CN111388418B

CN111388418B - 一种含有罗哌卡因或其药用盐的药物组合物

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Publication number: CN111388418B
Application number: CN201811650146.5A
Authority: CN
Inventors: 佟淑文; 马冠男; 甘乐凌; 岳志杨; 卢迪
Original assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-31
Filing date: 2018-12-31
Publication date: 2022-09-06
Anticipated expiration: 2038-12-31
Also published as: CN111388418A

Abstract

本发明提供了一种含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，该组合物中含有活性成分罗哌卡因或其药用盐以及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯，本发明制备的具有高稳定性、可持续释放的罗哌卡因乳剂或油状液体可直接作用于患处，缩短了药物作用时间，减少了药物的副作用，极大满足了临床需求。

Description

一种含有罗哌卡因或其药用盐的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含有局部麻醉剂的长效药物组合物，尤其涉及一种含有罗哌卡因的药物组合物。

背景技术

罗哌卡因（Ropivacaine）是一种新型、纯左旋体的长效酰胺类局麻药，是哌啶甲苯胺盐酸盐的一水化物，化学名为（s）一N一（2，6一二甲基苯基）一1一丙基一2一哌啶羧酰胺。罗哌卡因低浓度时感觉神经和运动神经阻滞分离明显，中枢神经系统及心血管系统毒性低。是1979年Albright报道布比卡因可诱发心脏骤停以后，人们所寻求的脂溶性较低、安全性更高的替代药品之一，现在已经广泛用于临床麻醉和疼痛治疗。

目前，临床上罗哌卡因的使用方式为通过喷射泵类型的给药装置连续不断地给药，所述装置递送药物到静脉、皮肤下或硬膜和脊椎之间。罗哌卡因常用于术后麻醉或镇痛，需要长时间持续给药，喷射泵类的给药方式给患者的生活带来的极大的不便。因此，临床上亟待一种使用更为便捷、治疗效果更佳的新型罗哌卡因给药形式。

基于临床需要，发明人通过潜心研究，开发了一种含有罗哌卡因的药物组合物，该组合物可直接涂抹于切口处或患处，同时，该组合物可缓慢释放罗哌卡因，使得罗哌卡因在长时间内持续释放，而不需要重复给药，该剂型有效改善了临床患者的依从性，同时，直接作用于切口处或患处，有效缩短了药物起效时间。

发明内容

本发明提供了一种含有罗哌卡因的可持续释放、稳定的药物组合物，该组合物可直接用于切口处或患处，该组合物为透明或半透明的油状组合物或乳剂。

本发明提供了一种含有罗哌卡因的药物组合物，该组合物中含有活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于0.167，在某些实施例中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.147。

本发明所述的高级脂肪酸或酯来自于植物油，例如蓖麻油、芝麻油、大豆油、菜籽油、红花油、棉籽油、花生油、茶油、橄榄油、葵花籽油、葡萄籽油、小麦胚芽油等，在某些实施例中所述的高级脂肪酸或酯是蓖麻油或者大豆油。

本发明所述的高级脂肪酸或酯，在某些实施例中高级脂肪酸或酯是指含有羟基油酸和不含羟基油酸的混合物，在某些实施例中，羟基的油酸占高级脂肪酸或酯总重量的60%以上，其中含羟基的油酸占高级脂肪酸或酯总重量的71.2%以上，进一步的含羟基的油酸占高级脂肪酸或酯总重量的75.4%以上，在某些实施例中，含羟基的油酸占高级脂肪酸或酯总重量的79.5%以上，在其他实施例中，含羟基的油酸占高级脂肪酸或酯总重量的80.5%以上，上述含量范围均包含所述数值，其中含羟基的油酸例如蓖麻油酸，不含羟基的油酸例如油酸、亚油酸等。

在一些实施方式中，本发明所述的罗哌卡因或其药用盐以大于或等于1.0%的重量比存在，在某些实施例中罗哌卡因或其药用盐以大于或等于1.57%的重量比存在，在某些实施例中罗哌卡因或其药用盐以大于或等于2.15%的重量比存在，在某些实施例中罗哌卡因或其药用盐以小于或等于10.0%的重量比存在，在其他实施例中罗哌卡因或其药用盐以小于或等于8.0%的重量比存在，在某一实施例中罗哌卡因或其药用盐以小于或等于7.0%的重量比存在。

目前，罗哌卡因的临床用药中活性成分以罗哌卡因盐酸盐为主，本发明在研发中意外发现，罗哌卡因在本发明的组合物中其溶解性更高，更有利于本发明制剂的制备，获得具有高药物含量的药物组合物，在一些实施方式中，本发明的活性物质选自罗哌卡因，罗哌卡因能高效溶解在本发明所述的溶剂组合物中，提高药物含量，从而进一步提高药物的治疗效果，其他实施方式中活性物质可选自罗哌卡因药用盐或者其水合物，其包括盐酸盐、盐酸盐水合物等。

在某些实施例中，罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于3.1mg/g，在某些实施例中罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于3.6mg/g，在其他实施例中罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于5.3mg/g，进一步的，在某些实施方式中罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于6.3mg/g，在某些实施方式中罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于13.1mg/g，在某些实施方式中，罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于15.5mg/g，罗哌卡因或其药用盐的溶解度大于或等于20mg/g。本发明所述的含有罗哌卡因的药物组合物，溶剂组合物中还可以含有磷脂，其用量为0-39.22%（重量比），且使用磷脂时，其用量要小于高级脂肪酸或酯的用量。

本发明所述的磷脂含有磷脂酰胆碱(PC) 及磷脂酰甘油(PG)，而且，磷脂可以是例如钠盐、钾盐、铵盐等药学上可接受的盐，其中所述的磷脂可以是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、或用公知的方法合成、半合成而得到的卵磷脂等，其中，优选蛋黄卵磷脂，磷脂含量高的精制蛋黄卵磷脂。

在某些实施例中，本发明所述的磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的含量大于或等于71.2%，进一步的在某些实施例中，磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的含量大于或等于75.4%，在其他实施例中磷脂中磷脂酰胆碱(PC)的含量大于或等于80.2%，在某些实施例中，磷脂中磷脂酰甘油(PG)的含量大于或等于10.6%，在某些实施例中，磷脂中磷脂酰甘油(PG)的含量大于或等于11.4%，进一步的在某些实施例中磷脂中磷脂酰甘油(PG)的含量大于或等于12.5%。

本发明所述的含有罗哌卡因的药物组合物中，溶剂组合物中还可以含有有机溶剂，进一步使用的溶剂为醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇等，在某些实施例中，所用的溶剂为甲醇，在某些实施例中所用的溶剂为乙醇。

在某些实施方式中，组合物中有机溶剂的按重量计，其含量小于或等于20%，在某些实施例中其含量小于或等于18%，在其他实施方式中其含量小于或等于16%，进一步的，在某些实施方式中其含量小于或等于14.76%。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于0.167。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中作为载体的高级脂肪酸或酯以及有机溶剂，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于0.167。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯以及磷脂，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于0.167。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯、有机溶剂以及磷脂，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.167。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.147。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯以及有机溶剂，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.147。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯以及磷脂，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.147。

在本发明的一些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐，及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯、有机溶剂以及磷脂，其中罗哌卡因或其药学上可接受的盐与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.147。

在某些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有药物活性成分罗哌卡因、及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯以及磷脂，其中高级脂肪酸或酯含量高于磷脂的含量。

在某些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有活性成分罗哌卡因、及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯以及磷脂，其中高级脂肪酸或酯含量高于磷脂的含量，罗哌卡因用量与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.167。

在某些实施方式中，含有罗哌卡因的药物组合物中，含有活性成分罗哌卡因、及可溶解药物活性成分的溶剂组合物，其中溶剂组合物中含有作为载体的高级脂肪酸或酯以及磷脂，其中高级脂肪酸或酯含量高于磷脂的含量，罗哌卡因用量与高级脂肪酸或酯的用量比（按重量比计）小于或等于0.147。

本发明所述的含有罗哌卡因的的药物组合物中，在某些实施方式中含有抗氧剂，例如半胱氨酸及其盐酸盐、生育酚、抗坏血酸（Vc）等，其中生育酚可为α型生育酚、β型生育酚、ϒ型生育酚或者δ型生育酚。

本发明所述的含有罗哌卡因的药物组合物的制剂形式为乳剂或透明、半透明油状液体，其可直接注射或涂抹于切口或伤口内外侧。

本发明所述的含有罗哌卡因的药物组合物，改善了罗哌卡因盐作为药物活性成分的溶解性差、药物含量低的问题，其次，所制备含有罗哌卡因的药物组合物可直接作用于患处，极大的降低了药物作用时间，最后，本发明所制备的罗哌卡因药物组合物其药物含量更高，持续释放性能明显改善，极大的降低了患者的用药次数，提高了患者的顺应性。

说明书附图

图1 实施例1中各处方的释放度曲线。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1 罗哌卡因及盐酸罗哌卡因溶解度测定

按处方量称取罗哌卡因及盐酸罗哌卡因，溶于相应的混合溶剂中，经超声后，25℃水浴振摇过夜，取出后离心取上清，进HPLC测定含量，实验参数及所得结果如表1所示下：

表1. 罗哌卡因及罗哌卡因溶解度的测定结果

由上述结果可知，不同的溶剂组合物中药物活性成分溶解度不同，进一步，在样品处方筛选中，药物活性成分的溶解度优选大于13.1mg/g，进一步优选药物活性成分的溶解度大于15.5mg/g，更优选药物活性成分的溶解度大于20mg/g；当溶剂组合物中不含有载体、含有磷脂或乙醇时，磷脂无法溶解，不能进行样品的制备，因此，溶剂组合物中若含量磷脂，则溶剂组合物中需含有载体成分才能进行样品的开发，当溶剂组合物中的成分及含量相同时，罗哌卡因的溶解度要高于盐酸罗哌卡因的溶解度（例如序号6和序号9），进一步的在处方筛选中药物活性成分优选罗哌卡因。

表2. 溶剂成分中磷脂和蓖麻油的成分测定

实施例2

组合物处方：

制备方法：

1）称量各处方辅料于10ml西林瓶中，立即密闭，60℃溶解；

2）称量按处方称量API，放入搅拌子，60℃下搅拌溶解；

3）各处方用0.8umPES膜过滤，得样品；

含量测定

对上述样品进行含量测定，测定方法，测定结果如表3所示：

表3. 含量测定结果

释放度的测定

以PBS（pH7.4）为释放介质，进行释放研究，将相当于含药物活性成分0.02g的处方溶液加入透析袋（MD25-14，截留分子量14000）中，恒温35℃，50rpm，分别于1h、3h、6h、18h、24h、48h、72h、96h取样测定释放度，释放度以百分比计，结果如表4所示：

表4. 释放度测定结果

由上述释放度结果可知，处方6释放最快，处方1次之，处方2和处方3最慢，处方4、处方5居中，本领域人员公知，释放速度过快不能到达持续释放的效果，释放速度过慢，会延长药物的起效时间，不能起到良好的治疗效果。处方2和3中所使用的卵磷脂用量高于油的用量，导致了药物释放速度的降低，延长了药物的起效时间，而当组合物中只含有溶剂和罗哌卡因时，药物释放速度过快。

实施例3

组合物处方1组

制备方法：

1）称量处方7和8辅料，加至20ml西林瓶中，加入搅拌子，60℃水浴搅拌溶解；

称量处方10 罗哌卡因及辅料，加至20ml西林瓶中，加入搅拌子，60℃水浴搅拌溶解；

2）处方7和8、9辅料溶解至透明，降温至室温后，开盖加入罗哌卡因，轧盖密封后，60℃水浴搅拌溶解；

3）各处方降至室温后，过滤0.8 um PES膜，收集于10ml西林瓶，得样品。

实验现象：在处方8制备过程中，待其降至室温后出现浑浊，当将罗哌卡因用量降至0.22g时，其他物料用量不便（即与处方7物料相同），样品制备完成后澄清，未出现浑浊。

组合物处方2组

处方9的制备方法：

1）称量处方辅料，加至20ml西林瓶中，加入搅拌子，60℃水浴搅拌溶解；

2）处方辅料溶解至透明，降温至室温后，开盖加入罗哌卡因，轧盖密封后，60℃水浴搅拌溶解；

3）处方9降至室温后，过滤0.8 um PES膜，收集于10ml西林瓶，得样品。

处方10的制备方法：

1）称量处方10 罗哌卡因及辅料，加至20ml西林瓶中，加入搅拌子，60℃水浴搅拌溶解；

2）处方9降至室温后，过滤0.8 um PES膜，收集于10ml西林瓶，得样品。

实验现象：处方9和处方10 均获得澄清样品。

组合物处方3组

处方11和12的制备方法：同处方9的制备方法。

组合物处方4组

处方13的制备方法：同处方10的制备方法。

由上述实验结果可知，处方7与处方8的不同在于所用罗哌卡因的量不同，处方8中罗哌卡因的含量增加，导致所制备的制剂在降温后出现浑浊，处方9增大了罗哌卡因和蓖麻油的用量，降低了卵磷脂的用量，处方10与处方9中罗哌卡因的含量相同，处方10中去除了辅料卵磷脂，增加了蓖麻油，则由其结果可知所制备的溶剂的稳定性，随着罗哌卡因含量的增加，蓖麻油的用量也应随之增加，当罗哌卡因与蓖麻油的用量比（重量比）大于或等于0.167时（处方8），得到的罗哌卡因组合物是不能稳定存在的，当罗哌卡因与蓖麻油的用量比（重量比）小于0.167时，才可能获得稳定的罗哌卡因组合物，进一步，当罗哌卡因与蓖麻油的用量比（重量比）不大于0.147时（处方7），能够获得稳定的罗哌卡因组合物。

1. 动物实验

（1）供试品信息：

（2）试剂信息

（3）设备信息

（4）实验动物信息

SD大鼠，雄性，SPF级，200-250g，35只；北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司，实验动物质量合格证：No：11401300086894；许可证号：SCXK（京）2014-0004。

（5）实验步骤

考察小鼠针刺后收缩反应的次数，对小鼠针刺部位进行涂抹用药，收缩反应的次数越少，表明制剂的镇痛效果越好，结果如表5所示，

表5. 处方7、9和10、11、12、13的动物实验结果

由上述结果可知，处方10 的效果最好，处方9和处方10的罗哌卡因含量相同，辅料用量不同，则制剂处方辅料的用量对药效有重要影响，处方11基本无效，其与处方12相比，罗哌卡因含量不同，进一步表明，药物活性成分对于制剂的疗效产生重要影响，发明中罗哌卡因的用量应大于1%，进一步罗哌卡因的含量大于1.97%。

实施例4

组合物处方

处方14及15的制备方法：

1）按处方量称取辅料，水浴60℃搅拌溶解20min；

2）按处方量称取罗哌卡因，对应加至辅料溶液中，室温搅拌溶解；

3）分别以0.8um PES滤膜过滤，装于10ml西林瓶中，约10g/支，各5支；

4）充氮气后，轧盖密封。

处方16的制备方法

1）按处方量称取辅料及罗哌卡因，室温搅拌溶解；

2）分别以0.8um PES滤膜过滤，装于10ml西林瓶中，约10g/支，各5支；

3）充氮气后，轧盖密封。

1. 稳定性试验

试验仪器：

稳定性试验：

对处方14-16进行加速和长期实验，考察各处方的稳定性。

加速实验：三个处方均置40℃培养箱中，分别于0时、1个月、2个月、3个月取样，使用HPLC检测其含量；

长期实验：三个处方均置25℃培养箱中，分别于0时、1个月、2个月、3个月取样，使用HPLC检测其含量；

表6. 稳定新试验结果

由结果可知，处方14-15均能获得具有高稳定性的含有罗哌卡因的组合物。

2.动物实验

（1）供试品信息：

（2）试剂信息

（3）设备信息

（4）实验动物信息

SD大鼠，雄性，SPF级，200-250g，40只；北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司。实验动物质量合格证：No：11401300086894；许可证号：SCXK（京）2014-0004。

（5）实验步骤

5.1动物饲养

饲养室温度22 ± 3°C，湿度40 -70%，灯光12小时明暗交替；

饲料：大小鼠维持料（澳协力公司）；

动物自由摄取食物和饮水。

5.2试验步骤

1)手术前一天随机分组，每组10只；

2)用异氟烷麻醉动物后，将大鼠右后足进行消毒，依据Brennan法用手术刀从足底近端0.5cm开始处向趾部作一长约1.0cm的纵向切口，切开皮肤后用眼科镊或止血钳挑起足下肌肉，在切口左右纵向切割，保证肌肉起止附着点的完整，按压止血后用细线缝合；

3)缝合后用1ml注射器从伤口缝合处推注样品至药品从伤口缝合处有少量溢出即可，给药前后分别称重注射器用减重法计算实际给药量；

4)给药后3.5h将大鼠置于检测笼中适应环境20min，待大鼠不在张望、安静后用疼痛仪探针缓慢轻柔的刺激待测后肢足底中部，大鼠若由于刺激而出现快速的缩足反应，则记录产生缩足反应时的读数（g），由于大鼠身体活动出现的缩足反应则不计算在内。反复测量八次并记录结果，将均值作为该动物的痛阈。

5.3数据处理及统计分析方法：

使用Excel 2010的独立样本t检验将每组动物的抬足耐受力与模型组比较，p＜0.05为有显著性差异。

5.4 实验结果：

表7. 动物实验结果

由结果可见，2、3组动物的痛阈与模型对照组对比有显著升高，而1组与模型对照组相比均无显著性差异。此外，与1组相比，2组和3组动物的痛阈也有显著升高（p＜0.001）,即1组完全无效，而2、3组镇痛作用显著。

Claims

1.一种含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，组合物由药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐、乙醇、磷脂以及作为药物载体的高级脂肪酸或酯构成；

其中药物活性成分罗哌卡因或其药学上可接受的盐的含量大于或等于1.57％，组合物中磷脂的含量为0-39.22％；

其中药物活性成分与高级脂肪酸或酯的用量比小于0.167；

组合物中含有羟基油酸占高级脂肪酸或酯总量的71.2％以上；

组合物中磷脂的含量小于高级脂肪酸或酯的含量；

其中高级脂肪酸或酯是蓖麻油或者大豆油。

2.根据权利要求1中所述的含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，其特征在于其中药物活性成分与高级脂肪酸或酯的用量比小于或等于0.147。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，其特征在于组合物的活性成分为罗哌卡因。

4.根据权利要求1中所述的含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，其特征在于组合物中高级脂肪酸或酯是含有羟基油酸和不含羟基油酸的混合物。

5.根据权利要求1中所述的含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，其特征在于组合物罗哌卡因或其药学上可接受盐的溶解度大于13.1mg/g。

6.根据权利要求1中所述的含有罗哌卡因或其药用盐的组合物，其特征在于组合物磷脂中磷脂酰胆碱的含量大于或等于71.2％，磷脂中磷脂酰甘油的含量大于或等于10.6％。