CN113135892A - 雄激素受体调节剂的晶形 - Google Patents
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Abstract
本文描述了雄激素受体调节剂4‑[7‑(6‑氰基‑5‑三氟甲基吡啶‑3‑基)‑8‑氧代‑6‑硫代‑5,7‑二氮杂螺[3.4]辛‑5‑基]‑2‑氟代‑N‑甲基苯甲酰胺的非晶形和晶形。本文还描述了适于施用给哺乳动物的包含所述雄激素受体调节剂的药物组合物，以及单独和与其他化合物结合使用所述雄激素受体调节剂治疗与雄激素受体活性相关联的疾病或病症的方法。
Description
本申请是与母案发明名称相同的分案申请，母案的申请号是201610202980.2，申请日是为2013年6月4日。
相关专利申请
本申请要求2012年6月7日提交的名称为“CRYSTALLINE FORMS OF AN ANDROGENRECEPTOR MODULATOR”的美国临时专利申请61/656,888的权益，该专利申请全文以引用方式并入本文。
技术领域
本文描述了雄激素受体调节剂4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的晶形、其药学上可接受的盐、溶剂化物以及药物组合物，及其在治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病或病症的使用方法。
背景技术
雄激素受体(“AR”)是配体激活型转录调控蛋白，其通过其与内源性雄激素的相互作用介导各种生物效应的诱导。内源性雄激素包括诸如睾酮和二氢睾酮的类固醇。睾酮在许多组织中通过酶5α-还原酶转化为二氢睾酮。
诸如雄激素依赖性癌症、女性男性化和痤疮等等的多种疾病或病症与雄激素和雄激素受体的作用相关。减少雄激素与雄激素受体的效应和/或降低雄激素受体的浓度的化合物可用于治疗雄激素受体起作用的疾病或病症。
发明内容
本文描述了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺、或其药学上可接受的盐(包括所有药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)、多晶型和非晶形相)，及其使用方法。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺以及其药学上可接受的盐用于制造用以治疗或预防与雄激素受体活性相关联的疾病、障碍或病症的药物。
本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐作为该药物组合物中的活性成分。
在一个方面，本文描述了结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形A。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形B。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形C。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形D。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形E。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形F。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形G。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形H。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形I。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形J。
在一些实施例中，本文描述了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是酸加成盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为非晶形的。在一些实施例中，药学上可接受的盐为结晶的。
在一些实施例中，本文描述了药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种附加成分。在一些实施例中，药物组合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形A。在一些实施例中，药物组合物包含晶形B。在一些实施例中，药物组合物包含晶形C。在一些实施例中，药物组合物包含晶形D。在一些实施例中，药物组合物包含晶形E。在一些实施例中，药物组合物包含晶形F。在一些实施例中，药物组合物包含晶形G。在一些实施例中，药物组合物包含晶形H。在一些实施例中，药物组合物包含晶形I。在一些实施例中，药物组合物包含晶形J。在一些实施例中，药物组合物是适于哺乳动物口服的剂型。在一些实施例中，药物组合物是口服剂型。在一些实施例中，药物组合物是口服固体剂型。在一些实施例中，药物组合物是片剂、丸剂或胶囊剂的形式型。在一些实施例中，药物组合物是胶囊剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是立即释放型胶囊剂或肠溶包衣型胶囊剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是立即释放型片剂、肠溶包衣型片剂或持续释放型片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物是水分屏障包衣型片剂的剂型。在一些实施例中，药物组合物包含约0.5mg至约1000mg的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，药物组合物包含约30mg至约300mg的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
还提供制品，所述制品包含在配备有高密度聚乙烯(HDPE)盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中的多个单位剂量的本文所述口服固体剂型药物组合物。在一些实施例中，高密度聚乙烯(HDPE)瓶还包括铝箔感应封口和硅胶干燥剂。
还描述了治疗哺乳动物中的前列腺癌的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，前列腺癌是激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌。
还提供了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗或预防人类前列腺癌的药物。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。
本文还描述了用于制备结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的方法。所公开的方法提供良好产率和高纯度的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的制备。
根据以下具体实施方式，本文所述方法和组合物的其它目标、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解，具体实施方式和特定实例尽管指示具体的实施例，但其仅以举例说明方式给出，因为根据该具体实施方式，本发明的实质和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。
附图说明
图1示出晶形A的XRPD。
图2示出晶形B的XRPD。
图3示出晶形C的XRPD。
图4示出晶形D的XRPD。
图5示出晶形E的XRPD。
图6示出晶形F的XRPD。
图7示出晶形G的XRPD。
图8示出晶形H的XRPD。
图9示出晶形I的XRPD。
图10示出晶形J的XRPD。
图11示出晶形B的TGA和DSC热谱图。
图12示出晶形C的TGA和DSC热谱图。
图13示出晶形D的TGA和DSC热谱图。
图14示出晶形E的TGA和DSC热谱图。
图15示出晶形F的TGA和DSC热谱图。
图16示出晶形G的DSC热谱图。
图17示出晶形H的TGA和DSC热谱图。
图18示出晶形J的TGA和DSC热谱图。
图19示出晶形A的DSC热谱图。
具体实施方式
雄激素受体(AR)是核受体超家族的成员。在此蛋白家族中，仅已知五种脊椎动物类固醇受体，并且其包括雄激素受体、雌激素受体、孕酮受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR是作为细胞内转录因子起作用的可溶性蛋白。AR功能通过结合雄激素来调控，该结合引发受体发生连续的构象变化，这些构象变化影响受体-蛋白相互作用及受体-DNA相互作用。
AR主要在雄激素靶组织诸如前列腺、骨骼肌、肝脏及中枢神经系统(CNS)中表达，且观察到其在前列腺、肾上腺及附睾中的表达水平较高。AR可通过结合内源性雄激素激活，所述内源性雄激素包括睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT)。
位于Xq11-12上的雄激素受体(AR)是110kD核受体，其在由雄激素激活后介导调节前列腺上皮细胞生长和分化的靶基因的转录。与其它类固醇受体类似，未结合的AR主要位于细胞质中且通过与配体结合域的相互作用而与热休克蛋白(HSP)的复合物缔合。在结合激动剂后，AR经历一系列构象变化：热休克蛋白与AR解离，并且所转换的AR经历二聚化、磷酸化并易位至核，该易位通过核定位信号介导。易位受体然后结合至雄激素应答元件(ARE)，该雄激素应答元件的特征在于由三个随机核苷酸间隔开的六核苷酸半位点共有序列5'-TGTTCT-3'并且位于AR基因靶的启动子或增强子区域中。其它转录辅助调节子(包括辅助激活因子和辅助抑制因子)及转录机构的募集进一步确保AR-调控的基因表达的反式激活。所有这些过程均由配体结合域中配体诱导的构象变化引发。
AR信令对雄性生殖器官(包括前列腺)的发育和维持至关重要，这是因为具有功能缺失性AR突变的遗传雄性及经工程化改造而具有AR缺陷的小鼠前列腺不发育或不发生前列腺癌。前列腺细胞对AR信令的此依赖性即使在肿瘤性转化时也依然存在。去雄激素(使用GnRH激动剂)仍然是主要的前列腺癌治疗法。然而，去雄激素通常只在有限持续时间内有效，并且前列腺癌逐渐发展，使得即使循环雄激素的水平较低，也可恢复生长能力。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗选择有限，已显示多西他赛和乙酸阿比特龙酯(CYP17抑制剂)是可延长存活的药剂。有趣的是，尽管少数CRPC确实避开了对AR信令的需要，但绝大多数CRPC虽然通常称为“雄激素非依赖性前列腺癌”或“激素难治性前列腺癌”却保持其对AR信令的谱系依赖性。
在美国，前列腺癌是男性第二最常见的癌死亡原因，且大约每六个美国男性即有一个在其一生中会被诊断出患有该疾病。旨在根除肿瘤的治疗在30％的男性中不成功，这些男性会发生复发性疾病，该复发性疾病通常首先显现为血浆前列腺特异性抗原(PSA)升高，随后扩展至远处的位点。假定前列腺癌细胞的增殖和存活依赖雄激素受体(AR)，则可单独或与拮抗任何残余睾酮效应的抗雄激素(例如比卡鲁胺)组合利用阻断睾酮产生的药剂(例如GnRH激动剂)治疗这些男性。该方法是有效的，如通过PSA的下降及可见肿瘤(若存在)的消退所证实；然而，此后是作为大多数患者最终所死于的“去势抵抗性”前列腺癌(CRPC)再生长。最近对CRPC的分子基础的研究已证明，CRPC仍然依赖AR信令，且获得性抗性的关键机制是AR蛋白水平有所提高(Nat.Med,2004,10,33-39)。在激素敏感性和去势抵抗性前列腺癌中具有活性的AR靶向药剂在治疗此致死性疾病方面大有前景。
抗雄激素可用于治疗早期前列腺癌。然而，前列腺癌通常在持续性雄激素剥夺或抗雄激素疗法存在下发展成该疾病有所进展的激素难治性状态。也已报道在经抗雄激素延长治疗后的抗雄激素撤除综合征的情况。抗雄激素戒断综合征通常在临床上观察到，并且按照停止抗雄激素疗法后所观察到的肿瘤消退或症状缓解来定义。导致受体杂乱的AR突变及这些抗雄激素表现激动剂活性的能力可至少部分地解释此现象。例如，羟基氟他胺和比卡鲁胺分别在T877A和W741L/W741C AR突变体中充当AR激动剂。
在经由AR过表达而具有“去势抵抗性”的前列腺癌细胞的背景下，已证明某些抗雄激素化合物(诸如比卡鲁胺)无拮抗剂活性，而是具有适度的激动剂活性(Science,2009May8；324(5928):787-790)。此激动剂活性有助于解释称为抗雄激素撤除综合征的临床观察，因此约30％的对AR拮抗剂进展的男性在中断疗法时会经历血清PSA的降低(J Clin Oncol,1993.11(8)：第1566-1572页)。
鉴于AR在前列腺癌发生和进展中具有核心作用，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺可用于前列腺癌的治疗中。
AR相关疾病或病症包括但不限于良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤及瘤形成、含有雄激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、超多毛症、皮脂溢、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、雄激素源性脱发、性腺机能减退、骨质疏松症、精子形成的阻抑、性欲、恶病质、厌食症、雄激素补充年龄相关性降低的睾酮水平、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、肯尼迪氏病、肌肉萎缩及虚弱、皮肤萎缩、骨质流失、贫血、动脉硬化、心血管疾病、能量损失、健康丧失、2型糖尿病及腹部脂肪堆积。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是抑制AR核易位及AR结合至DNA中的雄激素应答元件的雄激素受体调节剂。重要地，且与第一代抗雄激素比卡鲁胺相反，其在过表达雄激素受体的前列腺癌细胞中不表现激动剂活性。其极适合作为整个前列腺癌疾病状态谱的单一或组合疗法。
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺用于治疗哺乳动物的前列腺癌，其中该哺乳动物未接受过化学疗法。
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺用于治疗哺乳动物的前列腺癌，其中该哺乳动物正针对前列腺癌利用至少一种抗癌药剂进行治疗。在一个实施例中，前列腺癌是激素难治性前列腺癌。在一个实施例中，前列腺癌是比卡鲁胺抗性前列腺癌。
4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-
5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺及其药学上可接受的盐
“4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺”是指具有以下结构的化合物：
可能存在多种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐，并且其包括通过使4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的游离碱与无机酸或有机酸反应而形成的酸加成盐。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的此类盐形式包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊烷丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、1,2-乙二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、粘康酸盐、丁酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙戊酸盐等等。
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺用于本文所述的任何药物组合物或方法。
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药学上可接受的盐用于本文所述的任何药物组合物或方法。
术语“药学上可接受的盐”在提及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺时是指4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的盐，其不会对施用该盐的哺乳动物造成显著刺激且基本上不会消除该化合物的生物活性和特性。
应当理解，所提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且是在产物形成或与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙腈、庚烷等等一起分离的工艺期间形成。在一个方面，溶剂化物使用但不限于第3类溶剂来形成。溶剂的分类是在例如人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)的“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3)”(2005年11月)中进行定义。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在一个实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的溶剂化物或其盐是在本文所述的工艺期间方便地制备或形成的。在其它实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其盐是以非溶剂化形式存在的。
在其它实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐被制备成各种形式，包括但不限于非晶形相、研磨形式和纳米颗粒形式。
非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是非晶形的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的非晶形相的XRPD图案显示其缺乏结晶度。
晶形A
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形A。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形A的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图1中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在4.8±0.1°2-θ、7.1±0.1°2-θ、14.2±0.1°2-θ、16.3±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
(d)在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
(e)DSC热谱图的吸热具有约108-120℃的起始温度并且在约133-135℃处具有峰；
(f)DSC热谱图与图19中所示的DSC热谱图基本上类似；
(g)观察到的水溶解度为约0.01mg/mL；
或
(h)它们的组合。
在一些实施例中，晶形A的特征在于具有选自(a)至(g)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者或所有七者。在一些实施例中，晶形A的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(e)、特性(f)和特性(g)。在一些实施例中，晶形A的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(g)或它们的组合。在一些实施例中，晶形A的特征在于具有选自(a)、(b)、(c)、(d)和(g)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者或所有五者。在一些实施例中，晶形A的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)和特性(g)。
在一些实施例中，晶形A的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图1中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形A的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在4.8±0.1°2-θ、7.1±0.1°2-θ、14.2±0.1°2-θ、16.3±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ处具有特征峰。在一些实施例中，晶形A的特征在于在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一些实施例中，晶形A的特征在于在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
在一些实施例中，晶形A的特征在于DSC热谱图的吸热具有约108-120℃的起始温度并且在约133-135℃处具有峰；
在一些实施例中，晶形A的特征在于DSC热谱图与图19中所示的DSC热谱图基本上类似。
在一些实施例中，晶形A的特征在于观察到的水溶解度为约0.01mg/mL。
在一些实施例中，晶形A从乙醇、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、丙酮、甲醇、硝基甲烷、水、THF-水混合物或二
烷-水混合物获得。在一些实施例中，晶形A从乙醇获得。在一些实施例中，晶形A为溶剂化的。在一些实施例中，晶形A为乙醇溶剂化物。在一些实施例中，晶形A为非溶剂化的。在一些实施例中，晶形A为水合物。在一些实施例中，晶形A为溶剂化水合物。
晶形B
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形B。晶形B为非溶剂化的。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形B的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图2中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
(d)DSC热谱图与图11中所示的DSC热谱图基本上类似；
(e)热重分析(TGA)热谱图与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(f)DSC热谱图的吸热具有约194℃的起始温度；
(g)在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
(h)在25℃和92％RH下储存12天后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
(i)观察到的水溶解度为约0.004mg/mL；
或
(j)它们的组合。
在一些实施例中，晶形B的特征在于具有选自(a)至(i)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者、至少六者、至少七者、至少八者或所有九者。
在一些实施例中，晶形B的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图2中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形B的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ处具有特征峰。在一些实施例中，晶形B的特征在于在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。在一些实施例中，晶形B的特征在于在25℃和92％RH下储存12天后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一些实施例中，晶形B的特征在于在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
在一些实施例中，晶形B的特征在于DSC热谱图与图11中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形B的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形B的特征在于DSC热谱图的吸热具有约194℃下的起始温度。
在一些实施例中，晶形B的特征在于观察到的水溶解度为约0.004mg/mL。
在一些实施例中，晶形B从水、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯、乙酸异丙酯或甲基乙基酮(MEK)获得。
晶形C
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形C。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形C的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图3中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在4.3±0.1°2-θ、6.9±0.1°2-θ、9.1±0.1°2-θ、10.6±0.1°2-θ、13.8±0.1°2-θ、26.4±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)DSC热谱图与图12中所示的DSC热谱图基本上类似；
(d)热重分析(TGA)热谱图与图12中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(e)DSC热谱图的第一吸热具有约118℃的起始温度且第二吸热具有约193℃的起始温度；
(f)在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
或
(g)它们的组合。
在一些实施例中，晶形C的特征在于具有选自(a)至(f)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或所有六者。
在一些实施例中，晶形C的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图3中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形C的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在4.3±0.1°2-θ、6.9±0.1°2-θ、9.1±0.1°2-θ、10.6±0.1°2-θ、13.8±0.1°2-θ、26.4±0.1°2-θ处具有特征峰。在一些实施例中，晶形C的特征在于在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一些实施例中，晶形C的特征在于DSC热谱图与图12中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形C的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图12中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形C的特征在于DSC热谱图的第一吸热具有约118℃的起始温度且第二吸热具有约193℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形C从异丙醇(IPA)、苯甲醚或IPA-水混合物获得。在一些实施例中，晶形C为溶剂化的。在一些实施例中，晶形C为异丙醇溶剂化物。
晶形D
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形D。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形D的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图4中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在6.3±0.1°2-θ、13.9±0.1°2-θ、16.4±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、23.7±0.1°2-θ、24.8±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)DSC热谱图与图13中所示的DSC热谱图基本上类似；
(d)热重分析(TGA)热谱图与图13中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(e)DSC热谱图的第一吸热具有约122℃的起始温度且第二吸热具有约192℃的起始温度；
(f)在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
或
(g)它们的组合。
在一些实施例中，晶形D的特征在于具有选自(a)至(f)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或所有六者。
在一些实施例中，晶形D的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图4中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形D的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在6.3±0.1°2-θ、13.9±0.1°2-θ、16.4±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、23.7±0.1°2-θ、24.8±0.1°2-θ处具有特征峰。在一些实施例中，晶形D的特征在于在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一些实施例中，晶形D的特征在于DSC热谱图与图13中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形D的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图13中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形D的特征在于DSC热谱图的吸热具有约122℃的起始温度。在一些实施例中，晶形D的特征在于DSC热谱图的第一吸热具有约122℃的起始温度且第二吸热具有约192℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形D从叔丁基甲基醚(TBME)获得。在一些实施例中，晶形D为溶剂化的。在一些实施例中，晶形D为叔丁基甲基醚(TBME)溶剂化物。
晶形E
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形E。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形E的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图5中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在7.2±0.1°2-θ、11.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.2±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
(d)DSC热谱图与图14中所示的DSC热谱图基本上类似；
(e)热重分析(TGA)热谱图与图14中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(f)DSC热谱图的吸热具有约116℃的起始温度；
或
(g)它们的组合。
在一些实施例中，晶形E的特征在于具有选自(a)至(f)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或所有六者。
在一些实施例中，晶形E的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图5中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形E的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在7.2±0.1°2-θ、11.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.2±0.1°2-θ处具有特征峰。
在一些实施例中，晶形E的特征在于在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
在一些实施例中，晶形E的特征在于DSC热谱图与图14中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形E的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图14中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形E的特征在于DSC热谱图的吸热具有约116℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形E从二甲基亚砜获得。在一些实施例中，晶形E为溶剂化的。在一些实施例中，晶形E为二甲基亚砜溶剂化物。
晶形F
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形F。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形F的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图6中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在4.6±0.1°2-θ、6.1±0.1°2-θ、14.3±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.3±0.1°2-θ、25.5±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)DSC热谱图与图15中所示的DSC热谱图基本上类似；
(d)热重分析(TGA)热谱图与图15中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(e)DSC热谱图的吸热具有约113℃的起始温度；
或
(f)它们的组合。
在一些实施例中，晶形F的特征在于具有选自(a)至(e)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者或所有五者。
在一些实施例中，晶形F的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图6中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形F的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在4.6±0.1°2-θ、6.1±0.1°2-θ、14.3±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.3±0.1°2-θ、25.5±0.1°2-θ处具有特征峰。
在一些实施例中，晶形F的特征在于DSC热谱图与图15中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形F的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图15中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形F的特征在于DSC热谱图的吸热具有约113℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形F从丙酮/水混合物获得。
晶形G
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形G。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形G的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图7中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在7.0±0.1°2-θ、10.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、15.2±0.1°2-θ、23.6±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
(d)DSC热谱图与图16中所示的DSC热谱图基本上类似；
(e)DSC热谱图的第一吸热具有约101℃的起始温度且第二吸热具有约190℃的起始温度；
(f)在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
或
(g)它们的组合。
在一些实施例中，晶形G的特征在于具有选自(a)至(f)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或所有六者。
在一些实施例中，晶形G的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图7中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形G的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在7.0±0.1°2-θ、10.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、15.2±0.1°2-θ、23.6±0.1°2-θ处具有特征峰。
在一些实施例中，晶形G的特征在于在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
在一些实施例中，晶形G的特征在于DSC热谱图与图16中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形G的特征在于DSC热谱图的吸热具有约101℃的起始温度。在一些实施例中，晶形G的特征在于DSC热谱图的第一吸热具有约101℃的起始温度且第二吸热具有约190℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形G的特征在于在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一些实施例中，晶形G从2-甲氧基乙醇获得。在一些实施例中，晶形G为溶剂化的。在一些实施例中，晶形G为2-甲氧基乙醇溶剂化物。
晶形H
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形H。晶形H为非溶剂化的。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形H的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图8中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在8.0±0.1°2-θ、14.7±0.1°2-θ、15.9±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、25.7±0.1°2-θ、26.7±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)DSC热谱图与图17中所示的DSC热谱图基本上类似；
(d)热重分析(TGA)热谱图与图17中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(e)DSC热谱图的第一吸热具有约173℃的起始温度且第二吸热具有约193℃的起始温度；
(f)在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案；
或
(g)它们的组合。
在一些实施例中，晶形H的特征在于具有选自(a)至(f)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者、至少五者或所有六者。
在一些实施例中，晶形H的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图8中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形H的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在8.0±0.1°2-θ、14.7±0.1°2-θ、15.9±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、25.7±0.1°2-θ、26.7±0.1°2-θ处具有特征峰。在一些实施例中，晶形H的特征在于在40℃和75％RH下储存至少一周后具有基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在一些实施例中，晶形H的特征在于DSC热谱图与图17中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形H的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图17中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形H的特征在于DSC热谱图的第一吸热具有约173℃的起始温度且第二吸热具有约193℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形H从乙酸乙酯获得。
晶形I
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形I。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形I的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图9中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在7.7±0.1°2-θ、10.4±0.1°2-θ、11.6±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ处具有特征峰；
或
(c)它们的组合。
在一些实施例中，晶形I的特征在于具有至少特性(a)和特性(b)。
在一些实施例中，晶形I的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图9中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形I的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在7.7±0.1°2-θ、10.4±0.1°2-θ、11.6±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ处具有特征峰。
在一些实施例中，晶形I从二甲基亚砜获得。
晶形J
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是结晶的。在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺是晶形J。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形J的特征在于：
(a)X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图10中所示基本上相同；
(b)X-射线粉末衍射(XRPD)图案在8.6±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、20.8±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ处具有特征峰；
(c)DSC热谱图与图18中所示的DSC热谱图基本上类似；
(d)热重分析(TGA)热谱图与图18中所示的热重分析热谱图基本上类似；
(e)DSC热谱图的第一吸热具有约104℃的起始温度且第二吸热具有约193℃的起始温度；
或
(f)它们的组合。
在一些实施例中，晶形J的特征在于具有选自(a)至(e)的特性中的至少两者、至少三者、至少四者或所有至少五者。
在一些实施例中，晶形J的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案与图10中所示基本上相同。在一些实施例中，晶形J的特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案在8.6±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、20.8±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ处具有特征峰。
在一些实施例中，晶形J的特征在于DSC热谱图与图18中所示的DSC热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形J的特征在于热重分析(TGA)热谱图与图18中所示的热重分析热谱图基本上类似。在一些实施例中，晶形J的特征在于DSC热谱图的吸热具有约104℃的起始温度。在一些实施例中，晶形J的特征在于DSC热谱图的第一吸热具有约104℃的起始温度且第二吸热具有约193℃的起始温度。
在一些实施例中，晶形J从丙酮和水的混合物获得。在一些实施例中，晶形J为溶剂化的。在一些实施例中，晶形J为丙酮溶剂化物。
晶形的制备
在一些实施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形按照实例中所概述的方式制备。应注意，溶剂、温度和本文所提出的其它反应条件可变化。
合适的溶剂
可施用给哺乳动物诸如人类的治疗剂必须通过以下监管指南来制备。此类政府监管的指南称为良好生产规范(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，诸如例如，最终产品中残余溶剂的量。优选的溶剂是适用于GMP设施且符合工业安全考虑的溶剂。溶剂的分类是在例如人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)的“Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R3)”(2005年11月)中进行定义。
溶剂分为三类。第1类溶剂有毒且应避免。第2类溶剂是在制造治疗剂期间使用受限的溶剂。第3类溶剂是具有低毒潜力且对人类健康有较低风险的溶剂。第3类溶剂的数据指示其在短时间或短期研究中毒性较低且在遗传毒性研究中为阴性。
应避免的第1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。
第2类溶剂的例子是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、2-乙氧基乙醇、乙烯乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯以及二甲苯。
具有低毒性的第3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、异丙苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯以及四氢呋喃。
在一些实施例中，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的组合物包含残余量的一种或多种有机溶剂。在一些实施例中，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的组合物包含可检测量的一种或多种有机溶剂。在一些实施例中，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的组合物包含残余量的第3类溶剂。在一些实施例中，有机溶剂是第3类溶剂。在一些实施例中，第3类溶剂选自：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、异丙基苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙基醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯以及四氢呋喃。在一些实施例中，第3类溶剂是乙醇。
本文所述的方法和组合物包括使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形。此外，本文所述的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形可以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等溶剂化的形式存在。
定义
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指允许将活性药物成分(API)处理成适于施用给哺乳动物的形式的材料，诸如载体、稀释剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂等。在一个方面，哺乳动物是人类。药学上可接受的赋形剂是指基本上不会消除化合物(即API)的期望生物活性或期望特性且相对无毒的材料，即，材料施用给个体而不会造成不期望的生物效应或不与组合物中所含有的任何组分以有害方式相互作用。
“活性药物成分”或API是指具有期望生物活性或期望特性的化合物。在一些实施例中，API是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，API是结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。在一些实施例中，API的纯度大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于98％或大于99％。
术语“药物组合物”是指4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与其它化学组分诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、赋形剂等的混合物。药物组合物有利于将化合物施用给哺乳动物。
如本文所用，药剂组合的施用包括以单一组合物或以一种或多种药剂与至少一种其它药剂分开施用的联合疗法施用所述药剂。
“可检测的量”是指可使用标准分析方法(例如离子色谱、质谱、NMR、HPLC、气相色谱、元素分析、IR光谱、电感耦合等离子体原子发射光谱、USP<231>方法II等等)(ICH指导原则，Q2A Text on Validation ofAnalytical Procedures(1995年3月)和Q2B ValidationofAnalytical Procedures:Methodology(1996年11月))测量的量。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗受检者的一般健康无持续性有害效应。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以将所治疗疾病或病症的一种或多种症状减轻到某一程度的所施用药剂的量。结果可为疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或生物系统的任何其它期望变化。例如，对于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减轻所需的包含本文所公开化合物的组合物的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。可基于特定患者及疾病程度选择有效量。应当理解，“有效量”或“治疗有效量”因药物代谢、受检者的年龄、体重、总体状况、所治疗病症、所治疗病症的严重程度及处方医师的判断有别，而在受检者与受检者间有所变化。在一个实施例中，任何个别情形下的适当“有效”量是使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
如本文所用，术语“增强”意指增加期望效应的效力或延长其持续时间。因此，就增强治疗剂的效应而言，术语“增强”是指增加其它治疗剂对系统的效应的效力或延长其持续时间的能力。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在期望系统中的效应的量。
术语“试剂盒”和“制造制品”用作同义词。
如本文所用，术语“调节”意指直接或间接地与靶标相互作用以便改变靶标的活性，包括(仅以举例的方式)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩展靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂、AR运输调节剂、AR DNA-结合抑制剂的相互作用。在一些实施例中，调节剂是拮抗剂。在一些实施例中，调节剂是反向激动剂、拮抗剂、降解剂、AR运输调节剂和/或DNA结合抑制剂。
如本文所用，术语“拮抗剂”是指结合至核激素受体且随后降低激动剂诱导的核激素受体转录活性的小分子药剂。
如本文所用，术语“激动剂”是指结合至核激素受体且随后在不存在已知激动剂的情况下增加核激素受体转录活性的小分子药剂。
如本文所用，术语“反向激动剂”是指结合至核激素受体且随后在不存在已知激动剂的情况下降低存在的核激素受体转录活性的基础水平的小分子药剂。
如本文所用，术语“降解剂”是指结合至核激素受体且随后降低所述受体的稳态蛋白水平的小分子药剂。
如本文所用，术语“AR运输调节剂”是指结合至核激素受体且随后改变受体的正常亚细胞位置从而干扰其功能及信令的小分子药剂。
如本文所用，术语“DNA-结合抑制剂”是指结合至核激素受体且随后防止DNA与受体结合从而干扰其功能及信令的小分子药剂。
对于雄激素受体的“选择性的”意指相对于其它核受体而言化合物优先结合至雄激素受体。在一些实施例中，选择性雄激素受体调节剂优先结合至雄激素受体且显示极少(如果有的话)与其它核受体的亲和性。
如本文所用，术语“癌症”是指往往以不受控方式增殖且在一些情况下转移(蔓延)的细胞的异常生长。
术语“受检者”或“患者”涵盖哺乳动物。在一个方面，哺乳动物是人类。在另一方面，哺乳动物是非人类灵长类动物，诸如黑猩猩及其它类人猿和猴物种。在一个方面，哺乳动物是农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊或猪。在一个方面，哺乳动物是家畜，诸如兔、狗或猫。在一个方面，哺乳动物是实验室动物，包括啮齿类动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等等。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减弱或改善疾病或病症的至少一种症状、预防额外症状、抑制疾病或病症，例如，以预防和/或治疗的方式阻止疾病或病症发展、减轻疾病或病症、使疾病或病症消退、减轻由疾病或病症所引起的病症或使疾病或病症的症状终止。
药物组合物/制剂
药物组合物是以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制而成，这些载体包括有利于将活性化合物处理成药学上使用的制备物的赋形剂和辅剂。合适的技术、载体和赋形剂包括例如以下参考文献内可找到的那些：Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编辑，Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)，这些文献全文以引用方式并入本文。
在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被配制用于给哺乳动物口服施药。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被配制成口服剂型。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被配制成固体口服剂型。在一些实施例中，结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺被配制成片剂、散剂、丸剂、胶囊剂等以供哺乳动物经口摄入。
所设想的药物组合物提供治疗有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，从而使得能够例如每日一次、每日两次、每日三次等施用。在一个方面，药物组合物提供有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，从而使得能够每日一次给药。
剂量含量
在某些实施例中，药物组合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的量为约0.3mg至约1.5g/剂量、0.3mg至约1g/剂量、约1mg至约1g/剂量。
在一个实施例中，药物组合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的量为约1mg/剂量、约5mg/剂量、约10mg/剂量、约15mg/剂量、约30mg/剂量、约45mg/剂量、约60mg/剂量、约100mg/剂量、约150mg/剂量、约200mg/剂量、约300mg/剂量、约400mg/剂量、约500mg/剂量、约600mg/剂量或约1000mg/剂量。在一些实施例中，药物组合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的量为约30mg/剂量。在一些其他实施例中，药物组合物中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的量为约60mg/剂量。
一般来讲，成年人治疗所采用的剂量通常在0.01mg-5000mg/天的范围内。在一个方面，成年人治疗所采用的剂量为约1mg至约1000mg/天。在一些实施例中，成年人治疗所采用的剂量为约240mg/天。在一个实施例中，期望的剂量方便地以单一剂量或分开剂量同时(或在短时间段内)或以适当间隔提供，例如每天两次、三次、四次或更多次分剂量。
在一个实施例中，适于4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的每日剂量为约0.01至约20mg/kg体重。在其它实施例中，剂型中活性成分的每日剂量或量低于或高于本文所指示的范围。
给药方法和治疗方案
在一个实施例中，施用包含本文所述4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药物组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，将这些组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病或病症的至少一种症状的量施用给已患该疾病或病症的患者。在某些实施例中，对于此用途有效的量取决于疾病或病症的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重及对药物的反应和/或治疗医师的判断。
在预防性应用中，向易受特定疾病、障碍或病症的影响或以其它方式处于特定疾病、障碍或病症的风险中的患者施用含有本文所述4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的组合物。此量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，准确量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者中时，对于此用途的有效量将取决于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况及对药物的反应以及治疗医师的判断。
在某些实施例中，施用如本文所述的化合物、组合物或疗法包括长期施用。在某些实施例中，长期施用包括施用达延长的时期(包括例如贯穿患者生命持续时间)以改善或以其它方式控制或限制患者疾病或病症的症状。在一些实施例中，长期施用包括每日施用。
在一些实施例中，本文所述的化合物、组合物或疗法的施用是连续给予。在另选的实施例中，可将所施用药物的剂量暂时减少或暂时中止一段时间(即，“休药期”)。休药期的长度可在2天与1年之间变化，包括(仅以举例的方式)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量降低为10％-100％，包括(仅以举例的方式)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在患者病症出现改善后，视需要施用维持剂量。随后，在具体实施例中，可根据症状将施用剂量或施用频率或二者降低到使改善的疾病、病症或病症得以保持的水平。然而，在某些实施例中，任一症状复发时，患者需要长期间歇治疗。
对应于此量的给定药剂的量根据诸如以下的因素而变化：特定化合物、疾病病症及其严重程度、需要治疗的受检者或宿主的特性(例如，体重、性别)，但也可根据该病例相关的特定情况来确定，包括例如所施用的具体药剂、施用途径、所治疗的病症及所治疗的受检者或宿主。
组合治疗
在某些情形下，适合与另一治疗剂组合施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
在一个实施例中，本文所述的组合物和方法也可结合其它针对其抵抗所治疗病症的特定效用来选择的治疗剂使用。一般来讲，在本文所述的及在采用组合疗法的实施例中的组合物与其它药剂不必在同一药物组合物中施用，并且由于物理和化学特征不同而通过不同途径施用。在一个实施例中，根据既定方案进行初始施用，然后基于所观察到的效应来进一步改变剂量、施用方式和施用时间。
在各种实施例中，将这些化合物并行(例如，同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或依次施用，具体取决于疾病的性质、患者的病症及所用化合物的实际选择。在某些实施例中，基于对所治疗疾病和患者的病症的评价来确定治疗方案期间各治疗剂的施用顺序和施用重复次数。
对于本文所述的组合疗法而言，共施用的化合物的剂量根据所用共药物的类型、所用具体药物、所治疗疾病或病症等而有所变化。
此类组合的单独化合物是在独立或组合的药物制剂中依次或同时施用。在一个实施例中，单独化合物将在组合的药物制剂中同时施用。本领域技术人员应了解已知治疗剂的适当剂量。
本文所提及的组合方便地提供以便以连同药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物的形式使用。
试剂盒/制造制品
本文还描述了试剂盒/制造制品以供在本文所述使用的治疗方法中使用。此类试剂盒包括任选地经间隔以容纳一个或多个剂量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的药物组合物的载体、包装或容器以用于本文所述的方法中。本文所提供的试剂盒含有包装材料。用于包装药物产品中的包装材料包括但不限于例如美国专利No.5,323,907中所述的那些。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶以及任何适于所选制剂及预期的施用和治疗方式的包装材料。设想了本文所提供的化合物和组合物的宽泛系列的制剂，同样设想了针对将受益于利用AR拮抗剂治疗的任何疾病、障碍或病症的各种治疗。
例如，一种或多种容器包含任选地呈组合物形式或与本文所公开的另一种药剂组合的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。此类试剂盒任选地包括与其在本文所述方法中的使用有关的标识说明或标签或说明书。
试剂盒通常包括列出内容物的标签和/或使用说明书以及具有使用说明的包装插页。通常还包括一套说明书。
在一个实施例中，标签在容器上或与该容器相联。在一个实施例中，当构成标签的字母、数字或其它符号附着、模制或蚀刻到容器本身中时，标签在容器上；当还容纳容器的贮器或载体内存在标签(例如，作为包装插页)时，标签与容器相联。在一个实施例中，标签用于指示各内容物是针对具体治疗应用而使用。标签还指示内容物诸如在本文所述的方法中的使用说明。
在某些实施例中，药物组合物在包装或分配器装置中提供，该包装或分配器装置含有一个或多个含有本文所提供化合物的单位剂型。包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施例中，该包装或分配器装置附带有施用说明书。在一个实施例中，该包装或分配器还附带有与容器相联的监管药物制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项，该注意事项反映该机构对用于人类或兽医施用的药物形式的批准。例如，该注意事项为美国食品药品管理局对于处方药物批准的标签或批准的产品插页。在一个实施例中，还制备了配制在相容性药物载体中的含有本文所提供化合物的组合物，将其置于适当容器中，并贴上标签以便对所指示病症进行治疗。
实例
用于实践本文所公开方法的以下成分、制剂、工艺和工序与上文所述相对应。以下工序详细描述了包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的制剂的示例性非限制性实施例，以及这些制剂的药代动力学概况和药效动力学效应。仅以举例的方式，任选地如美国专利申请12/294,881、美国专利申请12/450,423所概述或如本文所概述来制备4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺。
实例1：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺
[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形的制备
晶形A
将2体积乙醇添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(180mg)中。6天后，过滤材料。将样品在35℃和大约40毫巴压力下置于烘箱中1小时。通过TGA、DSC、GVS和1H NMR分析显示所分离材料是乙醇溶剂化物。在强制条件下(60℃、<20mm Hg下持续8天)，晶形A失去乙醇，该材料的XRPD图案保持相同。
另选地，将THF(1体积)、DCM(1体积)、丙酮(1体积)、乙醇(1体积)、甲醇(1体积)、硝基甲烷(1体积)、水(1体积+声波处理)、THF-水混合物(1体积)或二氧杂环己烷-水混合物(1体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩(collapse))。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。将未显示沉淀的样品上的盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将这些样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。晶形A(从甲醇获得)的单晶XRD研究证实，晶形A是无序、溶剂化的水合晶形，因此代表一组同构溶剂化物。
晶形B
将10体积的水添加至结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(晶形A；500mg)中。所得混合物在55℃下搅拌18小时。将固体冷却至室温。过滤样品并使用5体积的水洗涤。将固体在烘箱中于40℃和大约55毫巴压力下干燥24小时。
另选地，将5体积的乙酸乙酯添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(250mg)中并将所得的溶液置于熟化室(每4小时在室温与50℃之间切换)中5天。不回收固体，并添加一些添加物非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺直至出现一些沉淀为止。使溶液在室温下静置以允许溶液缓慢蒸发。6天后，过滤固体，并将其在烘箱中于35℃和大约40毫巴下干燥1小时。
在另一个实施例中，将大约10mg的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(晶形A)转移至HPLC小瓶中。通过将TBME(400μL)或甲苯(800μL)逐渐添加至材料中来制备溶液。每次在连续添加200μl后，在50℃下振摇小瓶以帮助溶解。在获得澄清溶液后，使小瓶在室温下静置并用针刺穿隔膜以允许溶剂缓慢蒸发。2周后，从甲苯获得立方体状晶体并对其进行单晶X-射线衍射(SCXRD)(参见实例4)。解析结晶结构且发现晶形为非溶剂化晶形(晶形B)。
在另一个实施例中，将甲苯(2体积)、乙酸异丙酯(2体积)或MEK(1体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。将未显示沉淀的样品上的盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将这些样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
晶形C
将4体积的异丙醇添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(160mg)中。6天后，过滤材料。将样品在35℃和大约40毫巴压力下置于烘箱中1小时。
另选地，将苯甲醚(2体积)、IPA(1体积)或IPA-水混合物(1体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。将未显示沉淀的样品上的盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将这些样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
晶形D
将5体积的MTBE添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(200mg)中并将所得溶液置于熟化室(每4小时在室温与50℃之间切换)中5天。过滤所得固体，并将其在烘箱中于35℃和大约40毫巴压力下干燥1小时。
另选地，将MTBE(2体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。如果样品未显示沉淀，则将盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将该样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
晶形E
将DMSO(1体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。如果样品未显示沉淀，则将盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将该样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
晶形F
将丙酮/水混合物(1体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。如果样品未显示沉淀，则将盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将该样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
在环境条件下，在1个月内，晶形F转换成晶形A。
晶形G
将4体积的2-甲氧基乙醇添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(160mg)中。6天后，过滤材料。将固体在35℃和大约40毫巴压力下置于烘箱中1小时。
另选地，将2-甲氧基乙醇(1体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。如果样品未显示沉淀，则将盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将该样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
晶形H
将乙酸乙酯(2体积)添加至大约65mg的非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中。添加最少量的溶剂以仅润湿该材料(在视觉上，此意指非晶形固体的软化，称为塌缩)。在环境条件下将样品置于螺旋盖小瓶中3天。如果样品未显示沉淀，则将盖松开以允许溶剂缓慢蒸发。1天后，将这些样品置于熟化室中，每4小时在室温与50℃之间切换其温度。分离固体材料。
晶形I
将2体积的DMSO添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(150mg)中。6天后，获得两堆材料，一者为黄色而另一者为白色。黄色材料为晶形E并且白色材料表现出新的XRPD。白色材料被命名为晶形I。
晶形J
将1.9体积的丙酮和0.1体积的水添加至非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺(200mg)中。将盖松开并且在6天后，发现材料已完全干燥。所得材料被命名为晶形J。
实例2：非晶形4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮
杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的制备
将10体积二氯甲烷添加至结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺中，随后在48℃下进行声波处理以提供澄清溶液。将所得溶液旋转蒸发1小时，从而使材料完全非晶形化(如通过XRPD分析所验证)。
实例3：X-射线粉末衍射(XRPD)
X-射线粉末衍射图案是在Bruker AXS C2 GADDS或Bruker AXS D8 Advance衍射仪上收集。
BrukerAXS C2 GADDS
X-射线粉末衍射图案是在使用Cu Ka辐射(40kV,40mA)、自动化XYZ平台、自动定位样品的激光视频显微镜及HiStar二维区域检测器的Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上收集。X-射线光学器件由耦合有0.3mm的针孔准直器的单一
多层镜组成。样品上光束发散度(即X-射线束的有效大小)为大约4mm。采用θ-θ连续扫描模式，并且样品-检测器距离为20cm，从而得到3.2°–29.7°的有效2θ范围。通常会将样品暴露于X-射线束120秒。用于数据收集的软件是WNT 4.1.16的GADDS，并且数据是使用DiffracPlus EVA v 9.0.0.2或v13.0.0.2分析并给出的。
使用原样而未加研磨的粉末，将在环境条件下运行的样品制备为平板试样。在载玻片上轻轻按压大约1-2mg样品以获得平坦表面。
将在非环境条件下运行的样品安装在利用导热化合物的硅晶片上。然后，将样品以大约10℃.min-1加热至适当温度，随后将其等温保持大约1分钟，之后开始数据收集。
Bruker AXS D8 Advance
X-射线粉末衍射图案是于Bruker D8衍射仪上使用Cu Ka辐射(40kV,40mA)、θ-2θ测角计以及V4发散度与接收狭缝、Ge单色器及Lynxeye检测器来收集。该仪器使用经验证的刚玉标准品(NIST 1976)进行性能检查。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRDCommander v2.5.0，并且数据是使用Diffrac Plus EVA v 11,0.0.2或v 13.0.0.2分析并给出的。将样品作为使用粉末的平板试样在环境条件下运行。将大约20mg的样品轻轻塞入在经抛光、零背景(510)硅晶片中切出的腔体中。使样品在分析期间于其自身平面内旋转。数据收集的详情如下：
·角度范围：2至42°2θ
·步长：0.05°2θ
·收集时间：0.5s.步长-1
晶形A
晶形A的X-射线粉末衍射图案显示于图1中。特征峰包括4.8±0.1°2-θ、7.1±0.1°2-θ、14.2±0.1°2-θ、16.3±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ。
晶形B
晶形B的X-射线粉末衍射图案显示于图2中。特征峰包括12.1±0.1°2-θ、16.0±0.1°2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1°2-θ、20.3±0.1°2-θ。
晶形C
晶形C的X-射线粉末衍射图案显示于图3中。特征峰包括4.3±0.1°2-θ、6.9±0.1°2-θ、9.1±0.1°2-θ、10.6±0.1°2-θ、13.8±0.1°2-θ、26.4±0.1°2-θ。
晶形D
晶形D的X-射线粉末衍射图案显示于图4中。特征峰包括6.3±0.1°2-θ、13.9±0.1°2-θ、16.4±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、23.7±0.1°2-θ、24.8±0.1°2-θ。
晶形E
晶形E的X-射线粉末衍射图案显示于图5中。特征峰包括7.2±0.1°2-θ、11.8±0.1°2-θ、16.1±0.1°2-θ、20.5±0.1°2-θ、23.0±0.1°2-θ、25.2±0.1°2-θ。可变温度XRPD显示晶形E至晶形A至晶形B的转换。
晶形F
晶形F的X-射线粉末衍射图案显示于图6中。特征峰包括4.6±0.1°2-θ、6.1±0.1°2-θ、14.3±0.1°2-θ、21.6±0.1°2-θ、22.4±0.1°2-θ、23.3±0.1°2-θ、25.5±0.1°2-θ。
晶形G
晶形G的X-射线粉末衍射图案显示于图7中。特征峰包括7.0±0.1°2-θ、10.3±0.1°2-θ、14.1±0.1°2-θ、15.2±0.1°2-θ、23.6±0.1°2-θ。
晶形H
晶形H的X-射线粉末衍射图案显示于图8中。特征峰包括8.0±0.1°2-θ、14.7±0.1°2-θ、15.9±0.1°2-θ、18.2±0.1°2-θ、25.7±0.1°2-θ、26.7±0.1°2-θ。
晶形I
晶形I的X-射线粉末衍射图案显示于图9中。特征峰包括7.7±0.1°2-θ、10.4±0.1°2-θ、11.6±0.1°2-θ、17.0±0.1°2-θ、20.0±0.1°2-θ、20.6±0.1°2-θ。
晶形J
晶形J的X-射线粉末衍射图案显示于图10中。特征峰包括8.6±0.1°2-θ、19.3±0.1°2-θ、20.8±0.1°2-θ、24.3±0.1°2-θ、27.6±0.1°2-θ。
实例4：单晶X-射线衍射(SCXRD)
单晶X-射线衍射数据是在配备有Oxford Cryosystems Cryostream/Cobra冷却装置的Oxford Diffraction Supernova双源、零价Cu的Atlas CCD衍射仪上收集。数据是使用CuKα/MoKα辐射来收集的。结构通常是使用SHELXS或SHELXD程序来解析并且利用作为Bruker AXS SHELXTL套件的一部分的SHELXL程序来细化。除非另有说明，否则连接至碳的氢原子是按几何图形放置的，并允许以跨骑各向同性位移参数进行细化。连接至杂原子的氢原子位于差值傅里叶合成中并且允许以各向同性位移参数进行自由细化。
晶形A
晶形A的特征在于在大约-173℃的温度下的晶胞参数大约等于以下：
表1：晶形A的单晶结构
结构解析通过在SCALE3 ABSPACK缩放算法中执行的直接方法、以加权w-1＝σ2(Fo 2)+(0.1070P)2+(6.5000P)(其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3)对F2进行的全矩阵最小二乘法细化、各向异性位移参数、经验性吸收修正使用球谐函数来获得。对于所有数据，最终wR2＝{∑[w(Fo 2-Fc 2)2]/∑[w(Fo 2)2]1/2}＝0.1814，基于7570次反射的F值，常规R1＝0.0652，且Fo>4σ(Fo)，对于所有数据和642个参数，S＝1.005。最终Δ/σ(最大)为0.004，Δ/σ(平均)为0.000。最终差异图介于+1.158和
之间。
从晶形A的单晶数据获得的模拟XRPD与实验XRPD相匹配。
单晶XRD分析证实，晶形A是无序、溶剂化的水合晶形。由于晶形A是从不同溶剂获得的，故可推断，晶形A代表一组同构溶剂化物。
晶形B
晶形B的特征在于在大约-173℃的温度下的晶胞参数大约等于以下：
表2：晶形B的单晶结构
结构溶液通过在SCALE3 ABSPACK缩放算法中执行的直接方法、以加权w-1＝σ2(Fo 2)+(0.0425P)2+(0.0000P)(其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3)对F2进行的全矩阵最小二乘法细化、各向异性位移参数、经验性吸收修正使用球谐函数来获得。对于所有数据，最终wR2＝{∑[w(Fo 2-Fc 2)2]/∑[w(Fo 2)2]1/2}＝0.0941，基于5767次反射的F值，常规R1＝0.0404，且Fo>4σ(Fo)，对于所有数据和613个参数，S＝1.005。最终Δ/σ(最大)为0.001，Δ/σ(平均)为0.000。最终差异图介于+0.76与
之间。
从晶形B的单晶数据获得的模拟XRPD与实验XRPD相匹配。
单晶XRD分析证实，晶形B为非溶剂化的。
晶形E
晶形E的特征在于在大约-173℃的温度下的晶胞参数大约等于以下：
表3：晶形E的单晶结构
结构解析通过在SCALE3 ABSPACK缩放算法中执行的直接方法、以加权w-1＝σ2(Fo 2)+(0.1120P)2+(1.1000P)(其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3)对F2进行的全矩阵最小二乘法细化、各向异性位移参数、经验性吸收修正使用球谐函数来获得。对于所有数据，最终wR2＝{∑[w(Fo 2-Fc 2)2]/∑[w(Fo 2)2]1/2}＝0.1442，基于4257次反射的F值，常规R1＝0.0492，且Fo>4σ(Fo)，对于所有数据和342个参数，S＝1.01。最终Δ/σ(最大)为0.000，Δ/σ(平均)为0.000。最终差异图介于+1.923与
之间。
从晶形E的单晶数据获得的模拟XRPD与实验XRPD相匹配。
晶形E的单晶XRD(SCXRD)研究证实，其为1:1DMSO溶剂化物。
晶形G
晶形G的特征在于在大约-173℃的温度下的晶胞参数大约等于以下：
表4：晶形G的单晶结构
结构解析通过在SCALE3 ABSPACK缩放算法中执行的直接方法、以加权w-1＝σ2(Fo 2)+(0.0790P)2+(0.0000P)(其中P＝(Fo 2+2Fc 2)/3)对F2进行的全矩阵最小二乘法细化、各向异性位移参数、经验性吸收修正使用球谐函数来获得。对于所有数据，最终wR2＝{∑[w(Fo 2-Fc 2)2]/∑[w(Fo 2)2]1/2}＝0.114，基于3799次反射的F值，常规R1＝0.0442，且Fo>4σ(Fo)，对于所有数据和353个参数，S＝1.005。最终Δ/σ(最大)为0.000，Δ/σ(平均)为0.000。最终差异图介于+0.502与
之间。
从晶形G的单晶数据获得的模拟XRPD与实验XRPD相匹配。
晶形G的单晶XRD研究(SCXRD)证实，其为1:12-甲氧基乙醇溶剂化物。
实例5：差示扫描量热法(DSC)及热重分析(TGA)
DSC数据是在TA Instruments Q2000或MettlerDSC 823e上收集的。
在一些情形下，DSC数据是在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上收集的。使用蓝宝石进行热容量的校准，并使用经验证的铟进行能量和温度的校准。通常将针孔型铝盘中的0.5-3mg各样品以10℃.min-1从25℃加热至350℃。在样品上保持50ml.min-1的干燥氮吹扫。使用2℃.min-1的基本加热速率和±0.2℃.min-1的温度调节参数及40秒来实施温度调节型DSC。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和ThermalAdvantage v4.8.3，并且使用Universal Analysis v4.3A来分析数据。
在其它情形下，DSC数据是在配备有34位自动进样器的Mettler DSC823e上收集的。使用经验证的铟校准仪器的能量和温度。通常将针孔型铝盘中的0.5-3mg各样品以10℃.min-1从25℃加热至350℃。在样品上保持50ml.min-1的氮吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.20。
TGA数据是在TA Instruments Q500或Mettler TGA/SDTA 851e上收集的。
在一些情形下，TGA数据是在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500 TGA上收集的。使用经验证的铝镍合金(Alumel)对仪器进行温度校准。通常，将5-30mg各样品加载至预去皮的铂坩埚和铝DSC盘上，并将其以10℃.min-1从环境温度加热至350℃。在样品上保持60ml.min-1的氮吹扫。仪器控制软件是Q Series v2.8.0.392的Advantage和ThermalAdvantage v4.8.3。
在其它情形下，TGA数据是在配备有34位自动进样器的Mettler TGA/SDTA 851e上收集的。使用经验证的铟对仪器进行温度校准。通常，将5-30mg各样品加载至预称重的铝坩埚上，并将其以10℃.min-1从环境温度加热至350℃。在样品上保持50ml.min-1的氮吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v9.20。
晶形A
单晶XRD分析证实，晶形A是无序、溶剂化的水合晶形。乙醇溶剂化物的样品显示，吸热的起始在约108-120℃下并且峰在约133-135℃下。代表性DSC热谱图示于图19中。在一些实施例中，可变温度XRPD实验显示，晶形A超过约120℃时变成非晶形，随后在约175℃下重结晶成晶形B，其随后在约194℃下熔融。
晶形B
晶形B的样品通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图11中。TGA显示，超过分解温度时无重量损失，并且DSC显示急剧熔融吸热，且起始温度为约194℃。
晶形C
晶形C的样品(来自异丙醇)通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图12中。观察到起始温度为约118℃的吸热。还观察到起始温度为约193℃的小吸热。TGA实验中观察到的重量损失与通过VT-XRPD得到的该晶形失去结晶性的温度范围相匹配，从而表明晶形C不是非溶剂化的。通过1H NMR观察到0.45当量的异丙醇，并且根据TGA中的重量损失计算得到0.49当量的异丙醇。从异丙醇获得的晶形C为异丙醇溶剂化物。
晶形D
晶形D的样品通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图13中。观察到起始温度为约122℃的吸热。还观察到起始温度为约192℃的较小第二吸热。
TGA实验中观察到的重量损失与通过VT-XRPD得到的该晶形失去结晶性的温度范围相匹配，从而表明晶形D不是非溶剂化的。通过1H NMR观察到0.26当量的MTBE，并且根据TGA中的重量损失计算得到0.26当量的MTBE。从MTBE获得的晶形D为MTBE溶剂化物。
晶形E
晶形E的样品通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图14中。观察到起始温度为约116℃的主要吸热。还观察到起始温度为约140℃的相对较小的吸热。在DSC盘中以10℃/min加热时，观察到140℃的吸热。VT-XRPD显示晶形E至晶形A至晶形B的转换。
晶形F
晶形F的样品通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图15中。观察到起始温度为约113℃的主要吸热。还观察到起始温度为约193℃的相对较小的吸热。
晶形G
晶形G的样品通过DSC来分析，并且热谱图示于图16中。观察到起始温度为约101℃的主要吸热。还观察到起始温度为约190℃的相对较小的吸热。
晶形H
晶形H的样品通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图17中。TGA热谱图显示低于分解温度时并无重量损失。DSC热谱图显示起始温度为173℃的急剧熔融吸热以及起始温度为193℃的相对较小的吸热。基于这些观察和1H NMR光谱(即未观察到显著量的溶剂)，晶形H为非溶剂化的。
晶形J
晶形J的样品通过TGA和DSC来分析，并且热谱图示于图18中。观察到起始温度为约104℃的吸热。还观察到起始温度为约193℃的吸热。TGA实验中观察到的重量损失与通过VT-XRPD得到的晶形J失去结晶性的温度范围相匹配，从而表明晶形J不是非溶剂化的。通过1H NMR观察到0.45当量的丙酮，并且根据TGA中的重量损失计算得到0.46当量的丙酮。从丙酮/水混合物获得的晶形J为丙酮溶剂化物。
实例6：重量分析蒸汽吸附(GVS)
吸附等温线是使用由SMS分析套件软件控制的SMS DVS Intrinsic水分吸附分析仪获得。通过仪器控制器将样品温度保持在25℃下。通过混合干燥氮流与湿氮流(总流速为200ml.min-1)来控制湿度。通过定位于样品附近的经校准Rotronic探针来测量相对湿度(动态范围为1.0-100％RH)。通过微量天平(精度为±0.005mg)不断监测随％RH变化的样品重量变化(质量松弛)。
通常，将5-20mg的样品在环境条件下置于去皮的不锈钢网篮中。样品是在40％RH和25℃(典型室内条件)下加载和卸载的。如下文所概述(2次扫描得到1个完整周期)执行水分吸附等温线。标准等温线是在25℃下在0.5-90％RH范围内以10％RH间隔执行。
表5：SMS DVS Intrinsic实验的方法参数
完成等温线后回收样品并通过XRPD进行再分析。
晶形A
晶形A溶剂化物在40℃和75％RH下稳定至少一周。
晶形B
晶形B在25℃下的GVS等温线显示，晶形B在90％RH下吸收的水小于0.2％；因此，晶形B不吸湿。未观察到材料在GVS分析后的XRPD图案有所变化，这表明晶形B在GVS条件下稳定。
未观察到晶形B在25℃和92％RH下储存12天之前和之后的XRPD图案有所不同，这表明晶形B在这些条件下稳定。
晶形B在40℃和75％RH下稳定至少一周。
晶形C
晶形C在40℃和75％RH下稳定至少一周。
晶形D
晶形D在40℃和75％RH下稳定至少一周。
晶形E
在GVS条件下，晶形E转换成晶形A。
将晶形E的样品涂抹于载玻片上，然后将其置于保持在92％RH/25℃下的盒中。在这些条件下一周后，晶形E转换成晶形A和少量的晶形B。
在40℃和75％RH下在一周内，晶形E转换成晶形A。
晶形F
在40℃和75％RH下在一周内，晶形F转换成晶形A。
晶形G
晶形G在40℃和75％RH下稳定至少一周。
晶形H
晶形H在40℃和75％RH下稳定至少一周。
晶形I
将晶形I的样品涂抹于载玻片上，然后将其置于保持在92％RH/25℃下的盒中。在这些条件下一周后，晶形I转换成晶形B。
晶形J
将晶形J的样品涂抹于载玻片上，然后将其置于保持在92％RH/25℃下的盒中。在这些条件下一周后，晶形J转换成晶形B。
实例7：通过卡尔·费休滴定(KF)测定水
各样品的水含量是使用Hydranal Coulomat AG试剂和氩吹扫在Mettler ToledoDL39电量计上测量的。将称取的固体样品引入铂TGA盘上的器皿中，该器皿连接至螺纹血清塞(subaseal)以避免水进入。每次滴定使用大约10mg的样品，并进行双重测定。
在一些实施例中，观察到晶形A的水含量为2.5％(w/w)。
在一些实施例中，观察到晶形C的水含量为0.4％(w/w)。
在一些实施例中，观察到晶形D的水含量为0.3％(w/w)。
在一些实施例中，观察到晶形J的水含量为0.3％(w/w)。
实例8：热力学水溶解度
水溶解度是通过将足够的化合物悬浮于水中以得到最大终浓度≥20mg.ml-1的母体游离形式的化合物来测定。将悬浮液在25℃下平衡24小时，然后测量pH。然后，除非另有说明，否则通过玻璃纤维C过滤器将悬浮液过滤到96孔板中。然后，将滤液稀释101倍。通过HPLC参考DMSO中的大约0.1mg.ml-1的标准溶液进行定量。进样不同体积的标准溶液、经稀释及未经稀释的样品溶液。使用通过在与标准进样的主峰相同的保留时间处发现的峰的积分所确定的峰面积来计算溶解度。
表6：用于溶解度测量的HPLC方法参数
在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1来实施分析。
表7：溶解度结果
| 晶形 | 水溶解度(mg/mL) |
| A | 0.01 |
| B | 0.004 |
实例9：化学纯度测定
纯度分析是通过HPLC在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP1100系列系统上且使用ChemStation软件vB.02.01-SR1来实施。
表8：用于化学纯度测定的HPLC方法参数
发现4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的样品纯度大于95％。在一些实施例中，发现4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的样品纯度大于95％、纯度大于96％、纯度大于97％、纯度大于98％或纯度大于99％。
实例10：药物组合物
胶囊制剂
在一个实施例中，利用以下成分来制备结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的胶囊制剂以便施用给人类：
表9：胶囊制剂的组分
制备胶囊中的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的方法如下：称取所需量的结晶4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，将其添加至适当大小的胶囊中，并封闭胶囊。
在一些实施例中，将胶囊在25℃下储存多达48小时。
本文所述的实例和实施例是示例性的，并且本领域技术人员所建议的各种修改或变更应包括在本公开内。如本领域技术人员应了解，上述实例中列出的具体组分可被替换为其它功能相当的组分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等。
Claims (18)
1.一种4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形B，其特征在于具有以下中的至少一种：
(a) 与图2中所示基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
(b) X-射线粉末衍射(XRPD)图谱，其在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1°2-θ、20.1±0.1° 2-θ、20.3±0.1° 2-θ处具有特征峰；
(c) 在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
(d) 在40℃和75% RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；或
(e) 在25℃及92% RH下储存12天后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
并任选具有以下中的至少一种：
(f) 与图11中所示的DSC热谱图基本上类似的DSC热谱图；
(g) 与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似的热重分析(TGA)热谱图；
(h) DSC热谱图，其吸热具有194℃的起始温度；或
(i) 观察到的水溶解度为0.004mg/mL。
2.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱与图2中所示基本上相同。
3.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在12.1±0.1° 2-θ、16.0±0.1° 2-θ、16.7±0.1° 2-θ、20.1±0.1° 2-θ、和20.3±0.1° 2-θ处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在-173℃下的晶胞参数基本上等于以下：
5.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的DSC热谱图与图11中所示的DSC热谱图基本上类似。
6.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的热重分析(TGA)热谱图与图11中所示的热重分析热谱图基本上类似。
7.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的DSC热谱图的吸热具有194℃的起始温度。
8.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在40℃和75% RH下储存至少一周后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
9.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形在25℃及92% RH下储存12天后，具有与(a)或(b)基本上相同的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
10.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形的特征在于具有特性(a)、特性(b)、特性(c)、特性(d)、特性(e)、特性(f)、特性(g)和特性(h)。
11.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形从水、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚(TBME)、甲苯、乙酸异丙酯或甲基乙基酮(MEK)获得。
12.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形为非溶剂化的。
13.一种药物组合物，包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的至少一种附加成分，其中在组合物中的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺为根据权利要求1-12中任一项的晶形B。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物是适于哺乳动物口服的形式。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服固体剂型。
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含0.5mg至1000mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-N-甲基苯甲酰胺的晶形B。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物的前列腺癌。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述前列腺癌是激素敏感性前列腺癌或激素难治性前列腺癌。
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