CN113197857A

CN113197857A - 一种曲美替尼微乳及其应用

Info

Publication number: CN113197857A
Application number: CN202110588745.4A
Authority: CN
Inventors: 徐月红; 王文秀
Original assignee: Sun Yat Sen University
Current assignee: Sun Yat Sen University
Priority date: 2021-05-28
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2021-08-03

Abstract

本发明公开了一种曲美替尼微乳及其应用，所述微乳包含曲美替尼、水杨酸甲酯、维生素E、辛癸酸甘油酯、二乙二醇单乙基醚、聚氧乙烯蓖麻油EL。本发明曲美替尼微乳与曲美替尼水混悬液相比，其滞留量高；与口服曲美替尼混悬液比较，具有更为显著的抑制肿瘤的药效，表明了本发明曲美替尼微乳能够有效地抑制黑色素瘤，在治疗黑色素瘤方面具有更为显著的疗效和优势。此外，本发明采用的仪器设备简单方便，制备过程高效简洁可控，适合工业化生产。

Description

一种曲美替尼微乳及其应用

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种曲美替尼微乳及其应用。

背景技术

黑素瘤是一种具有高侵袭性和高死亡率的皮肤癌，发病率占皮肤癌的4％，但死亡率却占皮肤癌的79％。黑色素瘤的细胞癌变发生在表皮与真皮之间的基底部，在晚期可能迁移到其他部位。紫外线照射是皮肤黑色素瘤的主要成因，并可致遗传。黑色素瘤发生发展过程中，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路通常发生突变。研究报道，高达90％的黑色素瘤显示出MAPK通路的异常激活。而BRAFV600突变在40％～50％的黑色素瘤中被发现。其中激活的BRAF通过诱导丝氨酸残基的磷酸化导致丝裂原激活蛋白激酶激酶(MEK)的下游激活。激活的MEK触发丝氨酸/苏氨酸激酶细胞外信号调节激酶(ERK)。磷酸化的ERK易位到细胞核并调控超过50个底物的基因表达导致癌症的发展。

曲美替尼是一种小分子的MEK1/2抑制剂，2013年5月，美国食品和药物管理局(FDA)批准了曲美替尼作为单一药物治疗BRAF V600E/K突变转移性黑色素瘤。曲美替尼是难溶性药物，其溶解度小于0.1μg/mL，市售制剂为口服片剂，推荐剂量为每天2mg，具有使V600E或V600K BRAF突变黑色素瘤患者肿瘤消退和疾病稳定的疗效。局部治疗是直接作用于疾患部位治疗皮肤黑色素瘤等皮肤病的高效方法，经皮肤局部给药可缩短用药时间，减少全身副作用，也可作为化疗或放疗的辅助方法。然而现在还没有解决曲美替尼难溶，以及局部治疗制剂的缺乏的问题。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种微乳，包含以下成分：5.5～16.5％油相、9～27％表面活性剂、3～9％助表面活性剂。

在本发明的一些实施方式中，所述油相为辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯、维生素E的至少一种。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述油相为辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯和维生素E。

在本发明的一些实施方式中，所述辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯和维生素E间的比例为3.5～10.5：1.5～4.5：0.5～1.5。

在本发明的一些实施方式中，所述辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯和维生素E间的比例为7:3:1。

在本发明的一些实施方式中，所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油EL中的至少一种。

在本发明的一些优选实施方式中，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油EL。

在本发明的一些实施方式中，所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚。

在本发明的一些实施方式中，所述微乳余量为水。

在本发明的一些优选实施方式中，所述微乳包含以下成分：11％油相、18％表面活性剂、6％助表面活性剂、65％水。

在本发明的一些优选实施方式中，所述微乳包含以下成分：3％水杨酸甲酯、1％维生素E、7％辛癸酸甘油酯、18％聚氧乙烯蓖麻油EL、6％二乙二醇单乙基醚、65％水。

本发明还提供上述微乳在制备难溶药物的载体或溶媒中的应用。

在本发明的一些实施方式中，所述难溶药物为丹参酮ⅡA、曲美替尼、维罗非尼或隐丹参酮。

在本发明的一些优选实施方式中，所述难溶药物为曲美替尼。

本发明还提供一种曲美替尼外用制剂，包含上述微乳和曲美替尼。

在本发明的一些实施方式中，所述曲美替尼的占比为0.0025～0.0075％。

在本发明的一些优选实施方式中，所述曲美替尼的占比为0.005％。

本发明还提供一种曲美替尼外用制剂的制备方法，包含以下步骤：

S1：按上述将油相、表面活性剂和助表面活性剂混合形成溶液A；

S2：将曲美替尼加入溶液A中混匀即可。

本发明还提供上述任一项所述微乳或外用制剂在治疗肿瘤中的应用。

在本发明的一些优选实施方式中，所述肿瘤为黑色素瘤。

本发明的有益效果是：

1.首先本发明提供一种微乳，对黑色素瘤肿瘤细胞具有一定的抑制作用，也可以高效递送难溶药物，可以增加难溶药物例如曲美替尼的溶解度及生物利用度，从而增强药效。

2.微乳以外用给药的方式更方便地涂抹在肿瘤部位，并可以直接靶向肿瘤组织和细胞，充分发挥药效，减小全身毒副作用。

3.微乳可以增加难溶性药物曲美替尼的溶解度，同时，由于微乳粒径较小，可以促进曲美替尼经皮肤的滞留，提高生物利用度。

4.外用曲美替尼微乳与曲美替尼水混悬液相比，其滞留量高；相较于口服曲美替尼混悬液相比，能够避开肝首过效应，具有更为显著的抑制肿瘤的药效，并且提供了新的曲美替尼给药方式。表明了本发明曲美替尼微乳能够有效地抑制黑色素瘤，在治疗黑色素瘤方面具有更为显著的疗效和优势，增加患者依从性。提供了一种曲美替尼治疗黑色素瘤的外用方法。此外，本发明采用的仪器设备简单方便，制备过程高效简洁可控，适合工业化生产。

附图说明

图1为曲美替尼在不同油相、表面活性剂、助表面活性剂的溶解度。

图2为筛选处方的伪三元相图。其中A图以聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)作为表面活性剂，B图以聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)作为表面活性剂，C图以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为表面活性剂。

图3为皮肤滞留量。其中A图为离体滞留量，B图为在体滞留量。

图4为曲美替尼微乳对A375细胞的抑制作用。

图5为不同处方对原位黑色素瘤的药效评价。其中A图为给药0-12天肿瘤体积变化；B图为给药12天后的抑瘤率；C图给药12天后取出肿瘤称得的质量；D图为给药0-12天裸鼠体重变化；E图为给药12天后的肿瘤照片。

图6为不同处方对远端肿瘤的抑制效果评价。其中A图为给药0-12天时远端肿瘤体积变化；B图为给药12天后远端肿瘤质量；C图为给药12天后的远端肿瘤照片；D图为给药12天后原位肿瘤与远端肿瘤的照片；E图为给药12天后原位肿瘤与远端肿瘤的肿瘤重量。

注：*表示P＜0.05，有统计学差异。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

以下通过不同油相、表面活性剂、助表面活性剂中饱和溶解度的测定，筛选出可供选择的成分，再通过伪三元相图筛选微乳处方，最后通过体外透皮实验、体内外抑制黑色素瘤实验等来进一步阐述本发明曲美替尼微乳的有效增益效果。

实施例1曲美替尼在不同油相、表面活性剂、助表面活性剂饱和溶解度的测定

将曲美替尼加入不同油相、表面活性剂、助表面活性剂中进行溶解度的考察。通过饱和溶解度的测定，确定出可供选择的处方成分，进行下一步筛选。

实验材料：

供试品：油酸(OA)、油酸乙酯(EO)、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛癸酸甘油酯(ODO)、维生素E(Vit E)、水杨酸甲酯(MS)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)、吐温80(Tween 80)、聚乙二醇400(PEG 400)、二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)、乙醇(Ethanol)、1,2-丙二醇(PG)。

实验方法：将过量曲美替尼加入不同的油相、表面活性剂、助表面活性剂中，40HZ超声30min后，37℃恒温摇床24h，离心后取上清过滤，取滤液稀释并进行饱和溶解度的测定。

曲美替尼在不同油相、表面活性剂、助表面活性剂中溶解度如图1所示。其中，油相中辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯溶解度较好，选作油相成分，维生素E多用于保湿，选用于油相成分之一。表面活性剂中Labrasol、HS15、Cremophor EL均有较高溶解度，作为备选表面活性剂进行下一步筛选。助表面活性剂中Transcutol P溶解度最高，因此选用Transcutol P作为助表面活性剂。则油相由辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯和维生素E组成，助表面活性剂为Transcutol P，而表面活性剂进行进一步筛选。

实施例2表面活性剂的筛选

固定油相为辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯、维生素E混合物，助表面活性剂为Transcutol P，加入不同表面活性剂制备微乳，进行伪三元相图的绘制。通过伪三元相图的绘制，确定出最佳的表面活性剂。

实验材料：

供试品：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚氧乙烯蓖麻油EL(CremophorEL)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)。

实验方法：以辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯、维生素E混合物为油相，以Transcutol P为助表面活性剂，进行Labrasol、Cremophor EL、HS15为表面活性剂的微乳制备，根据滴定终点各组分含量并进行伪三元相图的绘制。比较伪三元相图中微乳区域的面积。

结果见图2，其中图2中A图为以聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)作为表面活性剂，图2中B图为以聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)作为表面活性剂，图2中C图为以辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为表面活性剂。

根据伪三元相图的结果可以看出，Cremophor EL作为表面活性剂时，所形成的微乳区域面积最大。因此，选用Cremophor EL作为微乳的表面活性剂。

实施例3一种微乳的制备

本实施例的微乳包括按质量百分比计的以下原料：

微乳的制备方法：

A、按照配方配比，在室温下，水杨酸甲酯、维生素E和辛癸酸甘油酯混合形成透明澄清的溶液；

B、按照配方配比，将Transcutol P加到A所述溶液中；

C、按照配方配比，将Cremophor EL加到B所述溶液中，通过磁力搅拌器形成澄清透明溶液；

D、按照配方配比，在室温下，将水缓慢滴加到C所述溶液中，并通过磁力搅拌器至形成均一稳定的、透明澄清的溶液，即得。

实施例4一种曲美替尼微乳的制备

本实施例中的曲美替尼微乳包括按质量百分比计的以下原料：

曲美替尼微乳的制备方法：

B、按照配方配比，将曲美替尼、Transcutol P加到A所述溶液中；

实施例5试验例

1、微乳经皮渗透实验

将实施例4制得的曲美替尼微乳与曲美替尼水混悬液进行离体、在体经皮渗透实验考察。通过与水混悬液经皮透过对比，进一步说明曲美替尼微乳的滞留越高，促进药物经皮渗透越强，生物利用度越高。

实验材料：

供试品：0.5ml本实施例4曲美替尼微乳；曲美替尼：0.005％，性状为澄清透明液体；

对照品：0.5ml曲美替尼水混悬液，曲美替尼：0.005％，性状为混悬状，有颗粒状沉淀。

实验方法：

皮肤的获得：人的皮肤通常很难获得，在经皮渗透研究中，SD大鼠腹部皮肤被用来代替人的皮肤。SD大鼠是从中山大学实验动物中心获得的，将SD大鼠腹部脱毛24h后，取皮，用手术刀去除附着的皮下组织，只剩下皮肤部分，并放入0.9％生理盐水(m/v)中清洗后，用滤纸吸干表面水分，用锡纸包裹放入-20℃冰箱中冻存备用。经目测观察，确定只有无任何破损的皮肤样品才能进行实验。

透皮实验：离体经皮渗透实验。临用前将SD大鼠皮肤自然解冻，用生理盐水洗涤，滤纸吸干表面水分，即可。实验前检查皮肤的完整性，保证无损。离体经皮渗透实验采用Franz扩散池，将剪好的完整皮肤固定于供给池和接收池之间，扩散池有效透皮面积为3.14cm²，接收池体积为7.5mL，调节扩散仪水浴温度为32±2℃，搅拌子转速为250rpm。供给池中分别给予曲美替尼微乳0.5mL的实施例4制备的曲美替尼微乳及含药量相同的曲美替尼水混悬液，接收液为20％羟丙基-β环糊精水溶液，于1，2，4，6，8，12，24h，取1mL接收液，并补充相同体积的空白接收液。所取样品均用0.22μm纳米孔滤膜过滤后，测定其中曲美替尼的含量。

透皮实验24h终止后，从扩散池中取出皮肤，以水-甲醇-水的顺序分别擦皮肤表面3次以除去残余的药物，将皮肤剪碎，加入2mL甲醇，超声0.5h，3000rpm离心5min，取上清液0.22μm微孔滤膜过滤后，取续滤液，采用高效液相色谱法测定其中曲美替尼的含量，得离体皮肤滞留量。在体经皮渗透实验将SD大鼠腹部脱毛处理，24h后将供给池固定于腹部皮肤上，有效面积为3.14cm²。供给池中分别给予0.5mL的本发明曲美替尼微乳及含药量相同的曲美替尼水混悬液，在体透皮实验24h后将大鼠颈椎脱臼处死，以水-甲醇-水的顺序分别擦皮肤表面3次以出去残余的药物，将皮肤沿供给池边缘剪下，收集于EP管中。将皮肤剪碎后，加入2mL甲醇，超声0.5h，3000rpm离心5min，取上清液0.22μm微孔滤膜过滤后，取续滤液，采用高效液相色谱法测定其中曲美替尼的含量，得在体皮肤滞留量。离体、在体实验结果如表1、图3所示。其中图3中A图为离体滞留量，图3中B图为在体滞留量。注：*：P＜0.05，与曲美替尼水混悬液比较；两种制剂中曲美替尼的给药量均为25μg。

表1皮肤滞留渗透结果

结合表1和图3可以看出本实施例3中的曲美替尼微乳能显著增加药物的皮肤滞留量，与水混悬液组相比均具有统计学差异。说明曲美替尼微乳具有很好的促滞留作用，更利于药效发挥。而由于曲美替尼载药量过低，经皮透过量难以测得。

2、通过细胞实验评价曲美替尼微乳的抑制黑色素瘤细胞增殖效果

将曲美替尼的二甲基亚砜溶液和曲美替尼微乳分别通过其对黑色素瘤细胞(A375)增殖抑制，来说明曲美替尼微乳在体外抑制黑色素瘤的优势。

实验方法：

药物浓度的配置：将曲美替尼用二甲基亚砜配成母液浓度为100μg/mL，然后将曲美替尼微乳(实施例4中的曲美替尼微乳)、空白微乳(实施例3中的微乳)和上述曲美替尼的二甲基亚砜母液用DMEM液体培养基稀释成药液浓度为0.1μM。

A375细胞的培养：将A375培养在含10％胎牛血清和1％链霉素/青霉素的DMEM培养基的培养皿中，放置于37℃和5％CO₂的细胞培养箱中，每隔1-2天传代一次。

药物抗A375细胞增殖实验：细胞在下一次传代时，精密量取100μL细胞密度为8×10⁴/mL的细胞悬液加至96孔板中，培养12h后，弃去培养液，分别加入100μL空白微乳、曲美替尼的二甲基亚砜溶液、曲美替尼微乳的DMEM培养基稀释液，在培养箱培养24h后弃去药液，加入120μLMTT溶液，继续孵育4h后，弃去MTT溶液，每孔加入150μL的二甲基亚砜溶液，在摇床上放置10min以上，使得到的蓝紫色结晶完全溶解。最后用酶标仪在490nm处测量每孔吸光度值(OD)，计算A375细胞的存活率。其中细胞存活率％＝(A样品–A空白)/(A对照-A空白)×100％。

实验结果见图4，可以看出曲美替尼在较小浓度下可以显著抑制A375细胞增殖，空白微乳也具有抑制A375细胞增殖作用，曲美替尼载入微乳后保持对A375细胞相同甚至更强的抑制作用。

3、从在体抗黑色素瘤研究评价实施例4中的曲美替尼微乳的治疗效果

为了考察曲美替尼在实施例4中曲美替尼微乳的外用抗肿瘤药效，进行了在体抗黑色素瘤实验。将A375原位注射构建黑色素瘤模型，通过给不同处方的肿瘤体积变化、质量以及体重变化进行在体药效学评价。外用实施例4中的曲美替尼微乳、外用实施例3中的空白微乳、外用曲美替尼水混悬液、口服曲美替尼混悬液进行对比，进而评价实施例4中曲美替尼微乳的治疗效果，证明在体抑制黑色素瘤的优势。

实验材料：

实验动物：BALB/c-nu/nu裸鼠。

供试品：曲美替尼微乳，曲美替尼：0.005％，性状为澄清透明液体。

对照品：空白微乳，性状为澄清透明液体。

曲美替尼水混悬液，曲美替尼：0.005％，性状为混悬液。

含2.5％二甲基亚砜的曲美替尼混悬液，曲美替尼：0.005％，性状为混悬液。

在体抗黑色素瘤实验方法：

A375细胞的培养：复苏细胞后，传到第3～6代时，用血细胞计数板进行计数，按2×10⁵/100μL的细胞密度将细胞悬液置于EP管中。

A375细胞的接种：用1mL的无菌胰岛素注射器将EP管中的细胞悬液，对裸鼠进行左右两侧背部皮肤的皮下注射(2×10⁵/100μL)，注射当天为造模方案的第一天。

黑色素瘤裸鼠给药：造模成功后，待肿瘤体积达到200～400mm³时，开始给药。其中，空白微乳、曲美替尼微乳、曲美替尼水混悬液以外用涂抹方式给药，含2.5％二甲基亚砜的曲美替尼混悬液以口服灌胃方式给药，均为每天给药一次，连续给药12天，每天进行肿瘤体积、体重的测量。12天后给药结束，颈椎脱臼处死动物，取双侧肿瘤组织进行质量称重及相关分析。其中，肿瘤体积的测定利用游标卡尺分别测定肿瘤部位的长径和短径，按下列公式计算肿瘤体积：

肿瘤体积(mm³)＝长径×宽径²/2。

抑瘤率需计算得到肿瘤生长的最后一天各组的肿瘤体积，代入下列公式中，得到肿瘤抑制率：

抑瘤率(％)＝(1-肿瘤体积_给药组/肿瘤体积_对照组)×100％。

1)在体治疗A375原位黑色素瘤药效结果如图5所示，其中图5中A图为给药0-12天肿瘤体积变化；图5中B图为给药12天后的抑瘤率；图5中C图为给药0-12天裸鼠体重变化；图5中D图为给药12天后取出肿瘤称得的质量；图5中E图为给药12天后的肿瘤照片。注：P＜0.05，*表示有统计学差异。

从图5中A图可以看出，经A375原位种黑色素瘤后，造模组表现出明显的肿瘤不断生长的趋势，而空白微乳以及水混悬液处理组肿瘤体积与造模组无显著差异，说明空白微乳组与水混悬液无明显抑制肿瘤生长的作用。而外用曲美替尼微乳和口服曲美替尼混悬液组肿瘤体积均明显小于造模组，说明外用曲美替尼微乳和口服曲美替尼混悬液均可以有效抑制肿瘤生长。此外，给药12天后，外用曲美替尼微乳组肿瘤体积显著低于口服组，说明外用曲美替尼微乳相较于口服曲美替尼混悬液具有更强的抑制肿瘤生长的作用，可能是由于口服存在肝首过效应导致同样给药量条件下，局部外用药效更强。同样，从图5中C图也可以看出，在不同处方给药12天后，外用曲美替尼微乳组的肿瘤质量最小，较造模组、空白微乳组、曲美替尼水混悬液组与口服曲美替尼混悬液组有统计学差异。从图5中B图可以看出，外用曲美替尼给药具有最高的抑瘤率。同时，从图5中D图可以看出裸鼠体重变化，给药12天内小鼠体重均缓慢升高，说明各处方安全性良好。从图5中E图也可以直观看到外用曲美替尼微乳相较于造模组、空白微乳组、曲美替尼水混悬液组与口服曲美替尼混悬液组得到显著抑制。综上，说明本实施例4中外用曲美替尼微乳在抑制原位黑色素瘤生长上有明显优势。

2)不同处方对远端肿瘤的抑制效果评价结果如图6所示，其中图6中A图为给药0-12天远端肿瘤体积变化、图6中B图为给药12天后远端肿瘤质量，图6中C图为给药12天的远端肿瘤照片，图6中D图为给药12天后原位肿瘤与远端肿瘤照片，图6中E图为给药12天后双侧肿瘤质量。

从图6中A图可以看出，远端肿瘤体积与质量变化与原位肿瘤变化保持一致。造模组远端肿瘤呈不断生长趋势，而外用曲美替尼微乳对于未治疗的远端肿瘤体积具有显著的抑制趋势，说明外用曲美替尼微乳可以抑制远端肿瘤生长。同样，从图6中B图可以看出，给药12天后远端肿瘤质量相较于造模组显著降低。从图6中C图上也能直观看出，外用曲美替尼给药12天后的远端肿瘤相较于造模组、空白微乳组、曲美替尼水混悬液组与口服曲美替尼混悬液组得到显著抑制。从图6中D图与图6中E图可以看出，外用曲美替尼微乳与口服曲美替尼混悬液组都显示出抑制双侧肿瘤生长的作用，其中，外用曲美替尼微乳组显示出更强的双侧肿瘤抑制作用。说明本实施例4中的外用曲美替尼微乳在抑制远端黑色素瘤生长上有明显优势。

综上所述，在体抗黑色素瘤研究中，本实施例4中的外用曲美替尼微乳对于抑制双侧黑色素瘤具有明显优势，有效地以外用给药方式治疗黑色素瘤。

上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims

1.一种微乳，包含以下成分：5.5～16.5％油相、9～27％表面活性剂、3～9％助表面活性剂。

2.根据权利要求1所述的微乳，其特征在于，所述油相为辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯、维生素E的至少一种，优选为辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯和维生素E。

3.根据权利要求2所述的微乳，其特征在于，所述辛癸酸甘油酯、水杨酸甲酯和维生素E间的比例为3.5～10.5：1.5～4.5：0.5～1.5。

4.根据权利要求1所述的微乳，其特征在于，所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油EL中的至少一种，优选为聚氧乙烯蓖麻油EL。

5.根据权利要求1所述的微乳，其特征在于，所述助表面活性剂为二乙二醇单乙基醚。

6.权利要求1～5任一项所述的微乳在制备难溶药物的载体或溶媒中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述难溶药物为曲美替尼。

8.一种曲美替尼外用制剂，包含以下成分：权利要求1～5任一项所述的微乳和曲美替尼，其中曲美替尼的占比为0.0025～0.0075％。

9.权利要求8所述外用制剂在治疗黑色素瘤中的应用。

10.一种曲美替尼外用制剂的制备方法，包含以下步骤：

S1：按权利要求8所述将油相、表面活性剂和助表面活性剂混合形成溶液A；

S2：将曲美替尼加入溶液A中混匀即可。