JP2021521208A - ピロロアミノピリダジノン化合物およびその中間体の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ピロロアミノピリダジノン化合物およびその中間体の製造方法に関する。具体的には、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、目的とする生成物は、出発物質および中間体を変更することによって製造される。本方法は、出発物質の購入が容易であり、反応条件が簡単で制御可能であり、反応後の処理が簡単であり、収率が高く、工業生産に有用であるといった、反応物の優位性を有する。【選択図】なし

Description

本発明は、ピロロアミノピリダジノン化合物およびその中間体の製造方法に関する。

免疫細胞は、一般にＴ細胞とＢ細胞に分類され、Ｂ細胞の主な機能は、さまざまな種類の外来侵入物から身体を保護するために、さまざまな抗体を分泌することである。ブルトンチロシンプロテインキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンプロテインキナーゼサブファミリーのメンバーであり、Ｔｅｃファミリーキナーゼに属する。これは主にＢ細胞で発現し、リンパ系、造血系および血液系に分布している。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、のサブタイプを含む、さまざまなリンパ腫の増殖と生存を調節するのに、重要な役割を果たす。さらに、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、およびその他の免疫疾患に対する、Ｂ細胞の作用が、臨床的に証明されている。ブルトンチロシンプロテインキナーゼ（ＢＴＫ）は、ＢＣＲシグナル伝達経路における重要なプロテインキナーゼである。これは、正常なＢ細胞の成熟と分化を調節することができ、Ｂ細胞リンパ組織障害のさまざまな疾患とも密接に関連している。したがって、ＢＴＫを標的とする低分子阻害剤は、Ｂ細胞悪性腫瘍および自己免疫疾患の治療に有用となり得る。

ＷＯ２０１６００７１８５Ａ１は、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン、に関する。この化合物は、新規なＢＴＫキナーゼ阻害剤であり、キナーゼ選択性、臨床的有効性または適応性、および安全性が向上している。化合物の構造は、以下の通りである。

ＷＯ２０１６００７１８５Ａ１の実施例１の中間体２および実施例９３は、合計１０個の工程を含む、この化合物の製造方法を開示しており、反応スキームは、以下に示されるものである。

この方法では、化合物９３ｃの収率はわずか２２．８％であり、生成物９３の収率はわずか５１％である。方法全体では、方法内のいくつかの工程が収率が低く精製が難しいという問題があり、全収率を低下させ、工業生産を実現しにくくさせている。さらに、この方法ではパラジウム触媒が使用され、高コスト化を招いている。したがって、既存の製造方法を改良することが必要とされる。

本発明によって解決されるべき技術的課題は、従来技術とは異なる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することである。本製造方法は、出発物質および中間体を簡単で購入容易な反応物質に変更し、反応条件を簡単で制御可能な条件に変更し、ワークアップ処理を簡素化するといった方法によって、最適化され、収率を向上させることができ、工業生産に適している。

本発明の技術的解決手段は、以下の通りである。

本発明は、式（Ｅ）：

［式中、
Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ_１、−ＮＨＲ_２、−ＮＲ_２Ｒ_２、およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ_１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｇは、置換基によって置換されてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミルアルキル、アルコキシカルボニル、ホルミルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニル、およびアルキニルカルボニルからなる群から選択され；
Ｇ_１は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群から選択され；該ヒドロキシ保護基は、好ましくは、メチル、９−フルオレニルメチル、トリイソプロピルシリルメチル、シクロプロピルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−シアノエチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、トリイソプロピルシロキシメチル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジイソプロピルフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、フェニルジメチルシリル、またはトリメチルスタンニルであり；
Ｌは、アルキレンであるか、存在せず；
Ｙは、置換基によって置換されてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニル、およびアルキニルカルボニルからなる群から選択され；Ｙは、好ましくは３〜８員のヘテロシクリル、より好ましくはピロリジニルまたはピペリジニルであり；
ｍは、０、１、２、または３である。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体、を提供する。

好ましくは、該化合物は、式（Ｅ１）または式（Ｅ２）：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｇ、Ｇ_１、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りである。］
で示される化合物である。

より好ましくは、該化合物は、下記：

からなる群から選択される。

本発明はまた、式（ＳＭ１）の化合物またはその立体異性体、式（ＳＭ２）の化合物またはその立体異性体、および式（ＳＭ３）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（Ｅ）の化合物またはその立体異性体を得る工程：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_３、Ｇ、Ｇ_１、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（Ｅ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、Ｒ_３が−ＯＲ_１でない場合、さらに次の工程：

を含んでもよい。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ｅ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ｅ−２−１）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、式（ＳＭ１）：

［式中、Ｒ_３およびＧ_１は、式（Ｅ）で定義された通りである。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体、を提供する。

好ましくは、該化合物は、

である。

本発明はまた、式（ＳＭ２）：

［式中、Ｒ^ａ、Ｇ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りである。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体、を提供する。

好ましくは、該化合物は、

である。

より好ましくは、該化合物は、

である。

本発明はまた、式（ＳＭ１−ａ）の化合物を反応させて、式（ＳＭ１）の化合物またはその立体異性体を得る工程：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、およびＧ_１は、式（Ｅ）で定義された通りであり、Ｒ_３は、−ＯＲ_１でない。］
を含むことを特徴とする、式（ＳＭ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

本発明の好ましい実施態様において、この方法は、次の工程：

を含む。

本発明はまた、式（ＳＭ２−ａ）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（ＳＭ２）の化合物またはその立体異性体を得る工程：

［式中、Ｒ^ａ、Ｇ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（ＳＭ２）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

本発明の好ましい実施態様において、この方法は、次の工程：

を含む。

本発明の好ましい実施態様において、この方法は、次の工程：

を含む。

本発明はまた、式（Ｂ）：

［式中、
Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りであり；
Ｒ_４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体、を提供する。

好ましくは、該化合物は、

からなる群から選択される。

本発明はまた、式（Ｃ）：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りである。］
で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体、を提供する。

好ましくは、該化合物は、

からなる群から選択される。

本発明はまた、次の工程：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りであり；そして、Ｒ_４は、式（Ｂ）で定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（Ｂ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

［式中、Ｇ_１およびＲ_３は、式（Ｅ）で定義された通りであり、Ｒ_３は、−ＮＨＲ_２でない。］
を含んでもよい。

いくつかの実施態様において、式（Ｂ）の化合物またはその立体異性体の製造方法は、さらに次の工程：

を含んでもよい。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ｂ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、次の工程：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りであり；Ｒ_４は、式（Ｂ）で定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

［式中、Ｇ_１およびＲ_３は、式（Ｅ）で定義された通りである。］
を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ａ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、式（Ｂ）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（Ａ）の化合物またはその立体異性体を得る工程；および、式（Ａ）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を得る工程：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りであり；Ｒ_４は、式（Ｂ）で定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

［式中、Ｇ_１およびＲ_３は、式（Ｅ）で定義された通りである。］
を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、式（Ｂ１）の化合物を反応させて、式（Ａ１−１）の化合物を得る工程；式（Ａ１−１）の化合物を反応させて、式（Ａ１）の化合物を得る工程；式（Ａ１）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程；式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程；および、式（ＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る工程：

を含むことを特徴とする、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、に関する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はまた、次の工程、を含むことを特徴とする、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、に関する：

工程１．式（ＳＭ１−１）の化合物の製造
化合物ＳＭ１−ｂ、一級アミン、および塩基を、溶媒に加える。得られた溶液を還流下で加熱し、冷却し、濃縮し、そして乾燥して、式（ＳＭ１−１）の化合物を得る。塩基は、トリエチルアミン、および４−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択される。
溶媒は、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、およびキシレンからなる群から選択される。
工程２．式（ＳＭ２−２）の化合物の製造
酢酸および塩基を反応フラスコに加え、撹拌して溶解させる。化合物ＳＭ２−ｃのニトロメタン溶液を加え、反応液を加熱する。反応液に水を加え、固体を沈殿させ、次いでろ過して、式（ＳＭ２−２）の化合物を得る。塩基は、酢酸アンモニウム、およびピペリジンからなる群から選択される。
工程３．式（Ｅ１）の化合物の製造
化合物ＳＭ１−１、化合物ＳＭ３−２、化合物ＳＭ２−２、およびニトロメタンを溶媒に加え、室温で撹拌する。撹拌下、触媒を加え、反応液を加熱して還流し、撹拌する。反応液を冷却し、濃縮し、乾燥して、式（Ｅ１）の化合物を得る。
触媒は、好ましくは、遷移金属塩触媒、ヨウ素、またはトリフェニルホスフィンである。遷移金属塩触媒は、三塩化第二鉄、塩化第一鉄、ヨウ化第一銅、およびパラジウムからなる群から選択される。
溶媒は、トルエンおよびキシレンからなる群から選択される。
工程４．式（Ｄ１）の化合物の製造
化合物Ｅ１をアルコール溶媒に加え、撹拌し、次いで、水素雰囲気下、パラジウム触媒を一度に加える。反応液を加熱および撹拌する。反応終了後、反応液を冷却し、ろ過し、濃縮して、式（Ｄ１）の化合物を得る。
アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ペンタノールからなる群から選択される。
工程５．式（Ｃ１）の化合物の製造
化合物Ｄ１を溶媒に加え、撹拌して溶解させ、次いで、Ｓ−ＩＢＸを一度に加える。反応液を加熱し、反応終了後に冷却する。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えて撹拌する。反応液をろ過し、ろ液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮して、式（Ｃ１）の化合物を得る。
溶媒は、ジクロロメタン、およびジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
工程６．式（Ｂ１）の化合物の製造
化合物Ｃ１、アルコール溶媒、およびイソペンテンを、反応フラスコに加え、撹拌して溶解させる。亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを水に溶解し、これを上記の反応液に滴下して加える。添加終了後、反応液を室温で撹拌する。反応終了後、反応液を濃縮し、次いで、水を加えてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮して、式（Ｂ１）の化合物を得る。
アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ペンタノールからなる群から選択される。
工程７．式（Ａ１−１）の化合物の製造
化合物Ｂ１およびハロゲン化炭化水素溶媒を反応フラスコに加える。無水トリフルオロ酢酸をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解し、これを上記の反応系に滴下して加える。添加終了後、反応液を室温で反応させる。反応終了後、反応液に水を加えてよく撹拌し、水相を溶媒で抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮して、式（Ａ１−１）の化合物を得る。
溶媒は、ジクロロメタンからなる群から選択される。
工程８．式（Ａ１）の化合物の製造
化合物Ａ１−１のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、炭酸カリウム、およびアミド溶媒を、反応フラスコに加える。ハロゲン化エタン、またはエタノールの活性エステル（例えば、メタンスルホン酸エチルなど）を加える。添加終了後、原料が完全に消費されるまで、反応液を３０℃で反応させる。反応液に水を加え、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、濃縮して、式（Ａ１）の化合物を得る。
アミド溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからなる群から選択される。
工程９．式（ＩＩＩ）の化合物の製造
式（Ａ１）の化合物を加熱下で有機溶媒に溶解し、８５％ヒドラジン水和物を加える。反応液を還流下で加熱する。反応液を冷却し、濃縮する。残渣に水を加え、抽出を行う。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、洗浄し、濃縮して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。有機溶媒は、アルコール溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒からなる群から選択される。
アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ−ペンタノールからなる群から選択される。
エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンからなる群から選択される。
ケトン溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン、およびアセトンからなる群から選択される。
ニトリル溶媒は、アセトニトリル、およびプロピオニトリルからなる群から選択される。
アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
工程１０．式（ＩＩ）の化合物の製造
有機溶媒を反応容器に加え、Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去する。式（ＩＩＩ）の化合物を撹拌下で加え、反応液を室温で撹拌し、その後、濃縮し、乾燥して、式（ＩＩ）の化合物を得る。有機溶剤は、ハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、エーテル溶媒、およびアルコール溶媒からなる群から選択される。酸は、好ましくは塩酸、酢酸、またはトリフルオロ酢酸であり、より好ましくは塩化水素ガスである。
ハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、および四塩化炭素からなる群から選択される。
エステル溶剤は、酢酸エチル、ジメチルフタレート、および酢酸ブチルからなる群から選択される。
エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびジオキサンからなる群から選択される。
アルコール溶媒は、メタノール、およびエタノールからなる群から選択される。
ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはエタノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
工程１１．式（Ｉａ）の化合物の製造
式（ＩＩ）の化合物、および２−ブチン酸または２−ブチノイルクロリドを、縮合剤の存在下で縮合反応に供する。反応液に精製水を加え、次いで、撹拌し、抽出する。有機相を精製水で洗浄し、乾燥し、ろ過および洗浄し、ろ液を濃縮して、式（Ｉａ）の化合物を得る。縮合剤は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（７−オキソベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウレアヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミド／４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、および塩化オキサリル、からなる群から選択され、好ましくは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ａ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法、に関する。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（ＩＡ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ａ２）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ｅ２）の化合物またはその立体異性体の製造方法、に関する。

本発明はまた、次の工程：

を含むことを特徴とする、式（Ｅ２）の化合物またはその立体異性体の製造方法、に関する。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

上記実施態様において、この方法は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はさらに、次の工程：

［式中、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ_１、−ＮＨＲ_２、−ＮＲ_２Ｒ_２、およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ_１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_２は、水素、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；
Ｇは、置換基によって置換されてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミルアルキル、アルコキシカルボニル、ホルミルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニル、およびアルキニルカルボニルからなる群から選択され；
Ｇ_１は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群から選択され；
Ｗｓは、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、およびアルコキシからなる群から選択され；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からなる群から選択され；
Ｚ_１、Ｚ_２およびＺ_３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、ホルミルアルキル、アルコキシカルボニル、ホルミルアルコキシ、アルキルアミノカルボニル、ホルミルアルキルアミノ、およびアルキルスルホニル、からなる群から選択され；および、Ｚ_１およびＺ_２は、結合を形成するか、あるいは、それらが結合する原子と一緒になって、５〜１２員のシクロアルキルまたは５〜１２員のヘテロシクリルを形成してよく；
ｍ＝０、１、２、または３、であり；
ｎ＝０、１、２、または３、であり；
ｏ＝０、１、２、または３、であり；そして、
ｐ＝１、２、または３、である。］
を含むことを特徴とする、式（Ｉｃ）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

好ましくは、上記の実施態様は、さらに次の工程：

を含む。

本発明はさらに、次の工程：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｗｓ、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、ｏ、ｐ、ｍ、およびｎは、式（Ｉｂ）で定義された通りである。］
を含むことを特徴とする、式（Ａ３）の化合物またはその立体異性体の製造方法、を提供する。

本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物と酸との反応によって式（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容される塩を製造する方法を提供し、ここで、酸は、有機酸および無機酸からなる群から選択され、好ましくは有機酸であり；有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群から選択され；無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸からなる群から選択される。

本発明をより容易に理解するために、特定の技術的および科学的な用語を以下に具体的に定義する。それ以外について明らかに定義されていない限り、本明細書におけるその他のすべての技術的および科学的な用語は、本発明の属する技術分野における当業者が通常理解する意味を有する。

本発明において、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」との用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。

本発明において、「アルキル」との用語は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキルを意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルキル」、「Ｃ１_−４アルキル」などが含まれる。アルキルとしては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオ−ペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，２−ジメチルプロピルなどが挙げられる。

本発明において、「アルキレン」との用語は、「アルキル」から水素原子を取り除いて形成される基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルキレン」、「Ｃ_１−４アルキレン」などが含まれる。アルキレンとしては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ネオ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、イソヘキシレンなどが挙げられる。「アルキル」との用語は、上記で定義された通りである。

本発明において、「アルケニル」との用語は、２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐の基を意味し、例えば、「Ｃ_２−６アルケニル」、「Ｃ_２−４アルケニル」などが含まれる。アルケニルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、ビニル、プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。

本発明において、「アルキニル」との用語は、２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝の基を意味し、例えば、「Ｃ_２−６アルキニル」、「Ｃ_２−４アルキニル」などが含まれる。アルキニルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニルなどが挙げられる。

本発明において、「ハロアルキル」との用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「ハロゲン原子」に置き換えられた「アルキル」に由来する基を意味し、「ハロゲン原子」および「アルキル」との用語は、上記で定義された通りである。

本発明において、「ヒドロキシアルキル」との用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「ヒドロキシ」に置き換えられた「アルキル」に由来する基を意味し、「アルキル」との用語は、上記で定義された通りである。

本発明において、「アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ホルミルアルキル、アルコキシカルボニル、ホルミルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミルアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルスルホニル、アルケニルカルボニル、またはアルキニルカルボニル」との用語は、アルキル−Ｏ−、ハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）_２−Ｎ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、またはアルキニル−Ｃ（Ｏ）−、の連結形態を有する基を意味し、「アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル」との用語は、上記で定義された通りである。

本発明において、「シクロアルキル」との用語は、３〜１４個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子または５〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらに好ましくは５〜６個の炭素原子を有する、飽和または一部不飽和の単環式または多環式の炭化水素基を意味し、シクロアルキルとして最適なのはシクロプロピルである。単環式シクロアルキルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどが挙げられ、好ましくはシクロプロピルまたはシクロヘキセニルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。

本発明において、「ヘテロシクリル」との用語は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）であり、残りの環原子が炭素原子である、３〜１４員の飽和または一部不飽和の単環式または多環式の炭化水素基を意味する。場合により、環状構造の環原子（例えば、炭素原子、窒素原子または硫黄原子）は酸化されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２個の環原子または５〜１２個の環原子を有し、より好ましくは３〜８個の環原子、さらに好ましくは５〜６個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルとしては、これに限定されるものではないが、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。

本発明において、「アリール」との用語は、π電子共役系を有する、６〜１４員の全炭素の単環式環または多環式縮合環（すなわち、系内の各環が、系内の別の環と、隣接する炭素原子のペアを共有する）の基を意味する。アリールは、好ましくは６〜８員のアリールであり、より好ましくはフェニル、アントラセニル、フェナントリル、フルオレニル、またはインデニルであり、さらに好ましくはフェニルである。

本発明において、「ヘテロアリール」との用語は、π電子共役系を有し、さらに、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５〜１５員の全炭素の単環式環または多環式縮合環基を意味する。ヘテロアリールは、好ましくは５〜８員のヘテロアリールであり、より好ましくは５〜６員のヘテロアリールである。ヘテロアリールとしては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、アザシクロヘプタトリエニル、１，３−ジアザシクロヘプタトリエニル、アザシクロオクタテトラエニルなどが挙げられる。ヘテロアリールは、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環と縮合していてもよい。

本発明において、「炭素原子、窒素原子、または硫黄原子が、酸化されている」という表現は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ＝Ｏ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ_２の構造の形成を意味する。

本発明において、「アミド溶媒」との用語は、カルボン酸分子のカルボキシ基のヒドロキシ基がアミノ基または炭化水素アミノ基（−ＮＨＲまたは−ＮＲ_２）で置き換えられている液体化合物を意味する。また、アンモニアまたはアミン分子の窒素原子上の水素がアシルで置き換えられた液体化合物であるともいえる。アミド溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。

本発明において、「エステル溶媒」との用語は、有機酸とアルコールまたはフェノールとの脱水反応により形成される、炭素原子が１５個未満の化合物を意味し、あるいは、官能基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を有し、炭素原子が１５個未満の低級エステル化合物を意味する。エステル溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、ジメチルフタレート、酢酸ブチル、または酢酸プロピルが挙げられる。

本発明において、「ケトン溶媒」との用語は、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）が２つの炭化水素基と結合している化合物を意味する。ケトンは、分子内の炭化水素基に応じて、脂肪族ケトン、脂環式ケトン、芳香族ケトン、飽和ケトン、不飽和ケトンに分類され得る。ケトン溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン、メチルイソブチルケトン、またはメチルピロリドンが挙げられる。

本発明において、「エーテル溶媒」との用語は、エーテル結合−Ｏ−を有する、炭素原子１〜１０個の鎖状化合物または環状化合物を意味する。エーテル溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、プロピレングリコールメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、または１，４−ジオキサンが挙げられる。

本発明において、「アルコール溶媒」との用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「ヒドロキシ」で置き換えられた「Ｃ_１−６アルキル」に由来する基を意味し、「ヒドロキシ」および「Ｃ_１−６アルキル」との用語は、上記で定義された通りである。アルコール溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソペンタノール、またはトリフルオロエタノールが挙げられる。

本発明において、「ニトリル溶媒」との用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「シアノ」で置き換えられた「Ｃ_１−６アルキル」に由来する基を意味し、「シアノ」および「Ｃ_１−６アルキル」との用語は、上記で定義された通りである。ニトリル溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリルが挙げられる。

本発明において、「ハロ炭化水素溶媒」との用語は、１つまたは複数の水素原子が１つまたは複数の「ハロゲン原子」で置き換えられた「Ｃ_１−６アルキル」に由来する基を意味し、「ハロゲン原子」および「Ｃ_１−６アルキル」との用語は、上記で定義された通りである。ハロ炭化水素溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、クロロメタン、ジクロロメタン、クロロホルム、または四塩化炭素が挙げられる。

本発明において、「アレーン溶媒」との用語は、分子が閉環の共役系を有し、π電子の数がヒュッケル則に従った、炭素環化合物およびその誘導体の総称を意味する。アレーン溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、ベンゼン、トルエン、クメン、またはキシレンが挙げられる。

本発明において、「スルホキシド溶媒」との用語は、スルフィニル基（−ＳＯ−）の炭化水素基への結合によって形成される化合物を意味する。スルホキシド溶媒としては、具体的には、これに限定されるものではないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、またはベンジルスルホキシドが挙げられる。

本発明の有利な効果
従来技術と比較して、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造するための技術的解決手段は、以下の利点を有する：
（１）本発明の出発物質および中間体は、従来技術とは異なる。本発明は、出発物質および反応物質が簡単で購入が容易である、全く異なる発想の合成方法を提供する。
（２）収率が向上する。
（３）後処理が簡単である。各工程の粗生成物は、精製せずに次の工程にそのまま使用可能である。この方法は、工業生産に適している。

以下、実施例により、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の実施例において、特定の条件を規定しない実験方法は、通常、従来の条件に従って、あるいは、材料または製品の製造業者によって推奨される条件に従って、行われる。特定の供給源を示さない試薬は、商業的に入手可能な従来の試薬である。

化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）によって同定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０^−６（ｐｐｍ）で示される。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００装置によって測定される。測定用の溶媒は、水酸化ナトリウムを含む重水（ＣＤＣｌ_３）、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ 高速液体クロマトグラフィー分析器、および、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ液体クロマトグラフィー分析器によって、カラム充填剤としてオクタデシルシラン結合シリカゲルを用いて、測定される。

実施例１
（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ブト−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン の製造

工程１．式（ＳＭ１−１）の化合物の合成
化合物ＳＭ１−ｂ（２０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（９．９１ｇ）、および４−ジメチルアミノピリジン（５．１７ｇ）を、窒素雰囲気下でトルエン（４００ｍＬ）に加えた。反応液を加熱して還流し、６時間撹拌した。終了後、反応を停止し、反応液を濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製して、目的の化合物（１６．６ｇ、収率：７４．５％）を得た。

工程２．化合物（ＳＭ２−２）の合成
酢酸（２６００ｍＬ）および酢酸アンモニウム（４１１．４２ｇ）を反応フラスコに加え、撹拌して完全に溶解させた。化合物ＳＭ２−ｃ（５００ｇ）のニトロメタン（９１２．２ｇ）溶液を加え、反応液を油浴で９０℃に加熱し、５時間加熱を続けた。反応を停止し、油浴を取り除いた。反応液に水（５．２Ｌ）を加えて固体を沈殿させた。系を、２時間撹拌し、結晶化させ、その後、ろ過して、６６２ｇの粗生成物を得た。粗生成物をイソプロパノール（２．５Ｌ）に加え、加熱還流して完全に溶解させた。得られた溶液を室温に冷却し、一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、生成物（４４３ｇ、収率：７４．９％）を得た。

工程３．式（Ｅ１）の化合物の合成
化合物ＳＭ１−１（２．２８ｇ）、化合物ＳＭ３−２（１．８８ｇ）、化合物ＳＭ２−２（２ｇ）、ニトロメタン（４．４ｇ）、および塩化第二鉄（２３４ｍｇ）を、トルエン（５０ｍＬ）に、窒素雰囲気下で加えた。反応液を加熱して還流し、２時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、カラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、生成物（３．４ｇ、収率：６９．９％）を得た。

工程４．式（Ｄ１）の化合物の合成
化合物Ｅ１（３０ｇ）およびメタノール（３００ｍＬ）を反応フラスコに加え、撹拌し、次いで、水酸化パラジウム（９．０ｇ）を加えた。反応系を３回水素でパージし、その後、反応液を水素雰囲気下、５０℃に加熱し、撹拌した。反応の終了後、反応液を室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ液を濃縮して、粗生成物２７．０ｇを得て、これを次の酸化反応にそのまま使用した。

工程５．式（Ｃ１）の化合物の合成
化合物Ｄ１（２７．０ｇ）およびジメチルスルホキシド（２７０ｍＬ）を反応フラスコに加え、撹拌して溶解させ、次いで、Ｓ−ＩＢＸ（５６．５ｇ、ＩＢＸ含有量〜４７％）を一度に加えた。反応液を４０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を自然に冷却し、次いで、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。反応液をよく撹拌し、その後、セライトでろ過し、固体を除去した。ろ液をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（２６．０ｇ、収率：９６．６％）を得た。

工程６．式（Ｂ１）の化合物の合成
化合物Ｃ１（２６．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）、およびイソペンテン（５７．６ｍＬ）を、反応フラスコに加え、撹拌して溶解させた。亜塩素酸ナトリウム（２０．７ｇ）およびリン酸二水素ナトリウム（１２．４ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を上記の反応液に滴下して加えた。添加終了後、反応液を２０℃で撹拌した。反応の終了後、反応液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブタノールのほとんどを除去した。残渣に水（３００ｍＬ）を加え、その後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（２８．３ｇ、収率：１０５．８％）を得た。

工程７．式（Ａ１−１）の化合物の合成
化合物Ｂ１（２８．３ｇ）およびジクロロメタン（４００ｍＬ）を反応フラスコに加えた。無水トリフルオロ酢酸（２０．４ｇ）をジクロロメタン（１６０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を上記の反応系に滴下して加えた。添加終了後、反応液を室温で反応させた。反応終了後、水２００ｍＬを加え、溶液をよく攪拌し、層を分離した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、中性になるまで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（２５．０ｇ、収率：１００％）を得た。
得られた粗生成物２５．０ｇをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．２ｍＬ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を上記の系にゆっくりと滴下して加えた。溶液を室温で５時間撹拌して、ゆっくりと固体を沈殿させ、その後、ろ過した。ろ過ケーキをメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、生成物（２１．５ｇ、収率：７５％、純度：９４．１％）を得た。

工程８．式（Ａ１）の化合物の合成
化合物Ａ１−１のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩（２１．５ｇ）、炭酸カリウム（１５．３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を反応フラスコに加えた。氷浴下で、ヨードエタン（８．８ｍＬ）を加えた。添加終了後、氷浴を取り外し、原料が完全に消費されるまで、反応液を３０℃で反応させた。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、その後、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、生成物（１８．５ｇ、収率：９１％）を得た。

工程９．式（ＩＩＩ）の化合物の合成
化合物Ａ１（６．０ｇ）、ヒドラジン水和物（３５ｍＬ）、およびエタノール（６０ｍＬ）を反応フラスコに加えた。系を窒素でパージし、反応液を加熱して還流した。反応終了後、反応液を自然に室温に冷却し、減圧下で濃縮してエタノール溶媒のほとんどを除去した。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、生成物（４．５ｇ、収率：７８．７％）を得た。

工程１０．式（ＩＩ）の化合物の合成
化合物ＩＩＩ（４．５ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を反応フラスコに加え、撹拌して溶解させた。氷浴下で６Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加えた。氷浴を取り外し、原料が完全に消費されるまで、反応液を２５℃で反応させた。反応液を減圧下で濃縮して溶媒のほとんどを除去し、ＮａＯＨでｐＨを約１０に調整した。溶液をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去して、生成物（３．２ｇ、純度＞９９％、収率：８８．０％）を得て、これを次の縮合反応にそのまま使用した。

工程１１．式（Ｉａ）の化合物の合成
化合物ＩＩ（３．２ｇ）およびジクロロメタン（３３ｍＬ）を反応フラスコに加え、次いで、ブチン酸（０．９５ｇ）、ＥＤＣＩ（２．９ｇ）、およびトリエチルアミン（３．２ｍＬ）を氷浴下で加えた。原料が完全に消費されるまで、反応液を２０℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して、生成物（３．２ｇ、収率：８６．０％、純度：９８．３％）を得た。
上記生成物２．５ｇを室温でアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、７０℃に加熱して溶解させた。溶液を自然に室温に冷却して、大量の固体を沈殿させた。混合物を２時間撹拌し、次いで、ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルで洗浄して、目的の生成物（１．９ｇ、収率：７６％）を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 11.5(br, 1H),7.38-7.40(d, 2H), 7.16-7.24(m, 1H), 7.02-7.08(m, 5H), 6.34-6.38(m, 1H), 5.30-5.32(br, 2H), 4.19-4.24(m, 0.5H), 3.69-3.98(m, 3.5H), 2.53-2.58(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 1.96-2.02(d, 3H).

実施例２
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−３−（４−（２，６−ジフルオロフェノキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−オン の製造

反応物質ＳＭ３−２を化合物ＳＭ３−３に置き換えること以外は、実施例１と同様の製造方法に従って、目的の化合物ＩＡを得た。

Claims (35)

1. 式（Ｅ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、およびアルコキシからなる群から選択され；
   Ｒ_３は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ_１、−ＮＨＲ_２、−ＮＲ_２Ｒ_２、およびアルキルスルホンアミドからなる群から選択され；
   Ｒ_１は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；
   Ｒ_２は、水素、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；
   Ｇは、置換基によって置換されてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され；ここで、該置換基は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニル、ホルミルアルキル、アルコキシカルボニル、ホルミルアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニル、およびアルキニルカルボニルからなる群から選択され；
   Ｇ_１は、水素およびヒドロキシ保護基からなる群から選択され；
   Ｌは、アルキレンであるか、存在せず；
   Ｙは、置換基によって置換されてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルカルボニル、アルキニル、およびアルキニルカルボニルからなる群から選択され；Ｙは、好ましくは３〜８員のヘテロシクリル、より好ましくはピロリジニルまたはピペリジニルであり；
   ｍは、０、１、２、または３である。］
   で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体。
2. 式（Ｅ１）または式（Ｅ２）：
   

   

   ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｇ、Ｇ_１、Ｌ、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義された通りである。］
   で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. 下記：
   

   

   からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. 式（ＳＭ１）の化合物またはその立体異性体、式（ＳＭ２）の化合物またはその立体異性体、および式（ＳＭ３）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（Ｅ）の化合物またはその立体異性体を得る工程：
   

   

   ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_３、Ｇ、Ｇ_１、Ｌ、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義された通りである。］
   を含むことを特徴とする、式（Ｅ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
5. Ｒ_３が−ＯＲ_１でなく、さらに次の工程：
   

   

   を含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. さらに次の工程：
   

   

   を含むことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
7. 次の工程：
   

   

   を含むことを特徴とする、式（Ｅ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
8. さらに次の工程：
   

   

   を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. さらに次の工程：
   

   

   を含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. 式（ＳＭ１）：
    

    

    ［式中、Ｒ_３およびＧ_１は、請求項１で定義された通りである。］
    で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体。
11. 下記：
    

    

    からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. 式（ＳＭ２）：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａ、Ｇ、およびｍは、請求項１で定義された通りである。］
    で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体。
13. 下記：
    

    

    である、請求項１２に記載の化合物。
14. 下記：
    

    

    からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
15. 式（ＳＭ１−ａ）の化合物を反応させて、式（ＳＭ１）の化合物またはその立体異性体を得る工程：
    

    

    ［式中、Ｒ_１、Ｒ_３、およびＧ_１は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ_３は、−ＯＲ_１でない。］
    を含むことを特徴とする、式（ＳＭ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
16. 下記：
    

    

    である、請求項１５に記載の方法。
17. 式（ＳＭ２−ａ）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（ＳＭ２）の化合物またはその立体異性体を得る工程：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａ、Ｇ、およびｍは、請求項１で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、式（ＳＭ２）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
18. 下記：
    

    

    である、請求項１７に記載の方法。
19. 下記：
    

    

    である、請求項１８に記載の方法。
20. 式（Ｂ）：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義された通りであり；
    Ｒ_４は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。］
    で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体。
21. 下記：
    

    

    からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
22. 次の工程：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義された通りであり；そして、Ｒ_４は、請求項２０で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、式（Ｂ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
23. さらに次の工程：
    

    

    を含むことを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
24. さらに次の工程：
    

    

    ［式中、Ｇ_１およびＲ_３は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ_３は、−ＮＨＲ_２でなく；そして、式（Ｅ）の化合物の製造方法は、請求項４、５または６で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
25. 次の工程：
    

    

    を含むことを特徴とする、式（Ｂ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
26. さらに次の工程：
    

    

    を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
27. さらに次の工程：
    

    

    ［式中、式（Ｅ１）の化合物の製造方法は、請求項７、８または９で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
28. 次の工程：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義された通りであり；Ｒ_４は、請求項２０で定義された通りであり；そして、式（Ｂ）の化合物の製造方法は、請求項２２、２３または２４で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、式（Ａ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
29. 次の工程：
    

    

    ［式中、式（Ｂ１）の化合物の製造方法は、請求項２５、２６または２７で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、式（Ａ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
30. 式（Ｂ）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（Ａ）の化合物またはその立体異性体を得る工程；および、式（Ａ）の化合物またはその立体異性体を反応させて、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を得る工程：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、請求項１で定義された通りであり；Ｒ_４は、請求項２０で定義された通りであり；そして、式（Ｂ）の化合物の製造方法は、請求項２２、２３または２４で定義された通りである。］
    を含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
31. 式（Ｂ１）の化合物を反応させて、式（Ａ１−１）の化合物を得る工程；式（Ａ１−１）の化合物を反応させて、式（Ａ１）の化合物を得る工程；式（Ａ１）の化合物を反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を得る工程；式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程；および、式（ＩＩ）の化合物を反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る工程：
    

    

    ［式中、式（Ｂ１）の化合物の製造方法は、請求項２５、２６または２７に記載の方法を含む。］
    を含むことを特徴とする、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
32. 次の工程：
    

    

    を含むことを特徴とする、式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
33. 次の工程：
    

    

    を含むことを特徴とする、式（Ａ１）の化合物またはその立体異性体の製造方法。
34. 式（Ｃ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^ａ、Ｒ_２、Ｇ、Ｌ、Ｙ、およびｍは、式（Ｅ）で定義された通りである。］
    で示される化合物、その塩、またはそれらの立体異性体。
35. 下記：
    

    

    からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。