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CN108264499A - 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 - Google Patents

一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 Download PDF

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CN108264499A
CN108264499A CN201810003775.2A CN201810003775A CN108264499A CN 108264499 A CN108264499 A CN 108264499A CN 201810003775 A CN201810003775 A CN 201810003775A CN 108264499 A CN108264499 A CN 108264499A
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徐洪玉
高晓晖
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Fujian Shengdi Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种苯并二氮杂衍生物的制备方法。具体地，本发明涉及一种由起始原料式(V)所示化合物制备式(III)所示化合物、继续反应后制备式(II)所示化合物、最终得到式(I)所示苯并二氮杂衍生物、其可药用盐的制备方法和制备过程中的中间体及其制备方法。该方法缩短了反应步骤、提高了反应产率、简单易操控、利于工业扩大生产，具体制备方法如下所示。

Description

一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苯并二氮杂衍生物的制备方法。
背景技术
式(Ia)化合物的化学名为(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯，
专利WO0069836A1中报道含有羧酸酯及苯并二氮结构的化合物是短效中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)抑制剂，具有包括镇静催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。它们可用于临床治疗方案中的静脉给药：如手术期间中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉的诱导和维持的组分；ICU镇静等。WO0069836A1和WO2013029431A1公开了一种苯并二氮杂衍生物及其托西酸盐的制备方法，具体方法如下：
该方法在制备式(4)所示化合物时所用的反应物需要在加热回流条件下发生偶合反应，在碱性条件下闭环反应，并且需要加入酸脱去保护基Fmoc，产率为55％；在制备式(6)所示化合物时未进行惰性气体保护反应体系，所用的强碱类去质子化剂为氢化钠，产率仅为37％；在制备式(Ia)所示化合物时所用的DMSO、草酰氯和二氯甲烷的加料方式为直接混合，这种方法不利于工业扩大生产。
WO2011032692A1公开了另一种苯并二氮杂衍生物的制备方法，具体方法如下：
该方法在制备式(D)所示化合物时用的起始反应物为tBoc-Glu(OMe)-OH，在偶合剂DCC作用下反应得到式(B)所示化合物，再加入盐酸脱Boc保护基得到式(C)所示化合物，加入碳酸氢钠环化反应得到式(D)所示化合物，在去质子化试剂作用下与二吗啉基次膦酰氯反应得到式(E)所示化合物，与单一构型的R-异丙醇胺反应得到式(F)所示化合物，与1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)酮(戴斯-马丁氧化剂，Dess-MartinPeriodinane)反应得到式(G)所示化合物，加入盐酸后环化反应得到式(Ia)所示化合物；其中，制备式(F)所示化合物反应所用的异丙醇胺为单一R构型，产率为56％，式(Ia)所示化合物反应的化学纯度为93.91％，用单一构型R-异丙醇胺反应所得产物的纯度较低，因此，有必要改进现有的制备方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种制备式(Ia)所示化合物的方法，通过改变起始原料提高中间体产率，优化反应条件、如反应温度等，更改后处理方法等途径来提高产物的纯度和产率；该方法简单易控、起始原料等反应物简单易购买、反应条件简单可控、反应后处理方法简单，反应产率显著提高、利于工业扩大生产。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
第一步反应为在偶合剂存在下由式(V)所示化合物与(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮反应得到式(IV)所示的化合物，
第二步反应为式(IV)所示的化合物反应在碱条件下反应得到式(III)所示的化合物，
其中，
R为氢或氨基保护基；
所述氨基保护基优选烷氧羰基类氨基保护基、酰基类氨基保护基、磺酰基类氨基保护基或烷基类氨基保护基，
所述烷氧羰基类氨基保护基选自苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基；
所述酰基类氨基保护基选自邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、甲酰基或乙酰基；
所述磺酰基类氨基保护基选自对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns)；
所述烷基类氨基保护基选自三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
在本发明一个优选的方案中，R选自烷氧羰基类氨基保护基，所述烷氧羰基类氨基保护基优选苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)或烯丙氧羰基(Alloc)，更优选笏甲氧羰基(Fmoc)。
优选的，所述方法为
更优选的，所述方法为
上述方案中，所述第一步反应的偶合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、丙基磷酸酐(T3P)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)或异丁基氯甲酸盐，优选二环己基碳二亚胺(DCC)。
上述方案中，所述第二步反应是在有机溶剂或混合有机溶剂中加入碱的条件下进行环化反应和脱保护反应，
所述有机溶剂选自卤代烃类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或醇类溶剂，卤代烃类溶剂优选二氯甲烷或氯仿，醚类溶剂优选四氢呋喃或乙醚，酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺，腈类溶剂优选乙腈，醇类溶剂优选甲醇或乙醇，有机溶剂混合物选自醇类、醚类和腈类溶剂组成的混合溶剂或卤代烃类与腈类组成的混合溶剂，有机溶剂优选二氯甲烷，混合有机溶剂优选甲醇/1,4-二氧六环/乙腈或二氯甲烷/乙腈，碱选自吗啡啉、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶或碱金属碳酸氢盐，优选吗啡啉或三乙胺，碱金属碳酸氢盐优选碳酸氢钠。
本发明还提供一种制备式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
第一步反应为在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)存在下由式(III)所示化合物与二吗啉基次膦酰氯反应得到式(IIˊ)所示化合物，
第二步反应为式(IIˊ)所示化合物与异丙醇胺反应得到式(II)所示化合物。
方法步骤中还包括加入酸进行后处理的步骤，所述酸优选盐酸、乙酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选盐酸；水相用有机溶剂萃取后用饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和纯化水洗涤后，有机相干燥、过滤、浓缩后得产物。
上述方法步骤中还包括制备式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的步骤：
其中，式(II)所示化合物先通过氧化反应，再在酸性条件环化反应得到式(I)所示化合物，所述酸优选盐酸、乙酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选对甲苯磺酸。
优选的，所述方法为
上述方案中，所述式(IIIa)所示化合物溶解于有机溶剂中，低温加入二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)，搅拌，加入二吗啉基次膦酰氯，低温搅拌反应，加入异丙醇胺，反应结束后，向反应液中加入稀盐酸水溶液，水相用有机溶剂萃取，有机相干燥后，过滤，浓缩得到产物；所述有机溶剂选自醚类有机溶剂，醚类溶剂优选四氢呋喃。
上述方案中，加入二甲基亚砜，低温下加入草酰氯，搅拌，再加入所述式(II)所示化合物的二氯甲烷溶液，搅拌，加入三乙胺，洗涤，干燥，过滤，浓缩，所得残留物溶解于有机溶剂中，在酸性条件进行环化反应，浓缩，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得式(I)所示化合物；所述有机溶剂选自醇类或酯类溶剂，醇类溶剂优选甲醇，酯类溶剂优选乙酸乙酯；所述酸优选盐酸、乙酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选对甲苯磺酸。
本发明进一步提供一种制备式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在偶合剂存在下由式(V)所示化合物与(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮反应得到式(IV)所示化合物，式(IV)所示的化合物在碱条件下反应得到式(III)所示化合物，所述碱优选吗啡啉，式(III)所示化合物在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)碱存在下与二吗啉基次膦酰氯反应得到式(IIˊ)所示化合物，式(IIˊ)所示化合物与叔丁醇胺反应得到式(II)所示化合物，式(II)所示化合物先通过氧化反应，再在酸性条件环化反应得到式(I)所示化合物，所述酸优选对甲苯磺酸。
优选的，所述方法为
更优选的，所述方法为
本发明还提供一种制备式(Ia)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括上述方案中的步骤，以及通过式(Ia)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸，优选有机酸；所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或甲磺酸，优选对甲苯磺酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“氨基保护基”是指能够保护氨基、避免发生反应的基团，常见的氨基保护基包括但不限于：甲酸酯类(氨基与氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各类碳酸酯等反应制备)、亚胺类(伯胺与芳香醛、芳香酮或脂肪酮等反应制备)、烷氧羰基类(苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基或乙氧羰基)、酰基类(氨基与酰氯或酸酐等反应制备，如邻苯二甲酰基(Pht)、三氟乙酰基(Tfa)、特戊酰基、苯甲酰基、甲酰基或乙酰基)、磺酰基类(芳香磺酰胺类如对甲苯磺酰基(Tos或Ts)、邻硝基苯磺酰基(o-Ns)或对硝基苯磺酰基(p-Ns))或烷基类(三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn))等，其中“烷氧羰基类、酰基类、磺酰基类”分别是指R-O-C(O)-、R-C(O)-、R-S(O)2-，其中R可以是氢原子、烷基或芳基等基团。
本发明所述的“芳基”指具有共轭π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至8元的芳基，更优选苯基、蒽基或菲基。
本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
本发明所述的“酰胺类有机溶剂”是指羧酸分子中羧基中的羟基被氨基或烃氨基(-NHR或-NR2)取代而成的液体化合物；也可看作是氨或胺分子中氮原子上的氢被酰基取代而成的液体化合物；具体实例包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺。
本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-O-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：丙二醇甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。
本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇或2-丙醇。
本发明所述的“卤代烃类溶剂”是指一个或多个“卤素原子”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：氯甲烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。
本发明所述的“混合溶剂”是指一种或多种不同种类的有机溶剂按照一定比例混合而成的溶剂，或有机溶剂与水按照一定比例混合而成的溶剂。
发明的有益效果
与现有技术(WO0069836A1，公开日2000-11-23；WO2011032692A1，公开日2011-03-24)相比，本发明制备式(I)所示化合物的技术方案具有以下优点：
本发明与现有技术的起始原料不同，制备式(III)化合物过程中耦合反应步骤简单，闭环反应和脱保护反应条件可在相同条件下进行，得到的式(III)化合物纯度高；制备式(II)化合物步骤中避免了中间体的后处理步骤，保证纯度的前提下，收率提高；本发明缩短了反应步骤、避免多步后处理方法，操作方法与现有技术方法比较更加简单、易操作。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-500核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQ(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQDECA XP MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Agilent Plus C18150×4.6mm色谱柱)。
实施例1、(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯的制备
第一步
(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮
向反应瓶中加入四氢呋喃(44mL)，氮气保护，-40℃加入正丁基锂(51mL)，控制内温不超过-20℃，降低温度至-40℃，慢慢滴加2-溴吡啶(15.8g)，滴毕保温反应1小时，控制温度-40℃以下，滴加2-氨基-5-溴-苯甲酸(6.7g)溶于(44mL)四氢呋喃的溶液，滴毕自然升温至0℃左右反应3小时。控制内温10℃以下，慢慢滴加饱和氯化铵溶液(11mL)，终止反应，再加入水(50mL)，静置分层，分取有机层，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得油状物，柱层析提纯(洗脱剂PE:EA＝3:1-1:1，体积比)，收集正组分，浓缩得固体产物(4.37g，产率50.7％)。
第二步
(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-((4-溴-2-吡啶酰基苯基)氨基)-5-氧代戊
酸甲酯
反应瓶中加入(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮(4g)、Fmoc-L-谷氨酸甲酯(6.2g)溶入二氯甲烷(50mL)中，冷却至-10℃，滴加1,3-二环己基碳二亚胺(3.0g)的二氯甲烷(8mL)溶液，控温-10℃至-5℃，保温-5℃至0℃反应48小时，过滤，滤液减压浓缩至油状物，得到产物粗品，直接投入下一步。
第三步
(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯
向油状物中加入20％吗啡啉/二氯甲烷(35mL)搅拌溶解，室温反应约20小时，反应结束后水洗四次，将吗啡啉洗净，干燥浓缩后柱层析(洗脱剂：CH2Cl2→CH2Cl2:CH3OH＝100:1～50:1，体积比)，得到粗品(3.7g，产率63.7％，HPLC>96％)，加入异丙醇(15mL)加热至溶清，室温下搅拌析晶，过滤得到目标产物(2.8g，产率48.2％，HPLC:99.84％)。
实施例2、(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯的制备
第一步
3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯
氩气保护下，在反应瓶中将三氯氧磷(1.2kg)加入甲苯(6.4kg)中，搅拌溶解，冷却至5℃，将吗啡啉(2.68kg)于2h内滴入其中，控温不超过20℃。滴毕，室温反应3h。过滤不溶物，用甲苯洗涤三次(1kg×3)，合并滤液，减压浓缩至油状物，加入甲苯约(1.92kg)，加热至溶解均匀，搅拌下加入石油醚(860g)(如有不溶物，需趁热过滤)，再加入石油醚(3.48kg)，冷却至室温，过滤，滤饼用石油醚洗涤(1.2kg×2)，减压干燥得二吗啉基次膦酰氯固体(1.3kg)，干燥保存备用。
反应瓶中加入(S)-3-(7-溴-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(800g)、四氢呋喃(6.8kg)，氩气保护下搅拌溶解。将反应液冷却至-30℃，滴入(2.4L)的1M双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)的THF溶液(2.5kg)，约1h滴完，反应放热，滴加期间控制温度不超过-20℃，滴毕于-20℃继续搅拌1h。然后于30min内分批加入二吗啉基次膦酰氯(1.2kg)，加毕于-10℃～0℃搅拌4h。
将异丙醇胺(524g)滴加到上述反应液中，控温不超过0℃，滴毕控温0℃反应15h，补加异丙醇胺(149.4g)，继续搅拌反应5h，停止反应。
向反应液中快速滴加1N HCl水溶液(5L)，控温不超过30℃，搅拌反应0.5h，分液，浓缩有机层。水层经二氯甲烷(5.4kg×2)提取，所得有机相与饱和碳酸氢钠水溶液(6kg)一起加入至浓缩残留物中，充分溶解后分液。有机相分别用饱和氯化铵水溶液(4.8kg)和纯化水(3.6kg)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，所得油状物柱层析纯化(洗脱剂石油醚:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯)，收集正组分，于45℃减压浓缩得产物(730g，产率80.0％，HPLC:98.5％)。
第二步
(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯
反应瓶中加入二甲基亚砜(493g)、二氯甲烷(12.5kg)，搅拌冷却，于-60℃～-70℃下滴加草酰氯(413g)，加毕保温反应1h，加入3-((3S)-7-溴-2-((2-羟基丙基)氨基)-5-(吡啶-2-基)-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3-基)丙酸甲酯(725g)与二氯甲烷(1.9kg)的混合溶液，保温搅拌反应3h后，滴加三乙胺(924g)，滴毕自然升至室温搅拌反应3h。反应结束后，反应体系依次用饱和碳酸氢钠水溶液(8.6kg)、水(7kg)和饱和氯化钠水溶液(8.6kg)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，于40℃减压浓缩干得产物。
将上述所得产物溶于甲醇(4.49kg)中，加入对甲苯磺酸(120g)，于25℃搅拌反应16h，将反应液减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯(10kg)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(8.6kg)、水(7kg)和饱和氯化钠水溶液(8.6kg)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，40℃减压浓缩至干。所得油状物柱层析纯化(洗脱剂乙酸乙酯:石油醚＝1:1→乙酸乙酯)，收集正组分，40℃减压浓缩得目标产物(526g，产率75.9％，HPLC:99.4％)。
实施例3、(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯甲苯磺酸盐的制备
(1)粗品的制备
在反应瓶中加入(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯(519g)、乙酸乙酯(3.76kg)，搅拌溶解，于30min内滴加对甲苯磺酸(213.8g)的甲醇(416g)溶液，滴毕室温搅拌50min，过滤，得滤饼，减压干燥得到类白色粉末状固体(537g，产率74.3％，HPLC:99.81％)。
(2)产品的纯化
向反应瓶中，投入对(S)-3-(8-溴-1-甲基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f]咪唑并[1,2-a][1,4]二氮杂-4-基)丙酸甲酯甲苯磺酸盐粗品(532g)，搅拌下加入80～90℃的纯化水(6.38kg)，搅拌5min，趁热过滤，滤液水浴搅拌析晶20h，过滤，40℃下减压干燥，得白色固体(356g，产率66.9％，HPLC:99.89％)。
MS m/z(ESI):439.09[M–C7H8SO3+1]
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ8.56-8.57(d,1H),8.14-8.16(d,1H),8.03-8.05(m,1H),7.99-8.01(dd,1H),7.80-7.82(d,1H),7.67-7.70(m,3H),7.57-7.59(m,1H),7.45(d,1H),7.20-7.22(d,2H),4.45-4.48(m,1H),3.69(s,3H),2.77-2.86(m,2H),2.67-2.74(m,1H),2.57-2.64(m,1H),2.49-2.49(s,3H),2.35(s,3H)。

Claims (15)

1.一种制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
第一步反应为在偶合剂存在下由式(V)所示化合物与(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮反应得到式(IV)所示的化合物，
第二步反应为式(IV)所示的化合物反应在碱条件下反应得到式(III)所示的化合物，
其中，
R为氢或氨基保护基。
2.如权利要求1所述的制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其中，
R选自烷氧羰基类氨基保护基，所述烷氧羰基类氨基保护基优选苄氧羰基、笏甲氧羰基或烯丙氧羰基，更优选笏甲氧羰基。
3.如权利要求2所述的制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为
4.如权利要求3所述的制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为
5.如权利要求1-4中任一项所述的制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述第一步反应的偶合剂选自二环己基碳二亚胺、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、丙基磷酸酐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N,N'-羰基二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺或异丁基氯甲酸盐，优选二环己基碳二亚胺。
6.如权利要求1-4中任一项所述的制备式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述第二步反应是在有机溶剂或混合有机溶剂中加入碱的条件下进行环化反应和脱保护反应，
所述有机溶剂优选二氯甲烷，混合有机溶剂优选甲醇/1,4-二氧六环/乙腈或二氯甲烷/乙腈，碱优选吗啡啉或三乙胺。
7.一种制备式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
第一步反应为在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)存在下由式(III)所示化合物与二吗啉基次膦酰氯反应得到式(IIˊ)所示化合物，
第二步反应为式(IIˊ)所示化合物与异丙醇胺反应得到式(II)所示化合物。
8.如权利要求7所述的制备式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法还包括加入酸进行后处理的步骤，所述酸优选盐酸、乙酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选盐酸。
9.如权利要求8所述的制备式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法还包括制备式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的步骤：
其中，式(II)所示化合物先通过氧化反应，再在酸性条件环化反应得到式(I)所示化合物，所述酸优选盐酸、乙酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸，更优选对甲苯磺酸。
10.如权利要求7所述的制备式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为
11.如权利要求9所述的制备式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为
12.一种制备式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
在偶合剂存在下由式(V)所示化合物与(2-氨基-5-溴苯基)(吡啶-2-基)甲酮反应得到式(IV)所示化合物，式(IV)所示的化合物在碱条件下反应得到式(III)所示化合物，式(III)所示化合物在二(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)碱存在下与二吗啉基次膦酰氯反应得到式(IIˊ)所示化合物，式(IIˊ)所示化合物与异丙醇胺反应得到式(II)所示化合物，式(II)所示化合物先通过氧化反应，再在酸性条件环化反应得到式(I)所示化合物。
13.如权利要求12所述的制备式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为
14.如权利要求13所述的制备式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，其特征在于，所述方法为
15.一种制备式(Ia)所示化合物的药学上可接受的盐的方法，包括权利要求12至14任一项所述的步骤，以及通过式(Ia)所示化合物与酸反应制备得到其药学上可接受的盐的步骤，所述酸选自有机酸或无机酸，优选有机酸；所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸或甲磺酸，优选对甲苯磺酸；所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸。
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