[go: up one dir, main page]

CN114014839A - 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 - Google Patents

一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114014839A
CN114014839A CN202111541212.7A CN202111541212A CN114014839A CN 114014839 A CN114014839 A CN 114014839A CN 202111541212 A CN202111541212 A CN 202111541212A CN 114014839 A CN114014839 A CN 114014839A
Authority
CN
China
Prior art keywords
remazolam
preparation
key intermediate
bromo
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111541212.7A
Other languages
English (en)
Inventor
张欣
刘永榜
范涛
杨婷
熊峰
李涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
Original Assignee
Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd filed Critical Shanghai Zaiqi Bio Tech Co ltd
Priority to CN202111541212.7A priority Critical patent/CN114014839A/zh
Publication of CN114014839A publication Critical patent/CN114014839A/zh
Priority to CN202211213190.6A priority patent/CN115626913B/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种瑞马唑仑关键中间体(3S)‑7‑溴‑2,3‑二氢‑2‑氧代‑5‑(2‑吡啶基)‑1H‑1,4‑苯并二氮卓‑3‑丙酸甲酯的制备方法，属于医药中间体技术领域。采用2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶A和N‑Tr‑谷氨酸‑5‑甲酯为原料，在含硼试剂作用下缩合反应得到化合物B，再脱保护得到化合物C，最后碱性低温条件下关环得到得到化合物D。该方法工艺重现性好，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的。

Description

一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阵痛麻醉药瑞马唑仑的关键中间体的制备方法。
背景技术
瑞马唑仑(Remimazolam)是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA-α受体。在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。
苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，是用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、ICU镇静以及局麻镇静等领域。苯磺酸瑞马唑仑是一种新型的超短效镇静麻醉药物，与其他同类产品相比，苯磺酸瑞马唑仑起效更快，代谢迅速且代谢产物活性低，可以减少药物之间的相互作用。该药物的出现可能会重塑麻醉用药的格局。
WO0069836A1和WO2013029431A1公开了一种苯并二氮杂衍生物及其托西酸盐的制备方法，具体方法如下：该方法在制备化合物3时所用反应物需要在偶合剂作用下下发生偶合反应，在碱性条件下闭环反应，并且需要加入酸脱保护基Fmoc，总收率仅为48.2％，收率偏低。反应方程式如下：
Figure BDA0003414236610000021
WO2011032692A1公开了另一种苯并二氮杂衍生物的制备方法，具体方法如下：
Figure BDA0003414236610000022
该方法在制备化合物4时起始反应物为N-Boc-Glu(OMe)-OH，在偶合剂DCC作用下反应得到化合物2，再加入盐酸脱Boc保护基得到化合物3，加入碳酸氢钠环化反应得到化合物4。三步总收率67％，产物化学纯度98.35％。化合物4是粘性油状物，用异丙醇加热溶解，冷却析晶，过滤得到黄色晶体。得到化合物2和3都是粗品直接投下一步，有很多杂质累积到了化合物4这步，导致化合物4纯度不高，影响产品质量。用该工艺得到的中间体得到瑞马唑仑化学纯度为93.91％，产物纯度较低。
WO2019/72944公开了保护基为Cbz时制备方法，文献中产品纯度为99％，但无手性纯度数据，本发明实施例1重复了该实验，仅有96.5％ee。然而由于该产品手性纯度后续提高手段有限，例如采用重结晶等进行提高时，收率损失较大，而且需要多次重结晶才能达到99.8％以上。
瑞马唑仑作为医药产品，对药品纯度要求很高，关键中间体纯度也很重要。因此，有必要优化工艺，开发出制备高纯度瑞马唑仑中间体的方法。
发明内容
本发明提供了一种瑞马唑仑关键中间体D的改进制备方法，采用2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A和N-Tr-谷氨酸-5-甲酯为原料，在含硼试剂作用下缩合反应得到化合物B，再脱保护得到化合物C，最后碱性低温条件下关环得到得到化合物D。该方法工艺重现性好，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的。
本发明提供的一种瑞马唑仑关键中间体的制备方法，包括以下步骤：从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A出发，与N-Tr-谷氨酸-5-甲酯缩合得到中间体B；接着中间体B脱保护，得到中间体C；中间体C经过关环反应得到化合物D。合成路线如下：
Figure BDA0003414236610000041
本发明所述技术方法，采用具体步骤如下：
第一步：中间体B的合成
从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A出发，与N-Tr-谷氨酸-5-甲酯E在催化剂存在下，有机溶剂中缩合反应得到中间体B；
进一步地，所述缩合试剂选自硼酸三(三氟乙醇)酯、3,5-二硝基苯硼酸或(C6F5)3B。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、环己烷、正己烷、环丁砜中的一种或多种。
进一步地，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A与N-Tr-谷氨酸-5-甲酯E摩尔比为1：1-1.2。
第二步：化合物D的合成
中间体B在有机溶剂中，酸性条件下脱Tr保护，得到中间体C，然后在碱性低温条件下关环得到产物D。
进一步地，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、DMSO、DMF、2-甲基四氢呋喃、环丁砜中的一种或多种。
进一步地，所述酸选自三氟醋酸、盐酸、氯化氢等。
进一步地，所述碱选自有机碱，例如DBU、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺等。其中采用N-甲基吗啉和吗啉时，给出最好反应对应选择性，反应时间通常可在2小时内完成。
进一步地，所述低温条件为-10℃至0℃下进行。
采用常见无机碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等时，例如参考WO2011032692A1重复实验时，随着反应进行，反应对映选择性降低，最终对映选择性达到97-99％之间，调整反应温度也不能达到99.5％以上。采用降低反应温度至0℃以下，反应速度明显变慢，进行48小时后，仍有不少于8％以上原料剩余，增加碱当量时，对应选择性明显下降。
本发明有益效果
第一、缩合反应时，采用Tr保护谷氨酸甲酯和硼试剂脱水，相比传统DCC缩合，副产物容易除去，且回流脱水过程中对映选择性无变化；
第二、脱保护和关环时，脱保护酸性条件下进行，关环在有机碱/低温条件下进行(采用吗啉或N-甲基吗啉在0℃至-10℃反应)，游离脱保护后中间体的同时进行关环，手性中心无消旋化现象。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：
将2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(38.6g,139mmol)和N-Cbz谷氨酸-5-甲酯(45.2g,153mmol)在15℃下加入二氯甲烷(200mL)中，然后溶液冷却至-10℃。将N,N'-二环己基碳二亚胺(32.2g,156mmol)的二氯甲烷(65mL)溶液在-10℃下缓慢加入上述溶液中，该反应在-10℃搅拌48小时，反应液升温至15℃过滤。滤液低于25℃减压蒸馏，然后加入250mL甲基叔丁基醚，溶液加热至50℃后慢慢冷却至25℃，过滤50℃烘干得浅黄色固体(72.3g，收率：93.6％)。
第二步：
将中间体B(35g,63mmol)加入冰醋酸(70mL)中，将33％溴化氢/冰醋酸溶液(45.7mL,253mmol)在10-12℃下慢慢加入上述反应液中，加完升温至20℃，并在15-20℃下搅拌2小时。加入水(120mL)和二氯甲烷(50mL)，分离水相，控制温度在25℃采用碳酸氢钠调节pH值＝3.8-4，用二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏，加入50mL异丙醇并加热至82℃，加入50mL正庚烷，慢慢冷却至20℃，过滤烘干得22.4g，收率88.2％，HPLC 99.83％，96.5％ee。
实施例2
第一步：
将N-Tr-谷氨酸-5-甲酯(0.58g,3.61mmol)、2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A(1.0g,3.61mmol)和二氧六环8mL/环己烷25mL混合，搅拌均匀。接着加入B(OCH2CF3)3(0.22g,0.72mmol)升温回流分水反应8小时，TLC检测反应完毕。减压浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取反应。饱和食盐水洗涤，有机层旋蒸得到粗品，经甲醇/水重结晶得中间体B1.46g，收率93.0％。
第二步：
将氯化氢气体通入B(1.46g，2.2mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中15分钟，TLC显示脱完保护后，降温至-5℃，然后开始滴加吗啉(0.96g，11mmol)，滴加完后保持低温反应2小时。用二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏，加入10mL甲基叔丁基醚，慢慢冷却至20℃，过滤烘干得0.81g，收率91.4％，HPLC 99.43％，99.92％ee。
实施例3
第一步：
将N-Tr-谷氨酸-5-甲酯E(1.2kg，2.99mol)和2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A(0.69kg，2.49mol)加入四氢呋喃5L/甲苯11L溶剂中，搅拌均匀。接着加入B(C6F5)3(61.4g，0.12mol)，升温至回流分水反应6小时，TLC检测反应完毕。减压浓缩，加入乙酸乙酯和水萃取反应。有机层用食盐水洗涤，干燥旋干得到粗品，经甲醇/水重结晶得中间体B1.5kg，收率91.5％。
第二步：
将中间体B(1.5kg，2.26mol)和醋酸(0.2kg，3.39mol)加入二氧六环(8L)中，TLC显示脱完保护后，降温至-10℃，然后开始滴加三乙胺(1.14kg，11.3mmol)，滴加完后保持低温反应2小时。用二氯甲烷萃取，有机相减压蒸馏，加入10L甲基叔丁基醚，慢慢冷却至20℃，过滤烘干得0.84kg，收率92.3％，HPLC 99.84％，99.42％ee。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003414236600000011
从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A出发，与N-Tr-谷氨酸-5-甲酯缩合得到中间体B；接着中间体B脱保护，得到中间体C；中间体C经过关环反应得到化合物D。
2.根据权利要求1所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：
第一步：从2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A出发，与N-Tr-谷氨酸-5-甲酯E在催化剂存在下，有机溶剂中缩合反应得到中间体B；
第二步：中间体B在有机溶剂中，酸性条件下脱Tr保护，得到中间体C，然后在碱性低温条件下关环得到产物D。
3.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自(C6F5)3B、硼酸三(三氟乙醇)酯或3,5-二硝基苯硼酸。
4.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯、环己烷、正己烷、环丁砜中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第一步中，所述2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶A与N-Tr-谷氨酸-5-甲酯E摩尔比为1：1-1.2。
6.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、DMSO、DMF、2-甲基四氢呋喃、环丁砜中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，所述酸选自三氟醋酸、盐酸或氯化氢。
8.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，所述碱为有机碱，有机碱选自DBU、吗啉、N-甲基吗啉、吡啶或三乙胺。
9.根据权利要求2所述瑞马唑仑关键中间体的制备方法，其特征在于：第二步中，低温条件为-10℃至0℃下进行。
CN202111541212.7A 2021-12-16 2021-12-16 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 Pending CN114014839A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111541212.7A CN114014839A (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN202211213190.6A CN115626913B (zh) 2021-12-16 2022-09-29 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111541212.7A CN114014839A (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114014839A true CN114014839A (zh) 2022-02-08

Family

ID=80068975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111541212.7A Pending CN114014839A (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN202211213190.6A Active CN115626913B (zh) 2021-12-16 2022-09-29 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211213190.6A Active CN115626913B (zh) 2021-12-16 2022-09-29 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN114014839A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591298A (zh) * 2022-03-31 2022-06-07 中国药科大学 一种苯并氮杂䓬化合物及其合成方法
CN115626913A (zh) * 2021-12-16 2023-01-20 上海再启生物技术有限公司 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN115974835A (zh) * 2022-12-16 2023-04-18 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102753525A (zh) * 2009-09-18 2012-10-24 Paion英国有限公司 制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物
CN106892924A (zh) * 2015-12-17 2017-06-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途
CN107827816A (zh) * 2017-11-27 2018-03-23 湘潭大学 一种氧化石墨烯催化甲酰化反应合成甲酰胺衍生物的方法
CN108264499A (zh) * 2017-01-04 2018-07-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法
WO2018196662A1 (zh) * 2017-04-28 2018-11-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 包含苯并二氮䓬类化合物的注射用组合物及其制备方法
WO2019072944A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Moehs Iberica, S.L. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3 - [(4S) -8-BROMO-1-METHYL-6- (PYRIDIN-2-YL) -4H-IMIDAZO [1,2-A] [1,4] METHYL ESTER METHYL ESTER BENZODIAZEPIN-4-YL] -PROPIONIC AND COMPOUNDS USEFUL IN SAID PROCESS
CN112724084A (zh) * 2021-01-31 2021-04-30 南京艾普特生物医药有限公司 一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113717176B (zh) * 2021-10-09 2022-07-05 上海再启生物技术有限公司 一种制备瑞马唑仑的方法
CN114014839A (zh) * 2021-12-16 2022-02-08 上海再启生物技术有限公司 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102753525A (zh) * 2009-09-18 2012-10-24 Paion英国有限公司 制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物
CN106892924A (zh) * 2015-12-17 2017-06-27 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途
CN108264499A (zh) * 2017-01-04 2018-07-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法
WO2018196662A1 (zh) * 2017-04-28 2018-11-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 包含苯并二氮䓬类化合物的注射用组合物及其制备方法
WO2019072944A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Moehs Iberica, S.L. PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3 - [(4S) -8-BROMO-1-METHYL-6- (PYRIDIN-2-YL) -4H-IMIDAZO [1,2-A] [1,4] METHYL ESTER METHYL ESTER BENZODIAZEPIN-4-YL] -PROPIONIC AND COMPOUNDS USEFUL IN SAID PROCESS
CN107827816A (zh) * 2017-11-27 2018-03-23 湘潭大学 一种氧化石墨烯催化甲酰化反应合成甲酰胺衍生物的方法
CN112724084A (zh) * 2021-01-31 2021-04-30 南京艾普特生物医药有限公司 一种(S)-5-溴-1,2,3,4-四氢-N-Boc-异喹啉-1-羧酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RACHEL M. LANIGAN 等: "Direct Synthesis of Amides from Carboxylic Acids and Amines Using B(OCH2CF3)3", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115626913A (zh) * 2021-12-16 2023-01-20 上海再启生物技术有限公司 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN115626913B (zh) * 2021-12-16 2023-12-01 上海再启生物技术有限公司 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN114591298A (zh) * 2022-03-31 2022-06-07 中国药科大学 一种苯并氮杂䓬化合物及其合成方法
CN115974835A (zh) * 2022-12-16 2023-04-18 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115626913B (zh) 2023-12-01
CN115626913A (zh) 2023-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115626913B (zh) 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法
CN107365275B (zh) 高纯度的赛乐西帕
EP1274686B1 (en) Process for preparing 2-(4-chlorobenzolamino) -3- 2(1h) -quinolinon-4-yl proprionic acid
CN114478690B (zh) 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法
CN110128501A (zh) 一种靶向fap酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用
CN113717176B (zh) 一种制备瑞马唑仑的方法
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
CN110981854B (zh) 2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法
CN113214320A (zh) 一种瑞德西韦化合物的制备方法
CN110483549B (zh) 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法
CN110092786B (zh) 吴茱萸碱的制造方法
CN112094219B (zh) 一种制备钾离子竞争性阻滞剂中间体的方法
EP0412899B1 (fr) Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS585198B2 (ja) 有機化合物の製造方法
CN115894303B (zh) 一种(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯及其中间体的制备方法
CA1069505A (en) Process for preparing 1-polyhaloalkyl-3, 4-dihydro-2-(1h)-quinazolinones
CN113582880A (zh) 一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN114195739B (zh) 高纯度盐酸罗沙替丁醋酸酯及其中间体和它们的制备方法
WO2022142396A1 (zh) 一种瑞德西韦中间体的制备方法
CN104610133A (zh) 一种抗癌新药恩替诺特的合成方法
CN112010852B (zh) 一类抑制PCa细胞转移的化合物及用途
CN115850240B (zh) 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法
Ikemoto et al. Unusual asymmetric oxidation of sulfide; the diastereoselective oxidation of prochiral sulfide-chiral acid salt with hydrogen peroxide without metal
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
RU2804663C2 (ru) Способ получения двух 4-{ [(2s)-2-{ 4-[5-хлор-2-(1h-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-5-метокси-2-оксопиридин-1(2h)-ил} бутаноил]амино} -2-фторбензамидных производных

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20220208

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication