CN112745255A - 一种btk激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及一种BTK激酶抑制剂的制备方法。具体而言，本公开涉及一种式(A)所示化合物的I晶型及其制备方法，其可用于制备吡咯并哒嗪酮类化合物。本公开的新晶型具备良好的理化性质，更有利于制备吡咯并哒嗪酮类化合物。

Description

一种BTK激酶抑制剂的制备方法

技术领域

本公开涉及一种BTK激酶抑制剂的制备方法，具体涉及一种用于制备吡咯并哒嗪酮类化合物的原料的晶型及制备方法。

背景技术

免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于Tec家族激酶，主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统。B细胞受体(BCR)对于包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL) 和非霍奇金淋巴瘤的(NHL)亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)，和弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)在内的多种淋巴瘤的增殖及生存具有至关重要的调控作用，此外，B细胞在类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，多发性硬化症，以及其他免疫疾病的发病机制中的作用已被临床证实。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是BCR信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂BTK可对B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。

WO2016007185涉及一种式I化合物，即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷 -3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性，临床疗效或适应症，及安全性等方面均有所改善，其结构如下所示：

在制备式(I)所示化合物的制备方法中，式(A)所示化合物是非常重要的反应原料，该原料的产品质量将直接影响式(I)所示化合物的质量。WO2016007185、 WO2019196915公开了式(A)所示化合物的制备方法。目前公开的制备方法制备得到的式(A)所示化合物均存在产品含量不均匀，溶剂残留超标等多种问题，严重影响了式(I)所示化合物的产品质量。另外，已知方法制备得到的式(A)所示化合物在放置一段时间后会集聚成为坚硬的块状固体，难以准确称量，影响投料的准确性。

因此，改善上述原料的各方面性质是很有必要的。

发明内容

本公开的目的在于提供一种式(A)所示化合物新的晶型，其具备良好的稳定性，可更好地应用于临床。

本公开一方面提供了一种式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.34、11.84、14.41、14.56、15.28、17.20、18.82和19.04 处有特征峰。

在某些实施方式中，本公开提供一种式(A)所示化合物的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.89、7.27、8.62、9.34、10.03、11.84、14.41、14.56、15.28、15.97、16.53、17.20、17.83、18.45、18.82、19.04、20.18、20.52、20.82、21.37、 21.78、22.42、23.12、23.28、23.59、23.85、24.06、24.31、24.68、25.23、25.42、 26.09、27.01、27.36、27.57、27.95、28.23、28.93、29.39、29.77、30.20、30.91、 31.26、31.68、32.34、32.74、33.06、33.44、34.06、34.47、35.11、35.82、36.51、 36.87、37.80、38.30和38.66处有特征峰。

在某些的实施方案中，本公开提供一种式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本公开进一步提供一种制备式(A)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括：将式(A)所示化合物与适量的溶剂混合打浆，过滤结晶，所述溶剂可以为C₁～C₆烷基醇、醚类、C₅～C₈烷烃的一种或多种，优选乙醇、异丙醇、正庚烷、异丙醚中的一种或多种。

通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。

本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。

本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(A)所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。

本公开进一步提供一种制备式(I)所示化合物的方法，包括采用本公开所述的式(A)所示化合物的I晶型进行反应的步骤。

例如，可以采用CN106573001A记载的方法进行制备。

在某些实施方式中，所述制备方法包括式(A)所示化合物的I晶型反应制备式(III)所示化合物的步骤，

在某些实施方式中，将式(A)所示化合物加热溶解于有机溶剂中，加入水合肼，加热回流反应，冷却，浓缩，加入纯化水及二氯甲烷，萃取，合并有机相，干燥，过滤，洗涤，浓缩得到式(III)所示化合物；所述有机溶剂选自醇类、醚类、酮类、砜类、亚砜类、酰胺类或腈类；

所述酰胺类溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；

所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正戊醇；

所述醚类溶剂选自四氢呋喃或1,4-二氧六环；

所述酮类溶剂选自N-甲基吡咯烷酮；

所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈；

优选丙酮、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇；

在某些实施方式中，所述制备方法还包括式(III)所示化合物反应制备式(II)所示化合物的步骤，

在某些实施方式中，反应釜中加入有机溶剂，酸性体系下脱Boc保护基，搅拌下加入式(III)所示化合物，室温下搅拌反应，浓缩，干燥得式(II)所示化合物。所述有机溶剂选自卤化烃类、酯类、醚类或醇类；所述的酸优选硫酸、盐酸、乙酸或三氟乙酸；

所述卤化烃类溶剂细致二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；

所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、邻苯二甲酸二甲酯或乙酸丁酯；

所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚或二氧六环；

所述醇类溶剂选自甲醇或乙醇；

优选二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醇，更优选乙酸乙酯或乙醇；

在某些实施方式中，所述制备方法还包括式(II)所示化合物反应制备式(I)所示化合物的步骤，

在某些实施方式中，式(II)所示化合物和2-丁炔酸在缩合剂条件下发生缩合反应，向反应液中加入纯化水，搅拌，萃取水相，有机相用纯化水洗涤，干燥，过滤，洗涤，滤液浓缩得式(Ia)所示化合物；所述缩合剂选自羰基二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺/4-N,N-二甲基吡啶、1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或草酰氯；优选羰基二咪唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

在某些实施方式中，所述制备方法包括，

在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本公开，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。

本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝ nλ(式中，λ为X射线的波长，

衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。

本公开所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是通过在X-射线粉末衍射仪中使用Cu-Kα辐射得到的图谱。

本公开所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。

本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度， 2θ的误差范围为±0.3或±0.2或±0.1。

本公开所述的“晶面间距或晶面间距(d值)”是指空间点阵选择3个不相平行的连结相邻两个点阵点的单位矢量a，b，c，它们将点阵划分成并置的平行六面体单位，称为晶面间距。空间点阵按照确定的平行六面体单位连线划分，获得一套直线网格，称为空间格子或晶格。点阵和晶格是分别用几何的点和线反映晶体结构的周期性，不同的晶面，其面间距(即相邻的两个平行晶面之间的距离)各不相同；单位为

或埃。

发明的有益效果

本公开制备的式(A)所示化合物的I晶型纯度高，在光照、高温、高湿的条件下晶型稳定性良好，HPLC纯度变化小、化学稳定性高，更有利于原料的存储和使用。另外，式(A)所示化合物的I晶型的水分和溶剂残留均较低，更加适合作为制备式(A)所示化合物的原料。

附图说明

图1为式(A)所示化合物的I晶型的XRPD图谱；

图2为式(A)所示化合物的I晶型的DSC图谱；

图3为式(A)所示化合物无定形的XRPD图谱。

具体实施方式

以下将结合实施例更详细地解释本公开，本公开的实施例仅用于说明本公开的技术方案，并非限定本公开的实质和范围。

试验所用仪器的测试条件：

1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)

仪器型号：Mettler Toledo DSC 1STAR^e System

吹扫气：氮气

升温速率：10.0℃/min

温度范围：40-300℃

2、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)

仪器型号：BRUKER D8 Focus X-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)

扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°

电压：40KV，电流：40mA

实施例1

根据CN106573001A实施例93方法，制备得到式(A)所示化合物的无定形，其X-射线衍射图谱见图3。

实施例2

第一步、式(SM1-1)所示化合物的合成

氮气保护下，将化合物SM1-b(20g)、叔丁基胺(9.91g)、4-二甲氨基吡啶(5.17 g)加入的甲苯(400mL)中，反应液升温至回流搅拌6小时，反应结束后，停止反应、浓缩，柱层析(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离提纯得到目标化合物(16.6g，产率74.5％)。

第二步、式(SM2-2)所示化合物的合成

反应瓶中加入乙酸(2600mL)、乙酸铵(411.42g)，搅拌全溶清，加入化合物 SM2-c(500g)的硝基甲烷(912.2g)溶液，油浴升温至90℃，保温反应5h，停止反应，撤去油浴，加入水(5.2L)，析出固体，搅拌析晶2小时，过滤得粗品662g；加入异丙醇(2.5L)，回流溶清，冷却至室温搅拌过夜，过滤，干燥得产物(443g，产率74.9％)。

第三步、式(E1)所示化合物的合成

氮气保护下，将化合物SM1-1(2.28g)、化合物SM3-2(1.88g)、化合物SM2-2 (2g)、硝基甲烷(4.4g)加入甲苯(50mL)中，三氯化铁(234mg)，反应液升温至回流搅拌2小时，反应结束后冷却反应液到室温，柱层析(洗脱剂为洗脱剂为石油醚: 乙酸乙酯＝2:1)分离提纯得到产物(3.4g，产率69.9％)。

第四步、式(D1)所示化合物的合成

在反应瓶中加入化合物E1(30g)和甲醇(300mL)，搅拌，加入氢氧化钯(9.0g)，使用氢气置换体系三次，最后加热反应液至50℃加氢，搅拌，反应完全后，冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品27.0g，直接用于下步氧化反应。

第五步、式(C1)所示化合物的合成

反应瓶中加入化合物D1(27.0g)二甲亚砜(270mL)，搅拌溶解，一次性加入 S-IBX(56.5g，IBX含量～47％)，40℃搅拌反应1小时，反应完全后，自然冷却反应液，再加入甲基叔丁基醚(200mL)，充分搅拌各层，硅藻土过滤除去固体，滤液用甲基叔丁基醚(200mL×3)提取，合并有机相，经水(150mL×3)洗涤有机相三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物(26.0g，产率96.6％)。

第六步、式(B1)所示化合物的合成

反应瓶中加入化合物C1(26.0g)、叔丁醇(500mL)、异戊烯(57.6mL)，搅拌溶解，将亚氯酸钠(20.7g)和磷酸二氢钠(12.4g)溶解于水(100mL)中，滴入到上述反应液中，滴毕后，于20℃下搅拌反应，反应完全后，浓缩、除去大部分叔丁醇，加入水(300mL)，再用甲基叔丁基醚(300mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL) 洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物(28.3g，产率105.8％)。

第七步、式(A1-1)所示化合物的合成

反应瓶中加入化合物B1(28.3g)和二氯甲烷(400mL)，将三氟乙酸酐(20.4g)溶解在二氯甲烷(160mL)中，滴入到上述反应体系中，滴毕后，室温反应，反应完全后，加入200mL的水，充分搅拌分层，水相再用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，水洗至中性，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得产物(25.0g，产率100％)。

将所得25.0g粗品产物溶解在甲基叔丁基醚(200mL)中，将叔丁胺(6.2mL)稀释在甲基叔丁基醚(50mL)中，缓慢滴入到上述体系中，于室温下搅拌，缓慢析出固体，继续搅拌5h，抽滤，甲基叔丁基醚洗涤滤饼，真空干燥，得到产物(21.5g，产率75％，纯度94.1％)。

第八步、式(A)所示化合物的合成

反应瓶中加入化合物A1-1的叔丁胺盐(21.5g)、碳酸钾(15.3g)和N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，冰水冷却下，加入碘乙烷(8.8mL)，滴毕后，撤去冰浴，于30℃下反应至原料消耗完全，加入水(200mL)，用甲基叔丁基醚(200mL×3)提取，合并有机相，用水(100mL×3)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得产物式(A)所示化合物(18.5g，产率91％)，经测定为无定形。

实施例3

将实施例2中的式(B1)所示化合物(276g)溶解于四氢呋喃(2.76L)中，加入碳酸钾(130.8g)、硫酸二乙酯(109.3g)。搅拌下，加热回流10小时，停止反应，将反应液降至室温，浓缩至干，经柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)分离提纯得产物式(B1-1) 所示化合物，纯度97.96％。

MS m/z(LC-MS):612.47[M+1]

将上步所得的式(B1-1)所示化合物加入二氯甲烷(1.7L)，0℃缓慢加入三氟乙酸酐(165.7g)的二氯甲烷溶液(500mL)。滴毕，缓慢升至室温搅拌反应5小时，停止反应。向反应液中加入甲醇(200mL)淬灭反应，反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物为式(A)所示化合物，产率92％，纯度96.2％，经测定为无定形。

实施例4

将式(A)所示化合物的无定形20mg置于反应瓶中，加入无水乙醇600μl，打浆36h，抽滤，40℃干燥，得到式(A)所示化合物的I晶型。其X-射线衍射图谱见图1，其DSC谱图见图2，其特征峰位置如下表所示：

实施例5

将式(A)所示化合物的无定形20mg置于反应瓶中，加入异丙醇600μl，打浆 36h，抽滤，40℃干燥，得到式(A)所示化合物的I晶型。

实施例6

将式(A)化合物I晶型和无定形进行稳定性考察。检测方法为：Agilent 1200高效液相色谱系统，其检测色谱柱为Waters symmetry C18，(250*4.6mm,5μm)，流动相：磷酸二氢钾/ACN/H₂O，检测波长：210nm。

从表中可以看出，I晶型长期放置的物理、化学稳定性好；而无定形在光照条件下稳定性很差。

另外，我们发现，将式(A)化合物的无定形和I晶型放置一段时间后，特别是将较大批量(1kg以上)式(A)化合物集中放置时，无定形原料会集聚成为块状固体，形成一个坚硬的整体，拿取、称量都非常困难，十分影响后续的产品制备。而I晶型产品长时间放置后仍然呈现为粉末状固体，流动性良好，易于精确称量。

实施例7

对I晶型和无定形的水分和溶剂残留进行检测，结果如下表。检测方法为：Agilent 7890B气相色谱仪，其检测色谱柱为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷。

从表中可以看出，I晶型的水分和溶剂残留均较低；而无定型更容易包裹溶剂及水分，影响产品质量。

实施例8

根据WO2019196915的方法，投入式(A)化合物I晶型16.0kg，最终得到式(I) 化合物8.26kg，HPLC纯度99.75％，水分含量0.2％。

Claims (7)

1.一种式(A)所示化合物的I晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.34、11.84、14.41、14.56、15.28、17.20、18.82和19.04处有特征峰，

2.根据权利要求1所述的式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.89、7.27、8.62、9.34、10.03、11.84、14.41、14.56、15.28、15.97、16.53、17.20、17.83、18.45、18.82、19.04、20.18、20.52、20.82、21.37、21.78、22.42、23.12、23.28、23.59、23.85、24.06、24.31、24.68、25.23、25.42、26.09、27.01、27.36、27.57、27.95、28.23、28.93、29.39、29.77、30.20、30.91、31.26、31.68、32.34、32.74、33.06、33.44、34.06、34.47、35.11、35.82、36.51、36.87、37.80、38.30和38.66处有特征峰。

3.根据权利要求1所述的式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的式(A)所示化合物的I晶型，其特征在于：所述2θ角的误差范围为±0.2。

5.一种制备如权利要求1-4任意一项所述的式(A)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括：将式(A)所示化合物与适量的溶剂混合打浆，过滤结晶，所述溶剂选自C₁～C₆烷基醇、醚类、C₅～C₈烷烃的一种或多种，优选乙醇、异丙醇、正庚烷、异丙醚中的一种或多种。

6.一种制备式(I)所示化合物的方法，包括采用权利要求1-4任意一项所述的式(A)所示化合物的I晶型进行反应的步骤，

7.根据权利要求6所述的制备方法，其包括：

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