[go: up one dir, main page]

WO2014136730A1 - 転化率に優れた酸化反応 - Google Patents

転化率に優れた酸化反応 Download PDF

Info

Publication number
WO2014136730A1
WO2014136730A1 PCT/JP2014/055329 JP2014055329W WO2014136730A1 WO 2014136730 A1 WO2014136730 A1 WO 2014136730A1 JP 2014055329 W JP2014055329 W JP 2014055329W WO 2014136730 A1 WO2014136730 A1 WO 2014136730A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
bromo
pyridin
propylamino
compound
methyl ester
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/055329
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
川上　裕二
辰史 村瀬
田中　大輔
英幸 吉山
辰逸 桑辺
Original Assignee
小野薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to EA201591542A priority Critical patent/EA032065B1/ru
Priority to US14/772,203 priority patent/US9656987B2/en
Priority to UAA201509014A priority patent/UA119138C2/uk
Priority to CA2902631A priority patent/CA2902631A1/en
Priority to CN201480019930.XA priority patent/CN105246881A/zh
Priority to AU2014227095A priority patent/AU2014227095A1/en
Priority to KR1020157025463A priority patent/KR20150120453A/ko
Priority to MX2015011431A priority patent/MX2015011431A/es
Priority to EP14759551.6A priority patent/EP2966069B1/en
Application filed by 小野薬品工業株式会社 filed Critical 小野薬品工業株式会社
Priority to BR112015021007A priority patent/BR112015021007A2/pt
Priority to HK16101062.3A priority patent/HK1212991A1/en
Priority to JP2015504301A priority patent/JPWO2014136730A1/ja
Priority to GEAP201413945A priority patent/GEP20186886B/en
Publication of WO2014136730A1 publication Critical patent/WO2014136730A1/ja
Priority to IL240890A priority patent/IL240890B/en
Priority to US15/488,361 priority patent/US9981941B2/en
Priority to US15/875,948 priority patent/US10414749B2/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/70—Oxidation reactions, e.g. epoxidation, (di)hydroxylation, dehydrogenation and analogues
    • B01J2231/76—Dehydrogenation
    • B01J2231/763—Dehydrogenation of -CH-XH (X= O, NH/N, S) to -C=X or -CX triple bond species

Definitions

  • each reaction for producing an active pharmaceutical ingredient must be a process suitable for industrial production, which proceeds with a high reaction yield, provides a compound with high reproducibility and high purity.
  • Impurities in each production process can be removed by a purification step, but the production method through this purification step is not necessarily a production method suitable for industrial production. That is, through the refining process, the work is generally complicated and the work efficiency is low. Furthermore, it is feared that the overall yield of the drug substance decreases as the purification process progresses. Therefore, in the manufacture of active pharmaceutical ingredients, the number of purification steps is reduced as much as possible, and as described above, the reaction yield proceeds, the compound with high reproducibility and high purity can be obtained, which is suitable for industrial production. Establishment of a method is desired.
  • the present inventors diligently studied the cause of the problem that the reproducibility (reaction efficiency) cannot be obtained in the oxidation reaction using AZADO. It was found that the mixed ammonium ions inhibited the oxidation reaction. And by further studying, it is possible to perform an oxidation reaction with excellent reproducibility and excellent conversion rate (reaction efficiency) by making the amount of ammonium ions present in the reaction system below a certain amount, In addition, the regulation of the amount of ammonium ions can be applied not only to AZADO but also to all oxidation reactions using AZADO analogs, or can be extended to all N-oxyl oxidation catalysts including TEMPO. As a result, the present invention was completed.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • C1-3 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, or isopropyl.
  • examples of the compound represented by the general formula (I-1) include AZADO (2-azatricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-2-yloxydanyl is another name): , 2-azaadamantane-N-oxoammonium cation (2-oxo-2-azoniatricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decane is another name) (hereinafter sometimes abbreviated as AZADO cation) is there.): , 2-Azaadamantan-2-ol (2-azatricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decan-2-ol is also called a different name) (hereinafter sometimes abbreviated as AZADOH): , 1-methyl-2-azaadamantane-N-oxyl ((1-methyl-2-azatricyclo [3.3.1.1 3,7 ] dec-2-yl) oxydanyl is also known as) (hereinafter Me) - May be abbreviated as AZADO.): ,
  • the “oxidation catalyst” refers to an N-oxyl oxidation catalyst.
  • N-oxyl oxidation catalyst for example, the above-mentioned AZADO analog, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl, 2,2 , 6,6-tetramethylpiperidin-1-ol, 4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-N-oxyl, 2,2,6,6-tetramethyl-1,4-pipe Lysine diol, salts thereof, solvates thereof, and the like, and these oxidation catalysts are reagents used in an oxidation reaction for synthesizing a ketone compound from an alcohol compound.
  • weight ratio means the ratio (ratio) of the weight of a certain substance to the weight of a reference substance.
  • the presence of ammonium ions having a weight ratio of 170 ppm or less with respect to the compound (EM) means “the presence of 170 ⁇ g or less of ammonium ions with respect to 1 g of the compound (EM)”.
  • molar ratio means the ratio (ratio) of the number of moles of a substance to the number of moles of a reference substance.
  • the presence of ammonium ions having a molar ratio of 145% or less with respect to the oxidation catalyst means “the presence of 1.45 mol or less of ammonium ions with respect to 1 mol of the oxidation catalyst”.
  • unpurified means to purify the compound (EM), the compound (E), or the compound (E ′) obtained by an organic reaction such as an addition reaction, that is, an impurity (for example, an organic substance (for example, an organic substance (for example, an organic compound (by-product) other than the target compound, an organic compound or an organic reagent as a starting material remaining in the reaction, an inorganic substance (for example, sodium chloride, ammonium chloride, sodium hydroxide, hydroxylated) Normal purification to remove inorganic ions (eg, cations such as sodium, potassium, lithium and ammonium ions, or anions such as chloride and bromide ions)) Means, for example, distillation under reduced pressure, silica gel or high-speed liquid using magnesium silicate By methods such as desaturation for the purpose of removing inorganic substances and inorganic ions, as well as purification of organic substances that are impurities, such as romatography, thin layer chromatography, ion
  • the “conversion rate” is the number of moles of the original substance (raw material) that indicates how much of the original substance (raw material) has changed to another substance when subjected to a chemical reaction. Is expressed as a percentage based on the above. For example, “Production method with a conversion rate of 98%. "Means” a manufacturing method in which a substance corresponding to 98% of the number of moles used in the raw material is changed to another substance ", in other words," of the substances used in the raw material , A production method in which a substance corresponding to 2% in terms of moles remains ”.
  • the “phosphate buffer solution” is a mixed solution having an arbitrary mixing ratio of an aqueous sodium dihydrogen phosphate solution and an aqueous sodium monohydrogen phosphate solution, and the pH of the solution is about 5.8 to 8.0. It is.
  • Salt eg ammonium chloride, ammonium bromide, ammonium acetate, ammonium carbonate, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.
  • inorganic ions eg ammonium ion, chloride ion, bromide ion, acetate ion, carbonate ion
  • Ions phosphate ions, sodium ions, etc.
  • R 1 is preferably hydrogen, fluorine, and methyl, more preferably hydrogen and methyl, and particularly preferably hydrogen.
  • R 3 is preferably hydrogen and fluorine, more preferably hydrogen.
  • R 5 is preferably hydrogen and methyl, more preferably hydrogen.
  • X is preferably nitrogen (N) and ammonium cation (N + ), more preferably nitrogen.
  • the R 4 preferably oxygen radical (O ⁇ ), a hydroxyl group (OH), and oxygen (O), in more preferred an oxygen radicals and hydroxyl, particularly preferably hydroxyl group.
  • the general formula (I-2) is preferably Nor-AZADO, Nor-AZADO ration, and Nor-AZADOH, and more preferably Nor-AZADO.
  • the general formula (I-3) is preferably ABNO, ABNO cation, and ABNOH, and more preferably ABNO.
  • the oxidation catalyst is preferably AZADO, AZADO cation, AZADOH, Me-AZADO, Me-AZADO cation, Me-AZADOH, 5-OH-1-Me-AZADO, 5-OH-1-Me-AZADO.
  • the weight ratio of ammonium ion to compound (EM), compound (E), or compound (E ′) is at least about 170 ppm, preferably about 111 ppm or less, more preferably about 91 ppm or less. Yes, preferably about 72 ppm or less, more preferably about 53 ppm or less, and particularly preferably about 33 ppm or less.
  • the molar ratio of ammonium ions to the oxidation catalyst is at least about 145% or less, preferably about 94% or less, more preferably about 78% or less, still more preferably about 61% or less, even more preferably. Is approximately 45% or less, particularly preferably approximately 28% or less.
  • the solution used for washing is a water-soluble solution, for example, ammonium chloride aqueous solution (approximately pH 4.5 to approximately pH 6.0), sodium monohydrogen phosphate aqueous solution (approximately pH 9.5), sodium dihydrogen phosphate aqueous solution. (Approximately pH 3.8 to approximately pH 4.5), phosphate buffer (approximately pH 5.8 to approximately pH 8.0), potassium phosphate buffer (approximately pH 10.0), phosphate buffered saline (approximately pH 7.4) ), Acetate buffer (acetic acid + sodium acetate; approx. PH 3.6 to approx. PH 5.6), citrate buffer (citric acid + sodium citrate; approx.
  • ammonium chloride aqueous solution approximately pH 4.5 to approximately pH 6.0
  • sodium monohydrogen phosphate aqueous solution approximately pH 9.5
  • sodium dihydrogen phosphate aqueous solution Approximately pH 3.8 to approximately pH 4.5
  • citric acid-phosphate Buffer approximately pH 2.6 to approximately pH 7.0
  • borate buffer approximately pH 8.0 to approximately pH 10.3
  • tartrate buffer approximately H2.9 ⁇ about pH4.2
  • the washing method is preferably an ammonium chloride aqueous solution, a sodium dihydrogen phosphate aqueous solution, a sodium monohydrogen phosphate aqueous solution, and a phosphate buffer (any of sodium dihydrogen phosphate aqueous solution and sodium monohydrogen phosphate aqueous solution) And a washing method with a sodium dihydrogen phosphate aqueous solution, a sodium monohydrogen phosphate aqueous solution, and a phosphate buffer, and more preferably dihydrogen phosphate.
  • a method of washing with an aqueous sodium solution and a phosphate buffer particularly preferably a method of washing with a phosphate buffer.
  • the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt is preferably water-soluble. Examples of the salt include acid addition salts.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, borate, tetrafluoroborate, perchlorate, antimonate , Inorganic acid salts such as hexafluorophosphate, or acetate, lactate, tartrate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoroacetate, benzenesulfonate , Organic acid salts such as toluene sulfonate, isethionate, glucuronate, or gluconate.
  • the acid addition salt is preferably an inorganic acid salt or acetate, and more preferably a hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, or borate. , Tetrafluoroborate, perchlorate, antimonate, hexafluorophosphate and acetate, particularly preferably hydrochloride, nitrate, tetrafluoroborate and acetate.
  • Compound (EM) is a known method, for example, the method shown in Reaction Scheme 2 below, a method equivalent thereto, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc , 1999) ”or the method described in International Publication No. 2000/069836.
  • EM compound
  • a pharmaceutically acceptable salt is used, for example, an acid addition salt or the like.
  • the acid addition salt for example, those described as acid addition salts in the above [Salt] section are used.
  • the compound (EM) and its salt used in Reaction Scheme 1 may be used as a solvate.
  • the solvate include a solvate with water or an alcohol solvent (for example, ethanol).
  • the oxidation reaction for producing the compound (FK) from the compound (EM) described in the reaction process formula 1 it is novel to use the unpurified compound (EM). Furthermore, the use of an AZADO analog is novel as an oxidation catalyst used in the oxidation reaction for producing the compound (FK) from the compound (EM).
  • the compound (FK) obtained by this reaction is obtained by using an organic solvent (for example, ethyl acetate, methyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, for example, by using an unpurified compound (EM).
  • an organic solvent for example, ethyl acetate, methyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, for example, by using an unpurified compound (EM).
  • an unpurified compound (EM) for example, an unpurified compound (EM) is used, and an organic solvent (for example, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, dichloroethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, acetone) , Acetic acid, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents) or a mixed solvent of these organic solvents and water, such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, 1,4-diazabicyclo [2.2.2]
  • an aqueous solution of these bases such as sodium bromide, potassium bromide, potassium chloride, copper chloride, Copper bromide, butylammonium bromide, butylammonium chloride, or their inorganic salts
  • the oxidation catalyst for example, AZADO analog (for example, AZADO, Me-AZADO, AZADOH, Nor-
  • the compound subjected to the oxidation reaction in the present invention is preferably compound (E) or compound (E ′), more preferably compound (E).
  • Compound (EM) can be produced, for example, by the method shown in Reaction Scheme 2 below.
  • the reaction for producing the compound (EM) from the compound (D) is a known method.
  • the compound (EM) obtained in this reaction especially if the compound is unpurified, but when subjected to the oxidation reaction in the next step (the above reaction step formula 1), a very high conversion rate ( The post-treatment method of the above reaction scheme 2 for producing the compound (FK) with the reaction efficiency) is not known at all.
  • Compound (EM) is obtained by using, for example, compound (D) and an organic solvent (for example, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, tert-butyl methyl ether (t-BuOMe), dioxane, hexamethylphosphoric triamide (HMPA) , Acetonitrile, toluene, ethylbenzene, diglyme, heptane, hexane, cyclohexane, or a solvent obtained by appropriately mixing these organic solvents), a base (eg, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiN (TMS) 2), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaN (TMS) 2), potassium bis (trimethylsilyl) amide (KN (TMS) 2), n-butyllithium, sec- butyllithium, t rt- butyl lithium, or the like base
  • the post-treatment method for producing the compound (EM) from the compound (D) is positioned as a feature of the present invention.
  • a post-treatment method is preferably carried out with a water-soluble solution in the vicinity of a weak acid to a weakly alkaline region (approximately pH 3.5 to approximately pH 10.5). More preferably, it is a water-soluble solution from a weak acid to a weakly alkaline region (approximately pH 4.5 to approximately pH 9.0), and particularly preferably from a weak acid to a neutral region (approximately pH 5.5 to approximately pH 8.0). It is an aqueous solution.
  • Such post-treatment methods can be broadly classified into two methods: a method including a step of quenching with a solution containing ammonium ions, and a method including a step of quenching with a solution not containing ammonium ions.
  • the method including the step of quenching with a solution containing ammonium ions is quenched by adding an aqueous ammonium chloride solution to the reaction vessel in which the reaction for producing compound (EM) from compound (D) is carried out by the above-described method,
  • the organic layer obtained by the liquid separation operation can be washed with sufficient water.
  • the reaction can be performed by adding a reaction solution in which the reaction for producing the compound (EM) from the compound (D) to the ammonium chloride aqueous solution is added, followed by sufficient washing with water.
  • “sufficient washing” specifically means that the residual content of ammonium ions in the organic layer is at least about 170 ppm, preferably about 111 ppm or less, and more preferably about the compound (EM). 91 ppm or less, preferably about 72 ppm or less, more preferably about 53 ppm or less, particularly preferably about 33 ppm or less, or the molar ratio of ammonium ions in the organic layer is the oxidation reaction of the compound (EM) Is at least about 145% or less, preferably about 94% or less, more preferably about 78% or less, still more preferably about 61% or less, and even more preferably about 145% or less. 45% or less, particularly preferably about 28% or less Washing with water until the, or to water until to satisfy both of them.
  • the method including the process of quenching with the solution which does not contain ammonium ion is a reaction vessel in which the reaction for producing the compound (EM) from the compound (D) is carried out, and a sodium dihydrogen phosphate aqueous solution, sodium monohydrogen phosphate.
  • Aqueous solution, phosphate buffer, potassium phosphate buffer, phosphate buffered saline, acetate buffer (acetic acid + sodium acetate), citrate buffer (citric acid + sodium citrate), citrate-phosphate buffer It can be performed by adding a borate buffer solution or a tartrate buffer solution to quench, and then washing the organic layer obtained by the liquid separation operation with water.
  • sodium dihydrogen phosphate aqueous solution sodium monohydrogen phosphate aqueous solution, phosphate buffer, potassium phosphate buffer, phosphate buffered saline, acetate buffer (acetate + sodium acetate), citrate buffer (citric acid) + Sodium citrate), citrate-phosphate buffer solution, borate buffer solution, or tartaric acid buffer solution, quenched by adding the reaction solution in which the reaction for producing compound (EM) from compound (D) was performed, Thereafter, the organic layer can be washed with water as described above.
  • the water washing in this operation is not particularly limited as in the case of using the above ammonium chloride aqueous solution, and only one water washing is sufficient.
  • the solution used in the step of quenching with a solution not containing ammonium ions is preferably a sodium dihydrogen phosphate aqueous solution, a sodium monohydrogen phosphate aqueous solution, and / or a phosphate buffer.
  • a sodium dihydrogen phosphate aqueous solution and / or a phosphate buffer is more preferable, and a phosphate buffer is particularly preferable.
  • the oxidation reaction of the compound (FK) from the compound (EM) is highly reproducible and very high.
  • the conversion can be performed at the conversion rate (reaction efficiency).
  • the unpurified compound (EM) obtained by the post-treatment method is highly reproducible and extremely high without purification such as distillation, silica gel chromatography, or recrystallization.
  • the oxidation reaction proceeds at the conversion rate (reaction efficiency), and the compound (FK) can be generated.
  • the compound (FK) in the present invention is an important synthetic intermediate of the compound (P) having a sedative action and an anesthetic action.
  • This compound (P) is useful as a sedative or anesthetic.
  • the location of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in parentheses shown in the NMR part indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound names used in this specification generally use computer programs for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark), or names according to IUPAC nomenclature. .
  • Example 1 3-[(S) -7-Bromo-2-oxo-5-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl] propionic acid methyl ester ( Compound (D)) to 3-[(S) -7-bromo-2- (2-hydroxy-propylamino) -5-pyridin-2-yl-3H-benzo [e] [1,4] diazepine-3 Reaction to -yl] propionic acid methyl ester (compound (EM))
  • Bismorpholino phosphoryl chloride (BMPC) (1.2 mmol) was added to compound (D) (1.0 mmol) in 1.0 mL of tetrahydrofuran.
  • a solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (1.8 M, 1.0 mmol, 0.56 mL) was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C. or lower.
  • a solution of 1-aminopropan-2-ol (1.3 mmol) in 0.4 mL of tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. overnight.
  • Example 2 Post-treatment method during synthesis of compound (EM)
  • Example 2-1 Post-treatment method with aqueous ammonium chloride solution Approximately 16 mL of t-butyl methyl ether and about 10 mL of aqueous ammonium chloride solution (25% concentration) were added to the reaction mixture of Example 1 and separated. The obtained organic layer was washed with about 10 mL of ammonium chloride aqueous solution, and then washed with water so that the ammonium ion content contained in this organic layer was 170 ppm or less with respect to the compound (EM). It was. The resulting organic layer was concentrated to approximately 1.0 mL under reduced pressure.
  • Toluene was added to the organic layer and concentrated under reduced pressure to approximately 1.0 mL. The resulting toluene solution was cooled to 0 ° C. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain a compound (EM) having the following physical property values. The procedure for measuring the ammonium ion content will be described later.
  • Example 2-2 Post-treatment method with sodium dihydrogen phosphate and / or phosphate buffer Approximately 16 mL of t-butyl methyl ether and approximately 16 mL of aqueous sodium dihydrogen phosphate (20% (Concentration) was added to separate the layers. The resulting organic layer was washed with approximately 10 mL of phosphate buffer and two water washes (approximately 5 mL). The resulting organic layer was concentrated to approximately 1.0 mL under reduced pressure. Toluene was added to the organic layer and concentrated under reduced pressure to approximately 1.0 mL. The resulting toluene solution was cooled to 0 ° C.
  • TLC Rf 0.45 (ethyl acetate); HPLC conditions
  • Mobile phase: 10 mM aqueous potassium dihydrogen phosphate / acetonitrile 55/45
  • Injection volume 5 ⁇ L
  • Analysis time 40 minutes The retention time is 16.9 minutes under the above conditions.
  • Example 4 3-[(S) -7-Bromo-2-((R) -2-hydroxy-propylamino) -5-pyridin-2-yl-3H-benzo [e] [1,4] diazepine Synthesis of -3-yl] propionic acid methyl ester (compound (E))
  • Example 1 and Examples were obtained using (R) -1-aminopropan-2-ol instead of 1-aminopropan-2-ol. By performing the same operation as 2, compound (E) having the following physical property values was obtained.
  • Test Method 1 Measurement of Ammonium Ion Content
  • EM compound
  • E compound
  • E compound
  • E compound
  • E ′ compound
  • the standard solution preparation method b and the sample solution preparation method c are as follows.
  • a EM is the peak area value of the compound (EM).
  • a E is a peak area value of the compound (E).
  • a E ′ is a peak area value of the compound (E ′).
  • Example 7 Study on reproducibility of conversion rate (reaction efficiency) In a reaction for producing compound (FK) from unpurified compound (EM), compound (E), or compound (E ′), conversion rate (reaction efficiency) The reason why the reproducibility was not obtained in the above was clarified by the following test using, for example, the compound (E).
  • Cause investigation test 1-3 Instead of additive-free ammonium chloride (2.0 mg), the same procedure as in cause investigation test 1-1 was carried out without adding ammonium chloride, and the conversion rate was determined according to test method 2 above. It was confirmed. These test results are shown in Table 1 below. According to Table 1, in the case of no addition (cause investigation test 1-3) and (R) -1-aminopropan-2-ol addition (cause investigation test 1-2), the oxidation reaction proceeds without problems and conversion The rate was very high at 99.9%, indicating that the reaction efficiency was good. On the other hand, in the case of adding ammonium chloride (cause investigation test 1-1), the conversion rate of the oxidation reaction was 78.5%, and the reaction efficiency was not very satisfactory.
  • Cause Investigation Test 2-4 Addition of Ammonium Carbonate Instead of ammonium chloride (0.038 mmol), the same molar dose of ammonium carbonate (3.6 mg, 0.038 mmol) was used, as in Cause Investigation Test 2-1. The operation was performed and the conversion rate was confirmed by Test Method 2 described above.
  • Table 2 shows that, in the case investigation tests 2-6 and 2-7, the oxidation reaction proceeded without any problem, the conversion was very high as about 99% or more, and the reaction efficiency was good. It was found that ions (chloride ions) were not causative substances for the oxidation reaction. On the other hand, in the case investigation tests 2-2, 2-3, 2-4, and 2-5, it was found that the conversion rate of the oxidation reaction was about 30 to 60%, and the reaction efficiency was not very good. It was speculated that the ammonium ion of ammonium chloride was the causative substance of the oxidation reaction.
  • Test 3 Test related to correlation between ammonium ion content and conversion rate
  • Compound (E) was measured in the same manner as in Example 3 using compound (E) of various lots whose ammonium content was measured by Test Method 1 above. FK) was produced, and the conversion rate at that time was calculated by Test Method 2 to confirm the correlation between the ammonium ion content and the conversion rate.
  • the ammonium ion content and the conversion rate between lots are as shown in Table 3 below.
  • the 20 ppm ammonium ion content in Test 3-1 below indicates that the ammonium ion content is 20 ⁇ g per 1 g of compound (E).
  • the compound selected from the group consisting of the compound (EM), the compound (E), and the compound (E ′) is highly reproducible, especially if it is an unpurified compound.
  • the compound (FK) can be produced with high conversion rate and / or oxidation catalyst efficiency.
  • This compound (FK) is an important synthetic intermediate of the compound (P) having a sedative action and an anesthetic action. Therefore, the production method of the present invention is extremely useful from the viewpoint of industrial productivity of compound (P), which is an active pharmaceutical ingredient since it can stably supply compound (FK) without any special purification step and with good reproducibility. It is a manufacturing method.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを酸化触媒により酸化して、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを再現性良く、高い転化率で製造する方法を、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルのアンモニウムイオン含量を規定することで提供する。

Description

転化率に優れた酸化反応
　本発明は、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を酸化反応に付して、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法に関する。
　詳しくは、未精製の、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を原料に用いて酸化反応を行った場合においても、再現性良く、高い転化率（反応効率）で３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを得ることができる、新規な製造方法に関する。
　医薬品原薬を製造する各反応の工程は、反応収率良く進行し、再現性良く、かつ高い純度の化合物が得られる、工業的生産に適した工程でなければならない。各製造プロセスにおける不純物は、精製工程により除去することができるが、この精製工程を経る製造方法は、必ずしも工業的生産に相応しい製造方法とはいえない。すなわち、精製工程を経ることで、作業が一般的に煩雑となり、作業効率が低いものとなる。さらに、精製工程を経れば経るほど、医薬品原薬の全収率が低下することが危惧される。よって、医薬品原薬の製造に際しては、精製工程を極力減らした上で、しかも上記のとおり反応収率良く進行し、再現性良く、かつ高い純度の化合物を得られる、工業的生産に適した製造方法の確立が望まれている。
　３－［（４Ｓ）－８－ブロモ－１－メチル－６－（２－ピリジニル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］プロピオン酸メチルエステル　ベンゼンスルホン酸塩は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物である。
　その製造方法を開示する特許文献１には、再結晶によって精製された３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを、デス・マーチン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ　ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）酸化またはＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル）酸化に付すことによって、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法が記載されている。
　ここで用いられるデス・マーチン酸化やＴＥＭＰＯ酸化は、２級アルコール化合物をケトン化合物に変換する方法としてよく知られたものである（非特許文献１～４参照）。しかし、デス・マーチン酸化は、穏和な条件下で２級アルコール化合物を酸化できるものの、試薬自体に潜在的な爆発性があることが周知のとおりであり、工業的生産レベルの製造に適しているとはいえない。また、ＴＥＭＰＯ酸化は、穏和な条件下で実施でき、工業的生産レベルの製造においても一般的に使用可能な酸化反応であるといわれているが、一方で、芳香環を有する化合物をＴＥＭＰＯ酸化に付すと、芳香環の塩素化という副反応が起こる問題点も指摘されていることから、ＴＥＭＰＯ酸化では目的とする化合物の収率低下が懸念される（非特許文献５参照）。
　このように、３－［（４Ｓ）－８－ブロモ－１－メチル－６－（２－ピリジニル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］プロピオン酸メチルエステル　ベンゼンスルホン酸塩の合成中間体である３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造するに際して、その原料化合物である３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを安全に、かつ効率良く酸化する、工業的生産に適した方法は知られていない。
国際公開第２０１１／０３２６９２号パンフレット
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１２８巻、８４１２－８４１３頁、２００６年 ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）、第１３３巻、６４９７－６５００頁、２０１１年 ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第５９巻、１５７０－１５７３頁、２０１１年 シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２０巻、３５４５－３５５５頁、２０１０年 ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６４巻、２５６４－２５６６頁、１９９９年
　本発明者らは、鎮静作用および麻酔作用を有する３－［（４Ｓ）－８－ブロモ－１－メチル－６－（２－ピリジニル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］プロピオン酸メチルエステル　ベンゼンスルホン酸塩（以下、化合物（Ｐ）と略記する場合がある。）の合成中間体である、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（ＦＫ）と略記する場合がある。）を安全かつ効率良く得るための、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（ＥＭ）と略記する場合がある。）の酸化方法について、各種の酸化触媒を使用して、安全性や反応効率を検討したところ、ＴＥＭＰＯと同じくＮ－オキシル酸化触媒に属するＡＺＡＤＯ（２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル）を用いることで良好な結果が得られる感触を得た。しかしながら、ＡＺＡＤＯによる酸化反応を複数回繰り返すうちに、この酸化方法には、同条件で反応を行っているにも関わらず、何らかの理由で転化率（反応効率）に再現性が得られないという問題があることが判明した。
　すなわち、本発明の課題は、ＡＺＡＤＯを用いた酸化反応で転化率（反応効率）に再現性が得られない理由を究明し、高い転化率（反応効率）で化合物（ＦＫ）を再現性良く製造しうる、安全で、かつ効率の良い、工業的生産にも適用可能な、化合物（ＥＭ）の酸化方法を確立することにある。
　本発明者らは、上記の課題を解決すべく、ＡＺＡＤＯを用いた酸化反応で転化率（反応効率）に再現性が得られない問題の原因について鋭意研究した結果、反応系中にごく僅かに混入するアンモニウムイオンが酸化反応を阻害していることを見出した。そして、さらに検討を進めることにより、反応系中に存在するアンモニウムイオンの量を一定量以下にすることで再現性良く転化率（反応効率）に優れた酸化反応を行うことが可能であること、ならびに、このアンモニウムイオン量の規定は、ＡＺＡＤＯのみならず、ＡＺＡＤＯ類縁体を用いた酸化反応全般にわたって適用可能であること、あるいはさらに、ＴＥＭＰＯなども含めたＮ－オキシル酸化触媒全般にも拡張可能であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
〔１〕　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（Ｅ）と略記する場合がある。）、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（Ｅ’）と略記する場合がある。）からなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１～３のアルキル基、またはＣ１～３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子またはハロゲンを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 を表す。）で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＦＫ））を製造する方法であって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
（ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
（ｂ）化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
（ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行うことを特徴とする、化合物（ＦＫ）の製造方法、
〔２〕　化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物が未精製の化合物である前記〔１〕記載の製造方法、
〔３〕　酸化反応の転化率が９８％以上である前記〔１〕または〔２〕記載の製造方法、
〔４〕　化合物（ＥＭ）が、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（以下、化合物（Ｄ）と略記する場合がある。）と１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１〕～〔３〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔５〕　化合物（Ｅ）が、化合物（Ｄ）と（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１〕～〔３〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔６〕　化合物（Ｅ’）が、化合物（Ｄ）と（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１〕～〔３〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔７〕　洗浄が、およそｐＨ３．５～およそｐＨ１０．５の水溶性の溶液により行われる前記〔４〕～〔６〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔８〕　水溶性の溶液が、塩化アンモニウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液である前記〔７〕に記載の製造方法、
〔９〕　酸化触媒が、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである前記〔１〕～〔８〕のうちいずれか一項に記載の製造方法、
〔１０〕　化合物（Ｅ）を２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである酸化触媒を用いて、酸化反応に付して化合物（ＦＫ）を製造する方法であって、
前記化合物（Ｅ）が、化合物（Ｄ）と（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、リン酸緩衝液を用いて洗浄される工程を経由して得られた化合物であることを特徴とする、化合物（ＦＫ）の製造方法、
〔１１〕　化合物（Ｅ）が未精製の化合物である前記〔１０〕記載の製造方法、
〔１２〕　化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して製造される化合物（ＦＫ）であって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
（ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
（ｂ）化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
（ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行われ製造される、化合物（ＦＫ）、
〔１３〕　化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物が未精製の化合物である前記〔１２〕記載の化合物（ＦＫ）、
〔１４〕　酸化反応の転化率が９８％以上である前記〔１２〕または〔１３〕記載の化合物（ＦＫ）、
〔１５〕　化合物（ＥＭ）が、化合物（Ｄ）と１－アミノプロパン－２－オールの付加反応との後、洗浄することにより得られる前記〔１２〕～〔１４〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１６〕　化合物（Ｅ）が、化合物（Ｄ）と（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１２〕～〔１４〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１７〕　化合物（Ｅ’）が、化合物（Ｄ）と（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる前記〔１２〕～〔１４〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１８〕　洗浄が、およそｐＨ３．５～およそｐＨ１０．５の水溶性の溶液により行われる前記〔１５〕～〔１７〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔１９〕　水溶性の溶液が、塩化アンモニウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液である前記〔１８〕に記載の化合物（ＦＫ）、
〔２０〕　酸化触媒が、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである前記〔１２〕～〔１９〕のうちいずれか一項に記載の化合物（ＦＫ）、
〔２１〕　以下の工程（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）　化合物（Ｄ）と（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとを付加反応に付した後、リン酸緩衝液で洗浄し、化合物（Ｅ）を製造する工程；
（ｉｉ）　工程（ｉ）で得られた化合物（Ｅ）を、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである酸化触媒を用いて酸化反応に付し、化合物（ＦＫ）を製造する工程；
（ｉｉｉ）　工程（ｉｉ）で得られた化合物（ＦＫ）と、ベンゼンスルホン酸とを反応させ、化合物（Ｐ）を製造する工程；
により製造されることを特徴とする、化合物（Ｐ）、
〔２２〕　化合物（Ｅ）が未精製の化合物である前記〔２１〕記載の化合物（Ｐ）、
〔２３〕　化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物、酸化剤、酸化触媒、ならびに溶媒を含有する反応組成物であって、アンモニウムイオンを含まないか、または化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下もしくは酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンを含む、反応組成物、
〔２４〕　化合物（ＦＫ）の製造のための前記〔２３〕記載の反応組成物、
〔２５〕　酸化触媒が、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される前記〔２３〕または前記〔２４〕記載の反応組成物などに関する。
　本発明によれば、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物から、とりわけそれが未精製の化合物であったとしても、極めて高い転化率および／または酸化触媒効率で、再現性良く化合物（ＦＫ）を製造することができる。すなわち、アンモニウムイオンの残留含量を規定した化合物（ＥＭ）を出発原料として、酸化触媒である、ＴＥＭＰＯおよび後記の２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（以下、ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）やその類縁体を用いて酸化反応に付すことで、化合物（ＦＫ）を再現性および効率良く製造することができる。また、この化合物（ＦＫ）は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物（Ｐ）の重要な合成中間体である。したがって、本発明の製造方法は、特段の精製工程を経ずとも、安全に、かつ再現性良く、化合物（ＦＫ）を安定供給できることから、医薬品原薬である化合物（Ｐ）の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法である。
本発明に係るアンモニウムイオン含量と、化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への転化率とをプロットした図である。 図１のグラフに近似曲線（線形近似）を付した図である。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明において、「３－［（４Ｓ）－８－ブロモ－１－メチル－６－（２－ピリジニル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］プロピオン酸メチルエステル　ベンゼンスルホン酸塩（化合物（Ｐ））」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＦＫ））」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示される構造を有する化合物であって、後記の化合物（Ｅ）および化合物（Ｅ’）の任意の割合の混合物である。
　本発明において、「３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｅ））」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｅ’））」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｄ））」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
　本発明において、「Ｃ１～３のアルキル基」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。
　本発明において、「Ｃ１～３のアルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、またはイソプロポキシである。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）で示される化合物には、例えば、ＡＺＡＤＯ（２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イルオキシダニルが別称となる。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 、
２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 、
２－アザアダマンタン－２－オール（２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 、
１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 、
１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（１－メチル－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 、
１－メチル－２－アザアダマンタン－２－オール（１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 、
５－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（５－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 、
５－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（５－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 、
５－ヒドロキシ－１－メチル－２－アザアダマンタン－２－オール（１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２，５－ジオールが別称となる。）（以下、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 、
５－メトキシ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（５－メトキシ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 、
５－メトキシ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（５－メトキシ－１－メチル－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 、
５－メトキシ－１－メチル－２－アザアダマンタン－２－オール（５－メトキシ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 、
５－フルオロ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（５－フルオロ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 、
５－フルオロ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（５－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 、
５－フルオロ－１－メチル－２－アザアダマンタン－２－オール（５－フルオロ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 、
１－フルオロ－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（１－フルオロ－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 、
１－フルオロ－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（１－フルオロ－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 、
１－フルオロ－２－アザアダマンタン－２－オール（１－フルオロ－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 、
５－フルオロ－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（５－フルオロ－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 、
５－フルオロ－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（５－フルオロ－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 、
５－フルオロ－２－アザアダマンタン－２－オール（５－フルオロ－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 、
５，７－ジフルオロ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（５，７－ジフルオロ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 、
５，７－ジフルオロ－１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（５，７－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 、
５，７－ジフルオロ－１－メチル－２－アザアダマンタン－２－オール（５，７－ジフルオロ－１－メチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 、
１，３－ジメチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル（（１，３－ジメチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ－２－イル）オキシダニルが別称となる。）（以下、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 、
１，３－ジメチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（１，３－ジメチル－２－オキソ－２－アゾニアトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンが別称となる。）（以下、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 、
または１，３－ジメチル－２－アザアダマンタン－２－オール（１，３－ジメチル－２－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン－２－オールが別称となる。）（以下、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 などが含まれる。
　本発明において、一般式（Ｉ－２）で示される化合物には、９－アザ－ノルアダマンタン－Ｎ－オキシル（オクタヒドロ－２，５－エピミノペンタレン－７－イルオキシダニルが別称となる。）（以下、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 、
９－アザ－ノルアダマンタン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（７－オキソオクタヒドロ－２，５－エピミノペンタレニウムが別称となる。）（以下、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 、
または９－アザ－ノルアダマンタン－９－オール（オクタヒドロ－２，５－エピミノペンタレン－７－オールが別称となる。）（以下、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 が含まれる。
　本発明において、一般式（Ｉ－３）で示される化合物には、９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナン－Ｎ－オキシル（９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－９－イルオキシダニルが別称となる。）（以下、ＡＢＮＯと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 、
９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナン－Ｎ－オキソアンモニウムカチオン（９－オキソ－９－アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナンが別称となる。）（以下、ＡＢＮＯ　ｃａｔｉｏｎと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 、
または９－アザビシクロ－［３．３．１］ノナン－９－オール（９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－オールが別称となる。）（以下、ＡＢＮＯＨと略記する場合がある。）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 が含まれる。
　本発明において、「２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール」は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 で示される構造を有する化合物である。
　本発明において、「ＡＺＡＤＯ類縁体」とは、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、および一般式（Ｉ－３）で示される化合物、それらの塩、ならびにそれらの溶媒和物である。
　本発明において、「酸化触媒」とは、Ｎ－オキシル酸化触媒のことであり、例えば、前記のＡＺＡＤＯ類縁体、ならびに、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物などであり、これらの酸化触媒は、アルコール化合物からケトン化合物を合成する酸化反応の際に使用される試薬である。
　本発明において、「重量比率」とは、ある物質の重量の、基準となる物質の重量に対する割合（比率）を意味する。例えば、『化合物（ＥＭ）に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する』とは、『化合物（ＥＭ）１ｇに対して１７０μｇ以下のアンモニウムイオンが存在する』ことを意味する。
　本発明において、「モル比率」とは、ある物質のモル数の、基準となる物質のモル数に対する割合（比率）を意味する。例えば、『酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する』とは、『酸化触媒１モルに対して１．４５モル以下のアンモニウムイオンが存在する』ことを意味する。
　本発明において、「未精製」とは、付加反応などの有機反応によって得られた化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）を精製するために、すなわち不純物（例えば、有機物（例えば、目的とする化合物以外の有機化合物（副生成物）、反応に使用し残存した出発原料である有機化合物や有機試薬など）、無機物（例えば、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、および無機イオン（例えば、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、およびアンモニウムイオンなどの陽イオン、または塩化物イオンおよび臭化物イオンなどの陰イオンなど））を除去するために、通常の精製手段、例えば、減圧下における蒸留、シリカゲルもしくはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂、カラムクロマトグラフィー、または再結晶など、不純物である有機物の精製だけでなく無機物や無機イオンの除去を目的とした脱塩処理などの方法により精製しないことを意味する。
　本発明において、「転化率」とは、ある物質を化学反応にかけたとき、元の物質（原料）のうちのどれだけが別の物質に変化したかを、元の物質（原料）のモル数を基準として百分率で表したものである。例えば、『転化率が９８％である製造方法。』とは、『原料に用いた物質のうち、モル数で９８％に相当する物質が別の物質に変化した製造方法』であることを意味し、言い換えれば、『原料に用いた物質のうち、モル数で２％に相当する物質が残存した製造方法』であることを意味する。
　本発明において、「リン酸緩衝液」とは、リン酸二水素ナトリウム水溶液およびリン酸一水素ナトリウム水溶液の任意の混合比の混合溶液であり、その溶液のｐＨはおよそ５．８～８．０である。
　本発明において、「酸化剤」とは、例えば、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）、亜臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ２）、次亜塩素酸カルシウム（Ｃａ（ＯＣｌ）２）、オキソン（登録商標）、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ＰｈＩ＝Ｏ）、ヨードベンゼンジアセタート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、オルト過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）、フェリシアン化カリウム（Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などである。
　本発明において、「３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物、酸化剤、酸化触媒、ならびに溶媒を含有する反応組成物」における「溶媒」、すなわち、酸化反応に使用される「溶媒」とは、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒などである。
　本発明において、「反応組成物」とは、化学反応の反応系中に存在する有機物および無機物の集合を意味する。酸化反応を例に挙げると、その酸化反応の反応組成物には、出発原料、反応試薬（例えば、酸化剤など）、反応触媒（例えば、酸化触媒など）、溶媒などに加えて、例えば、無機塩（例えば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、無機イオン（例えば、アンモニウムイオン、塩化物イオン、臭化物イオン、酢酸イオン、炭酸イオン、リン酸イオン、ナトリウムイオンなど）などが含まれていてもよい。
　本発明において、Ｒ１としては、好ましくは水素、フッ素、およびメチルであり、より好ましくは水素およびメチルであり、特に好ましくは水素である。
　本発明において、Ｒ２としては、好ましくは水素、フッ素、水酸基、およびメトキシであり、より好ましくは水素である。
　本発明において、Ｒ３としては、好ましくは水素およびフッ素であり、より好ましくは水素である。
　本発明において、Ｒ５としては、好ましくは水素およびメチルであり、より好ましくは水素である。
　本発明において、Ｘとしては、好ましくは窒素（Ｎ）およびアンモニウムカチオン（Ｎ＋）であり、より好ましくは窒素である。
　本発明において、Ｒ４としては、好ましくは酸素ラジカル（Ｏ・）、水酸基（ＯＨ）、および酸素（Ｏ）であり、より好ましくは酸素ラジカルおよび水酸基であり、特に好ましくは水酸基である。
　本発明において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 とは、単結合および二重結合であり、好ましくは単結合である。
　本発明において、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 としては、好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 である。
　本発明において、一般式（Ｉ－１）としては、好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯ、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯＨ、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯＨ、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯ、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、および１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯＨであり、より好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、およびＭｅ－ＡＺＡＤＯＨであり、なお好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、およびＡＺＡＤＯＨであり、さらに好ましくはＡＺＡＤＯおよびＡＺＡＤＯＨであり、特に好ましくはＡＺＡＤＯＨである。
　本発明において、一般式（Ｉ－２）として、好ましくはＮｏｒ－ＡＺＡＤＯ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、およびＮｏｒ－ＡＺＡＤＯＨであり、より好ましくはＮｏｒ－ＡＺＡＤＯである。
　本発明において、一般式（Ｉ－３）としては、好ましくはＡＢＮＯ、ＡＢＮＯ　ｃａｔｉｏｎ、およびＡＢＮＯＨであり、より好ましくはＡＢＮＯである。
　本発明において、酸化触媒としては、好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－ＯＨ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－ＭｅＯ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－Ｆ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯ、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、１－Ｆ－ＡＺＡＤＯＨ、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯＨ、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、５，７－ｄｉＦ－１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯ、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、１，３－ｄｉＭｅ－ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯＨ、ＡＢＮＯ、ＡＢＮＯ　ｃａｔｉｏｎ、およびＡＢＮＯＨであり、より好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ、およびＡＢＮＯであり、なお好ましくはＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯ　ｃａｔｉｏｎ、およびＡＺＡＤＯＨであり、さらに好ましくはＡＺＡＤＯおよびＡＺＡＤＯＨであり、特に好ましくはＡＺＡＤＯＨである。
　本発明において、転化率としては、好ましくは９８％以上であり、より好ましくは９８．５％以上であり、なお好ましくは９９％以上であり、さらに好ましくは９９．５％以上であり、特に好ましくは１００％である。
　本発明において、上記の好ましい範囲の転化率を得るためには、酸化反応の反応系中において、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物に対するアンモニウムイオンの重量比率を一定量以下にするか、酸化触媒に対するアンモニウムイオンのモル比率を一定量以下にするか、あるいはその双方を満たすようにすればよい。
　化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物に対するアンモニウムイオンの重量比率としては、少なくともおよそ１７０ｐｐｍ以下であり、好ましくはおよそ１１１ｐｐｍ以下であり、より好ましくはおよそ９１ｐｐｍ以下であり、なお好ましくはおよそ７２ｐｐｍ以下であり、さらに好ましくはおよそ５３ｐｐｍ以下であり、特に好ましくはおよそ３３ｐｐｍ以下である。
　酸化触媒に対するアンモニウムイオンのモル比率としては、少なくともおよそ１４５％以下であり、好ましくはおよそ９４％以下であり、より好ましくはおよそ７８％以下であり、なお好ましくはおよそ６１％以下であり、さらに好ましくはおよそ４５％以下であり、特に好ましくはおよそ２８％以下である。
　化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物に対するアンモニウムイオンの重量比率を上記のものにするか、酸化触媒に対するアンモニウムイオンのモル比率を上記のものにするか、あるいはその双方を満たすようにすることで、上記の好ましい転化率で化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）それぞれの化合物から化合物（ＦＫ）を得ることができる。
　本発明において、酸化反応に用いる化合物（ＥＭ）としては、化合物（Ｄ）と１－アミノプロパン－２－オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られるものが好ましい。
　本発明において、酸化反応に用いる化合物（Ｅ）としては、化合物（Ｄ）と（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られるものが好ましい。
　本発明において、酸化反応に用いる化合物（Ｅ’）としては、化合物（Ｄ）と（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られるものが好ましい。
　本発明において、「化合物（Ｄ）と、１－アミノプロパン－２－オール、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール、または（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールとを付加反応させた後、洗浄によって得られる」における「洗浄」とは、弱酸から弱アルカリ性領域付近（およそｐＨ３．５～およそｐＨ１０．５、好ましくはおよそｐＨ４．５～およそｐＨ９．０）、特に好ましくは弱酸から中性領域付近（およそｐＨ５．５～およそｐＨ８．０）の緩衝作用のある溶液を用いて、付加反応の後処理を行う操作のことを表す。洗浄に用いる溶液としては、水溶性の溶液であり、例えば、塩化アンモニウム水溶液（およそｐＨ４．５～およそｐＨ６．０）、リン酸一水素ナトリウム水溶液（およそｐＨ９．５）、リン酸二水素ナトリウム水溶液（およそｐＨ３．８～およそｐＨ４．５）、リン酸緩衝液（およそｐＨ５．８～およそｐＨ８．０）、リン酸カリウム緩衝液（およそｐＨ１０．０）、リン酸緩衝食塩水（およそｐＨ７．４）、酢酸緩衝液（酢酸＋酢酸ナトリウム；およそｐＨ３．６～およそｐＨ５．６）、クエン酸緩衝液（クエン酸＋クエン酸ナトリウム；およそｐＨ３．０～およそｐＨ６．２）、クエン酸－リン酸緩衝液（およそｐＨ２．６～およそｐＨ７．０）、ホウ酸緩衝液（およそｐＨ８．０～およそｐＨ１０．３）、または酒石酸緩衝液（およそｐＨ２．９～およそｐＨ４．２）などが挙げられる。
　本発明において、洗浄方法としては、好ましくは塩化アンモニウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、およびリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム水溶液およびリン酸一水素ナトリウム水溶液の任意の混合比の混合溶液）で洗浄する方法であり、より好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、およびリン酸緩衝液で洗浄する方法であり、なお好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液およびリン酸緩衝液で洗浄する方法であり、特に好ましくはリン酸緩衝液で洗浄する方法である。
　本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 はα－配置またはβ－配置であることを表し、記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 は、α－配置とβ－配置の任意の割合の混合物であることを表す。
［塩］
　一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、および２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオールは、公知の方法で塩に変換される。
　塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
　塩は、水溶性のものが好ましい。
　塩としては、例えば、酸付加塩などが挙げられる。
　酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、過塩素酸塩、アンチモン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
　本発明において、酸付加塩として、好ましくは無機酸塩、酢酸塩であり、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、過塩素酸塩、アンチモン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、酢酸塩であり、特に好ましくは塩酸塩、硝酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、および酢酸塩である。
［溶媒和物］
　一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、およびそれらの塩は、公知の方法で溶媒和物に変換される。溶媒和物は、非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）との溶媒和物が挙げられる。
　さらに、本発明における化合物（Ｄ）、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、化合物（Ｅ’）、化合物（ＦＫ）、化合物（Ｐ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、および一般式（Ｉ－３）を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏなど）などで置換されていてもよい。
　以下に本発明の製造方法について説明する。まず初めに、本発明に係る化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）を製造する方法を、以下の反応工程式１で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　化合物（ＥＭ）は、公知の方法、例えば以下の反応工程式２に示す方法、これらに準ずる方法、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition（Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999）」に記載された方法、または国際公開第２０００／０６９８３６に記載の方法を用いることにより容易に製造することができる。
　なお、化合物（ＥＭ）は塩として用いてよい。
　このような塩としては、薬学的に許容される塩が用いられ、例えば、酸付加塩などが用いられる。
　酸付加塩としては、例えば、上記［塩］の項で酸付加塩として記載されたものが用いられる。
　反応工程式１で用いられる化合物（ＥＭ）およびその塩は、溶媒和物として用いてよい。
　溶媒和物としては、例えば、水、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）との溶媒和物が挙げられる。
　反応工程式１に記載した化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）を製造する酸化反応において、化合物（ＥＭ）に未精製のそれを用いることは、新規である。さらに、化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）を製造する酸化反応の際に用いる酸化触媒として、ＡＺＡＤＯ類縁体の使用は、新規である。この反応により得られる化合物（ＦＫ）は、例えば、未精製であってもよい化合物（ＥＭ）を用いて、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化カリウム、またはこれらの塩基を適宜混合した塩基など）もしくはこれらの塩基の水溶液の存在下または非存在下、無機塩（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、塩化銅、臭化銅、ブチルアンモニウムブロマイド、ブチルアンモニウムクロライド、亜硝酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、またはこれらの無機塩を適宜混合した無機塩など）存在下または非存在下、酸化剤（例えば、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）、亜臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ２）、次亜塩素酸カルシウム（Ｃａ（ＯＣｌ）２）、オキソン（登録商標）、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ＰｈＩ＝Ｏ）、ヨードベンゼンジアセタート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、オルト過ヨウ素酸（Ｈ５ＩＯ６）、フェリシアン化カリウム（Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、またはこれらの酸化剤を適宜混合した酸化剤など）および前記の酸化触媒（例えば、ＡＺＡＤＯ類縁体（例えば、ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ、ＡＢＮＯ、またはこれらの酸化触媒を適宜混合した酸化触媒など）など）存在下、約－２０℃～５０℃の温度で反応させることにより製造することができる。
　また、化合物（ＦＫ）製造の別法として、例えば、未精製であってもよい化合物（ＥＭ）を用いて、有機溶媒（例えば、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、酢酸、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、水酸化カリウム、またはこれらの塩基を適宜混合した塩基など）もしくはこれらの塩基の水溶液の存在下または非存在下、無機塩（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウム、塩化カリウム、塩化銅、臭化銅、ブチルアンモニウムブロマイド、ブチルアンモニウムクロライド、またはこれらの無機塩を適宜混合した無機塩など）存在下または非存在下、前記の酸化触媒（例えば、ＡＺＡＤＯ類縁体（例えば、ＡＺＡＤＯ、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ、ＡＺＡＤＯＨ、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ、ＡＢＮＯ、またはこれらの酸化触媒を適宜混合した酸化触媒など）など）存在下、約０℃～８０℃の温度で空気（酸素）酸化反応させる製法もある。
　さらに、化合物（ＦＫ）製造の別法として、化合物（ＥＭ）の代わりに、化合物（Ｅ）または化合物（Ｅ’）を用いて、上記の酸化反応に付す製法もある。
　本発明における酸化反応に付される化合物は、好ましくは、化合物（Ｅ）または化合物（Ｅ’）であり、より好ましくは化合物（Ｅ）である。
　化合物（ＥＭ）は、例えば以下の反応工程式２に示す方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　反応工程式２において、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応は、公知の方法である。一方で、この反応で得られた化合物（ＥＭ）、その化合物が未精製であればなおさらだが、次工程の酸化反応（上記の反応工程式１）に付した際に、非常に高い転化率（反応効率）で化合物（ＦＫ）を製造するための上記反応工程式２の後処理方法は全く知られていない。
　化合物（ＥＭ）は、例えば、化合物（Ｄ）を用いて、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ｔ－ＢｕＯＭｅ）、ジオキサン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル、トルエン、エチルベンゼン、ジグライム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、へプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）中、塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＮ（ＴＭＳ）２）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＮ（ＴＭＳ）２）、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、またはこれらの塩基を適宜混合した塩基など）存在下、無機塩（例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化亜鉛、パラジウムジアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、またはこれらの無機塩を適宜混合した無機塩など）存在下または非存在下、活性化試薬（例えば、トリフロオロメタンスルホン酸無水物（（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ），クロロリン酸ジエチル（（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｃｌ）、トリクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、塩化ホスホリル（Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３）、ビスモルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 、
またはこれらの活性化試薬を適宜混合した試薬など）存在下、１－アミノプロパン－２－オールを添加して、約－８０℃～５０℃の温度で反応させることにより製造することができる。
　反応工程式２において、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応の後処理方法は、本発明の特徴として位置づけられる。かかる後処理方法としては、弱酸から弱アルカリ性領域付近（およそｐＨ３．５～およそｐＨ１０．５）の水溶性の溶液で行われることが好ましい。より好ましくは、弱酸から弱アルカリ性領域付近（およそｐＨ４．５～およそｐＨ９．０）の水溶性の溶液であり、特に好ましくは弱酸から中性領域付近（およそｐＨ５．５～およそｐＨ８．０）の水溶性の溶液である。かかる後処理方法は、大きく２つの方法、すなわち、アンモニウムイオンを含む溶液でクエンチする工程を含む方法と、アンモニウムイオンを含まない溶液でクエンチする工程を含む方法に分類することができる。
　アンモニウムイオンを含む溶液でクエンチする工程を含む方法は、前述の方法で化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応容器中に、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、その後、分液操作により得られた有機層を十分な水洗で行うことができる。または、塩化アンモニウム水溶液に、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応溶液を添加してクエンチし、その後、十分な水洗に付すことでも行うことができる。
　ここで、「十分な水洗」とは、具体的には、有機層中のアンモニウムイオンの残留含量が、化合物（ＥＭ）に対して、少なくともおよそ１７０ｐｐｍ以下、好ましくはおよそ１１１ｐｐｍ以下、より好ましくはおよそ９１ｐｐｍ以下、なお好ましくはおよそ７２ｐｐｍ以下、さらに好ましくはおよそ５３ｐｐｍ以下、特に好ましくはおよそ３３ｐｐｍ以下になるまで水洗すること、もしくは、有機層中のアンモニウムイオンのモル比率が、化合物（ＥＭ）の酸化反応に使用する酸化触媒に対して、少なくともおよそ１４５％以下であり、好ましくはおよそ９４％以下であり、より好ましくはおよそ７８％以下であり、なお好ましくはおよそ６１％以下であり、さらに好ましくはおよそ４５％以下であり、特に好ましくはおよそ２８％以下になるまで水洗すること、又はこれらの双方を満たすようになるまで水洗することである。
　また、アンモニウムイオンを含まない溶液でクエンチする工程を含む方法は、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応容器中に、リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水、酢酸緩衝液（酢酸＋酢酸ナトリウム）、クエン酸緩衝液（クエン酸＋クエン酸ナトリウム）、クエン酸－リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、または酒石酸緩衝液を加えてクエンチし、その後、分液操作により得られた有機層を水洗することで行うことができる。または、リン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水、酢酸緩衝液（酢酸＋酢酸ナトリウム）、クエン酸緩衝液（クエン酸＋クエン酸ナトリウム）、クエン酸－リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、または酒石酸緩衝液に、化合物（Ｄ）から化合物（ＥＭ）を製造する反応を行った反応溶液を添加してクエンチし、その後、前記のとおり有機層を水洗することでも行うことができる。この操作における水洗は、上記の塩化アンモニウム水溶液を用いた場合のような水洗の規定は特になく、１回のみの水洗だけでも十分である。かかるアンモニウムイオンを含まない溶液でクエンチする工程で使用する溶液として、好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、および／またはリン酸緩衝液である。より好ましくはリン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液であり、特に好ましくはリン酸緩衝液である。
　このように、引き続く酸化反応の反応系中にアンモニウムイオンが極力存在しない環境を作り出すように後処理を行うことで、化合物（ＥＭ）から化合物（ＦＫ）の酸化反応を再現性良く、非常に高い転化率（反応効率）で行うことができる。
　本発明において、上記の後処理方法により得られた未精製の化合物（ＥＭ）は、前記のとおり、蒸留、シリカゲルクロマトグラフィー、または再結晶などの精製を行わずとも、再現性良く、非常に高い転化率（反応効率）で酸化反応が進行して、化合物（ＦＫ）を生成することができる。
　本発明において、上記の反応工程式２における１－アミノプロパン－２－オールを用いて得られる化合物（ＥＭ）代わりに、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いて得られる化合物（Ｅ）や（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いて得られる化合物（Ｅ’）についても、上記の反応工程式２と同様の方法にて行うことができる。
［医薬品への適用］
　本発明における化合物（ＦＫ）は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物（Ｐ）の重要な合成中間体である。本化合物（Ｐ）は、鎮静薬または麻酔薬として有用である。
　本出願は、２０１３年３月４日に出願された日本出願第２０１３－０４１４９２号に基づく優先権を主張し、当該日本出願に記載された全ての記載内容を援用するものである。
　また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行うコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｄ））から３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））への反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　テトラヒドロフラン１．０ｍＬ中の化合物（Ｄ）（１．０ｍｍｏｌ）にビスモルホリノホスホリルクロリデート（ＢＭＰＣ）（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃以下で反応混合物にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．８Ｍ、１．０ｍｍｏｌ、０．５６ｍＬ）を滴下した。０℃で反応混合物にテトラヒドロフラン０．４ｍＬ中の１－アミノプロパン－２－オール（１．３ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で終夜撹拌した。
実施例２：化合物（ＥＭ）の合成時の後処理方法
実施例２－１：塩化アンモニウム水溶液による後処理方法
　実施例１の反応混合物におよそ１６ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルおよびおよそ１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液（２５％濃度）を加え、分液した。得られた有機層をおよそ１０ｍＬの塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、その後、この有機層に含まれるアンモニウムイオン含量が、化合物（ＥＭ）に対して、重量比率が１７０ｐｐｍ以下になるように、水洗を行った。得られた有機層を減圧下およそ１．０ｍＬまで濃縮した。有機層にトルエンを加えて、およそ１．０ｍＬまで減圧下濃縮した。得られたトルエン溶液を０℃まで冷却した。析出した固体をろ取後、乾燥することで、以下の物性値を有する化合物（ＥＭ）を得た。なお、アンモニウムイオン含量測定手順については後記する。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　8.70-8.60 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.35 (m, 3H), 1.20-1.18 (m, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１２．３分および１２．８分である。
実施例２－２：リン酸二水素ナトリウムおよび／またはリン酸緩衝液による後処理方法
　実施例１の反応混合物におよそ１６ｍＬのｔ－ブチルメチルエーテルおよびおよそ１６ｍＬのリン酸二水素ナトリウム水溶液（２０％濃度）を加え、分液した。得られた有機層をおよそ１０ｍＬのリン酸緩衝液および２回の水洗（およそ５ｍＬ）の順で洗浄した。得られた有機層を減圧下およそ１．０ｍＬまで濃縮した。有機層にトルエンを加えて、およそ１．０ｍＬまで減圧下濃縮した。得られたトルエン溶液を０℃まで冷却した。析出した固体をろ取後、乾燥することで、以下の物性値を有する化合物（ＥＭ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　8.70-8.60 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 5.20-4.70 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.35 (m, 3H), 1.20-1.18 (m, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１２．３分および１２．８分である。
実施例３：３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＥＭ））から３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（ＦＫ））への製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
実施例３－１：酸化触媒としてＡＺＡＤＯを使用した酸化反応
　３．４ｍＬの酢酸メチルおよび５．７ｍＬのトルエンの混合溶媒中の実施例１および実施例２で得られた未精製の化合物（ＥＭ）（１．０ｍｍｏｌ）に、０．４６ｍｇのＡＺＡＤＯ（０．００３ｍｍｏｌ）、１．９ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液（７．７ｗｔ％）および６．０ｍｇの臭化カリウム（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃下、反応混合物に６４０ｍｇの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１４ｗｔ％；１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で1時間撹拌し、転化率ならびに原料の消失をＨＰＬＣで確認した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、有機層を分液した。得られた有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエンとメタノールを加えて、共沸して、以下の物性値を有する化合物（ＦＫ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１６．９分である。
実施例３－２：酸化触媒としてＡＺＡＤＯＨを使用した酸化反応
　ＡＺＡＤＯの代わりに、０．４６ｍｇのＡＺＡＤＯＨ（０．００３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３－１と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物（ＦＫ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１６．９分である。
実施例４：３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル（化合物（Ｅ））の合成
　１－アミノプロパン－２－オールの代わりに（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールを用いて、実施例１および実施例２と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物（Ｅ）を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３５（酢酸エチル）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　8.66 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 14.2, 6.4, 2.0 Hz, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.66-2.35 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１２．８分である。
実施例５：化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　実施例４で製造された化合物（Ｅ）を用いて、実施例３（実施例３－１または実施例３－２）と同様の操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物（ＦＫ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
上記条件で保持時間が１６．９分である。
実施例６：化合物（ＦＫ）から化合物（Ｐ）への製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　実施例３で製造された化合物（ＦＫ）に、３２ｍｇのベンゼンスルホン酸および０．４６ｍＬのメタノールを加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、１１０ｍｇのベンゼンスルホン酸および０．２ｍＬのメタノールを加えて、化合物（Ｐ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４２（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０）
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ　16.0 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 9.9, 3.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 2.42 (s, 3H)。
ＨＰＬＣ条件
　カラム：Ｃａｄｅｎｚａ　ＣＤ－１８（長さ１５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、Ｉｍｔａｋｔ）
　カラム温度：４０℃
　移動相：Ａ液：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液、Ｂ液：メタノール
　　　　　Ａ液／Ｂ液＝５０／５０（０分）－３０／７０（５０分）
　流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：１０μＬ
　分析時間：５０分
上記条件で保持時間が２０．７分である。
　次に、アンモニウムイオン含量測定および転化率算出方法について記載する。
試験方法１：アンモニウムイオン含量測定
　下記ａの分析方法で、各標準溶液ｉ～ｉｖを分析し、検量線を作成した。試料溶液を分析して、検量線から化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）中のアンモニウムイオン含量を測定した。標準溶液の調製法ｂおよび試料溶液の調製法ｃは以下のとおりである。
ａ）イオンクロマトグラフ分析条件
カラム：ＴＳＫ－ＧＥＬ　ＩＣ－Ｃａｔｉｏｎ（５０×４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．）
溶離液：２ｍｍｏｌ／Ｌ硝酸
注入量：１００μＬ
流速：１．２ｍＬ／分
オーブン：３０℃
Ｐｏｌａｌｉｔｙ：－
Ｒｅｓｐｏｎｓｅ：１．０秒
ｂ）標準溶液の調製
　塩化アンモニウムを１００ｍｇ秤量し、精製水で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉ）。この標準溶液ｉを１ｍＬ秤量し、メタノールと水の混合溶液で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉｉ）。この標準溶液ｉｉを１０ｍＬ秤量し、メタノールと水の混合溶液で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉｉｉ）。この標準溶液ｉｉｉを１０ｍＬ秤量し、メタノールと水の混合溶液で１００ｍＬにメスアップした（標準溶液ｉｖ）。
ｃ）試料溶液の調製
化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）を２０ｍｇ秤量し、メタノールと水の混合溶液で２０ｍＬにメスアップし、この溶液を試料溶液した。
試験方法２：転化率の算出方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000070
 Ａは、下記の方法によるＨＰＬＣのそれぞれの化合物のピーク面積値である。
ＡＦＫは、化合物（ＦＫ）のピーク面積値である。
ＡＥＭは、化合物（ＥＭ）のピーク面積値である。
ＡＥは、化合物（Ｅ）のピーク面積値である。
ＡＥ’は、化合物（Ｅ’）のピーク面積値である。
ＨＰＬＣ条件
　カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ－ＡＱ（長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、粒子径３μｍ、ＹＭＣ）
　カラム温度：２５℃
　移動相：１０ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液／アセトニトリル＝５５／４５
　流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
　検出器：ＵＶ２３０ｎｍ
　注入量：５μＬ
　分析時間：４０分
実施例７：転化率（反応効率）の再現性に関する検討
　未精製の化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、または化合物（Ｅ’）から化合物（ＦＫ）を製造する反応で、転化率（反応効率）に再現性が得られない原因を、例えば、化合物（Ｅ）を用いて、以下の試験で明らかにした。
原因究明試験１：化合物（Ｅ）へ推定される混入物の添加実験
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
原因究明試験１－１：塩化アンモニウムの添加
　７．５ｍＬ酢酸メチル、１２．５ｍＬトルエン、および０．１ｍＬ水の混合溶媒中の化合物（Ｅ）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に塩化アンモニウム（２．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、化合物（Ｅ）に対する重量比率２０００ｐｐｍ）を加えた。０℃で反応混合物に１３ｍｇの臭化カリウム（０．１１ｍｍоｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ、７．７ｗｔ％）、および０．９９ｍｇのＡＺＡＤＯ（０．００６５ｍｍоｌ）を加えた。０℃で反応混合物に１．６ｇの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．６ｍｍоｌ、１２．３ｗｔ％）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験１－２：（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールの添加
　塩化アンモニウム（２．０ｍｇ）の代わりに、同重量の（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（２．０ｍｇ）を用いて、原因究明試験１－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験１－３：無添加
　塩化アンモニウム（２．０ｍｇ）の代わりに、塩化アンモニウムを添加せずに、原因究明試験１－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
　これらの試験結果を以下の表１に記す。表１により、無添加（原因究明試験１－３）および（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールの添加（原因究明試験１－２）の場合、問題なく酸化反応が進行して、転化率が９９．９％と非常に高く、反応効率が良いことが分かった。一方で、塩化アンモニウムの添加（原因究明試験１－１）の場合、酸化反応の転化率が７８．５％であり、あまり満足できる反応効率でなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
原因究明試験２：化合物（Ｅ）への塩化アンモニウム類縁体の添加実験
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
原因究明試験２－１：塩化アンモニウムの添加
　７．５ｍＬ酢酸メチル、１２．５ｍＬトルエン、および０．１ｍＬ水の混合溶媒中の化合物（Ｅ）（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に塩化アンモニウム（２．０ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を加えた。０℃で反応混合物に１３ｍｇの臭化カリウム（０．１１ｍｍоｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ、７．７ｗｔ％）、および０．９９ｍｇのＡＺＡＤＯ（０．００６５ｍｍоｌ）を加えた。０℃で反応混合物に１．６ｇの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．６ｍｍоｌ、１２．３ｗｔ％）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－２：臭化アンモニウムの添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の臭化アンモニウム（３．７ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－３：酢酸アンモニウムの添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の酢酸アンモニウム（２．９ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－４：炭酸アンモニウムの添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の炭酸アンモニウム（３．６ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－５：アンモニア水溶液の添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の２８ｗｔ％アンモニア水溶液（２．３ｍＬ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－６：塩化ナトリウムの添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の塩化ナトリウム（２．２ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－７：塩酸の添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量の６ｍоｌ／Ｌ塩酸（０．００６３ｍＬ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
原因究明試験２－８：テトラブチルアンモニウムブロミドの添加
　塩化アンモニウム（０．０３８ｍｍоｌ）の代わりに、同モル用量のテトラブチルアンモニウムブロミド（１２．１ｍｇ、０．０３８ｍｍоｌ）を用いて、原因究明試験２－１と同様の操作を行って、上記の試験方法２により転化率を確認した。
　これらの試験結果を以下の表２に記す。表２により、原因究明試験２－６および２－７の場合、問題なく酸化反応が進行して、転化率がおよそ９９％以上と非常に高く、反応効率が良いことが分かり、塩化アンモニウムのクロライドイオン（塩化物イオン）が酸化反応の原因物質でないことが判明した。一方で、原因究明試験２－２、２－３、２－４、および２－５の場合、酸化反応の転化率がおよそ３０～６０％であり、非常に反応効率が良くないことが分かり、塩化アンモニウムのアンモニウムイオンが酸化反応の原因物質であると推察された。また、原因究明試験２－８より、アンモニウムイオンと同じ陽イオンであるテトラブチルアンモニウムイオンでは、問題なく酸化反応が進行したことが分かった。したがって、酸化反応が効率良く進行しない原因物質はアンモニウムイオンであることがかなり強く推測された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　上記の原因究明試験１および２の結果を受けて、アンモニウムイオン含量と化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への転化率との相関に係る試験３を実施した。
試験３：アンモニウムイオン含量と転化率との相関に係る試験
　上記の試験方法１によりアンモニウム含量を測定された各種ロットの化合物（Ｅ）を用いて、実施例３と同様の操作にて、化合物（ＦＫ）を製造し、その際の転化率を試験方法２により算出して、アンモニウムイオン含量と転化率との相関を確認した。各ロット間のアンモニウムイオン含量および転化率については、以下の表３のとおりである。なお、例えば、下記の試験３－１における２０ｐｐｍのアンモニウムイオン含量とは、１ｇの化合物（Ｅ）に対して、アンモニウムイオン含量が２０μｇであることを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　この結果により、およそ２００ｐｐｍ以上のアンモニウムイオン含量である化合物（Ｅ）を酸化反応の原料として使用すれば、その酸化反応の転化率はバラツキがあるものとなり、酸化反応が安定していないことが分かった。一方で、およそ１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオン含量である化合物（Ｅ）を酸化反応の原料として使用すれば、その酸化反応の転化率は９８％以上であり、酸化反応が再現性良く安定していることが分かった。
　この結果をグラフにすると、図１のとおりとなる。
　また、この図１の結果に近似曲線（線形近似）を付したものを図２に記載した。なお、アンモニウムイオン含量と化合物（Ｅ）から化合物（ＦＫ）への転化率には負の相関が認められるものの、近似曲線の求め方は多様であるため、図中に示す近似曲線（線形近似）はあくまで一例として解されることが好ましい。図中の近似曲線の数式は［転化率（％）＝－０．０２５８×（ＮＨ４ ＋含量（ｐｐｍ））＋１００．８７］であった。
　本発明によれば、化合物（ＥＭ）、化合物（Ｅ）、および化合物（Ｅ’）からなる群より選択される化合物から、とりわけそれが未精製の化合物であったとしても、再現性良く、極めて高い転化率および／または酸化触媒効率で、化合物（ＦＫ）を製造することができる。また、この化合物（ＦＫ）は、鎮静作用および麻酔作用を有する化合物（Ｐ）の重要な合成中間体である。したがって、本発明の製造方法は、特段の精製工程を経ず、そして再現性良く化合物（ＦＫ）を安定供給できることから、医薬品原薬である化合物（Ｐ）の工業生産性の観点から極めて有用な製造方法である。

Claims (16)

  1. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、Ｃ１～３のアルキル基、またはＣ１～３のアルコキシ基を表し、Ｒ３は、水素原子またはハロゲンを表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     を表す。）で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法であって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
    （ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
    （ｂ）３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
    （ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
    の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行うことを特徴とする、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの製造方法。
  2. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物が未精製の化合物である請求項１記載の製造方法。
  3. 　酸化反応の転化率が９８％以上である請求項１または請求項２記載の製造方法。
  4. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルが、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルと１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる請求項１～３のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルが、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる請求項１～３のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルが、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、洗浄することにより得られる請求項１～３のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 　洗浄が、およそｐＨ３．５～およそｐＨ１０．５の水溶性の溶液により行われる請求項４～６のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  8. 　水溶性の溶液が、塩化アンモニウム水溶液、リン酸一水素ナトリウム水溶液、リン酸二水素ナトリウム水溶液および／またはリン酸緩衝液である請求項７記載の製造方法。
  9. 　酸化触媒が、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである請求項１～８のうちいずれか一項に記載の製造方法。
  10. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである酸化触媒を用いて、酸化反応に付して３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する方法であって、
    前記３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルが、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとの付加反応の後、リン酸緩衝液を用いて洗浄される工程を経由して得られた化合物であることを特徴とする、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの製造方法。
  11. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルが未精製の化合物である請求項１０記載の製造方法。
  12. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物を、下記の一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも１つの酸化触媒により、酸化反応に付して製造される３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルであって、前記酸化反応が下記（ａ）乃至（ｃ）：
    （ａ）アンモニウムイオンが存在しない；
    （ｂ）３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より前記酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下のアンモニウムイオンが存在する；
    （ｃ）酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンが存在する；
    の少なくとも１つの条件に合致する反応系中で行われ製造される、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル。
  13. 　以下の工程（ｉ）～（ｉｉｉ）：
    （ｉ）　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－オキソ－５－ピリジン－２－イル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルと（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オールとを付加反応に付した後、リン酸緩衝液で洗浄し、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する工程；
    （ｉｉ）　工程（ｉ）で得られた３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを、２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシルまたは２－アザアダマンタン－２－オールである酸化触媒を用いて酸化反応に付し、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルを製造する工程；
    （ｉｉｉ）　工程（ｉｉ）で得られた３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルと、ベンゼンスルホン酸とを反応させ、３－［（４Ｓ）－８－ブロモ－１－メチル－６－（２－ピリジニル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］プロピオン酸メチルエステル　ベンゼンスルホン酸塩を製造する工程；
    により製造されることを特徴とする、３－［（４Ｓ）－８－ブロモ－１－メチル－６－（２－ピリジニル）－４Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］プロピオン酸メチルエステル　ベンゼンスルホン酸塩。
  14. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より選択される化合物、酸化剤、酸化触媒、ならびに溶媒を含有する反応組成物であって、アンモニウムイオンを含まないか、または３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステル、および３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルからなる群より酸化反応に付される化合物として選択される化合物に対して重量比率１７０ｐｐｍ以下もしくは酸化触媒に対してモル比率１４５％以下のアンモニウムイオンを含む、反応組成物。
  15. 　３－［（Ｓ）－７－ブロモ－２－（２－オキソ－プロピルアミノ）－５－ピリジン－２－イル－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］プロピオン酸メチルエステルの製造のための請求項１４記載の反応組成物。
  16. 　酸化触媒が、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、または一般式（Ｉ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、すべての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）
    で示される化合物、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－１－オール、４－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチルピぺリジン－Ｎ－オキシル、２，２，６，６－テトラメチル－１，４－ピぺリジンジオール、それらの塩、およびそれらの溶媒和物からなる群より選択される請求項１４または請求項１５記載の反応組成物。
PCT/JP2014/055329 2013-03-04 2014-03-03 転化率に優れた酸化反応 WO2014136730A1 (ja)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14759551.6A EP2966069B1 (en) 2013-03-04 2014-03-03 Preparation of 3-[(s)-7-bromo-2-(2-hydroxy-propylamino)-5-pyridin-2-yl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl]propionic acid methyl ester with a work-up method without ammonium containing solutions
UAA201509014A UA119138C2 (uk) 2013-03-04 2014-03-03 Реакція окислювання, що перевищує в ступені перетворення
CA2902631A CA2902631A1 (en) 2013-03-04 2014-03-03 Oxidation reaction excellent in conversion rate
CN201480019930.XA CN105246881A (zh) 2013-03-04 2014-03-03 转化率优良的氧化反应
AU2014227095A AU2014227095A1 (en) 2013-03-04 2014-03-03 Oxidation reaction with excellent conversion rate
KR1020157025463A KR20150120453A (ko) 2013-03-04 2014-03-03 전환율이 우수한 산화 반응
MX2015011431A MX2015011431A (es) 2013-03-04 2014-03-03 Reaccion de oxidacion excelente en velocidad de conversion.
EA201591542A EA032065B1 (ru) 2013-03-04 2014-03-03 Реакция окисления, превосходящая в степени превращения
BR112015021007A BR112015021007A2 (pt) 2013-03-04 2014-03-03 reação de oxidação com excelente taxa de conversão
US14/772,203 US9656987B2 (en) 2013-03-04 2014-03-03 Process for preparing 3-[(S)-7-bromo-2-((2-oxopropyl)amino)-5-pyridin-2-yl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]Propionic acid methyl ester
HK16101062.3A HK1212991A1 (en) 2013-03-04 2014-03-03 Excellent oxidation reaction
JP2015504301A JPWO2014136730A1 (ja) 2013-03-04 2014-03-03 転化率に優れた酸化反応
GEAP201413945A GEP20186886B (en) 2013-03-04 2014-03-03 Oxidation reaction with excellent conversion rate
IL240890A IL240890B (en) 2013-03-04 2015-08-27 Oxidation reaction is excellent in conversion rate
US15/488,361 US9981941B2 (en) 2013-03-04 2017-04-14 Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propionic acid methyl ester benzenesulfonate
US15/875,948 US10414749B2 (en) 2013-03-04 2018-01-19 Process for preparing 3-[(S)-7-bromo-2-((2-oxopropyl)amino)-5-pyridin-2-yl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propionic acid methyl ester

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013041492 2013-03-04
JP2013-041492 2013-03-04

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/772,203 A-371-Of-International US9656987B2 (en) 2013-03-04 2014-03-03 Process for preparing 3-[(S)-7-bromo-2-((2-oxopropyl)amino)-5-pyridin-2-yl-3H-1,4-benzodiazepin-3-yl]Propionic acid methyl ester
US15/488,361 Continuation US9981941B2 (en) 2013-03-04 2017-04-14 Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]propionic acid methyl ester benzenesulfonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014136730A1 true WO2014136730A1 (ja) 2014-09-12

Family

ID=51491247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/055329 WO2014136730A1 (ja) 2013-03-04 2014-03-03 転化率に優れた酸化反応

Country Status (17)

Country Link
US (3) US9656987B2 (ja)
EP (1) EP2966069B1 (ja)
JP (2) JPWO2014136730A1 (ja)
KR (1) KR20150120453A (ja)
CN (1) CN105246881A (ja)
AR (1) AR094963A1 (ja)
AU (1) AU2014227095A1 (ja)
BR (1) BR112015021007A2 (ja)
CA (1) CA2902631A1 (ja)
EA (1) EA032065B1 (ja)
GE (1) GEP20186886B (ja)
HK (1) HK1212991A1 (ja)
IL (1) IL240890B (ja)
MX (1) MX2015011431A (ja)
TW (1) TW201443035A (ja)
UA (1) UA119138C2 (ja)
WO (1) WO2014136730A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017178663A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Paion Uk Limited Orally inhaled and nasal benzodiazepines
WO2023194945A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of remimazolam

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104059071B (zh) 2006-07-10 2016-06-22 Paion英国有限公司 短效苯并二氮杂*盐及其多晶型
EP2305647A1 (en) 2009-09-18 2011-04-06 PAION UK Limited Process for preparing 3-[(4S)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4 H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl] propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
CN108264499B (zh) * 2017-01-04 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并二氮杂*衍生物的制备方法
EP3580219B1 (en) 2017-02-09 2022-04-13 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of remimazolam and solid state forms of remimazolam salts
ES2709298B2 (es) 2017-10-13 2019-08-21 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar metil ester de acido 3-[(4s)-8-bromo-1-metil-6-(piridin-2-il)-4h-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-4-il]-propionico, y compuestos utiles en ese procedimiento
CN112313745B (zh) * 2018-08-09 2022-07-05 三菱化学株式会社 全息记录介质用组合物和全息记录介质
US11806320B2 (en) * 2020-02-19 2023-11-07 Endo Ventures Limited Isoproterenol compositions and methods
CN112321594B (zh) * 2020-12-07 2022-05-20 扬子江药业集团有限公司 一种苯并二氮杂䓬类药物的制备方法
KR102728217B1 (ko) * 2023-05-23 2024-11-12 하나제약 주식회사 고효율의 레미마졸람 베실산염 제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069836A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Glaxo Group Limited Short-acting benzodiazepines
JP2009542787A (ja) * 2006-07-10 2009-12-03 パイオン ユーケー リミテッド 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびその多型形態
WO2009145323A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日産化学工業株式会社 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法
WO2010116794A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 日本製紙株式会社 Ｎ－オキシル化合物の回収・再利用方法
WO2011032692A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Paion Uk Limited Process for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
JP2011153104A (ja) * 2010-01-28 2011-08-11 Nisshinbo Holdings Inc アルコールの酸化方法

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520877A (en) 1967-10-02 1970-07-21 Hoffmann La Roche 3-carbonyl amino acetic acid ethyl ester substituted benzodiazepines
BR6915069D0 (pt) 1969-02-28 1973-08-16 Upjohn Co Compostos organicos e processo
DK124481B (da) 1969-09-01 1972-10-23 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 1,4-benzodiazepinderivater samt deres 4-N-oxyder og salte.
DE2156472A1 (de) 1970-11-23 1972-05-31 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von neuen Diazepinderivaten
US3933794A (en) 1971-08-04 1976-01-20 The Upjohn Company 2-(2-Alkynylamino)-3H-1,4-benzodiazepines
DE2308020A1 (de) 1973-02-17 1974-08-22 Dynamit Nobel Ag Selbsthaftende pulverbeschichtungen auf basis pvc-copolymerisaten
IE41197B1 (en) 1973-05-29 1979-11-07 Squibb & Sons Inc 4h-s-triazolo (4,3-a)(1,5)benzodiazepin-5-ones
CH608234A5 (en) 1974-08-30 1978-12-29 Crc Ricerca Chim Process for the preparation of lithium salts of 1,4-benzodiazepines
DE2900017A1 (de) 1978-01-10 1979-07-12 Clin Midy 3-alkoxycarbonyl-benzodiazepin- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
MC1528A1 (fr) 1982-07-21 1984-04-13 Hoffmann La Roche Imidazobenzodiazepines
IT1165588B (it) 1983-03-23 1987-04-22 Medosan Ind Biochimi 1,4 benzodiazepine terapeuticamente attive
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4724237A (en) 1984-06-26 1988-02-09 Merck & Co., Inc. 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines
US4755508A (en) 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
CA1332410C (en) 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
DE3435973A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
ES2084577T3 (es) 1986-10-24 1996-05-16 Abbott Lab Ensayo, trazadores, inmunogenos y anticuerpos para benzodiazepinas.
JP2620642B2 (ja) 1988-04-29 1997-06-18 ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 麻薬性鎮痛剤とベンゾジアゼピンとを組み合わせて非経口投与した後に観察される平均血圧の低下を拮抗させるための医薬品
US5019583A (en) 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
EP0411668B2 (en) 1989-08-04 1998-11-11 MERCK SHARP & DOHME LTD. Central cholecystokinin antagonists for treatment of psychiatric disorders
DE122009000062I2 (de) 1989-10-20 2011-01-13 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterozyklische verbindungen
IL96613A0 (en) 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs
CA2032427A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepines analogs
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5220017A (en) 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
CA2071181A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1993007129A1 (en) 1991-10-11 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Remedy for osteoporosis and diazepine compound
AU678503B2 (en) 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
CA2143246C (en) 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
US5834464A (en) 1994-11-18 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Imidazolinobenzodiazepines
TR199700587T1 (xx) 1995-01-06 1998-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Hidroksimetil-imidazodiazepin ve bunlar�n esterleri.
WO1996023790A1 (de) 1995-02-02 1996-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylimidazobenzodiazepine
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
EP0907644A4 (en) 1996-06-28 2003-02-05 Merck & Co Inc PHARMACEUTICAL PREPARATION
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
EP0881235A1 (fr) 1997-05-26 1998-12-02 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux ylures de phosphore, leur préparation et leurs utilisations notamment en tant que bases fortes faiblement nucléophiles
US6440959B1 (en) 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
US7806886B2 (en) 1999-06-03 2010-10-05 Medtronic Minimed, Inc. Apparatus and method for controlling insulin infusion with state variable feedback
EP1161949A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use od diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
NZ531890A (en) 2002-02-28 2006-02-24 Japan Tobacco Inc Ester compound and medicinal use thereof
HU226410B1 (en) 2003-04-22 2008-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
CN1961000B (zh) 2004-02-11 2011-05-04 安米林药品公司 具有可选择特性的杂合多肽
SI21850A (sl) 2004-07-28 2006-02-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Soli olanzapina in njihova pretvorba v prosto bazo olanzapina
JP4913061B2 (ja) 2004-10-13 2012-04-11 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
AU2006206718B2 (en) 2005-01-18 2011-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
CN101189001A (zh) 2005-02-15 2008-05-28 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒苯并二氮杂䓬气雾剂及注射剂
US20070040501A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Aitken Bruce G Method for inhibiting oxygen and moisture degradation of a device and the resulting device
CN104059071B (zh) 2006-07-10 2016-06-22 Paion英国有限公司 短效苯并二氮杂*盐及其多晶型
GB0613692D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts
HUE032273T2 (en) 2007-05-22 2017-09-28 Chemocentryx Inc 3-Imidazolyl-pyrazolo [3,4-b] pyridines
US20110294843A1 (en) 2008-10-16 2011-12-01 Paion Uk Limited Administration scheme of polar opioid metabolites for post-operative pain management
US9102677B2 (en) 2009-11-05 2015-08-11 Glaxosmithkline Llc Benzodiazepine bromodomain inhibitor
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
CN102964349A (zh) 2011-08-31 2013-03-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
JP5585597B2 (ja) 2012-01-27 2014-09-10 株式会社デンソー 車輪位置検出装置およびそれを備えたタイヤ空気圧検出装置
SI2852389T1 (en) 2012-05-22 2018-02-28 Paion Uk Limited Compositions comprising short-acting benzodiazepines
FI2891494T3 (fi) 2012-08-31 2023-10-16 Paion Uk Ltd Annostusmenetelmä hypnoottisille/sedatiivisille aineille
RU2611258C2 (ru) 2012-09-28 2017-02-21 Хуавей Текнолоджиз Ко., Лтд. Способ обработки информации о состоянии канала, сетевое устройство и пользовательское оборудование
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000069836A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Glaxo Group Limited Short-acting benzodiazepines
JP2002544266A (ja) * 1999-05-14 2002-12-24 グラクソ グループ リミテッド 短時間作用性ベンゾジアゼピン類
JP2009542787A (ja) * 2006-07-10 2009-12-03 パイオン ユーケー リミテッド 短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩およびその多型形態
WO2009145323A1 (ja) * 2008-05-30 2009-12-03 日産化学工業株式会社 多環式化合物を用いるアルコールの酸化方法
WO2010116794A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 日本製紙株式会社 Ｎ－オキシル化合物の回収・再利用方法
WO2011032692A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Paion Uk Limited Process for preparing 3-[(4s)-8-bromo-1-methyl-6-(2-pyridinyl)-4h-imidazol[1,2-a][1,4]benzodiazepine-4-yl]propionic acid methyl ester or the benzene sulfonate salt thereof, and compounds useful in that process
JP2011153104A (ja) * 2010-01-28 2011-08-11 Nisshinbo Holdings Inc アルコールの酸化方法

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 59, 2011, pages 1570 - 1573
HAYASHI MASAKI ET AL.: "Oxidative Conversion of Silyl Enol Ethers to alpha, beta-Unsaturated Ketones Employing Oxoammonium Salts", ORGANIC LETTERS, vol. 14, no. 1, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 154 - 157, XP055183107, DOI: 10.1021/OL2029417 *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 64, 1999, pages 2564 - 2566
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 128, 2006, pages 8412 - 8413
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 133, 2011, pages 6497 - 6500
MASAKI HAYASHI ET AL.: "9-Azanoradamantane N- Oxyl (Nor-AZADO): A Highly Active Organocatalyst for Alcohol Oxidation", CHEM. PHARM. BULL., vol. 59, no. 12, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 1570 - 1573, XP055183110, DOI: 10.1248/CPB.59.1570 *
MASATOSHI SHIBUYA ET AL.: "Highly Efficient, Organocatalytic Aerobic Alcohol Oxidation", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 133, no. 17, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 6497 - 6500, XP055285577, DOI: 10.1021/JA110940C *
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition", 1999, JOHN WILEY & SONS INC
See also references of EP2966069A4
SHIBUYA MASATOSHI ET AL.: "Oxidation of nitroxyl radicals: electrochemical and computational studies", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53, no. 16, 18 April 2012 (2012-04-18), pages 2070 - 2073, XP028468903, DOI: 10.1016/J.TETLET.2012.02.033 *
SYNTHESIS, vol. 20, 2010, pages 3545 - 3555

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017178663A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Paion Uk Limited Orally inhaled and nasal benzodiazepines
EP4556068A2 (en) 2016-04-14 2025-05-21 Paion UK Limited Orally inhaled and nasal benzodiazepines
WO2023194945A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of remimazolam

Also Published As

Publication number Publication date
US20170217925A1 (en) 2017-08-03
KR20150120453A (ko) 2015-10-27
JP2017122116A (ja) 2017-07-13
BR112015021007A2 (pt) 2017-07-18
JPWO2014136730A1 (ja) 2017-02-09
CN105246881A (zh) 2016-01-13
US20160009680A1 (en) 2016-01-14
GEP20186886B (en) 2018-08-10
US9656987B2 (en) 2017-05-23
EP2966069A4 (en) 2016-11-30
AU2014227095A1 (en) 2015-10-08
EA032065B1 (ru) 2019-04-30
US20180141928A1 (en) 2018-05-24
AR094963A1 (es) 2015-09-09
US10414749B2 (en) 2019-09-17
EA201591542A1 (ru) 2015-12-30
TW201443035A (zh) 2014-11-16
CA2902631A1 (en) 2014-09-12
MX2015011431A (es) 2016-02-03
IL240890A0 (en) 2015-10-29
IL240890B (en) 2018-04-30
US9981941B2 (en) 2018-05-29
UA119138C2 (uk) 2019-05-10
EP2966069B1 (en) 2020-01-08
HK1212991A1 (en) 2016-06-24
EP2966069A1 (en) 2016-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014136730A1 (ja) 転化率に優れた酸化反応
Rebrovic et al. Reactions of alkenes with [hydroxy (tosyloxy) iodo] benzene: stereospecific syn-1, 2-ditosyloxylation of the carbon-carbon double bond and other processes
US20230052348A1 (en) Compounds that inhibit mcl-1 protein
WO2022174184A1 (en) Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and methods of use in the treatment of cancer
US9598429B2 (en) Method for synthesizing Milbemycin oxime
JP7088933B2 (ja) Ｎｒｆ２活性化物質
EP3141537A1 (en) Radioactive fluorine labeling precursor compound and method for manufacturing radioactive fluorine labeled compound using the same
WO2013003315A2 (en) Methods for preparing isoquinolines
TWI596086B (zh) Alcohol oxidation method
WO2009039700A1 (en) Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentvlsulphinvl) nonvllestra-l,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol
TW200808809A (en) Improved oxidation process with enhanced safety useful in the manufacture of moxidectin
EP2543658B1 (en) Method for producing a-acyloxycarbonyl compound and novel a-acyloxycarbonyl compound
JP4742868B2 (ja) （２ｒ）−２−プロピルオクタン酸の製造方法、その中間体
WO2007070238A3 (en) Processes for the preparation of modafinil and analogs thereof
CN101511770B (zh) 3-（5-硝基环己-1-烯基）丙烯酸和其酯的合成
Kelley et al. Synthesis of the ABC framework of tamulamides A and B
RU2794176C2 (ru) Синтез галихондринов
WO2023009610A1 (en) Methods for synthesis of racemic, scalemic, and chiral alpha-tocotrienol quinone
Dilman et al. Chemistry of N, N-Bis (silyloxy) enamines; 1: Novel Convenient Method for the Synthesis of β-Nitro Oximes by C, C-Cross-coupling of Terminal N, N-Bis (silyloxy) enamines with Nitronate Anions
Hurlocker Determination of Structure and Analysis of Reactivity of a Seven-Membered-Ring trans-Alkene and Synthesis and Determination of Biological Activities of 1, 2-Dioxolanes from Silyl Monoperoxyketals
Ting I. Total Synthesis of Aryltetralin Lignans by a CH Arylation Strategy. II. Total Synthesis of Complex Meroterpenes
Uenishi et al. Reactions of 1, 1-Bis (silylmethyl)-1-alkene with N-Halosuccinimide and Ozone
Vanier et al. Nucleophilic Functionalization of Benzylidene Dihydrothiazole through DDQ-Promoted Formation of an Original Ambivalent Electrophilic Intermediate
JPH047756B2 (ja)
JPH047758B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14759551

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2902631

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14772203

Country of ref document: US

Ref document number: MX/A/2015/011431

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015504301

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157025463

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IDP00201505774

Country of ref document: ID

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201591542

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13945

Country of ref document: GE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014759551

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014227095

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140303

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112015021007

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112015021007

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20150831