和呋喃基。所有杂芳基可选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧酸、烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、氧代、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基和磺酰基基团。
如本文所用，单独或与其它术语组合的术语“杂环基”包括如上文所定义的“杂环烷基”和“杂芳基”基团两者。
如本文所用，术语“芳基”是可选地取代的约6至14个碳原子的单环、双环或多环芳香族烃环体系。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、芴基、茚满基、联亚苯基和苊基。芳基可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、羧酸、烷氧基羰基、甲酰基、酰基、硫代羰基、硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、烷氧基、氧代、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基和磺酰基基团。
术语“酰基”是指基团R-CO-，其中R是上文定义的可选地取代的烷基。“酰基”的实例是但不限于CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
术语“单环”是指饱和的、部分饱和的或芳香族的一个环的体系。
术语“二环”是指饱和的、部分饱和的或芳香族的二环体系。双环也包括稠环、螺环和桥环。
术语“稠环”是指具有两个环的环体系的一部分的环，所述两个环的至少一个键和两个原子共有。
术语“螺”是指由共有仅一个共同碳原子的两个环组成的环体系。
如本文所用，术语“杂原子”表示硫、氮或氧原子。
术语“桥接双环”是指两个环共享三个或更多个原子，通过含有至少一个原子的桥分隔两个桥头原子。
如本文所用，术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。
如本文所用，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常以包含(include)的意义使用，即允许一个或多个特征或部件的存在。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”意指“和/或”。
如本文所用，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不是限制性的。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包括指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的任何产品。“药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药用盐的组合物；和药用载体。
药物组合物通常含有按重量计约1％至99％，例如约5％至75％，或约10％至约30％的具有式(I)或(II)的化合物或其药用盐。式(I)的化合物或其药用盐在药物组合物中的量可以在约1mg至约1000mg，或约2.5mg至约500mg，或约5mg至约250mg的范围内，或在落在1mg至1000mg或高于或低于上述范围的较宽范围内的任何范围内。
如本文所用，术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、预防(preventing)是指防止疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者获得疾病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、预防(preventing)和“预防(prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者获得疾病的风险。
如本文所用，术语“受试者”可与“患者”互换，是指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体；或包括式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体的组合物的量，其在患有疾病或病症的特定患者中有效产生期望的治疗响应，特别是它们在与癌症相关的疾病或病症中的用途。特别地，术语“治疗有效量”包括式(I)的化合物或其药用盐或立体异构体的量，当给予时，其在待治疗的疾病或病症中诱导阳性改变，或足以防止受试者中正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状的发展，或在一定程度上减轻受试者中正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状。关于化合物的治疗量，还可以考虑在合理的医学判断范围内，用于治疗受试者的化合物的量足够低以避免不适当或严重的副作用。化合物或组合物的治疗有效量将随待治疗的具体病症、待治疗或预防的病症的严重程度、治疗的持续时间、并行治疗的性质、最终使用者的年龄和身体状况、使用的具体药用载体的具体化合物或组合物而变化。
术语“药用盐”是指通过本发明的化合物与合适的酸或碱反应获得的产物。本发明的化合物的药用盐包括衍生自合适的无机碱的那些，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐；药用的无毒酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(式(I)的化合物)可以与各种有机碱例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药用盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
“药用”意指可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其它方面都不是不期望的，并且包括对于兽和人药用是可接受的那些。
本发明还提供了配制用于药物给予的所公开化合物的方法。
在优选的实施方式中，当这样的药物组合物用于人类给予时，特别是用于侵入性给予途径(即，穿过上皮屏障的绕行传输或扩散的注射或植入等途径)时，水溶液是无热原的或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂以实现试剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可为单位剂型，如片剂、胶囊剂(包括分散型胶囊、明胶胶囊)、颗粒剂、重组冻干剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以存在于经皮递送系统，例如，皮肤贴剂中。组合物还可以存在于适于局部给予的溶液中，例如滴眼剂。
术语“立体异构体”是指式(I)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，无论它们是手性的或当它们带有一个或多个双键。当式(I)和相关式的化合物是手性的时，它们可以以外消旋或光学活性形式存在。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式，以及d-异构体和l-异构体及其混合物。可以由含有手性中心的市售起始物质合成制备化合物的个别立体异构体，或通过制备对映异构产物的混合物随后分离，例如转化成非对映异构体的混合物随后分离，或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体、或本领域中已知的任何其它适当方法来制备化合物的个别立体异构体。具有特定立体化学的起始化合物是可商购的或可以通过本领域已知的技术制备和分解。另外，本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其合适的混合物。
本发明的化合物可用作单一药物或用作其中化合物与各种药理学上可接受的材料混合的药物组合物。
实验部分
以下缩写分别指本文的定义：DMSO-二甲亚砜；DIPEA—N,N-二异丙基乙胺；NaHCO3—碳酸氢钠；KF—氟化钾；EtOH—乙醇；MeOH—甲醇；THF—四氢呋喃；SOCl2—亚硫酰氯；NaH—氢化钠；IPA—异丙醇；SiO2—二氧化硅；TFA—三氟乙酸；DMAP—4-二甲基氨基吡啶；BINAP—2,2’-双(二苯基膦基)-1,1-联萘；Pd(dppf)Cl2——[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；Pd2(dba)3——三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；dppf——1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；NiI2——碘化镍(II)MgCl2——氯化镁；DMA——二甲基乙酰胺；CuI——碘化铜；HATU—1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐；DME—二甲氧基乙烷；K3PO4—磷酸钾；CDI—1,1’-羰二咪唑；MeI—碘甲烷；Na2CO3—碳酸钠；TMS-N3—三甲基甲硅烷基叠氮化物；H2O—水；br—宽；
Figure BDA0002757907500000391
—埃；℃—摄氏度；conc—浓缩；CHCl3—氯仿；CDCl3/氯仿-d—氘代氯仿；DMSO-d6—氘代二甲亚砜；CH2Cl2—DCM—二氯甲烷；DMF—N,N-二甲基甲酰胺；Et2O—乙醚；g—克；h—小时；1H—质子；Hz—赫兹；J—耦合常数；LC-MS—液相色谱-质谱；HPLC—高效液相色谱；手性HPLC—手性高效液相色谱；M—摩尔浓度；MHz—兆赫(频率)；MS—质谱；mmol—毫摩尔；mL—毫升；min—分钟；mol—摩尔；M+—分子离子；m/z—质荷比；N—常量浓度(normality)；NMR—核磁共振；Et3N/TEA—三乙胺；ppm—份/百万；rt/RT—室温；s—单峰；d—二重峰，t—三重峰；q—四重峰；m—多重峰；dd—双二重峰；td—三重二重峰；qd—四重二重峰；ddd—双双二重峰；dt—双三重峰；ddt—双双三重峰；p—喷替酸盐(pentate)；TLC—薄层色谱；THF—四氢呋喃；％—百分比；μ—微米；μL—微升和δ—德尔塔；anh.—无水；和±—外消旋混合物。
制备的一般方式：
以下一般指导适用于本文所述的所有实验程序。除非另有说明，实验在氮气的正压下进行，描述的温度为外部温度(即油浴温度)。从供应商获得的试剂和溶剂原样使用而无需任何进一步干燥或纯化。本文对于溶液中的试剂提及的摩尔浓度是近似的，因为它没有通过使用标准的在先滴定来验证。所有反应均在磁力搅拌棒下搅拌。用丙酮/干冰或湿冰/盐冷却至室温。反应后处理后，用硫酸镁和硫酸钠作溶剂干燥剂，可互换。在减压或真空下除去溶剂是指在旋转蒸发器中蒸馏溶剂。
本发明的化合物可以通过合成化学方法制备，其实例在本文中示出。应当理解的是，方法中步骤的顺序可以变化，试剂、溶剂和反应条件可以被具体提及的那些取代，并且易受损部分可以根据需要被保护和脱保护。
制备本发明的化合物的过程的细节在实验部分中详述。
本发明将通过一些实例来说明，这些实例不应被视为限制本发明的范围。
除非另有说明，否则分离净化(work-up)包括反应混合物在有机相和水相之间的分配，层的分离和经无水硫酸钠干燥有机层、过滤和蒸发溶剂。除非另外提及，纯化包括通过硅胶色谱技术纯化，通常使用合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。
除非提及，否则本发明化合物的分析以本领域技术人员熟知的一般方法进行。在已经参照某些优选实施例描述了本发明的情况下，根据对说明书的考虑，其它实施例对于本领域的技术人员将变得显而易见。通过参考以下实施例进一步限定本发明，所述实施例详细描述了本发明化合物的分析。
对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对材料和方法进行许多修改。除非另外指明，否则一些中间体在没有进一步表征的情况下基于TLC结果用于下一步骤。
中间体的合成
中间体1：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮的合成
步骤a：(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
在氮气气氛下向在1500mL的THF中1,2,3,4-四氢异喹啉(100.0g，750.0mmol)的搅拌溶液中加入KF(218.07g，3750.0mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30min，向该反应混合物中滴加THF(500mL)中的(S)-环氧乙烷-2-基甲基-3-硝基苯磺酸酯(213.86g，825.0mmol)，并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱液：5％甲醇的氯仿溶液)，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到200g的(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，为褐色液体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ7.17-7.08(m，3H)，7.07-7.02(m，1H)，3.80(d，J＝14.8Hz，1H)，3.70(d，J＝14.9Hz，1H)，3.21(dq，J＝6.7，3.3，3.3，3.2Hz，1H)，3.01-2.86(m，4H)，2.86-2.76(m，2H)，2.56(dd，J＝5.1，2.7Hz，1H)，2.45(dd，J＝13.3，6.8Hz，1H)。
步骤b：(S)-1-((2-氨基乙基)氨基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇的合成
在氮气气氛下向(R)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(200g，1058mmol)在1000mL乙醇中的搅拌溶液中加入乙烷-1,2-二胺(190.53g，3170mmol)，并将反应混合物在60℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱液：5％甲醇的DCM溶液)，将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用水稀释并用DCM萃取，将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到250.0g的(S)-1-((2-氨基乙基)氨基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇，将其不经进一步纯化进行下一步骤。LCMS：250.1[M+H]+。
步骤c：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
向(S)-1-((2-氨基乙基)氨基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-2-醇(250.0g，1002.0mmol)在2500mL的DCM中的搅拌溶液中加入DMAP(24.5g，200.5mmol)和CDI(243.8g，1503.0mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：5％甲醇的DCM溶液)，减压浓缩反应混合物，得到(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮(83.0g，30.08％)，为浅黄色粘稠液体。LCMS：276.3[M+H]+。
步骤d：合成(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮
在-78℃下，向(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮(83.0g，301.0mmol)在2500.0mL的DCM中的搅拌溶液中加入DIPEA(116.8g，904.0mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(87.5g，331.0mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h并在0℃再搅拌1h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：5％甲醇的DCM溶液)，将反应混合物用DCM稀释并用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱层析法(SiO2，在己烷中的30-100％乙酸乙酯)纯化以得到作为灰白色固体的(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(80.0g，68.21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15-6.98(m，4H)，6.27(s，1H)，4.06-3.94(m，1H)，3.67-3.51(m，2H)，3.51-3.38(m，2H)，3.26-3.02(m，4H)，2.85-2.63(m，4H)，2.44(dd，J＝5.7，3.3Hz，2H)，0.86(s，9H)，0.09--0.03(m，6H)；LCMS：390.3[M+H]+。
中间体-2：(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体-1)(5.0g，12.833mmol)在110.0mL的THF中的搅拌溶液中加入NaH(60％)(0.616g，15.4mmol)并且在RT下搅拌反应混合物30min。再次将反应混合物冷却至0℃并且滴加在THF(40.0ml)中的5-溴-2-(溴甲基)吡啶(3.83g，115.40mmol)并且在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中的5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中的1-2％MeOH)纯化，得到(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(4.6g，64.05％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.13-6.98(m，4H)，4.32(d，J＝2.1Hz，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.65-3.54(m，2H)，3.45(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，3.27(q，J＝8.7，7.9，7.9Hz，3H)，2.79(d，J＝5.7Hz，2H)，3.23-3.13(m，2H)，2.71(t，J＝5.3，5.3Hz，2H)，2.46(t，J＝6.0，6.0Hz，1H)2.35-2.30(m，1H)，0.84(s，9H)，0.08--0.02(m，6H)。
中间体-3：(R)-1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体-1)(30.0g，76.998mmol)在400.0mL的THF中的搅拌溶液中加入NaH(60％)(4.61g，115.497mmol)并且在RT下搅拌反应混合物30min。再次将反应混合物冷却至0℃并且滴加在THF(250.0ml)中的2-溴-5-(溴甲基)吡啶(22.98g，92.397mmol)并且在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中2-3％MeOH)纯化，得到(R)-1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(40.0g，93.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(dd，J＝2.1，1.3Hz，1H)，7.62(q，J＝1.4，1.3，1.3Hz，2H)，7.13-7.06(m，3H)，7.05-6.97(m，1H)，4.26(s，2H)，4.03(t，J＝5.5，5.5Hz，1H)，3.59(d，J＝4.2Hz，2H)，3.47-3.37(m，1H)，3.32-3.12(m，5H)，2.86-2.65(m，4H)，2.48-2.40(m，2H)，0.83(d，J＝1.7Hz，9H)，0.06--0.03(m，6H)。
中间体-4：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
步骤a：叔丁基(R)-6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3',6’-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯的合成
向密封的管中加入(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体-2)(3.0g，5.36mmol)，DME/H2O(4:1)(100mL)，叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(3.3g，10.7mmol)，碳酸钠(1.98g,18.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.02g，1.34mmol)并将反应混合物用氩气脱气10min，并将反应混合物在70℃下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中1％MeOH)纯化，得到叔丁基(R)-6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(2.8g，79.09％)。LCMS：662.1[M+H]+。
步骤b：叔丁基(R)-4-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯的合成
将70mL乙醇中的叔丁基(R)-6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3',6’-二氢-[3,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(1.5g，2.26mmol)和10％Pd-C(0.3g)的混合物装入帕尔(parr)振荡容器中并在60psi压力下在RT下氢化12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土(celite)床过滤并将滤液在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中2％MeOH)纯化，获得叔丁基(R)-4-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(1.06g，70.66％)。LCMS：664.6[M+H]+。
步骤c：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃温度下，向叔丁基(R)-4-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸酯(1.06g，1.596mmol)在20.0mL的DCM中的搅拌溶液中加入TFA(3.0mL)，并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物用水稀释，用碳酸钠碱化，用DCM萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到0.875g的(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：564.5[M+H]+。
实施例
示出根据本发明的化合物的制备的以下实施例进一步举例说明但不限于本发明。
实施例-I：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物-1
Figure BDA0002757907500000451
步骤a：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5--(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
向密封的管中加入(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体2)(15.0g，26.8mmol)，1,4-二氧六环(300mL)。用氩气使反应混合物脱气10min。向该反应混合物中加入哌啶-4-基(吡咯烷-1-基)甲酮(5.58g，32.2mmol/L)、叔丁醇钠(3.8g，40.0mmol/L)、Pd2(dba)3(2.45g，2.6mmol)和BINAP(3.29g，5.3mmol)并在100℃下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：CHCl3中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物用柱层析法(SiO2，DCM中1-2％MeOH)纯化以得到(9.0g，50.84％)的(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：660.5[M+H]+。
步骤b：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(15.0g，22.6mmol)在200.0mL的THF的搅拌溶液中加入TBAF(在THF中的1M溶液)(68.0mL，68.0mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：CHCl3中5％甲醇)，在减压下浓缩反应混合物，将残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。将所获得的残余物通过柱层析法(SiO2，CHCl3中6％MeOH)纯化以得到作为灰白色固体的(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶基-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.24(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.71(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝5.0，1.6Hz，1H)，8.52(ddd，J＝8.0，2.3，1.6Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.1，5.0，0.9Hz，1H)，7.11-7.05(m，3H)，7.04-6.99(m，1H)，4.58(s，2H)，4.08(tt，J＝7.2，4.6Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.63-3.54(m，2H)，3.48(td，J＝7.8，1.4Hz，2H)，3.37(dd，J＝14.2，4.4Hz，1H)，3.21(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.90(d，J＝5.5Hz，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.009-1.992(m，2H)。LCMS：547.2[M+H]+。
通过与实施例1中描述的类似的方法制备下表1中所列的化合物，其中反应物、试剂的量、保护和脱保护、溶剂和反应条件有适当变化。化合物的表征数据汇总于下表。
表1：
Figure BDA0002757907500000471
Figure BDA0002757907500000481
Figure BDA0002757907500000491
Figure BDA0002757907500000501
Figure BDA0002757907500000511
Figure BDA0002757907500000521
Figure BDA0002757907500000531
Figure BDA0002757907500000541
Figure BDA0002757907500000551
Figure BDA0002757907500000561
Figure BDA0002757907500000571
实施例-II：(R)-1-((6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物-32
Figure BDA0002757907500000572
步骤a：叔丁基(R)-5-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3',6’-二氢-[2,4’-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯的合成
向密封的管中加入(R)-1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体3)(10.0g，17.869mmol)，DME/H2O(4:1)(250mL)。用氩气使反应混合物脱气10min。向该反应混合物中加入叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(6.63g，21.443mmol)，碳酸钠(4.73g，44.673mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.459g，1.787mmol)，并在70℃下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中3-5％MeOH)纯化，得到(11.0g，93.37％)叔丁基(R)-5-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯。LCMS：662.6[M+H]+。
步骤b：叔丁基(R)-4-(5-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯的合成
将叔丁基(R)-5-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-3',6’-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-甲酸酯(11.0g，16.617mmol)和300mL乙醇中10％Pd-C(3.3g)的混合物装入帕尔(parr)振荡容器中并在60psi压力下在RT下氢化12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中3-5％MeOH)纯化，得到(9.5g，86.36％)的叔丁基(R)-4-(5-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯。LCMS：664.2[M+H]+。
步骤c：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃温度下，向叔丁基(R)-4-(5-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸酯(9.5g，14.308mmol)的200.0mL的DCM的搅拌溶液中加入TFA(8.15g，71.54mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩。将得到的残余物用水稀释，用碳酸钠碱化，用DCM萃取。将合并的有机物用盐水溶液、无水硫酸钠洗涤并在减压下浓缩以得到6.0g的(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：564.5[M+H]+。
步骤d：(R)-1-((6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃温度下，向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-2-酮(6.0g，10.614mmol)的180mL的DCM的搅拌溶液中加入TEA(3.23g，31.923mmol)和乙酸酐(1.086g，10.641mmol)，并在相同温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，将反应混合物用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水溶液和无水硫酸钠洗涤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中3-5％MeOH)纯化，以获得(4.5g，74.3％)的(R)-1-((6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮。LCMS：606.8[M+H]+。
步骤e：(R)-1-((6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下，向(R)-1-((6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(4.5g，7.427mmol)的90.0mL的THF中加入TBAF(THF中的1M溶液)(22.3mL，22.281mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，减压下浓缩反应混合物，并且所得残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。将所获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中3-5％MeOH)纯化，以获得(3.0g，82.6％)的(R)-1-((6-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡啶-3-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.42(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(p，J＝4.8，4.4Hz，3H)，7.03(d，J＝6.6Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.53(d，J＝13.0Hz，1H)，4.38(d，J＝13.3Hz，1H)，4.32(d，J＝1.5Hz，2H)，3.88(s，1H)，3.61(s，2H)，3.49-3.37(m，2H)，3.31-3.24(m，3H)，1.12-1.06(m，1H)，3.17(t，J＝13.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.9，7.1Hz，1H)，2.83(ddt，J＝23.3，10.8，4.5Hz，3H)，2.71(s，2H)，2.61(q，J＝15.5，14.2Hz，1H)，2.46-2.37(m，2H)，2.00(dt，J＝9.4，6.2Hz，1H)，1.84(d，J＝13.0Hz，1H)，1.76(d，J＝12.9Hz，1H)，1.59(d，J＝13.3Hz，1H)，1.46(d，J＝13.4Hz，1H)，1.23(s，1H)。LCMS：492.4[M+H]+。
通过与实施例II中描述的类似的方法制备下表2中所列的化合物，其中反应物、试剂的量、保护和脱保护、溶剂和反应条件适当变化。化合物的表征数据汇总于下表。
表-2：
Figure BDA0002757907500000601
Figure BDA0002757907500000611
Figure BDA0002757907500000621
Figure BDA0002757907500000631
Figure BDA0002757907500000641
Figure BDA0002757907500000651
Figure BDA0002757907500000661
Figure BDA0002757907500000671
Figure BDA0002757907500000681
Figure BDA0002757907500000691
Figure BDA0002757907500000701
Figure BDA0002757907500000711
Figure BDA0002757907500000721
Figure BDA0002757907500000731
Figure BDA0002757907500000741
Figure BDA0002757907500000751
实施例-III：1-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物-77
Figure BDA0002757907500000752
步骤a：1-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
向密封的管中加入(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体-2)(0.4g，0.714mmol)，DMA(10mL)，3-溴四氢-2H-吡喃(0.141g，0.857mmol)，NiI2(0.022g，0.0714mmol)，Mn粉(0.078g，1.429mmol)，MgCl2(0.068g，0.714mmol)，4,41-二-叔丁基-2,21-联吡啶(0.019g，0.0714mmol/L)，4-甲基吡啶(0.066g，0.714mmol)并将反应混合物用氩气脱气10min，和将反应混合物在70℃下搅拌16h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用冷水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱层析(SiO2，DCM中1-2％MeOH)纯化，以获得(0.02g，4.96％)的1-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：565.5[M+H]+。
步骤b：1-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下向1-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(0.02g，0.0354mmol)在10.0mL的THF的搅拌溶液中加入TBAF(在THF中的1M溶液)(0.07mL，0.0798mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，在减压下浓缩反应混合物，并且将得到的残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将获得的残余物通过制备纯化来纯化：柱：XBRIDGE C18[(21.2mm X 500mm)，5μ]；流动相：(A)：0.1％氨水溶液；(B)：乙腈；流速：15ml/min；时间/％B：0/25、2/30、9/45以获得(0.010g,62.89％)的1-((R)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.41-8.38(m，1H)，7.74(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.11-7.06(m，3H)，7.05-7.01(m，1H)，4.43(s，2H)，4.07(tt，J＝7.3，4.6Hz，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.73(d，J＝1.5Hz，2H)，3.58-3.43(m，4H)，3.38-3.32(m，3H)，3.24-3.17(m，1H)，2.91(q，J＝5.0Hz，4H)，2.87-2.81(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.00(d，J＝2.1Hz，1H)，1.87-1.70(m，3H)；LCMS：451.4[M+H]+。
通过与实施例III中描述的类似的方法制备下表3中所列的化合物，其中反应物、试剂的量、保护和脱保护、溶剂和反应条件适当变化。化合物的表征数据汇总于下表。
表：3
Figure BDA0002757907500000771
Figure BDA0002757907500000781
实施例-IV：1-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物-81
Figure BDA0002757907500000782
步骤a：叔丁基(2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯的合成
向5-溴吡啶甲醛(20.0g，107.5mmol)在500mL甲醇中的搅拌溶液中加入叔丁基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(17.22g，107.5mmol)并将反应混合物在RT下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，向该反应混合物中加入Na(OAc)3BH(68.35g，322.5mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，在减压下浓缩反应混合物，并且将得到的残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到25.0g的叔丁基(2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯。LCMS：330.2[M+]；332.2[M+2]。
步骤b：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
向叔丁基(2-(((5-溴吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯(6.0g，18.23mmol)在100mL的THF中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(4.1g，36.46mmol)，并在60℃温度下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用DCM中的5％MeOH稀释并用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物与乙醚研磨并干燥，得到4.75g作为黄色固体的1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：256.2[M+]；258.2[M+2]。
步骤c：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下向1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(2.5g，9.8mmol)的50.0mL的THF的搅拌的溶液中加入NaH(0.6g，14.7mmol)并在相同温度下搅拌30min，向该反应混合物中加入环氧溴丙烷(2.0g，14.7mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中3％MeOH)纯化，以得到(1.7g，55.73％)的作为黄色粘稠液体的1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：LCMS：312.2[M+]；314.2[M+2]。
步骤d：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
向密封的管中加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)咪唑烷-2-酮(0.5g，1.60mmol)、8-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.29g，1.92mmol)、DIPEA(0.621g，4.81mmol)和IPA(10mL)，并在100℃下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物蒸馏出，并将得到的残余物通过组合快速柱层析法(SiO2，DCM中2-3％MeOH)纯化，得到(0.1g，14.8％)的1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。LCMS：463.3[M+]；465.3[M+2]。
步骤e：1-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
向密封的管中加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮(0.1g，0.216mmol)，甲苯(10mL)，将反应混合物用氩气脱气10min。向该反应中加入1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.033g，2.59mmol/L)，叔丁醇钠(0.031g，0.324mmol/L)，Pd2(dba)3(0.004g，0.0043mmol)和BINAP(0.008g，0.013mmol)，并在100℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：CHCl3中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过用在DCM中5％MeOH洗脱的制备TLC板纯化以得到(0.02g，17.69％)的1-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(8-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(d，J＝2.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18-7.08(m，1H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(t，J＝9.0Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.06(t，J＝4.5Hz，1H)，3.71(dt，J＝15.5，5.9Hz，5H)，3.53(td，J＝7.9，7.5，2.9Hz，3H)，3.42-3.33(m，3H)，3.28-3.12(m，5H)，2.92(d，J＝5.9Hz，2H)，2.84(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(dd，J＝6.1，3.4Hz，2H)，2.14(s，3H)；LCMS：511.4[M+H]+。
通过与实施例IV中描述的类似的方法制备下表4中所列的化合物，其中反应物、试剂的量、保护和脱保护、溶剂和反应条件适当变化。化合物的表征数据汇总于下表。表-4：
Figure BDA0002757907500000811
Figure BDA0002757907500000821
Figure BDA0002757907500000831
实施例-V：1-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成(化合物88、89和90)
化合物88
Figure BDA0002757907500000832
步骤a：1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
向密封的管中加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(环氧乙烷-2-基甲基)咪唑烷-2-酮(1.0g，3.21mmol)、2,3-二氢-1H-茚-2-胺(0.63g，4.8mmol)、DIPEA(2.064g，16.0mmol)和IPA(10mL)，并在100℃下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物蒸馏出，并将得到的残余物通过组合快速柱层析法(SiO2，DCM中3％MeOH)纯化，得到(1.4g，97.28％)的1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。LCMS：445.7 7[M+2]；447.7[M+2]。
步骤b：1-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-3-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
向100mL密封管中加入1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮(0.5g，1.122mmol)、DME/H2O(4:1)(22mL)，将反应混合物用氩气脱气10min。向该反应混合物中加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.282g，1.346mmol)，碳酸钠(0.297g，2.805mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.091g，0.122mmol)，并在65℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中1.5％MeOH)纯化，以获得(0.3g，59.64％)的1-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-3-((5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：448.8[M+]；450.8[M+2]。
步骤c：1-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
将1-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-3-((5-(3,6-四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(0.3g，0.668mmol)和100mL乙醇中的10％Pd-C(0.1g)的混合物装入帕尔振荡容器中并在60psi压力下在RT下氢化24h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过制备纯化方法纯化：柱：WATERS XBRIDGE C18[(150mm X 21.2mm)，5μ]；流动相：(A)：0.02％氨水溶液；(B)：乙腈；流速：15ml/min；梯度条件：时间/％B：0/20、3/30、10/60以获得(0.15g,50.0％)的1-(3-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.22-7.13(m，3H)，7.13-7.07(m，2H)，4.81(d，J＝4.9Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.94(dt，J＝11.1，3.2Hz，2H)，3.68(d，J＝5.9Hz，1H)，3.54-3.36(m，6H)，3.26(dd，J＝9.0，6.8Hz，2H)，3.20-3.00(m，5H)，2.87-2.75(m，1H)，2.69-2.55(m，3H)，1.73-1.62(m，4H)；LCMS：451.9[M+H]+。
通过手性制备HPLC方法分离外消旋化合物88，得到化合物89(异构体1)和化合物-90(异构体2)。
方法：柱：CHIRALPAK IA[(250mm X 10.0mm)，5μ]；流动相：(A)：乙醇中0.1％DEA；(B)：乙腈；流速：8ml/min；等度法：A＝50％，B＝40％。
化合物89(异构体1)
Figure BDA0002757907500000851
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.23-7.14(m，3H)，7.14-7.08(m，2H)，4.87(s，1H)，4.32(s，2H)，3.94(dt，J＝11.1，3.1Hz，2H)，3.70(s，1H)，3.51(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，3.47-3.37(m，4H)，3.31-3.23(m，2H)，3.19-3.00(m，5H)，2.85-2.75(m，1H)，2.71-2.57(m，4H)，1.74-1.62(m，4H)；LCMS：451.4[M+H]+。
化合物90(异构体2)
Figure BDA0002757907500000852
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.22-7.14(m，3H)，7.13-7.06(m，2H)，4.87(s，1H)，4.32(s，2H)，3.94(dt，J＝11.3，3.1Hz，2H)，3.70(s，1H)，3.52(s，1H)，3.47-3.38(m，4H)，3.26(t，J＝8.0Hz，3H)，3.19-3.01(m，4H)，2.80(p，J＝8.3Hz，2H)，2.72-2.59(m，3H)，1.67(h，J＝4.1Hz，4H)；LCMS：451.2[M+H]+。
通过与实施例V中描述的类似的方法制备下表5中所列的化合物，其中反应物、试剂的量、保护和脱保护、溶剂和反应条件适当变化。化合物的表征数据汇总于下表。
表-5：
Figure BDA0002757907500000861
Figure BDA0002757907500000871
实施例-VI：(R)-1-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸的合成
化合物95
Figure BDA0002757907500000881
步骤a：(R)-1-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈的合成
向密封的管中加入(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体-2)(1.0g，1.786mmol)、甲苯(30mL)，将反应混合物用氩气脱气10min。向该反应混合物中加入哌啶-4-甲腈(0.23g，2.14mmol/L)、叔丁醇钠(0.25g，2.68mmol/L)，Pd2(dba)3(0.032g，0.0357mmol)和BINAP(0.066g，0.1072mmol)，并在100℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中7％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液在减压下浓缩。将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中2％MeOH)纯化，以获得(0.6g，57.12％)的(R)-1-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈。LCMS：589.5[M+H]+。
步骤b：(R)-1-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸的合成
向搅拌的(R)-1-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(0.1g，0.1698mmol)在1,4-二氧六环(4.0mL)中的搅拌悬浮液中加入6N HCl并在100℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中15％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用NaHCO3溶液碱化并用乙酸乙酯洗涤，将水层用浓HCl酸化并用DCM中的10％MeOH萃取。将合并的有机物用水、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以获得(0.008g，9.63％)的(R)-1-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(s，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.27-7.14(m，4H)，7.13-7.08(m，1H)，4.36(s，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.71(dt，J＝12.7，3.6Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，3.53(td，J＝7.8，2.7Hz，2H)，3.28-3.18(m，4H)，3.04(d，J＝7.0Hz，2H)，2.93(t，J＝5.9Hz，2H)，2.88-2.77(m，2H)，1.99(d，J＝12.6Hz，2H)，1.86-1.71(m，2H)；LCMS：494.4[M+H]+。
实施例-VII：(R)-1-((5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物96
Figure BDA0002757907500000891
在0℃下，向(R)-1-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(0.1g，0.202mmol)在5mL的DMF中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.078g，0.607mmol)、HATU(0.115g，0.303mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(0.022g，0.243mmol)，并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用DCM中10％MeOH萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的残余物通过制备TLC板(SiO2，5％MeOH/DCM)纯化，以获得(0.012g，5.6％)的(R)-1-((5-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.15(d，J＝2.9Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，7.03(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，4.30(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H)，4.11-3.97(m，3H)，3.82-3.72(m，4H)，3.57-3.47(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.22-3.16(m，2H)，2.91(d，J＝5.4Hz，2H)，2.88-2.76(m，4H)，2.63-2.57(m，2H)，2.50-2.41(m，1H)，2.36-2.26(m，2H)，1.78(h，J＝3.7Hz，4H)；LCMS：533.6[M+H]+。
实施例-VIII：(R)-1-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺的合成
化合物97
Figure BDA0002757907500000901
按照与实施例VII相同的实验步骤合成化合物97。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17-8.14(m，1H)，7.40(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.12-7.06(m，3H)，7.03(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.13-4.02(m，1H)，3.79(d，J＝12.5Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.60-3.45(m，3H)，3.42-3.32(m，2H)，3.23-3.12(m，4H)，2.95-2.79(m，10H)，2.63-2.53(m，2H)，1.85-1.77(m，4H)；LCMS：521.5[M+H]+。
实施例IX：(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物98
Figure BDA0002757907500000902
步骤a：(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢-异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(中间体-4)(0.25g，0.44mmol)在10mL丙酮中的搅拌溶液加入碳酸钾(0.061g，0.443mmol)和炔丙基溴(0.052g，0.443mmol)并且RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物通过制备TLC板(SiO2，DCM中2％MeOH)纯化，以获得(0.2g，75.18％)的(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。LCMS：602.6[M+H]+。
步骤b：(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮的合成
向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(0.12g，0.199mmol)在10mL的DMF:MeOH(1:1)的搅拌溶液加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.114g，0.998mmol)、DIPEA(0.077g，0.599mmol)和CuI(0.0036，0.018mmol)并在100℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中10％MeOH)纯化，以获得(0.07g，54.68％)的(R)1-((5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮。LCMS：645.6[M+H]+。
步骤c：(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下，向(R)1-((5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)-氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(0.07g，0.108mmol)在10.0mL的THF的搅拌溶液中加入TBAF(THF中1M溶液)(0.35mL，0.325mmol)，并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，在减压下浓缩反应混合物，并且得到的残余物通过制备纯化来纯化。方法：柱：KINTEXEVO C18[(21.2mm X 500mm)，5μ]；流动相：(A)：0.02％氨水溶液；(B)：乙腈；流速：18ml/min；时间/％B：0/10、2/15、10/40以获得(0.02g、35.08％)的(R)-1-((5-(1-((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.24(m，4H)，7.20(d，J＝6.6Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.46(d，J＝1.5Hz，2H)，4.33(dq，J＝9.6，4.9Hz，1H)，3.69(d，J＝12.1Hz，2H)，3.56(ddd，J＝29.8，8.8，7.5Hz，2H)，3.39(t，J＝8.4Hz，2H)，3.27-3.18(m，5H)，2.99(d，J＝10.0Hz，1H)，2.19-2.08(m，2H)，1.99(s，2H)，1.65(ddd，J＝11.9，10.0，6.2Hz，4H)，1.41(h，J＝7.4Hz，3H)；LCMS：531.5[M+H]+。
实施例X：(R)-1-((5-(1-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物99
Figure BDA0002757907500000921
步骤a：(R)-2-(4-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙腈的合成
在0℃下，向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(中间体-4)(0.4g，0.709mmol)在10mL乙腈的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.061g，0.443mmol)和2-氯乙腈(0.064g，0.851mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中4％MeOH)纯化，以获得(0.32g，70.25％)的(R)-2-(4-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙腈。LCMS：603.5[M+H]+。
步骤b：(R)-2-(4-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙腈的合成
在0℃下,向(R)-2-(4-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙腈(0.32g，0.53mmol)在15.0mL的THF的搅拌溶液中加入TBAF(THF中的1M溶液)(1.6mL，1.592mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中3-4％的MeOH)纯化，以获得(0.21g，81.78％)的(R)-2-(4-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙腈。LCMS：489.6[M+H]+。
步骤c：(R)-1-((5-(1-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮的合成
向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-3-((5-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(0.06g，0.122mmol)在10mL的1,4-二氧六环的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.141g，1.227mmol)、二丁基氧化锡(0.015g，0.0613mmol)，并在100℃温度下搅拌12h。反应完成后[通过TLC监测，洗脱剂：甲醇：正丁醇：DCM(4:1:20)]，减压浓缩反应混合物。将获得的残余物通过制备TLC板[SiO2，甲醇：正丁醇：DCM(4:1:20)]得到(0.02g，31.25％)的作为粘性固体的(R)-1-((5-(1-((2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-6.99(m，4H)，5.35-5.28(m，1H)，4.79(s，1H)，4.31(s，2H)，4.13(s，2H)，3.89(s，1H)，3.65(s，2H)，3.45(d，J＝8.3Hz，2H)，3.25(t，J＝7.6，7.6Hz，5H)，3.02(dd，J＝14.0，7.2Hz，1H)，2.86-2.71(m，4H)，2.69-2.63(m，3H)，2.35-2.30(m，2H),2.08-1.92(m，1H)，1.88-1.69(m，3H)；LCMS：532.7[M+H]+。
实施例XI：(R)-6’-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-氧代-2H-[1,3’-联吡啶]-4-甲腈的合成
化合物100
Figure BDA0002757907500000941
步骤a：(R)-6’-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-氧代-2H-[1,3’-联吡啶]-4-甲腈的合成
向微波小瓶中加入(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(中间体-2)(0.2g，0.357mmol)、dmso(5mL)、2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲腈(0.068g，0.536mmol)、CuI(0.07g，0.0357mmol)、1,10-菲咯啉(0.013g，0.071mmol)和K3PO4(0.227g，1.072mmol)，并将反应混合物用氩气脱气10min和在145℃的温度下在微波辐射下搅拌2h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用水、盐水溶液、无水硫酸钠洗涤并在减压下浓缩。将得到的残余物用制备TLC板(SiO2，DCM中5％MeOH)纯化，得到0.04g的(R)-6’-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-氧代-2H-[1,3’-联吡啶]-4-甲腈。LCMS：598.8[M+H]+。
步骤b：(R)-6’-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-氧代-2H-[1,3’-联吡啶]-4-甲腈的合成
在0℃下，向(R)-6’-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-氧代-2H-[1,3’-联吡啶]-4-甲腈(0.04g，0.066mmol)在2.0mL的THF的搅拌溶液中加入TBAF(THF中的1M溶液)(0.2mL，0.20mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中10％甲醇)，在减压下浓缩反应混合物，并且将得到的残余物通过制备纯化来纯化。方法：柱：GEMINI NX C18[(21.2mm X 500mm)，5μ]；流动相：(A)：水中0.01％TFA；(B)：乙腈；流速：18ml/min；时间/％B：0/10、2/15、7/45以获得(0.01g,40.0％)的(R)-6'-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2-氧杂-2H-[1,3'-联吡啶]-4-甲腈。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.1，0.8Hz，1H)，7.19-7.08(m，3H)，7.05-6.98(m，2H)，6.42(dd，J＝7.1，1.8Hz，1H)，4.58(d，J＝3.9Hz，2H)，4.01(ddt，J＝9.9，7.2，3.7，3.7Hz，1H)，3.83(d，J＝14.9Hz，1H)，3.68-3.38(m，6H)，3.19(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，2.99-2.88(m，3H)，2.75(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，2.65-2.52(m，2H)；LCMS：485.8[M+H]+。
实施例XII：(R)-6'-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2H-[1,3'-联吡啶]-2-酮的合成
化合物101
Figure BDA0002757907500000951
化合物101的实验步骤与实施例XI相同。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.31(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)，7.19-7.07(m，3H)，7.07-6.99(m，1H)，6.71-6.63(m，1H)，6.30(td，J＝6.7，6.7，1.4Hz，1H)，4.57(d，J＝1.7Hz，2H)，4.01(s，1H)，3.84(d，J＝14.8Hz，1H)，3.69-3.49(m，3H)，3.48-3.35(m，3H)，3.20(dd，J＝14.3，6.4Hz，1H)，2.92(d，J＝3.3Hz，3H)，2.76(t，J＝7.4，7.4Hz，1H)，2.66-2.54(m，2H)；LCMS：460.2[M+H]+。
实施例XIII：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(2-(吡咯烷-1-羰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物102
Figure BDA0002757907500000961
步骤a：(R)-5-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲腈的合成
向密封的管中加入(R)-1-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)咪唑烷-2-酮(3.5g，6.254mmol)，DME/H2O(4:1)(70mL)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-甲腈(1.589g，6.879mmol)，碳酸钠(1.657g,15.635mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.51g，0.625mmol)并将反应混合物用氩气脱气10min，并将反应混合物在70℃下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物通过硅藻土床过滤并将滤液用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的残余物通过柱层析法(SiO2，DCM中2-3％MeOH)纯化，以获得(2.0g，54.77％)的(R)-5-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲腈。LCMS：281.3[M+H]+。
步骤b：甲基(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸酯的合成
在0℃下，向(R)-5-(6-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲腈(1.6g，2.74mmol)在(30mL)甲醇中的搅拌溶液中加入甲醇HCl溶液(2M溶液)(8.3mL)，并在60℃温度下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到0.65g的甲基(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸酯。LCMS：547.2[M+H]+。
步骤c：(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸与锂盐的合成
在0℃下，向甲基(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸酯(0.2g，0.398mmol)在THF:H2O(4:1)(10mL)的搅拌溶液中加入氢氧化锂(0.033g，0.796mmol)并在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物在减压下浓缩，得到0.25g的(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸的锂盐。LCMS：547.2[M+H]+。
步骤d：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(2-(吡咯烷-1-羰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
在0℃下，向(R)-5-(6-((3-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酸(0.25g，0.505mmol)与锂盐在15mL的DMF的搅拌溶液中加入DIPEA(0.391g，3.032mmol)、HATU(0.288g，0.758mmol)和吡咯烷(0.053g，0.758mmol)，在RT下搅拌12h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将获得的残余物通过制备纯化来纯化。方法：柱：WATERS XBRIDGE C18[(21.2mm X 150mm)，5μ]；流动相：(A)：0.02％氨水溶液；(B)：乙腈；流速：15ml/min；时间/％B：0/10、3/15、10/45以获得0.015的(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(2-(吡咯烷-1-羰基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.21(s，2H)，8.91(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.14-7.08(m，3H)，7.04(dd，J＝5.0，2.5Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.10(tt，J＝7.2，4.5Hz，1H)，3.78(d，J＝1.7Hz，2H)，3.67(dd，J＝7.4，6.0Hz，2H)，3.64-3.57(m，3H)，3.47-3.35(m，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.98-2.87(m，4H)，2.72-2.62(m，2H)，2.05-1.93(m，4H)；LCMS：542.4[M+H]+。
实施例XIV：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((6-(2-(吡咯烷-1-羰基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成化合物103
Figure BDA0002757907500000981
化合物103的实验步骤与实施例XIII相同。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.49(s，2H)，8.69(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.14-6.99(m，4H)，4.47(s，2H)，4.13-4.05(m，3H)，3.77(s，2H)，3.71-3.52(m，5H)，3.39-3.34(m，2H)，3.22(dd，J＝14.2，7.0Hz，1H)，2.92(s，4H)，2.64(s，2H)，2.05-1.93(m，4H)；LCMS：542.4[M+H]+。
实施例XV：(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲氧基丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮的合成
化合物104
Figure BDA0002757907500000982
在0℃下，向(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-羟丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(0.03g，0.0665mmol)在2mL的THF中的搅拌溶液中加入NaH(0.0039g，0.0998mmol)并在相同温度下搅拌30min，向反应混合物中加入MeI(0.0043g，0.0798mmol)并在RT下搅拌20h。反应完成后(通过TLC监测，洗脱剂：DCM中5％甲醇)，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机物用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物通过制备TLC板(SiO2，DCM中5％MeOH)纯化，得到(0.006g，19％)的(R)-1-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲氧基丙基)-3-((5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.41(d，J＝2.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.9，3.7Hz，3H)，7.05-6.98(m，1H)，5.34(t，J＝4.7Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.13-4.01(m，2H)，3.70(s，2H)，3.68-3.60(m，1H)，3.60-3.51(m，3H)，3.30(ddd，J＝11.1，8.9，5.8Hz，4H)，2.89(d，J＝5.8Hz，2H)，2.79(dd，J＝10.9，5.2Hz，3H)，2.72-2.57(m，2H)，2.22(t，J＝7.6Hz，1H)，2.00(t，J＝6.8Hz，2H)，1.88-1.72(m，5H)；LCMS：465.4[M+H]+。
基于TR-FRET试验的PRMT5抑制：
蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是一种II型精氨酸甲基转移酶，其在负责提供甲基基团的辅因子S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet或SAM)存在下催化组蛋白或非组蛋白蛋白质的精氨酸残基上的单去甲基化和对称去甲基化。据报道PRMT5在若干种人类癌症中过表达。为了确定抑制PRMT5并降低其活性的化合物，已经建立了基于TR-FRET的试验。时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)HTS试验是均相邻近(homogeneous proximity)试验，其中两种染料标记的结合配偶体的相互作用通过供体和受体染料之间的能量转移和随后受体染料的发光来检测。PRMT5催化组蛋白H4肽[1-16]，其在S-腺苷-l-甲硫氨酸(SAM)存在下被生物素标记至赖氨酸氨基酸的羧基端以使肽甲基化。对具有Ig缀合物的单甲基化的H4肽(H4R3)具有特异性的抗体与甲基化的肽结合，间接地与铕镧系元素结合。SureLight别藻蓝蛋白-链霉亲和素结合肽的生物素标记，因此接受从铕镧系元素转移的能量。铕与SureLight别藻蓝蛋白之间的这种能量转移是PRMT5酶的活性/抑制的直接测量。
试剂和设备：
Figure BDA0002757907500001001
测定缓冲液：20mM BICINE(pH 7.6)，25mM NaCl，2mM DTT，0.01％Tween-20和0.01％BSA。
试剂制备：
Figure BDA0002757907500001002
Figure BDA0002757907500001011
将化合物稀释液制备为在测定缓冲液中的7.5％的DMSO储备溶液。向2μL(7.5X)测试化合物中添加在测定缓冲液中制备的5μL的PRMT5酶(在15μL反应体积中终浓度为32nM)并使其在白色聚苯乙烯384孔板中在室温下预温育30min。向各孔中加入总计8μL的含有生物素化的H4肽SGRGKGGKGLGKGGA-K(生物素，3μl)和S-腺苷甲硫氨酸(5μl)的底物混合溶液，以分别以50nM和1μM的终浓度开始反应。将反应在室温下温育90分钟，然后用每孔5μL检测混合物淬灭(使得各孔的最终体积为20μL溶液)。然后在Victor-3上读板，激发波长340nm，发射波长615和665nm，采用TR-FRET方案。
进行了以下计算：
1.倍数活性：阳性对照的F665/F615*10000处的信号/底物对照的F665/F615*10000处的信号。
2.抑制百分比：100-{NCE的F665/F615*1000处的信号/阳性对照的F665/F615*10000处的信号}*100。
使用Graphpad Prism绘制抑制百分比对测试化合物浓度的曲线以计算IC50。对于IC50浓度，基于从筛选预期的效力在100％的DMSO中1:3稀释化合物，然后从每个浓度进行缓冲液稀释。结果示于表6中。
表6：本对PRMT5抑制的发明化合物的IC50
Figure BDA0002757907500001012
Figure BDA0002757907500001021
Figure BDA0002757907500001031
Z138细胞增殖试验：
将Z138细胞接种在96孔圆底板中并用不同浓度的化合物处理。最终DMSO浓度保持在0.05％。以9点剂量响应形式以10μM和1/3连续稀释开始筛选本发明的选择的化合物。在第4天，离心细胞并更换培养基，同时保持各孔中的初始化合物浓度。在第7天结束时，离心细胞并抽吸培养基。向孔中加入50μL含有XTT的培养基。使用M3分光计在465nm处读板。通过使用GraphPad Prism软件V7将剂量响应数据拟合至S形曲线拟合方程来计算GI50值。结果示于表7中。
用上述测定对化合物进行筛选，确定抑制PRMT5的IC50和GI50值。所选择的化合物的结果汇总在下表6中，其中“A”是指GI50值低于0.1μM，“B”是指GI50值在0.1μM与0.3μM之间(两者都包括在内)，并且“C”是指GI50值高于0.3μM。
表7：本发明化合物对PRMT5抑制的GI50
Figure BDA0002757907500001032
Figure BDA0002757907500001041

Claims (44)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002757907490000011
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure FDA0002757907490000012
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外的杂原子的双环杂环基环；其中所述双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外的杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IA)的化合物：
Figure FDA0002757907490000021
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IB)的化合物：
Figure FDA0002757907490000031
或其药用盐或其立体异构体，其中，环A、X1、X2、X3、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd和m与权利要求1中限定的相同。
4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IC)的化合物：
Figure FDA0002757907490000032
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R4和m与权利要求1中限定的相同。
5.根据权利要求1所述的化合物，具有式(ID)的化合物：
Figure FDA0002757907490000033
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IE)的化合物：
Figure FDA0002757907490000034
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、R1、R2、R4和m与权利要求1中限定的相同。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IF)的化合物：
Figure FDA0002757907490000041
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
8.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IG)的化合物：
Figure FDA0002757907490000042
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IH)的化合物：
Figure FDA0002757907490000051
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IJ)的化合物：
Figure FDA0002757907490000052
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、R4、Ra、Rb和m与权利要求1中限定的相同。
11.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IK)的化合物：
Figure FDA0002757907490000053
或其药用盐或其立体异构体；
其中，X1、X2、X3、R1、R2、Ra和Rb与权利要求1中限定的相同。
12.根据权利要求1所述的化合物，具有式(IL)的化合物：
Figure FDA0002757907490000061
或其药用盐或其立体异构体；
其中，环A、X1、X2、X3、R1、R2、R7、Ra和Rb与权利要求1中限定的相同。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中，环
Figure FDA0002757907490000062
为
Figure FDA0002757907490000063
Figure FDA0002757907490000064
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为3至10元的单环体系。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为6至12元双环，选自稠合的、桥接的和螺环的环体系。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为
Figure FDA0002757907490000071
Figure FDA0002757907490000072
Figure FDA0002757907490000073
其中
Figure FDA0002757907490000074
是与具有X1、X2和X3的环的连接点。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中，
每个X1、X2和X3独立地是CR5；或
X1是N；X2和X3是CR5；或
X2是N；X1和X3是CR5；或
X1是CR5；X2和X3是N；或
X2是CR5；X1和X3是N；或
X3是CR5；X1和X2是N。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为
Figure FDA0002757907490000081
Figure FDA0002757907490000082
且R2为氢。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中，基团
Figure FDA0002757907490000083
是
Figure FDA0002757907490000084
Figure FDA0002757907490000085
20.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3、Ra、Rb、Rc和Rd各自为氢。
21.根据权利要求1的化合物，选自：
Figure FDA0002757907490000086
Figure FDA0002757907490000091
Figure FDA0002757907490000101
Figure FDA0002757907490000111
Figure FDA0002757907490000121
Figure FDA0002757907490000131
Figure FDA0002757907490000141
或它们的药用盐或立体异构体。
22.一种药物组合物，包含权利要求1至21中任一项所述的化合物，或其药用盐或立体异构体，和至少一种药用载体或赋形剂。
23.一种抑制蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
24.一种用于治疗或预防由PRMT5介导的疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、血液疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、代谢疾病、遗传性疾病、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的疾病、破坏性骨疾病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管疾病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、血液疾病、代谢疾病、炎症、自身免疫性疾病或血红蛋白病。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述癌症是实体瘤，良性或恶性肿瘤，脑癌、肾癌、肺癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、食管癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、头颈部肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、直肠腺癌、结肠腺癌、肺腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、肝细胞癌、大细胞癌、肾细胞癌、少突胶质瘤、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤；造血性癌症，血液系统恶性肿瘤，选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
28.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述癌症是成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌。
29.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述血液疾病是镰状细胞贫血或β-地中海贫血。
30.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述代谢疾病是糖尿病或肥胖症。
31.根据权利要求23至27中任一项所述的方法，包括向对其有需要的受试者给予一种或多种独立地选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和疼痛缓解剂的另外的化学治疗剂的另外的步骤。
32.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，或它们的药用盐或立体异构体，用作药物。
33.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，用于治疗癌症。
34.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，用于治疗镰状细胞贫血或β-地中海贫血。
35.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，用于治疗由PRMT5介导的疾病或病症。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中，所述由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、血液疾病、代谢疾病、炎症、自身免疫性疾病或血红蛋白病。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述癌症是实体瘤，良性或恶性肿瘤，脑癌、肾癌、肺癌、肝癌、胃癌、阴道癌、卵巢癌、食管癌、胃肿瘤、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、头颈部肿瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、直肠腺癌、结肠腺癌、肺腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、肝细胞癌、大细胞癌、肾细胞癌、少突胶质瘤、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、滤泡癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤；造血性癌症，血液系统恶性肿瘤，选自白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、脾边缘区淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述癌症是成神经管细胞瘤、成胶质细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食管癌和肝细胞癌。
39.根据权利要求36所述的化合物，其中，所述血液疾病是镰状细胞贫血或β-地中海贫血。
40.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
41.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备用于治疗由PRMT5介导的疾病或病症的药物中的用途。
42.根据权利要求41所述的用途，其中，所述由PRMT5介导的疾病或病症是癌症、血液疾病、代谢疾病、炎症、自身免疫性疾病或血红蛋白病。
43.根据权利要求42所述的用途，其中，所述血液疾病是镰状细胞贫血或β-地中海贫血。
44.一种式(I)的化合物
Figure FDA0002757907490000181
或其药用盐或立体异构体；用于治疗癌症，其中，
每个X1、X2和X3独立地为CR5或N；
环A是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；
R是氢、烷基或卤素；
R1是
Figure FDA0002757907490000182
R2是氢或烷基；
可替换地，R1和R2与它们连接的氮一起形成可选地含有1至3个选自N、O和S的另外的杂原子的双环杂环基环；其中所述双环杂环基环可选地被一个或多个R6取代；
R3是氢或烷基；
R4在每次出现时独立地为氢、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、-C(O)R7、-烷基-C(O)R7、-S(O)2R7；其中所述烷基、烯基和炔基可选地被1至3个选自羟基、卤素、杂环烷基和杂芳基的基团取代；
可替换地，同一原子上的两个R4一起形成氧代(＝O)基团；
R5在每次出现时独立地为氢、烷基、卤素、卤代烷基或烷氧基；
R6是烷基、烷氧基、羟基、氰基、卤素或卤代烷基；
R7是烷基、羟基、烷氧基、-NReRf、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基；其中每个烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基进一步可选地被一个或多个R6取代；
Ra和Rb各自独立地为氢或烷基；
Rc和Rd各自独立地为氢或烷基；可替换地Rc和Rd一起表示氧代(＝O)基团；
Re和Rf各自独立地为氢或烷基；可替换地，Re和Rf与它们所连接的氮一起形成具有1至2个选自N、O和S的另外的杂原子的可选地取代的3至7元杂环基环；其中可选的取代基是一个或多个R6；
‘m’为1至3的整数；并且
‘n’为0或1。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115232147A (zh) * 2022-08-09 2022-10-25 南方科技大学 一种作为HIF-2α激动剂的杂环衍生物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA202092253A1 (ru) * 2018-03-22 2021-01-14 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Замещенные производные имидазолидин-2-она в качестве ингибиторов prmt5
US11365205B2 (en) * 2018-03-22 2022-06-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Imidazolidin-2-one compounds as PRMT5 modulators
US11077101B1 (en) 2018-07-18 2021-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
IL300147A (en) 2020-07-31 2023-03-01 Tango Therapeutics Inc History Piperidin-1-yl-N-pyridin-3-yl-2-oxaacetamide is useful for the treatment of MTAP-deficient and/or MTA-accumulating cancer
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038984A1 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
CN102803250A (zh) * 2009-06-26 2012-11-28 诺瓦提斯公司 作为cyp17的抑制剂的1，3-二取代的咪唑烷-2-酮衍生物
CN103649073A (zh) * 2011-04-28 2014-03-19 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
WO2014100716A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100719A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014108820A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors
WO2017153518A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Ctxt Pty Limited Prmt5 inhibitors
CN110003172A (zh) * 2014-04-07 2019-07-12 同步制药公司 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的酰胺类、氨基甲酸酯类和脲类

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2012CH00067A (zh) * 2012-01-06 2017-08-04
WO2014100764A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
CA2894130A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
GB201302927D0 (en) 2013-02-20 2013-04-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2014145214A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ohio State Innovation Foundation Inhibitors of prmt5 and methods of their use
WO2015200680A2 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3160466A4 (en) 2014-06-25 2017-12-27 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016022605A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3266784A1 (en) 2016-06-08 2018-01-10 Pierre Fabre Medicament Protein arginine n-methyltransferases inhibitors and uses thereof
EA202092253A1 (ru) * 2018-03-22 2021-01-14 Ауриген Дискавери Текнолоджиз Лимитед Замещенные производные имидазолидин-2-она в качестве ингибиторов prmt5

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038984A1 (en) * 1996-04-17 1997-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
CN102803250A (zh) * 2009-06-26 2012-11-28 诺瓦提斯公司 作为cyp17的抑制剂的1，3-二取代的咪唑烷-2-酮衍生物
CN103649073A (zh) * 2011-04-28 2014-03-19 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
WO2014100716A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100719A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014108820A1 (en) * 2013-01-08 2014-07-17 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 2-pyrazinone derivatives as kinase inhibitors
CN110003172A (zh) * 2014-04-07 2019-07-12 同步制药公司 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的酰胺类、氨基甲酸酯类和脲类
WO2017153518A1 (en) * 2016-03-09 2017-09-14 Ctxt Pty Limited Prmt5 inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115232147A (zh) * 2022-08-09 2022-10-25 南方科技大学 一种作为HIF-2α激动剂的杂环衍生物
CN115232147B (zh) * 2022-08-09 2023-10-13 南方科技大学 一种作为HIF-2α激动剂的杂环衍生物

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Publication number Publication date
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EA202092253A1 (ru) 2021-01-14
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