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CN105246881A - 转化率优良的氧化反应 - Google Patents

转化率优良的氧化反应 Download PDF

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CN105246881A
CN105246881A CN201480019930.XA CN201480019930A CN105246881A CN 105246881 A CN105246881 A CN 105246881A CN 201480019930 A CN201480019930 A CN 201480019930A CN 105246881 A CN105246881 A CN 105246881A
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bromo
pyridine
methyl propionate
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CN201480019930.XA
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川上裕二
村濑辰史
田中大辅
吉山英幸
桑边辰逸
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Paion UK Ltd
Original Assignee
Paion UK Ltd
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Abstract

提供的是，一种通过限定3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯的铵离子的含量、通过氧化催化剂氧化3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯、以良好的再现性、以高转化率、制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的方法。

Description

转化率优良的氧化反应
本发明的领域
本发明涉及一种通过使选自以下的化合物进行氧化反应，制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的方法：3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯。
更具体地，本发明涉及，一种即使使用选自以下的未纯化的化合物作为原料而进行氧化反应，也可以以良好的再现性、以高转化率(反应效率)得到3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的新制备方法，所述未纯化的化合物选自：3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯。
背景技术
用于制备医药品原料药的各工序应是以良好的反应收率进行，再现性良好的，可提供高纯度的产物，适合于工业生产的工序。虽然各制备过程的杂质可通过纯化工序被除去，但具有这样的纯化工序的制备方法并非适合于工业生产。其原因在于纯化工序使工作繁琐，减少了工作效率。此外，增加了在纯化工序中的频率可以减少所需的医药品原料药的总产率。因此在制备医药品原料药时，存在建立适合于工业生产的制备方法的需求，所述方法尽可能减少纯化工序，并且，如上所述地以良好的反应收率进行，以良好的再现性提供了高纯度产品。
3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2,-a][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐是具有镇静和麻醉作用的化合物。
专利文献1公开了前述化合物的制备方法，其中描述了一种用于制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的方法，所述方法通过使通过重结晶法纯化的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯进行戴斯-马丁(戴斯-马丁氧化剂)的氧化或TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物))氧化。
在上述方法中使用的戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化或TEMPO氧化是用于将仲醇化合物转换成相应的酮化合物(参照非专利文献1～4)的公知方法。虽然戴斯-马丁氧化是能够温和的条件下氧化仲醇化合物，它不完全适用于工业水平的生产，因为如已知的，相关试剂本身具有潜在的爆炸性。另一方面，虽然据说TEMPO氧化是一种可以在温和的条件下进行、在工业生产水平的制备中通常使用的氧化反应，然而，已经指出的是，含芳香环的化合物的TEMPO氧化导致芳香环的氯化作为副反应，此问题可能导致TEMPO氧化的目标化合物的产率下降(参照非专利文献5)。
因此，不知道的是，在制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-α][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐的合成中间体的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的情况下，一种安全、高效率氧化原料化合物3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯的工业生产上适合的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2011/032692小册子
非专利文献
非专利文献1：美国化学学会(JournaloftheAmericanChemicalSociety)，第128卷，第8412-8413页，2006年
非专利文献2：美国化学学会(JournaloftheAmericanChemicalSociety)，第133卷，第6497-6500页，2011年
非专利文献3：化学制药公告(Chemical&PharmaceuticalBulletin)，第59卷，第1570至1573页，2011年
非专利文献4：合成(Synthesis)，第20卷，第3545-3555页，2010年
非专利文献5：有机化学(JournalofOrganicChemistry)，第64卷，第2564至2566页，1999年
发明概述
发明要解决的课题
本发明人，通过使用各种氧化催化剂，针对3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(以下有时简称为“化合物(EM)”)的氧化方法，研究安全性和反应效率，所述方法用于安全和有效地获得是具有镇静和麻醉剂作用的3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-α][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐(以下有时简称为“化合物(P)”)的合成中间体3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(以下有时简称为“化合物(FK)”)。该研究表明了，良好的结果可以通过使用AZADO(2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物))(其类似于TEMPO，属于N-氧基(氧化物)的氧化催化剂)而得到。然而，已经发现的课题是，重复使用AZADO的氧化反应时，即使在相同条件下重复该氧化方法，出于某种原因转化率(反应效率)也不能重现。
总之，本发明的一个目的是，找到使用AZADO的氧化反应的转化率(反应效率)的不能重现的原因，建立化合物(EM)的氧化方法，其能够以高的转化率(反应效率)、良好的再现性制备化合物(FK)，安全，高效，并且适用于工业生产。
用于解决课题的方法
为了解决上述课题，本发明人已广泛研究使用AZADO的氧化反应转化率(反应效率)缺乏再现性的原因，其结果是，已经发现的是，在反应体系中混合的微量的铵离子阻碍氧化反应。通过进一步的研究已经发现，通过减少存在于反应体系的铵离子量在一定量以下，可以进行具有优良的再现性、转化率(反应效率)优异的氧化反应；而且所限定的铵离子的量，不仅可以用于使用AZADO的氧化反应，还可以用于使用AZADO类似物的一般的氧化反应；并且，所限定的铵离子的量可以甚至应用于使用N-氧基(氧化物)氧化催化剂包括TEMPO的一般氧化反应，从而完成了本发明。
具体地描述，本发明涉及：
[1]用于通过至少一种氧化催化剂，使选自：3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(“化合物(EM)”)，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(以下有时简称为“化合物(E)”)，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3基]丙酸甲酯(以下有时简称为“化合物(E')”)的化合物进行氧化反应，制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(FK))的方法，所述至少一种氧化催化剂是选自以下组成的组中的至少一种氧化催化剂：以下通式(I-1)，通式(I-2)或通式(I-3)表示的化合物：
(式中，R1，R2和R5分别独立地表示氢原子，卤素，羟基，C1-3的烷基，或C1-3的烷氧基，R3表示氢原子或卤素，和
表示N-O·，N-OH，或N+＝O)，
2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐和它们的溶剂化物，
所述方法特征是，其中所述氧化反应是在满足以下条件(a)至(c)中至少一项的反应系统中进行的：
(a)不存在铵离子，
(b)相对于选自化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E’)的作为进行前述氧化反应的化合物而被选择的化合物存在重量比是170ppm以下的铵离子，并且
(c)相对于氧化催化剂存在摩尔比145％以下的铵离子；
[2]如上述[1]记载的制备方法，其中，从由化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E’)组成的组中选出的化合物为未纯化的化合物；
[3]如上述[1]或[2]记载的制备方法，其中所述的氧化反应的转化率是在98％以上；
[4]上述[1]～[3]中任一项记载的制备方法，其中化合物(EM)如下获得：通过进行3-[(S)-7-溴-2-氧代-5--吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(以下有时简称为“化合物(D)”)和1-氨基丙-2-醇的加成反应，然后洗涤；
[5]上述[1]～[3]中任一项记载的制备方法，其中化合物(E)如下获得：通过进行化合物(D)和(R)-1-氨基丙-2-醇的加成反应，然后洗涤；
[6]上述[1]～[3]中任一项记载的制备方法，其中化合物(E’)如下获得：通过进行化合物(D)和(S)-1-氨基丙-2-醇的加成反应，然后洗涤；
[7]上述[4]～[6]中任一项记载的制备方法，其中洗涤通过pH值约3.5至约10.5的水溶性溶液进行；
[8]如上述[7]记载的制备方法，其中水溶性溶液是氯化铵水溶液，磷酸一氢钠水溶液，磷酸二氢钠水溶液，和/或磷酸缓冲液；
[9]前述[1]～[8]中任一项记载的制备方法，其中所述的氧化催化剂可以是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇；
[10]通过使用氧化催化剂使化合物(E)进行氧化反应，以制备化合物(FK)的方法，所述氧化催化剂可以是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇，
所述方法特征是，其中该化合物(E)是通过进行化合物(D)和(R)-1-氨基丙-2-醇的加成反应，接着用磷酸缓冲液洗涤而得到的化合物；
[11]上述[10]记载的制备方法，其中化合物(E)是未纯化的化合物；
[12]化合物(FK)，其如下制备：通过至少一种氧化催化剂使选自化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E')的化合物进行氧化反应，所述至少一种氧化催化剂选自以下：
以下通式(I-1)，通式(I-2)或通式(I-3)表示的化合物：
(式中，所有符号具有如在上述[1]中记载的相同的含义)，2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐和它们的溶剂化物，
其中所述氧化反应是在满足以下条件(a)至(c)中至少一项的反应系统中进行的：
(a)不存在铵离子，
(b)相对于选自化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E’)的作为进行前述氧化反应的化合物而被选择的化合物存在重量比是170ppm以下的铵离子，并且
(c)相对于氧化催化剂存在摩尔比145％以下的铵离子，
[13]如上述[12]记载的化合物(FK)，其中从由化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E’)组成的组中选出的化合物为未纯化的化合物；
[14]前述[12]或[13]记载的化合物(FK)，所述的氧化反应转化率是98％以上；
[15]如上述[12]～[14]中任一项记载的化合物(FK)，其中化合物(EM)通过进行化合物(D)和1-氨基丙-2-醇的加成反应，随后洗涤而得到；
[16]如上述[12]～[14]中任一项记载的化合物(FK)，其中化合物(E)通过进行化合物(D)和(R)-1-氨基丙-2-醇的加成反应，然后洗涤得到；
[17]如上述[12]～[14]中任一项记载的化合物(FK)，其中化合物(E’)如下获得：通过进行化合物(D)和(S)-1-氨基丙-2-醇的加成反应，然后洗涤；
[18]如上述[15]～[17]中任一项记载的化合物(FK)，其中洗涤通过pH值约3.5至约10.5的水溶性溶液进行；
[19]如上述[18]记载的化合物(FK)，其中所述水溶性溶液是氯化铵水溶液，磷酸一氢钠水溶液，磷酸二氢钠水溶液，和/或磷酸缓冲液；
[20]如上述[12]～[19]中任一项记载的化合物(FK)，其中所述的氧化催化剂可以是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇；
[21]化合物(P)，其特征是，通过下列工序(i)至(iii)得到：
(i)进行化合物(D)和(R)-1-氨基丙-2-醇的加成反应，然后用磷酸缓冲液洗涤，以获得化合物(E)的工序；
(ii)通过使用是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇的氧化催化剂使工序(i)得到的化合物(E)进行氧化反应以制备化合物(FK)的工序；和
(iii)使在工序(ii)获得的化合物(FK)与苯磺酸反应以制备化合物(P)的工序；
[22]前述[21]记载的化合物(P)，其中化合物(E)是未纯化的化合物；
[23]含有选自化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E')，氧化剂，氧化催化剂和溶剂的反应组合物，其不含有铵离子，或包含相对于选自化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E’)的作为进行氧化反应的化合物而选择的化合物的重量比170ppm以下的铵离子，或包含相对于氧化催化剂摩尔比145％以下的铵离子；
[24]如上所述[23]记载的反应组合物，其用于化合物(FK)的制备；
[25]如上所述[23]或[24]记载的反应组合物，其中氧化催化剂选自由以下组成的组：
通式(I-1)，通式(I-2)或通式(I-3)表示的化合物：((式中，所有符号具有如在上述[1]中记载的相同的含义)，
2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐和它们的溶剂化物。
[发明的效果]
根据本发明，可从选自化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E’)的化合物以显著高的转化率和/或氧化催化剂的效率、良好再现性制备化合物(FK)，即使所选化合物是未纯化的化合物，也可以以显著高的转化率和/或氧化催化剂的效率、良好再现性制备化合物(FK)。具体描述的是，使用作为氧化催化剂的TEMPO和在后面进行说明的2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(以下有时简称为“AZADO”)或其类似物，使作为原料的铵离子残留含量已被限定的化合物(EM)进行氧化反应，可以以良好的再现性和高效率制备化合物(FK)。这种化合物(FK)为具有镇静和麻醉剂作用的化合物(P)的重要合成中间体。因为本发明的制备方法可以不进行特定的纯化工序而安全且以良好的再现性、稳定地提供化合物(FK)，从医药品原料药化合物(P)的工业生产性的观点来看所述方法是非常有用的。
[附图简单说明]
图1是绘制在本发明中铵离子含量和从化合物(E)合成化合物(FK)的转化率的图。
图2是示出图1的图的近似曲线(线性近似)的图。
本发明具体实施方案
本发明将在下文中详细说明。
在本发明中，“3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-α][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐(化合物(P))”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
在本发明中，“3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(FK))”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
在本发明中，“3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(EM))”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
并且是具有后面描述的化合物(E)和化合物(E')的任何比例的混合物。
在本发明中，“3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(E))”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
在本发明中，“3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(E'))”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
在本发明中，“3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(D))”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
另外，在本发明中，术语“卤素”指氟，氯，溴，或碘。
另外，在本发明中，术语“C1-3的烷基”是指甲基，乙基，正丙基，或异丙基。
另外，在本发明中，术语“C1-3的烷氧基”是指：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，或异丙氧基。
另外，在本发明中，作为通式(I-1)表示的化合物的实例，可以列举AZADO(别名是：2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基氧烷基(氧烷基游离基)(oxidanyl))：
2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“AZADO阳离子”)：
2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时简称为“AZADOH”)：
1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“Me-AZADO”)：
1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：1-甲基-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“Me-AZADO阳离子”)：
1-甲基-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时简称为“Me-AZADOH):
5-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(5-羟基-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“5-OH-1-Me-AZADO”:
5-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：5-羟基-1-甲基-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(下文简称为“5-OH-1-Me-AZADO阳离子”):
5-羟基-1-甲基-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2,5-二醇)(以下有时简称为“5-OH-1-Me-AZADOH”):
5-甲氧基-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(5-甲氧基-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“5-MeO-1-Me-AZADO”):
5-甲氧基-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“5-MeO-1-Me-AZADO阳离子”):
5-甲氧基-1-甲基-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：(5-甲氧基-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时简称作为“5-MeO-1-Me-AZADOH”):
5-氟-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(5-氟-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“5-F-1-Me-AZADO”):
5-氟-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：(5-氟-1-甲基-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“5-F-1-Me-AZADO阳离子):
5-氟-1-甲基-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：5-氟-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时简称为“5-F-1-Me-AZADOH”):
1-氟-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(1-氟-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时缩写为“1-F-AZADO”):
1-氟-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：1-氟-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时缩写为“1-F-AZADO阳离子”):
1-氟-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：1-氟-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时缩写为“1-F-AZADOH”):
5-氟-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(5-氟-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“5-F-AZADO”):
5-氟-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：5-氟-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“5-F-AZADO阳离子”):
5-氟-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：5-氟-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时简称为“5-F-AZADOH”):
5,7-二氟-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(5,7-二氟-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“5,7-二F-1-Me-AZADO”):
5,7-二氟-1-甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：(5,7-二氟-1-甲基-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“5,7-二F-1-Me-AZADO阳离子”):
5,7-二氟-1-甲基-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：5,7-二氟-1-甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(其可以下文简称为“5,7-二F-1-Me-AZADOH):
1,3-二甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：(1,3-二甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸-2-基)氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“1,3-二Me-AZADO”):
1,3-二甲基-2-氮杂金刚烷-N-氧合铵阳离子(别名是：1,3-二甲基-2-氧代-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)(以下有时简称为“1,3-二Me-AZADO阳离子):
和1,3-二甲基-2-氮杂金刚烷-2-醇(别名是：1,3-二甲基-2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-醇)(以下有时简称为“1,3-二Me-AZADOH”):
另外，在本发明中，由通式(I-2)表示的化合物包括-9-氮杂-降金刚烷-N-氧基(氧化物)(别名是：八氢-2,5-环亚胺-并环戊二烯-7-基氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称作为“降-AZADO”)：
9-氮杂-降金刚烷基-N-氧合铵阳离子(别名是：7-氧代八氢-2,5-环亚胺并环戊二烯鎓)(以下有时简称为“降-AZADO阳离子”):
和9-氮杂-降金刚烷-9-醇(别名是：八氢-2,5-环亚胺-并环戊二烯-7-醇)(以下有时简称为“降-AZADOH”):
另外，在本发明中，由通式(I-3)表示的化合物包括，9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧基(氧化物)(别名是：9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基氧烷基(氧烷基游离基))(以下有时简称为“ABNO”):
9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-N-氧合铵阳离子(别名是：9-氧代-9-氮鎓二环[3.3.1]壬烷)(以下有时简称为“ABNO阳离子”):
和9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇(别名是：9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-醇)(以下有时简称为“ABNOH”):
在本发明中，“2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)”是指具有下述通式表示的结构的化合物：
在本发明中，“2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇”是具有由下述通式表示的结构的化合物：
在本发明中，“4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)”是指具有下述通式表示的结构的化合物:
在本发明中，“2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇”是具有由下述式表示的结构的化合物:
另外，在本发明中，术语“AZADO类似物”是指由通式(I-1)，通式(I-2)，和通式(I-3)表示的化合物，它们的盐和它们的溶剂化物。
另外，在本发明中，术语“氧化催化剂”指的是N-氧基(氧化物)氧化催化剂和其实例包括上述的AZADO类似物和2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐，和它们的溶剂化物。这些氧化催化剂是在从醇化合物合成酮化合物的氧化反应中使用的试剂。
另外，在本发明中，术语“重量比”是指某种物质的重量相对于标准物质的重量的比例(比率)。例如，“相对于化合物(EM)的重量比170ppm以下的铵离子存在”意味着“相对于1克化合物(EM)存在170μm以下的铵离子”。
另外，在本发明中，术语“摩尔比”是指某种物质的摩尔数相对于标准物质摩尔数的比例(比率)。例如，“相对于氧化催化剂的145％以下摩尔比的铵离子存在”意味着“相对于1摩尔的氧化催化剂存在1.45摩尔以下的铵离子”。
另外，在本发明中，术语“未纯化的”是指没有通过常规的纯化方法进行纯化，所述纯化目的是纯化通过有机反应如加成反应得到的化合物(EM)，化合物(E)或化合物(E')，即，除去杂质(如有机物(例如，目标化合物以外的有机化合物(副产物)，反应中被使用并且残留的起始原料有机化合物，和有机试剂等)，无机物(例如，氯化钠，氯化铵，氢氧化钠，氢氧化钾)，和无机的离子(例如，阳离子，例如钠离子，钾离子，锂离子，以及铵离子，和阴离子如氯离子和溴离子)，所述常规的纯化方法例如，在减压下蒸馏，使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱法，薄层色谱法，离子交换树脂，清除剂树脂，柱色谱法或重结晶，或脱盐处理，所述脱盐处理不仅纯化有机物杂质，而且还能除去无机物或无机离子。
另外，在本发明中，术语“转化率”指的是，某些物质进行化学反应时，原始的物质(原料)中被转换成另一种物质的物质基于原始的物质的摩尔数(原料)的百分比。例如，“转化率为98％的制备方法”是指“用作原料的物质中相当于98％摩尔数的物质被转换为另一种物质的制备方法”，换句话说，是指“一个制备方法，其中用作原料的物质中相当于2％摩尔数的物质残留”。
另外，在本发明中，术语“磷酸缓冲液”是指磷酸二氢钠水溶液和磷酸一氢钠水溶液的任意混合比例的混合溶液，所述混合溶液具有大约5.8至8.0的pH值。
另外，在本发明中，“氧化剂”的例子包括次氯酸钠(NaOCl)，亚氯酸钠(NaClO2)，亚溴酸钠(NaBrO2)，次氯酸钙(Ca(OCl)2)，过硫酸氢钾(Oxone)(登录商标)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，亚碘酰苯(iodosylbenzene)(PhI＝O)，二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，原高碘酸(H5IO6)，铁氰化钾(K3[Fe(CN)6])，和N-氯酰亚胺(NCS)。
在本发明中，“含有选自3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯的化合物，氧化剂，氧化催化剂和溶剂的反应组合物”中的“溶剂”，即，可以在氧化反应中使用的“溶剂”是，有机溶剂(例如，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二甲基亚砜，丙酮，或通过适当混合这些有机溶剂而得到的溶剂)，或上述有机溶剂和水的混合溶剂。
另外，在本发明中，术语“反应组合物”是指存在于化学反应的反应系统中的有机物和无机物的集合。例如，在氧化反应中，氧化反应的反应组合物含有起始原料，反应试剂(如氧化剂)，反应催化剂(如氧化催化剂)，和溶剂，所述氧化反应的反应组合物还可以进一步含有例如无机盐(如氯化铵，溴化铵，乙酸铵，碳酸铵，磷酸一氢钠，和磷酸二氢钠等)和无机离子(例如铵离子，氯离子，溴离子，乙酸根离子，碳酸根离子，磷酸根离子和钠离子等)。
在本发明中，R1优选是氢，氟或甲基，更优选是氢或甲基，特别优选是氢。
在本发明中，R2优选为氢，氟，羟基，和甲氧基，更优选为氢。
在本发明中，R3优选为氢和氟，更优选为氢。
在本发明中，R5优选是氢或甲基，更优选为氢。
在本发明中，X优选氮(N)或铵阳离子(N+)，更优选是氮。
在本发明中，R4优选是氧自由基(O·)，羟基(OH)，或氧(O)，更优选是氧自由基或羟基，特别优选是羟基。
在本发明中，
是单键或双键，优选为单键。
在本发明中，
优选是N-O·或N-OH，
更优选是
N-OH。
在本发明中，通式(I-1)优选是AZADO，AZADO阳离子，AZADOH，Me-AZADO，Me-AZADO阳离子，Me-AZADOH，5-OH-1-Me-AZADO，5-OH-1-Me-AZADO阳离子，5-OH-1-Me-AZADOH，5-MeO-1-Me-AZADO，5-MeO-1-Me-AZADO阳离子，5-MeO-1-Me-AZADOH，5-F-1-Me-AZADO，5-F-1-Me-AZADO阳离子，5-F-1-Me-AZADOH，1-F-AZADO，1-F-AZADO阳离子，1-F-AZADOH，5-F-AZADO，5-F-AZADO阳离子，5-F-AZADOH，5,7-二F-1-Me-AZADO，5,7-二F-1-Me-AZADO阳离子，5,7-二F-1-Me-AZADOH，1,3-二Me-AZADO，1,3-二Me-AZADO阳离子或1,3-二Me-AZADOH，更优选是AZADO，AZADO阳离子，AZADOH，Me-AZADO，Me-AZADO阳离子，或Me-AZADOH，还更优选是AZADO，AZADO阳离子，或AZADOH，进一步更优选是AZADO或AZADOH，特别优选是AZADOH。
在本发明中，由通式(I-2)表示的化合物优选是降-AZADO，降-AZADO阳离子，或者降-AZADOH，更优选是降-AZADO。
另外，在本发明中，由通式(I-3)表示的化合物优选为ABNO，ABNO阳离子，或ABNOH，更优选是ABNO。
在本发明中，氧化催化剂优选是AZADO，AZADO阳离子，AZADOH，Me-AZADO，Me-AZADO阳离子，Me-AZADOH，5-OH-1-Me-AZADO，5-OH-1-Me-AZADO阳离子，5-OH-1-Me-AZADOH，5-MeO-1-Me-AZADO，5-MeO-1-Me-AZADO阳离子，5-MeO-1-Me-AZADOH，5-F-1-Me-AZADO，5-F-1-Me-AZADO阳离子，5-F-1-Me-AZADOH，1-F-AZADO，1-F-AZADO阳离子，1-F-AZADOH，5-F-AZADO，5-F-AZADO阳离子，5-F-AZADOH，5,7-二F-1-Me-AZADO，5,7-二F-1-Me-AZADO阳离子，5,7-二F-1-Me-AZADOH，1,3-二Me-AZADO，1,3-二MeAZADO阳离子，1,3-二Me-AZADOH，降-AZADO，降-AZADO阳离子，降-AZADOH，ABNO，ABNO阳离子，和ABNOH，更优选是AZADO，AZADO阳离子，AZADOH，Me-AZADO，Me-AZADO阳离子，Me-AZADOH，降-AZADO和ABNO，还更优选是AZADO，AZADO阳离子，或AZADOH，还更优选是AZADO或AZADOH，特别优选是AZADOH。
另外，在本发明中，转化率优选为98％以上，更优选98.5％以上，进一步优选99％以上，还更优选为99.5％以上，特别优选为100％。
另外，在本发明中，为了得到上述优选范围的转化率，推荐的是，在氧化反应的反应体系中，将相对于化合物(EM)、化合物(E)和化合物(E')中每个化合物的铵离子重量比调节到一定量以下；将相对于氧化催化剂的铵离子摩尔比调节到一定量以下；或同时将相对于化合物(EM)、化合物(E)和化合物(E')中每个化合物的铵离子重量比调节到一定量以下，并且将相对于氧化催化剂的铵离子摩尔比调节到一定量以下。
相对于化合物(EM)、化合物(E)和化合物(E')中每个化合物的铵离子重量比为至少约170ppm以下，优选约111ppm以下，更优选约91ppm以下，还更优选约72ppm以下，还更优选约53ppm以下，特别优选为约33ppm以下。
相对于氧化催化剂的铵离子摩尔比为至少约145％以下，优选约94％以下，更优选约78％以下，还更优选约61％以下，还更优选约45％以下，特别优选约28％以下。
通过将相对于化合物(EM)、化合物(E)和化合物(E')中每个化合物的铵离子重量比调节到上述一定量以下，或将相对于氧化催化剂的铵离子摩尔比调节到一定量以下，或同时将相对于化合物(EM)、化合物(E)和化合物(E')中每个化合物的铵离子重量比调节到一定量以下、并且将相对于氧化催化剂的铵离子摩尔比调节到一定量以下，可从化合物(EM)、化合物(E)和化合物(E')中每个化合物以上述的优选的转化率获得化合物(FK)。
在本发明中，在氧化反应中使用的化合物(EM)优选在化合物(D)和1-氨基丙-2-醇进行加成反应后，通过洗涤得到。
在本发明中，在氧化反应中使用的化合物(E)优选在化合物(D)和(R)-1-氨基丙-2-醇进行加成反应后，通过洗涤得到。
在本发明中，在氧化反应中使用的化合物(E')优选在化合物(D)和(S)-1-氨基丙-2-醇进行加成反应后，通过洗涤得到。
另外，在本发明中，术语在“在化合物(D)和1-氨基丙-2-醇，(R)-1-氨基丙-2-醇，或(S)-1-氨基丙-2-醇进行加成反应后，通过洗涤得到”中的“洗涤”是指后处理操作，所述后处理操作是在加成反应后进行的，使用具有弱酸性至弱碱性范围附近(从约pH3.5至约pH为10.5，优选约pH4.5至约pH9.0)，特别优选弱酸性至中性范围附近(从约pH5.5至约pH8.0)的缓冲作用的溶液。用于洗涤的溶液是水溶性溶液，和其实例包括氯化铵水溶液(从约pH4.5至约pH6.0)，磷酸一氢钠水溶液(约pH9.5)，磷酸二氢钠水溶液(从约pH3.8至约pH4.5)，磷酸缓冲液(从约pH5.8至约pH8.0)，磷酸钾缓冲液(约pH10.0)，磷酸缓冲食盐水(约pH7.4)，乙酸缓冲液(乙酸+乙酸钠；约pH3.6至约pH5.6)，柠檬酸缓冲液(柠檬酸+柠檬酸钠；约pH3.0到约pH6.2)，柠檬酸-磷酸缓冲液(从约pH2.6至约pH7.0)，硼酸缓冲液(约pH8.0至约pH10.3)，和酒石酸缓冲液(从约pH2.9至约pH4.2)。
在本发明中，洗涤的方法优选是，用氯化铵水溶液，磷酸二氢钠水溶液，磷酸一氢钠水溶液，和磷酸缓冲液(磷酸二氢钠水溶液和磷酸一氢钠水溶液的任意混合比的混合溶液)水溶液洗涤的方法；更优选是使用磷酸二氢钠水溶液，磷酸一氢钠水溶液，和磷酸缓冲液洗涤的方法；还更优选是，用磷酸二氢钠水溶液和磷酸缓冲液洗涤的方法；特别优选是用磷酸缓冲液洗涤的方法。
在本发明中，除非另有说明，对于本领域技术人员是显而易见的是，符号:
表示键合于纸平面(即，α构型)的内侧；
符号：
表示键合于纸平面的外侧(即，β构型)；
符号：
表示α构型或β构型，
符号:
表示的α构型和β构型的任意比例的混合物。
[盐]
由通式(I-1)，通式(I-2)，或通式(I-3)表示的化合物2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇可以通过已知的方法转化为盐。
所述盐优选是药学上可接受的盐。
所述盐优选是水溶性的盐。
该盐的实例包括酸加成盐。
酸加成盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硼酸盐，四氟硼酸盐，高氯酸盐，锑酸盐，和六氟磷酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，三氟乙酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸盐，葡糖醛酸盐和葡萄糖酸盐。
另外，在本发明中，酸加成盐优选是无机酸盐或乙酸盐，更优选是盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硼酸盐，四氟硼酸盐，高氯酸盐，锑酸盐，六氟磷酸盐，或乙酸盐，特别优选盐酸盐，硝酸盐，四氟硼酸盐，或乙酸盐。
[溶剂化物]
由通式(I-1)，通式(I-2)，或通式(I-3)表示的化合物，2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，或2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，或其盐是由已知的方法转换成它们的溶剂化物。溶剂化物优选是无毒和水溶性的。合适的溶剂化物的实例包括与水或醇类溶剂(例如，乙醇)形成的溶剂化物。
构成本发明化合物(D)，化合物(EM)，化合物(E)，化合物(E')，化合物(FK)，化合物(P)，通式(I-1)，通式(I-2)，和通式(I-3)的各个原子可以被同位素等(例如，2H，3H，13C，14C，15N，16N，17O，18O等)代替。
下面将描述本发明的制备方法。首先，根据本发明由化合物(EM)制备化合物(FK)的方法由下列反应方案1显示。
反应方案1
化合物(EM)可以容易地通过使用已知方法来制备，已知方法例如，在下面反应方案2所示的方法，基于其的方法，在“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations第二版(RichardC.Larock,JohnWiley&SonsInc，1999年)”，或在国际公开WO2000/069836中记载的方法。
此外，将化合物(EM)可以用作盐。
作为这样的盐，可以使用药学上可接受的盐，例如，酸加成盐。
作为酸加成盐，可以使用例如，上述[盐]的段落中所描述的那些酸加成盐。
在反应方案1使用的化合物(EM)或其盐可被用作溶剂化物。
该溶剂化物的实例包括与水或醇溶剂(例如，乙醇)形成的溶剂化物。
新的是，在用于在反应方案1中描述的由化合物(EM)制备化合物(FK)的氧化反应中，使用未纯化的化合物(EM)。另外，新的是，使用AZADO类似物作为由化合物(EM)制备化合物(FK)的氧化反应中使用的氧化催化剂。化合物(FK)可用通过以下制备：例如，使用未纯化的化合物(EM)，在有机溶剂(例如，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二甲基亚砜，或丙酮，或适当混合上述有机溶剂而得到的溶剂)或前述这样的有机溶剂和水的混合溶剂中，在存在或不存在碱(例如，碳酸氢钠，碳酸钠，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，或氢氧化钾，或适当混合上述碱而获得的碱)或这样碱的水溶液的情况下，在无机盐(例如，溴化钠，溴化钾，氯化钾，氯化铜，溴化铜，丁基溴化铵，丁基氯化铵，亚硝酸钠，乙酸钠，或适当混合前述无机盐而得到的无机盐)存在或不存在的情况下，在氧化剂(例如，次氯酸钠(NaOCl)，亚氯酸钠(NaClO2)，亚溴酸钠(NaBrO2)，次氯酸钙(Ca(OCl)2)，过硫酸氢钾(登录商标)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，亚碘酰苯(PhI＝O)，二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)，原高碘酸(H5IO6)，铁氰化钾(K3[Fe(CN)6])，或N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，或通过适当混合上述氧化剂而得到的氧化剂)和上述氧化催化剂(例如，AZADO类似物(例如，AZADO，Me-AZADO，AZADOH，降-AZADO、ABNO，或通过适当混合上述氧化催化剂而得到的氧化催化剂))的存在下，在约-20℃至50℃的温度。
作为制备化合物(FK)的另一方法，例如，使用未纯化的化合物(EM)，在有机溶剂(例如，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，乙腈，二甲基亚砜，丙酮，乙酸，或适当混合上述有机溶剂而得到的溶剂)或前述这样的有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱(例如，碳酸氢钠，碳酸钠，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，氢氧化钾，或适当混合这些碱而得到的碱)或含前述碱的水溶液的存在或不存在的情况下，在无机盐(例如，溴化钠，溴化钾，氯化钾，氯化铜，溴化铜，丁基溴化铵，或丁基氯化铵，或通过混合上述无机盐而得到的无机盐)的存在或不存在下，在上述氧化催化剂(例如，AZADO类似物(例如，AZADO，Me-AZADO，AZADOH，降-AZADO、ABNO，或通过混合前述氧化催化剂而获得的氧化催化剂)的存在下，在约0℃至80℃的温度，进行空气(氧气)氧化反应。
作为制备化合物(FK)的进一步方法，可通过将化合物(EM)替换为化合物(E)或化合物(E')，进行上述的氧化反应，。
经受本发明中的氧化反应的化合物优选是化合物(E)或化合物(E')，更优选化合物(E)。
化合物(EM)可以通过例如，在下面的反应方案2中所示的方法被制备。
反应方案2
在反应方案2中由化合物(D)制备化合物(EM)的反应是公知的方法。然而全然未知的是，在使由上述反应得到的化合物(EM)、特别是未纯化的化合物(EM)进行下一工序的氧化反应(上述反应方案1)时，以显著高的转化率(反应效率)制备化合物(FK)的上述反应方案2的后处理方法。
化合物(EM)可以被如下制备：例如，使用化合物(D)，在有机溶剂(例如，四氢呋喃(THF)，乙醚，叔丁基甲基醚(t-BuOMe)，二氧六环，六甲基磷酸酰胺(HMPA)，乙腈，甲苯，乙苯，二甘醇二甲醚(diglyme)，庚烷，己烷，环己烷，或适当混合上述有机溶剂而得的溶剂)中，在碱(例如，二异丙基氨基锂(LDA)，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiN(TMS)2)，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaN(TMS)2)，双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KN(TMS)2)，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，或通过适当混合上述的碱所获得的碱)的存在下，在无机盐(例如，氯化锂，溴化锂，氯化锌，或二乙酸钯(Pa(OAc)2)，或通过适当混合上述无机盐而得到的无机盐)的存在下或不存在下，在活化试剂(例如，三氟甲磺酸酐((CF3SO2)2O)，氯磷酸二乙酯((EtO)2P(O)Cl)的，三氯硅烷(TMSCl)，磷酰氯(P(O)Cl3)或双吗啉代磷酰氯(BMPC)：
或适当混合上述活化试剂而获得的试剂)的存在下，添加1-氨基丙-2-醇，在约-80℃至50℃的温度反应。
在反应方案2中，由化合物(D)制备化合物(EM)的反应的后处理方法可以定位为本发明的特征之一。后处理方法优选在从弱酸性至弱碱性的范围附近(从约pH3.5至约pH10.5)的水溶性溶液中进行。更优选在从弱酸性至弱碱性的范围附近(从约pH4.5至约pH9.0)的水溶性的溶液，特别优选从弱酸性至中性范围附近(约pH5.5至约pH8.0)的水溶性的溶液。这样的后处理方法可大致分为两种方法：即，一种包括通过含铵离子的溶液猝灭的工序的方法，和一种包括通过不包括铵离子溶液猝灭的工序的方法。
包括通过含铵离子溶液猝灭的工序的方法可以向通过上述方法进行由化合物(D)制备化合物(EM)的反应的反应容器中，添加氯化铵水溶液，以猝灭，然后对通过分液操作得到的有机层进行充分的水洗涤。也可以向氯化铵水溶液中，添加进行由化合物(D)制备化合物(EM)的反应所得到的反应溶液，以猝灭，然后进行充分的水洗涤。
如本文所用的“充分的水洗涤”具体意味着，继续水洗涤直到有机层中的铵离子的残留含量达到相对于化合物(EM)的至少约170ppm以下，优选约111ppm以下，更优选约91ppm以下，还更优选约72ppm以下，还更优选约53ppm以下，特别优选为约33ppm以下；或者，持续水洗涤直到有机层中的铵离子的摩尔比达到相对于化合物(EM)的氧化反应中使用的氧化催化剂的至少约145％以下，优选约94％以下，更优选约78％以下，更优选约61％以下，还更优选为45％以下，特别优选为约28％以下；或持续水洗涤，直到满足上述两种条件。
包括通过不含铵离子的溶液猝灭的工序的方法可以，向进行由化合物(D)制备化合物(EM)的反应的反应容器中添加，磷酸二氢钠水溶液，磷酸一氢钠水溶液，磷酸缓冲液，磷酸钾缓冲液，磷酸缓冲食盐水，乙酸缓冲液(乙酸+乙酸钠)，柠檬酸缓冲液(柠檬酸+柠檬酸钠)，柠檬酸-磷酸缓冲液，硼酸缓冲液，或酒石酸缓冲液，而淬灭，然后对分液操作得到的有机层进行水洗。也可以，向磷酸二氢钠的水溶液，磷酸一氢钠的水溶液，磷酸缓冲液，磷酸钾缓冲液，磷酸缓冲食盐水，乙酸缓冲液(乙酸+乙酸钠)，柠檬酸缓冲液(柠檬酸+柠檬酸钠)，柠檬酸-磷酸缓冲液，硼酸缓冲液，或酒石酸缓冲液中，加入进行由化合物(D)制备化合物(EM)的反应而获得的反应溶液而淬灭，然后如前所述对上述有机层进行水洗涤。当上述氯化铵的水溶液被用来进行水洗时，对于此操作中水洗涤没有特别的限制，仅一次水洗涤就足够了。在通过不含铵离子的溶液猝灭这样的工序中使用的溶液优选是磷酸二氢钠水溶液，磷酸一氢钠的水溶液，和/或磷酸缓冲液，更优选磷酸二氢钠的水溶液和/或磷酸缓冲液，特别优选磷酸缓冲液。
通过如此进行后处理，从而在随后的氧化反应的反应体系中产生含铵离子尽可能少的环境，从而可以重现性好地，以显著高的转化率(反应效率)，进行由化合物(EM)合成化合物(FK)的氧化反应。
在本发明中，从通过上述的后处理方法得到的未纯化的化合物(EM)，如上所述，甚至可以不用进行纯化例如蒸馏，硅胶色谱法或重结晶，就可以以良好的再现性、以显著高的转化率(反应效率)进行氧化反应，从而生成化合物(FK)。
在本发明中，即使将上述反应方案2中的通过使用1-氨基丙-2-醇得到的化合物(E)替换为，通过使用(R)-1-氨基丙-2-醇获得的化合物(EM)或通过使用(S)-1氨基丙-2-醇而获得的化合物(E')，也可以进行与反应方案2同样的方法。
[使用作为医药品]
在本发明中化合物(FK)是一种具有镇静和麻醉作用的化合物(P)的重要合成中间体。所述化合物(P)作为镇静剂或麻醉剂是有用的。
本申请要求享有2013年3月4日提交的日本专利申请第2013-041492号的优先权，将该日本专利申请全部内容在此引入作为参考。
在本说明书中，本文引用明确地引用的全部专利文献，非专利文献，以及参考文献中的所有内容全部被引入本说明书作为本说明书的一部分。
实施例
本发明将在下文通过实施例进行描述，但本发明不限于实施例。
在通过色谱法分离或TLC所示括号内的溶剂表示使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。
在核磁共振的描述中所示括号内的溶剂是在测定中使用的溶剂。
本文中使用的化合物名称，使用一般根据IUPAC规则而命名的计算机程序，使用ACD/名称(登录商标)，或根据IUPAC命名法而命名。
实施例1：从3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(D))向3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3基]丙酸甲酯(化合物(EM))的反应
向化合物(D)(1.0毫摩尔)在1.0毫升四氢呋喃的溶液中加入双吗啉代磷酰氯(BMPC)(1.2毫摩尔)。在0℃以下将二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(1.8M，1.0毫摩尔，0.56毫升)滴加到反应混合物中。在0℃，将1-氨基丙-2-醇(1.3毫摩尔)在0.4毫升四氢呋喃中的溶液滴加到反应混合物中。将所得反应混合物在0℃搅拌过夜。
实施例2：在合成化合物(EM)时的后处理方法
实施例2-1：用氯化铵水溶液的后处理方法
向实施例1的反应混合物中加入约16毫升的叔-丁基甲基醚和10毫升的氯化铵水溶液(浓度：25％)，进行分液。由此获得的有机层，用约10毫升的氯化铵水溶液洗涤，然后用水洗涤，从而将在有机层中含有的铵离子含量减小至相对于化合物(EM)的重量比为170ppm以下。由此获得的有机层减压浓缩至约1.0毫升。将甲苯加入到有机层中，随后在减压下浓缩至约1.0毫升。如此获得的甲苯溶液冷却至0℃。将固体析出物通过过滤收集，然后干燥，获得化合物(EM)具有下述物理性质。铵离子含量的测定方法将在后面叙述。
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.70-8.60(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.15-7.10(m,1H),5.71-5.65(m,1H),5.20-4.70(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.33-3.14(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.66-2.35(m,3H),1.20-1.18(m,3H)。
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小(粒径)：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流速：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
在上述条件下的保留时间为12.3分钟和12.8分钟。
实施例2-2：用磷酸二氢钠和/或磷酸缓冲液的后处理方法
向实施例1的反应混合物中加入约16毫升的叔-丁基甲基醚和16毫升的磷酸二氢钠(浓度：20％)的水溶液，进行分液。由此获得的有机层用约10mL的磷酸缓冲液洗涤，然后用水(约5毫升)洗涤两次。由此获得的有机层减压浓缩至约1.0毫升。将甲苯加入到有机层中，将所得混合物减压浓缩至约1.0毫升。如此获得的甲苯溶液冷却至0℃。将析出的固体通过过滤收集，然后干燥，获得具有下述物理性质的化合物(EM)。
TLC：Rf0.35(乙酸乙酯)
1H-NMR(CDCl3):δ8.70-8.60(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.15-7.10(m,1H),5.71-5.65(m,1H),5.20-4.70(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.71(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.33-3.14(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.66-2.35(m,3H),1.20-1.18(m,3H)。
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流量：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
在上述条件下的保留时间为12.3分钟和12.8分钟。
实施例3：从3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮杂-3基]丙酸甲酯(化合物(EM))向3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯(化合物(FK))的制备
例3-1：使用AZADO作为氧化催化剂的氧化反应
向在3.4毫升乙酸甲酯和5.7毫升甲苯的混合溶剂中的实施例1和实施例2中得到的未纯化的化合物(EM)(1.0毫摩尔)中，加入0.46毫克AZADO(0.003毫摩尔)，1.9毫升的碳酸氢钠水溶液(7.7重量％)，和6.0毫克溴化钾(0.05毫摩尔)。在0℃，将640毫克的次(亚)氯酸钠的水溶液(14重量％；1.2毫摩尔)加入到反应混合物中。将所得的混合物在0℃搅拌1小时，然后通过HPLC发现转化率和确认原料消失。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，进行分液。由此获得的有机层用氯化铵水溶液洗涤。将所得的有机层在减压下浓缩。向这样得到的残余物中加入甲苯和甲醇，然后共沸，得到具有下述物理性质的化合物(FK)。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯)；
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流量：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
在上述条件下的保留时间为16.9分钟。
例3-2：使用AZADOH作为氧化催化剂的氧化反应
使用0.46毫克AZADOH(0.003毫摩尔)代替AZADO，通过与实施例3-1相同的操作，获得具有以下物理特性值的化合物(FK)。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯)；
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流量：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
在上述条件下的保留时间为16.9分钟。
实施例4：3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯(“化合物(E)”)的合成
通过与实施例1和实施例2同样的操作除了使用(R)-1-氨基丙-2-醇而不是1-氨基丙-2-醇，获得具有以下物理特性值的化合物(E)。
TLC:Rf0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3):δ8.66(ddd,J＝4.9,1.7,0.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),5.69(t,J＝5.4Hz,1H),5.17(s,1H),4.06-3.93(m,1H),3.71(s,3H),3.48-3.38(m,1H),3.33(dd,J＝10.0,4.0Hz,1H),3.26(ddd,J＝14.2,6.4,2.0Hz,1H),2.85-2.73(m,1H),2.66-2.35(m,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H)。
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流量：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
在上述条件下的保留时间是12.8分钟。
实施例5：由化合物(E)制备化合物(FK)
使用实施例4制备的化合物(E)，通过进行与实施例3(实施例3-1或实施例3-2)相同的操作，得到具有以下物理特性值的化合物(FK)。
TLC：Rf0.45(乙酸乙酯)；
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流量：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
在上述条件下的保留时间为16.9分钟。
实施例6：由化合物(P)制备化合物(FK)
向实施例3中制备化合物(FK)中，加入32毫克的苯磺酸和0.46毫升甲醇。将所得的混合物在50℃搅拌5小时。过滤反应混合物后，加入110毫克苯磺酸和0.2毫升甲醇，得到化合物(P)。
TLC：Rf0.42(正-己烷/乙酸乙酯＝20/80)
1H-NMR(CDCl3):δ16.0(brs,1H),8.59(d,J＝4.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.90(m,2H),7.88-7.84(m,1H),7.84(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.39-7.35(m,3H),4.41(dd,J＝9.9,3.9Hz,1H),3.61(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.83-2.68(m,3H),2.42(s,3H)。
HPLC条件
柱：CadenzaCD-18(长：15厘米，内径：4.6毫米，颗粒尺寸：3μm，Imtakt)
柱温度：40℃
流动相：A液：10mM的磷酸二氢钾水溶液，B液：甲醇
A液/B液＝50/50(0分钟)到30/70(50分钟)
流量：1.0毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：10μL
分析时间：50分钟
在上述条件下的保留时间为20.7分钟。
接着，分别对铵离子含量测量和转化率计算方法进行说明。
试验方法1：铵离子含量测定
通过下述的a分析方法对各个标准的溶液i至iv进行分析，和制成校正曲线。对样品溶液进行分析，分别根据校正曲线对化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E')的铵离子含量进行了测定。标准溶液的制备方法b和样品溶液的制备方法c如下所述。
a)离子色谱分析条件
柱：TSK-GELIC-阳离子(50×4.6毫米内径)
洗脱液：2毫摩尔/升的硝酸
注射量：100μL
流量：1.2毫升/分钟
烤箱：30℃
极性：-
回应：1.0秒
b)标准溶液的制备
称量100毫克氯化铵，纯净水加入其中，使总体积达到100毫升(标准溶液ⅰ)。称量1毫升所得标准溶液i，将甲醇和水的混合溶液加入其中，使总体积达到100毫升(标准溶液ii)。称量10毫升所得标准溶ii，将甲醇和水的混合溶液加入其中，使总体积为100毫升(标准溶液iii)。称量10毫升所得标准溶液iii，将甲醇和水的混合溶液加入其中，使总体积为100毫升(标准溶液ⅳ)。
c)制备样品溶液
称量20毫克化合物(EM)，化合物(E)和化合物(E')，将甲醇和水的混合溶液加入其中，使总体积达到20毫升，所得溶液用作样品溶液。
试验方法2：转化率计算方法
[公式1]
A表示使用下述方法中HPLC的各化合物的峰面积；
AFK表示化合物(FK)的峰面积；
AEM表示化合物(EM)的峰面积；
AE表示化合物(E)的峰面积；和
AE’表示化合物(E’)的峰面积。
HPLC条件
柱：YMC-PacKODS-AQ(长25厘米，内径4.6毫米，颗粒大小：3μm，YMC)
柱温度：25℃
流动相：10mM的磷酸二氢钾水溶液/乙腈＝55/45
流量：0.7毫升/分钟
检测器：UV230纳米
注射量：5μL
分析时间：40分钟
实施例7：转化率(反应效率)再现性研究
例如，使用化合物(E)，通过下面的实验已经揭示，通过从未纯化的化合物(EM)，化合物(E)，或化合物(E')制备化合物(FK)的反应，反应率(反应效率)没有实现再现性的原因。
原因调查试验1：添加预期为化合物(E)的混入物的实验
原因调查试验1-1：加入氯化铵
将氯化铵(2.0毫克，0.038毫摩尔，相对于化合物(E)的重量比为2000ppm)加至在7.5毫升的乙酸甲酯，12.5毫升甲苯和0.1毫升水的混合溶剂中的化合物(E)(1.0g，2.2mmol(毫摩尔))。在0℃，13毫克溴化钾(0.11毫摩尔)，碳酸氢钠水溶液(4毫升，7.7重量％)，和0.99毫克的AZADO(0.0065毫摩尔)加入到反应混合物中。在0℃，1.6克的次(亚)氯酸钠水溶液(2.6毫摩尔，12.3重量％)加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌一小时后，由上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验1-2：添加(R)-1-氨基丙-2-醇
进行与原因调查试验1-1相同的的操作、除了使用相同重量的(R)-1-氨基丙-2-醇(2.0毫克)替换氯化铵(2.0毫克)，和使用上述的试验方法2测定转化率。
原因调查试验1-3：无添加
进行与原因调查试验1-1相同的操作、但是不添加氯化铵，不加入氯化铵(2.0毫克)，和使用上述的试验方法2测定转化率。
所述试验结果如下表1中所示。由表1可发现，在没有加入氯化铵(原因调查试验1-3)和在添加(R)-1-氨基丙-2-醇溶液(原因调查试验1-2)的情况下，氧化反应进行时没有问题，转化率高达99.9％，反应效率是良好的。另一方面，当加入氯化铵(原因调查试验1-1)时，氧化反应的转化率为78.5％且反应效率不太令人满意。
[表1]
表1
原因调查1 添加或不添加混入物 氧化反应的转化率
1-1 添加氯化铵 78.5％
1-2 添加(R)-1-氨基丙-2-醇 99.9％
1-3 没有添加 99.9％
原因调查试验2：将氯化铵添加入化合物(E)的试验
原因调查试验2-1：添加氯化铵
将氯化铵(2.0毫克，0.038毫摩尔)添加至在7.5毫升乙酸甲酯，12.5毫升甲苯和0.1毫升水的混合溶剂中的化合物(E)(1.0克，2.2毫摩尔)。在0℃，将13毫克溴化钾(0.11毫摩尔)，碳酸氢钠(4毫升，7.7重量％)的水溶液，和0.99毫克的AZADO(0.0065毫摩尔)加入到反应混合物中。在0℃，将1.6克的次(亚)氯酸钠水溶液(2.6毫摩尔，12.3重量％)加入到反应混合物中。将反应混合物搅拌一小时后，使用上述的试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-2：添加溴化铵
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用相同摩尔量溴化铵(3.7毫克，0.038毫摩尔)代替氯化铵(0.038毫摩尔)，和通过上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-3：添加乙酸铵
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用相同摩尔量乙酸铵(2.9毫克，0.038毫摩尔)代替氯化铵(0.038毫摩尔)，和通过上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-4：添加碳酸铵
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用摩尔量碳酸铵的(3.6毫克，0.038毫摩尔)替换氯化铵(0.038毫摩尔)，和通过上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-5：添加氨水溶液
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用相同摩尔量28重量％氨水溶液(2.3毫升，0.038毫摩尔)代替氯化铵(0.038毫摩尔)的，和通过上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-6：添加氯化钠
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用相同摩尔量的氯化钠(2.2毫克，0.038毫摩尔)代替氯化铵(0.038毫摩尔)，和通过上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-7：添加盐酸
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用6mol/L盐酸(0.0063毫升，0.038毫摩尔)替代氯化铵(0.038毫摩尔)，和通过上述试验方法2测定转化率。
原因调查试验2-8：添加四丁基溴化铵
进行与上述原因调查试验2-1相同的操作、除了使用相同摩尔量四丁基溴化铵(12.1毫克，0.038毫摩尔)代替氯化铵(0.038毫摩尔)，和通过上述试验方法2测定转化率。
所述试验结果如下表2中所示。从表2已经发现，在原因调查试验2-6和2-7的情况下，氧化反应进行时没有问题，转化率为作为高达约99％以上，并且反应效率良好，表明氯化铵的氯化物离子不是阻碍氧化反应的原因物质。另一方面，在原因调查试验2-2,2-3，2-4和2-5的情况下表明，氧化反应的转化率为约30～60％，反应效率差得多，氯化铵的铵离子被推定为阻碍氧化反应的原因物质。另外，通过原因调查试验2-8明确的是，通过与铵离子同是阳离子的四丁基铵离子，氧化反应的进行而不会出现问题。因此，阻碍氧化反应效率良好进行的原因物质被强烈推定为铵离子。
[表2]
表2
原因调查试验2 添加氯化铵类似物 氧化反应的转化率
2-1 氯化铵 78.5％
2-2 溴化铵 37.3％
2-3 乙酸铵 29.9％
2-4 碳酸铵 59.8％
2-5 氨水溶液 55.8％
2-6 氯化钠 99.9％
2-7 盐酸 98.9％
2-8 四丁基溴化铵 98.2％
基于原因调查试验1和2的上述结果，进行试验3，其涉及铵离子含量和从化合物(E)向化合物(FK)的转化率之间的相关性。
试验3：铵离子含量和转化率之间的相关性的试验
使用通过上述的试验方法1测定铵含量的通过各种批次的化合物(E)，进行与实施例3相同的操作，制备化合物(FK)，使用试验方法2计算这种情况下的转化率，确认铵离子含量和转化率之间的相关性。每批次的铵离子含量和转化率如下面表3所示。此外，例如，下述试验3-1的20ppm的铵离子含量意味着相对于1克化合物(E)铵离子含量是20μg。
[表3]
表3
由上述结果已发现，当具有约200ppm以上的铵离子含量的化合物(E)被用作氧化反应的原料时，氧化反应的转化率不一致，并且氧化反应不稳定。另一方面，还已发现，当具有约170ppm以下的铵离子含量的化合物(E)被用作氧化反应的原料时，氧化反应的转化率是98％以上，和氧化反应是稳定的，再现性良好。
图1是示出这些结果的曲线图。
图2示出所述图1的结果的近似曲线(线性近似)。此外，确认铵离子含量和从化合物(E)合成化合物(FK)的转化率之间存在负关系，但是，因为有各种各样的获得近似曲线的方式，优选的是，将在该图中所示的近似曲线(线性近似)仅仅作为一个例子进行理解。以下是图中的近似曲线的方程式：[转化率(％)＝-0.0258×(NH4 +含量(ppm)+100.87)]。
工业实用性
根据本发明，可从选自化合物(EM)，化合物(E)，和化合物(E')的化合物(即使是未纯化的化合物)，以良好的再现性，以显著高的转化率和/或氧化催化剂效率，制备化合物(FK)。此外，所述化合物(FK)是一种合成化合物(P)的重要中间体，所述化合物(P)具有镇静和麻醉作用。因此，因为本发明的制备方法可以以良好的再现性、不进行特定的纯化工序、而稳定地提供化合物(FK)，所以从医药品原料药化合物(P)工业生产性的观点来看，发明的制备方法是非常有用的制备方法。

Claims (16)

1.一种制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的方法，其中通过至少一种氧化催化剂，使选自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组的化合物进行氧化反应，所述至少一种氧化催化剂选自由以下组成的组：
下述通式(I-1)，通式(I-2)或通式(I-3)表示的化合物：
[化1]
(式中，R1，R2和R5分别独立地表示氢原子，卤素，羟基，C1-3的烷基，或C1-3的烷氧基，R3表示氢原子或卤素，和
[化2]
表示
[化3]NO·，N-OH，或N+＝O)，
2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐和它们的溶剂化物，
所述方法特征是，前述氧化反应是在满足以下条件(a)至(c)中至少一项的反应系统中进行的：
(a)不存在铵离子，
(b)相对于选自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组的、作为要进行前述氧化反应的化合物的化合物，存在重量比170ppm以下的铵离子，和
(c)相对于氧化催化剂存在摩尔比145％以下的铵离子。
2.权利要求1记载的制备方法，其中从由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组中选出的化合物是未纯化的化合物。
3.权利要求1或2记载的制备方法，其中所述氧化反应转化率是98％以上。
4.权利要求1至3任一项记载的制备方法，其中在3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯]和1-氨基丙-2-醇的加成反应后，通过洗涤得到3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯。
5.权利要求1至3任一项记载的制备方法，其中在3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯和(R)-1-氨基丙-2-醇的加成反应后，通过洗涤而得到3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯。
6.权利要求1至3任一项记载的制备方法，其中在3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯和(S)-1-氨基丙-2-醇的加成反应后，通过洗涤得到3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯。
7.权利要求4至6中任一项记载的制备方法，其中通过pH为约3.5至约10.5的水溶性溶液进行洗涤。
8.权利要求7记载的制备方法，其中所述水溶性溶液是氯化铵水溶液，磷酸一氢钠水溶液，磷酸二氢钠水溶液，和/或磷酸缓冲液。
9.权利要求1至8中任一项记载的制备方法，其中，所述氧化催化剂是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇。
10.一种制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的方法，其中使用氧化催化剂，使3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯进行氧化反应，所述氧化催化剂是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇，
其特征是，所述3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯是，在3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯和(R)-1-氨基丙-2-醇的加成反应后，经过用磷酸缓冲液洗涤的工序而得到的化合物。
11.权利要求10记载的制备方法，其中3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯是未纯化的化合物。
12.3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯，其是通过至少一种氧化催化剂，使选自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组的化合物进行氧化反应而制备的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯，所述至少一种氧化催化剂选自由以下组成的组：
通式(I-1)，通式(I-2)或通式(I-3)表示的化合物：
[化4]
(其中，所有符号具有如权利要求1记载的符号相同的含义)，
2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐和它们的溶剂化物，
前述氧化反应是在满足以下条件(a)至(c)中至少一项的反应系统中进行的：
(a)不存在铵离子，
(b)相对于选自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组的、作为要进行前述氧化反应的化合物的化合物，存在重量比170ppm以下的铵离子，和
(c)相对于氧化催化剂存在摩尔比145％以下的铵离子。
13.3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-α][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐，其特征是，通过下列工序(i)至(iii)制备：
(i)在3-[(S)-7-溴-2-氧代-5-吡啶-2-基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯和(R)-1-氨基丙-2-醇进行加成反应后，用磷酸缓冲液洗涤，制备3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯的工序；
(ii)使用氧化催化剂，使在工序(i)获得的3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯进行氧化反应，所述氧化催化剂是2-氮杂金刚烷-N-氧基(氧化物)或2-氮杂金刚烷-2-醇，制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯的工序；
(iii)使在工序(ii)得到的3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯与苯磺酸反应，制备3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1,2-α][1,4]苯并二氮-4-基]丙酸甲酯苯磺酸盐的工序。
14.一种反应组合物，其包含选自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组的化合物，氧化剂，氧化催化剂，和溶剂，
其中所述反应组合物不含有铵离子，或所述反应组合物中相对于所选择的、作为进行氧化反应的化合物的化合物，含有重量比170ppm以下的铵离子，或所述反应组合物中含有相对于氧化催化剂的摩尔比145％以下的铵离子，所述所选择的、作为进行氧化反应的化合物的化合物选自由3-[(S)-7-溴-2-(2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，3-[(S)-7-溴-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯，和3-[(S)-7-溴-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-苯并[e][1,4]二氮-3-基]丙酸甲酯组成的组。
15.权利要求14记载的反应组合物，用于制备3-[(S)-7-溴-2-(2-氧代-丙基氨基)-5-吡啶-2-基-3H-1,4-苯并二氮-3-基]丙酸甲酯。
16.权利要求14或15记载的反应组合物，其中氧化催化剂选自由以下组成的组：
下述通式(I-1)，通式(I-2)或通式(I-3)表示的化合物：
[化5]
(其中，所有符号具有与权利要求1记载的符号相同的含义)，
2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-醇，4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基(氧化物)，和2,2,6,6-四甲基-1,4-哌啶二醇，它们的盐和它们的溶剂化物。
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