CN115974835A - 一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法 - Google Patents
一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，以2‑(2‑氨基‑5‑溴‑苯甲酰基)吡啶为原料先合成溴西泮，再保护溴西泮的酰胺，然后通过和丙烯酸甲酯进行不对称麦克加成反应得到保护的瑞马唑仑中间体，最后脱除保护基得到关键中间体，是一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的瑞马唑仑的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法。
背景技术
苯磺酸瑞马唑仑于2020年7月正式获批上市，用于无痛诊疗镇静、全身麻醉、ICU镇静以及局麻镇静等领域，瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮卓类麻醉剂，在无痛胃肠镜检查中具有可预测的镇静时间和快速恢复的特点，化合物5是瑞马唑仑合成的重要中间体，化合物5结构式如下：
现有技术中，国际专利WO0069836和WO2013029431以2-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)吡啶为起始原料，通过和Fmoc保护的谷氨酸反应，然后再脱去Fmoc，最后关环。
国际专利WO2011032692同样以2-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)吡啶为起始原料，通过和Boc保护的谷氨酸反应，然后再脱去Boc，最后关环。
中国专利CN114014839也以2-(2-氨基-5-溴苯甲酰基)吡啶为起始原料，通过和三苯甲基保护的谷氨酸反应，然后脱去三苯甲基，最后关环。
但以上专利存在缺陷为：总收率不高，产物的纯度较低，国际专利WO2019/72944以Cbz为保护基进行合成，虽然报道产品纯度为99％，但无手性数据；中国专利CN114014839起始原料-三苯甲基保护的谷氨酸合成难度大，且对中国专利CN114014839进行重复实验，发现手性仅有96.5％，虽然后期可以通过结晶等方法提高手性纯度，但无疑会降低收率。。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，合成路线为：
包括步骤：
步骤一、将化合物1：2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶和甘氨酸缩合得到化合物2，即在反应溶剂中加化合物1与甘氨酸，加入缩合剂缩合后，减压蒸馏反应溶剂，再加反应溶剂复溶后，饱和食盐水萃取，干燥即得到化合物2，反应溶剂包括无水四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯之一；
步骤二、保护N基上Boc得到化合物3：即在反应溶剂中加入化合物2，加入二甲基吡啶、碱，搅拌均匀后，加入BOC-醋酐，15-35℃下搅拌至反应完全，加水洗涤至中性，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；反应溶剂为：二氯甲烷；碱为：氢氧化钠、三乙胺，碱的加入量为化合物2加入量的0～2％；
步骤三、将化合物3和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4：即在反应溶剂中加入化合物3，降温后，加入手性金雀花碱和二异丙基胺基锂，搅拌2-4h后，加入丙烯酸甲酯缓慢升至室温，至反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥即得化合物4；反应溶剂为：无水四氢呋喃，二氯甲烷；
步骤四、化合物4脱去Boc保护得到化合物5：即在反应溶剂中加入化合物4，再加入盐酸，降温至15-25℃搅拌至反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值至中性，浓缩至小体积，析晶、干燥得化合物5，反应溶剂为：丙酮、甲醇、乙醇。
上述技术方案中，所述步骤一中，缩合剂包括浓硫酸或先浓硫酸处理后再加HBTU、TBTU、HOBT的一种或几种。
上述技术方案中，在步骤二中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇，即在反应溶剂中加入化合物2，加稀盐酸调节至中性，浓缩至干，加乙酸乙酯复溶，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；
上述技术方案中，所述步骤三中，按照重量比，所述化合物3：手性金雀花碱＝1：0.3-0.8；所述化合物3：二异丙基胺基锂＝1：0.8-1.5；所述化合物3：丙烯酸甲酯＝0.1-0.4。
上述技术方案中，所述步骤四中，按照重量比，所述化合物4：盐酸＝0.05-0.3。
本发明以2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶为原料先合成溴西泮，再保护溴西泮的酰胺，然后通过和丙烯酸甲酯进行不对称麦克加成反应得到保护的瑞马唑仑中间体，最后脱除保护基得到关键中间体，是一种操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、适合工业化规模生产的瑞马唑仑的制备方法。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的合成路线如下：
本发明所述的技术方案，采用2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶(化合物1)和甘氨酸缩合得到化合物2。再上将N基上Boc保护得到化合物3，通过和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4，再脱去Boc保护得到化合物5。
具体步骤如下：
步骤一、将化合物1：2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶和甘氨酸缩合得到化合物2，即在反应溶剂中加化合物1与甘氨酸，加入缩合剂缩合后，减压蒸馏反应溶剂，再加反应溶剂复溶后，饱和食盐水萃取，干燥即得到化合物2，反应溶剂包括无水四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯之一；缩合剂包括浓硫酸或先浓硫酸处理后再加HBTU、TBTU、HOBT的一种或几种。该反应避免了现有技术中使用Boc保护下的甘氨酸缩合，减少反应步骤，提高了反应收率，降低了杂质的产生。
步骤二、保护N基上Boc得到化合物3：反应溶剂为二氯甲烷时，在反应溶剂中加入化合物2，加入二甲基吡啶、碱，搅拌均匀后，加入BOC-醋酐，15-35℃下搅拌至反应完全，加水洗涤至中性，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；碱为：氢氧化钠、三乙胺，碱的加入量为化合物2加入量的0～2％；
步骤二中所述反应溶剂改为甲醇、乙醇时，则本步骤为在反应溶剂中加入化合物2，加稀盐酸调节至中性，浓缩至干，加乙酸乙酯复溶，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；
步骤三、将化合物3和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4：即在反应溶剂中加入化合物3，降温后，加入手性金雀花碱和二异丙基胺基锂，搅拌2-4h后，加入丙烯酸甲酯缓慢升至室温，至反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥即得化合物4；反应溶剂为：无水四氢呋喃，二氯甲烷；按照重量比，所述化合物3：手性金雀花碱＝1：0.3-0.8；所述化合物3：二异丙基胺基锂＝1：0.8-1.5；所述化合物3：丙烯酸甲酯＝0.1-0.4。
步骤四、化合物4脱去Boc保护得到化合物5：即在反应溶剂中加入化合物4，再加入盐酸，降温至15-25℃搅拌至反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值至中性，浓缩至小体积，析晶、干燥得化合物5，反应溶剂为：丙酮、甲醇、乙醇。
具体实施案例：
实施例1：
反应釜中加入无水四氢呋喃500ml，46.7g化合物1，37.1g甘氨酸，加入浓硫酸3.6g降温至0℃下搅拌30min，升温至20℃加TBTU 4g，继续搅拌5h后，加热至回流30min后，减压浓缩至小体积，加入二氯甲烷溶解，用300ml饱和食盐水洗涤三遍，用300g无水硫酸镁干燥至过夜，浓缩至小体积，析晶得到31.6g化合物2。
反应釜中加入31.6g化合物2和二甲基吡啶12.2g，用二氯甲烷500g溶解，加三乙胺调节pH值至8.5，20-25℃下慢慢滴加Boc-酸酐21.8g的100毫升二氯甲烷溶液，加毕，搅拌至HPLC检测化合物2反应完全，加入纯净水洗涤，干燥浓缩得到化合物3 40.5g。
反应釜中加入40.5g化合物3，加入无水四氢呋喃500g，冷却至零下78℃，滴加手性金雀花碱19g和二异丙基胺基锂70g，在该温度下搅拌2-4小时，然后慢慢滴加丙烯酸甲酯8.6g，加毕，6-8小时内慢慢升温至室温。HPLC检测反应结束，加入纯净水，乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥得到Boc保护的42.1g化合物4。
反应釜中加入42.1g化合物4和丙酮500g，滴加6N的盐酸50ml，20-25℃下搅拌至HPLC显示原料消失，慢慢加入饱碳酸氢钠水溶液，调解pH至中性，浓缩，析出大量固体，过滤，纯净水洗涤，烘干得32.2g化合物5。
实施例2：
反应釜中加入二氯甲烷500g，46.7g化合物1，37.1g甘氨酸，加入4.3g浓硫酸降温至5℃下搅拌30min，升温至20℃保温搅拌5h后，加热至回流30min后，减压浓缩至小体积，加入二氯甲烷溶解，用300ml饱和食盐水洗涤三遍，用300g无水硫酸镁干燥至过夜，浓缩至小体积，析晶的29.7g化合物2。
反应釜中加入29.7g化合物2g和二甲基吡啶11.6g，用甲醇500g溶解，加三乙胺调节pH值至8.5，20-25℃下慢慢滴加Boc-酸酐20.6g的100毫升甲醇溶液，加毕，搅拌至HPLC检测化合物2反应完全。加稀盐酸调节pH值至中性，浓缩至小体积，加乙酸乙酯300g复溶，浓缩至小体积，搅拌析晶，干燥得到36.8g化合物3。
反应釜中加入36.8g化合物3，加入二氯甲烷500g，冷却至零下78℃，滴加手性金雀花碱21.3g和二异丙基胺基锂71.4g，在该温度下搅拌2-4小时，然后慢慢滴加丙烯酸甲酯8.9g，加毕，6-8小时内慢慢升温至室温。HPLC检测反应结束，加入纯净水，乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥得到Boc保护的36.7g化合物4。
反应釜中加入36.7g化合物4和甲醇500g，滴加6N的盐酸50ml，20-25℃下搅拌至HPLC显示原料消失，慢慢加入饱碳酸氢钠水溶液，调节pH至中性，浓缩，析出大量固体，过滤，纯净水洗涤，烘干得化合物5 31.1g。
实施例3：
反应釜中加入乙酸乙酯500g，50g化合物1，39g甘氨酸，加入浓硫酸4.3g降温至0℃下搅拌30min，升温至20℃加HOBT 6g，继续搅拌5h后，加热至回流30min后，减压浓缩至小体积，加入乙酸乙酯复溶，用300ml饱和食盐水洗涤三遍，用300g无水硫酸镁干燥至过夜，浓缩至小体积，析晶的39.4g化合物2。
反应釜中加入39.4g化合物2和二甲基吡啶13.2g，用乙醇500g溶解，加氢氧化钠调节pH值至8.5，20-25℃下慢慢滴加Boc-酸酐21.8g的100毫升乙醇溶液，加毕，搅拌至HPLC检测化合物2反应完全。加稀盐酸调节pH值至中性，浓缩至小体积，加乙酸乙酯300g复溶，浓缩至小体积，搅拌析晶，干燥得到34.5g化合物3。
反应釜中加入34.5g化合物3，加入无水四氢呋喃500g，冷却至零下78℃，滴加手性金雀花碱20.1g和二异丙基胺基锂73.1g，在该温度下搅拌2-4小时，然后慢慢滴加丙烯酸甲酯9.1g，加毕慢慢升温至室温(6-8小时)。HPLC检测反应结束，加入纯净水，乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥得到Boc保护的35.1g化合物4。
反应釜中加入35.1g化合物4和甲醇500g，滴加6N的盐酸50ml，20-25℃下搅拌至HPLC显示原料消失，慢慢加入饱碳酸氢钠水溶液，调节pH至中性，浓缩，析出大量固体，过滤，纯净水洗涤，烘干得30.6g化合物5。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (5)
1.一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，其特征在于：合成路线为：
包括步骤：
步骤一、将化合物1：2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰基)吡啶和甘氨酸缩合得到化合物2，即在反应溶剂中加化合物1与甘氨酸，加入缩合剂缩合后，减压蒸馏反应溶剂，再加反应溶剂复溶后，饱和食盐水萃取，干燥即得到化合物2，反应溶剂包括无水四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯之一；
步骤二、保护N基上Boc得到化合物3：即在反应溶剂中加入化合物2，加入二甲基吡啶、碱，搅拌均匀后，加入BOC-醋酐，15-35℃下搅拌至反应完全，加水洗涤至中性，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3；反应溶剂为：二氯甲烷；碱为：氢氧化钠、三乙胺，碱的加入量为化合物2加入量的0～2％；
步骤三、将化合物3和丙烯酸甲酯进行加成反应得到化合物4：即在反应溶剂中加入化合物3，降温后，加入手性金雀花碱和二异丙基胺基锂，搅拌2-4h后，加入丙烯酸甲酯缓慢升至室温，至反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，浓缩至小体积，析晶、干燥即得化合物4；反应溶剂为：无水四氢呋喃，二氯甲烷；
步骤四、化合物4脱去Boc保护得到化合物5：即在反应溶剂中加入化合物4，再加入盐酸，降温至15-25℃搅拌至反应完全，加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH值至中性，浓缩至小体积，析晶、干燥得化合物5，反应溶剂为：丙酮、甲醇、乙醇。
2.根据权利要求1所述一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，其特征在于：在步骤二中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇，即在反应溶剂中加入化合物2，加稀盐酸调节至中性，浓缩至干，加乙酸乙酯复溶，浓缩至小体积，降温析晶得化合物3。
3.根据权利要求1或2所述一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，缩合剂包括浓硫酸或先浓硫酸处理后再加HBTU、TBTU、HOBT的一种或几种。
4.根据权利要求3所述一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，按照重量比，所述化合物3：手性金雀花碱＝1：0.3-0.8；所述化合物3：二异丙基胺基锂＝1：0.8-1.5；所述化合物3：丙烯酸甲酯＝0.1-0.4。
5.根据权利要求4所述一种瑞吗唑仑关键中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤四中，按照重量比，所述化合物4：盐酸＝0.05-0.3。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753525A (zh) * | 2009-09-18 | 2012-10-24 | Paion英国有限公司 | 制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物 |
| CN106892924A (zh) * | 2015-12-17 | 2017-06-27 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN108264499A (zh) * | 2017-01-04 | 2018-07-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 |
| CN112142746A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 四川大学华西医院 | 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用 |
| CN113717176A (zh) * | 2021-10-09 | 2021-11-30 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑的方法 |
| CN114014839A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-02-08 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 |
| CN114644612A (zh) * | 2020-12-17 | 2022-06-21 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法 |
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2022
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753525A (zh) * | 2009-09-18 | 2012-10-24 | Paion英国有限公司 | 制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯二氮*-4-基]丙酸甲基酯或其苯磺酸盐的方法以及用于该方法的化合物 |
| CN106892924A (zh) * | 2015-12-17 | 2017-06-27 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途 |
| CN108264499A (zh) * | 2017-01-04 | 2018-07-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法 |
| CN112142746A (zh) * | 2019-06-28 | 2020-12-29 | 四川大学华西医院 | 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用 |
| CN114644612A (zh) * | 2020-12-17 | 2022-06-21 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法 |
| CN113717176A (zh) * | 2021-10-09 | 2021-11-30 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑的方法 |
| CN114014839A (zh) * | 2021-12-16 | 2022-02-08 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种制备瑞马唑仑关键中间体的方法 |
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| Publication number | Publication date |
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