CN1121349A - 杂环化合物及其制备和应用 - Google Patents
杂环化合物及其制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1121349A CN1121349A CN94191810A CN94191810A CN1121349A CN 1121349 A CN1121349 A CN 1121349A CN 94191810 A CN94191810 A CN 94191810A CN 94191810 A CN94191810 A CN 94191810A CN 1121349 A CN1121349 A CN 1121349A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiadiazoles
- azabicyclo
- octane
- outward
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 64
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 carbobenzoxy-(Cbz) Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 claims description 6
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- SDWBIJFENFPAAU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)thiophene Chemical compound ClCCCC1=CC=CS1 SDWBIJFENFPAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylpentane Chemical compound CC(C)CCCBr XZKFBZOAIGFZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPJITDYKVUMUHL-UHFFFAOYSA-N 1-fluorobutan-1-ol Chemical class CCCC(O)F LPJITDYKVUMUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)C=C1 LOQLDQJTSMKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 3
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 3
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 2
- YSLBFFIVJGJBSA-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)methanol Chemical compound CCC1=CC=C(CO)C=C1 YSLBFFIVJGJBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=C1 MCHDHQVROPEJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCN1C2 JVCBVWTTXCNJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMCUHRDQSHQNRW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobutane Chemical compound FCCCCBr WMCUHRDQSHQNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical group CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 HGKPAXHJTMHWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDAFNHCIGSPVRT-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1C2CCN1CCC2 WDAFNHCIGSPVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMASOHJVZRWBCX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound CC(Br)C1OCCO1 ZMASOHJVZRWBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMOIXKQKOWLYEK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)thiophene Chemical compound ClCCC1=CC=CS1 FMOIXKQKOWLYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropane Chemical compound FC(F)(F)CCBr SAUGMJLWYLQPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROXDGRCKBQBAH-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(CBr)C=C1 CROXDGRCKBQBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQKYEJRVRVZNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,1,1-trifluoropentane Chemical compound FC(F)(F)CCCCBr BEQKYEJRVRVZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMOKBVTMRPRBP-LREBCSMRSA-N C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.N12CCCC(CC1)C2 Chemical compound C(=O)(O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)O.N12CCCC(CC1)C2 QIMOKBVTMRPRBP-LREBCSMRSA-N 0.000 description 1
- YUOXDZJUBPTCLH-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(CCCCCC)(=O)O Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(CCCCCC)(=O)O YUOXDZJUBPTCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- AETRCWQLVCVHMF-UHFFFAOYSA-N CCBr.[O] Chemical compound CCBr.[O] AETRCWQLVCVHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(C(O)=O)=CC=C1 AYDQIZKZTQHYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000507367 Petalotricha ampulla Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- LVJOFJVCBFMGPW-UHFFFAOYSA-N SC1=C(C(=O)O)C=C(C=C1C(=O)O)C Chemical compound SC1=C(C(=O)O)C=C(C=C1C(=O)O)C LVJOFJVCBFMGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007046 ethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000004057 substantia innominata Anatomy 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及有治疗活性的氮杂双环化合物，它们的制备方法及含有这类化合物的药用组合物。这种新化合物可作为哺乳动物前脑和海马的识别功能激动剂使用，尤其是用于治疗早老性痴呆、严重的疼痛和青光眼。本发明的这种新化合物是具有通式(I)的杂环化合物，其中X是氧或硫；G选自以下的通式(II)或(III)氮杂双环之一，其中的噻二唑或噁二唑环可以连接在氮杂双环的任何碳原子上；R1和R2可位于任何位置，包括噻二唑或噁二唑环的连接点。
Description
本发明涉及有治疗活性的氮杂双环化合物、它们的制备方法和含这种化合物的药物组合物。
这种新化合物可作为哺乳动物前脑及海马的识别功能激励剂使用，尤其是治疗阿耳茨海默氏病。
由于西方世界的健康状况普遍改善，与早老有关的疾病现在比过去常见得多，而且很可能将来更为普遍。
与早老有关的症状之一是识别功能降低。此症状在称为早老性痴呆的病理生理性疾病中尤其显著。这种疾病伴随着作为无名质一部分的基底神经节中最高达90％的蕈毒碱胆碱能神经元变性，而且很可能是这种变性造成的。这些神经元突出到额叶前部皮质与海马上，对于前脑和海马的识别功能，即学习、联想、巩固与认出功能，一般有激励作用。
早老性痴呆的一个特征是，虽然胆碱能神经元变性，但是前脑和海马中突触后的蕈毒碱受体仍然存在。因此，蕈毒碱胆碱能激动剂可用于治疗早老性痴呆和改善老年人识别功能。
众所周知，槟榔碱(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯)是这样一种胆碱能激动剂。
但是，槟榔碱的生物半寿期很短，而且中央与周边蕈毒碱作用之间的区分很小。另外，槟榔碱是一种相当毒的化合物。
EP-A-0307142公开了一类噻二唑，它的一个环碳原子上被一个非芳族的氮杂环或氮杂双环体系取代，另一个环碳原子上则被一个低亲脂性取代基或烃基取代基取代，这种化合物是蕈毒碱激动剂，因此可用于神经病和精神病以及严重的疼痛症状的治疗。
本发明的目的之一是提供新的蕈毒碱胆碱能化合物。
本发明的新化合物是通式1的杂环化合物或其药学上可接受的盐
其中X是氧或硫；
R是氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-环烷基、C4-8(环烷基烷基)、-Z-C3-7-环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4是直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，它们均可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-CN、-OH、苯基或苯氧基取代，该苯基或苯氧基可以任选地被卤素、-CF3-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是苯基或苄氧基羰基，它们均可任选地被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z是氧或硫，R5是直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，Y是一个含1到4个N、O或S原子或它们的组合的5或6元杂环基，该杂环基在碳或氮原子上任选地被直链或支链的C1-6烷基、苯基或苄基取代，或者该杂环基任选地与一个苯基稠合；G则选自以下氮杂双环之一
或
其中噻二唑或噁二唑环可以连接在氨杂双环的任何碳原子上；R1和R2可以在任何位置存在，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且各自独立地为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基、直链或支链C1-10烷氧基、有OH取代基的直链或支链C1-5烷基、-OH、卤素、-NH2或羧基；R3是H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基或者直链或支链的C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q是1或2：是单键或双键。
所述之盐的实例包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐。
本发明的化合物还是有用的止痛剂，因此可用于治疗严重的疼痛症状。
另外，本发明的化合物还可用于治疗青光眼。
本发明还涉及制备上述化合物的方法，包括
a)使通式II化合物与S2Cl2反应生成通式III的化合物，随后用合适的亲核试剂取代Cl，得到其中的X是S的通式I的化合物
其中的G具有上述定义的意义，
是
或
R6是H、OH或O-烷基，
其中G的定义同上，
b)使通式IV的化合物脱水，形成通式V的化合物
其中G的意义同上，R7是烷基、氨基、卤素、烷氧基或烷硫基，其中G和R7的意义同上，
c)当通式V中的R7是氨基时，该氨基可以按已知步骤用氯取代，随后用合适的亲核试剂取代Cl，得到其中的X是O的通式I化合物，
d)用标准方法将通式VI化合物氧化成通式VII化合物
其中，G、R4和X的意义同上，随后用合适的亲核试剂取代通式VII中的-SO2R4，形成通式I化合物。
应该明白，本发明包括通式I化合物的各种立体异构形式及外消旋物。
本发明化合物的药理性质可以通过测定它抑制3H-氧化震颤素-M(3H-OXO)的特异结合的能力来说明。参见Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.和Burgen A.S.V.(1980)“鼠脑不同区域内的蕈毒碱受体的特性”，Proc.Roy.Soc.London(Series B)207，1。
3H-Oxo标记中枢神经系统(CNS)中的蕈毒碱受体(优先选择受体的激动剂微区)。有三个不同的部位被3H-Oxo标记。这些部位的亲合力分别是1.8、20和3000nm。使用现在的实验条件只测得高和中亲合力部位。
化合物对3H-Oxo结合的抑制作用反映了对于蕈毒碱乙酰胆碱受体的亲合力。
除非另外指明，所有的制备工作均在0-4℃进行。将取自雄性Wistar鼠(150-250g)的新鲜皮层(0.1-1g)在10ml 20mM的Hepes(pH7.4)中用一台Ultra-Turrax均化器均化5-10S。用10ml缓冲液冲洗均化器，将合并的悬浮液在40000xg下离心15分钟。颗粒状物用缓冲液洗三次。每一步中都将颗粒状物象以前一样在2×10ml缓冲液中均化并在40,000xg下离心。
将最终的颗粒状物在20mM的Hepes(pH7.4)中均化(每g原始组织100ml)，用来作结合力分析。在0.5ml一份的溶液中加入25μl试验溶液和25μl 3H-氧化震颤素(1.0nM，最终浓度)，在25℃混合并保温30分钟。用槟榔碱(1μg/ml，最终浓度)作为试验物质测定非特异结合力三次。在保温培养后，在样品中加入5ml冰冷的缓冲液，直接倒在Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上抽气过滤，立即用5ml冰冷的缓冲液洗2次。用常规的液体闪烁计数法测定过滤器上的放射性数量。特异结合是总结合减去非特异结合。
将试验物质溶在10ml水中(如果必要，在蒸汽浴上加热5分钟以内)，使浓度为2.2mg/ml。在计算IC50之前必须先得到对特异结合的25-75％抑制度。
试验值作为IC50列出(抑制3H-Oxo 50％特异结合的试验物质浓度，ng/ml)。
IC50＝(外加的试验物质浓度) 其中Co是在对照分析中的特异结合度，Cx是试验分析中的特异结合度(计算时假设正常的质量作用动力学)。
试验本发明某些化合物得到的试验结果列在下面的表1中。
表1
化合物编号 在体外对OXO结合的抑制
(ng/ml)
8 0.45
9 0.96
10 2.6
11 0.89
12 0.30
13 0.50
14 0.30
15 0.40
16 0.40
17 0.43
20 13
21 7.2
22 3.5
23 10
24 6.1
25 12
26 3.3
27 5.2
28 1.5
29 9.0
30 12
31 1.7
32 0.3
34 1.0
36 0.82
37 0.75
38 1.52
39 0.92
40 0.85
49 0.9
50 0.3
51 16
52 4.0
53 1.1
54 0.32
55 0.19
56 0.26
57 0.15
58 0.50
59 1.4
60 2.0
61 0.35
62 0.30
63 0.28
64 0.32
65 0.67
66 0.47
97 0.60
42 0.96
98 0.96
18 0.45
19 0.47
本发明的化合物与一种常规的辅助剂、载体或稀释剂一起(如果愿意，以药学上可接受的酸加成盐的形式)，可以做成药物组合物及其单位剂量的形式，作为固体(例如片剂或填充的胶囊)或液体，例如溶液、悬浮液、乳状液、酏剂，或填充这些物质的胶囊口服，以栓剂形式直肠给药，或者以可注射的无菌溶液的形式非肠道用药(包括皮下)。这些药物组合物及其单位剂量形式可以含有常规比例的常用组分，加或不加辅助的活性化合物或物质，这些单位剂量形式可以含有任何合适的有效的蕈毒碱胆碱能激动剂活性成分，其数量与打算采用的日剂量范围相当。每片含10mg活性成分，或者更概括地说，含1到100mg活性成分的片剂是合适的典型单位剂量形式。
因此，本发明的化合物可以根据植物制剂配药学的常规方法用于配制药物制剂，例如用于哺乳动物(包括人)的口服和非肠道用药。
常用的赋形剂是适合非肠道或经肠给药而不会与活性化合物有不利反应的药学上可接受的有机或无机载体物质。
这类载体的实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、硬脂酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
如果需要，可以将药学制剂灭菌并与不会和活性化合物有不利反应的辅助剂、乳化剂、调节渗透压用的盐、缓冲剂和/或着色剂等混合。
对于非肠道用药，特别合适的是可注射的溶液或悬浮液，优选含有溶在多羟基化蓖麻油内的活性化合物的水溶液。安瓿剂是方便的单位剂量形式。特别适合口服的是有滑石粉和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊，载体最好是乳糖和/或玉米淀粉和/或土豆淀粉。在可以使用增甜溶剂的情形，可以采用糖浆、酏剂等形式。
一般来说，本发明的化合物配制成每单位剂量的药学上可接受的载体中含1-100mg的单位形式。
本发明化合物作为药物对患者(如病人)给药时，其剂量为1-100mg/天，优选10-70mg/天。
可以用常规的制片技术制备的典型片剂含有：
活性化合物 5.0mg
乳糖 67.8mg，欧洲药典
Avicel 31.4mg
Amberlite 1.0mg
硬脂酸镁 0.25mg，欧洲药典。
由于具有高的蕈毒碱胆碱能受体激动剂活性，在以对激励前脑和海马的识别功能有效的数量用药时，本发明化合物在治疗与哺乳动物大脑识别功能降低有关的病症方法特别有效。本发明化合物的重要的激励活性包括对抗病理生理性疾病早老性痴呆的活性及对抗大脑功能正常退化的活性。因此，可以使需要激发前脑和海马的识别功能的受治疗者(例如活的动物体，包括人)服用本发明的化合物，如有必要，以药学上可接受的酸加成盐(例如氢溴酸盐、盐酸盐或硫酸盐，总之以常用或常规的方式，例如用游离碱在溶液中与酸一起蒸发至干来制备)的形式，通常与一种药学上可接受的载体或稀释剂共同、同时或一起服用，尤其是并且最好是以药物组合物的形式，通过口服、直肠或非肠道(包括皮下)途径以对前脑和海马有激励作用的有效数量，至少是以能由于它们的蕈毒碱胆碱能受体激动剂活性而对改进哺乳动物识别功能有效的数量用药。合适的剂量范围是每日1-100mg、每日10-100mg，尤其是每日30-70mg，这通常取决于准确的用药形式，服用的药剂形式，用药说明，所涉及的对象及其体重，以及负责的医生或兽医的偏爱和经验。
现在参照以下实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐
向外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷(215mg，1.0mmol)在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液里加入氢硫化钠(sodiumhydrogensulfide)一水合物(230mg，3.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和甲基碘(0.42g，3mmol)，该混合物在室温搅拌0.5小时。加入1N盐酸溶液(100ml)，用乙醚萃取(2×50ml)。水溶液用28％的NH3溶液碱化，用乙醚萃取(3×75ml)。将合并的醚相干燥并蒸发之。残余物以草酸盐形式从丙酮中结晶，产量180mg(化合物1)。熔点：133-139℃。
实施例2
按照与实施例1中所述完全相同的步骤，用乙基碘制备以下化合物：
外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚酸草酸盐(化合物2)，熔点：156-157℃，由乙基碘和外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制备。
外-3-(3-(4-氰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物3)，熔点：200-201℃，由外-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和4-氰苄基氯制备。
实施例3
用内3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷与合适的烷基卤化物按照与实施例1中所述完全相同的方式制备以下化合物：
内-3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物4)，熔点：127-130℃，由2-苯氧乙基溴和内3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制备。
内-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物5)，熔点：123-126℃，由1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷和内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制备。
内-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物6)，熔点：143-145℃，由1-氯-2-(苯硫基)乙烷和内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷制备。
内-3-(3-(4-氰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷草酸盐(化合物7)，熔点：165-167℃，由内-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和4-氰苄基氯制备。
实施例4外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
向外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(229mg，1.0mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，20ml)中的溶液里加入氢硫化钠一水合物(230mg，3.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和甲基碘(0.42g，3mmol)，将该混合物搅拌1小时。加入1N盐酸溶液(100ml)，该混合物用乙醚萃取(2×50ml)。水溶液用28％NH3溶液碱化，用乙醚萃取(3×75ml)。将合并的醚相干燥蒸发。残余物以草酸盐的形式从丙酮中结晶，产量200mg(化合物8)，熔点：141-142℃。
实施例5
用合适的烷基卤化物按照与实施例4中所述完全相同的方式制备以下化合物：
外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物9)，熔点：111-112℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴庚烷制备。
外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物10)，熔点：128-130℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制备。
外-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物11)，熔点：130-132℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制备。
外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物12)，熔点：148-150℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制备。
外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物13)，熔点：141-142℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氯乙腈制备。
外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物14)，熔点：151-152℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制备。
外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物15)，熔点：114-115℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制备。
外-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物16)，熔点：198-199℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氰苄基氯制备。
外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物17)，熔点：149-150℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-苯基丙烷制备。
外-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物18)，熔点：137-144℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制备。
外-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物19)，熔点：153-155℃，由外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和苄基氯制备。
实施例6
按照与实施例4中所述完全相同的方式，通过内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷与适当的烷基卤化物反应制备以下化合物：
内-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物20)，熔点：150-155℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-苯氧基乙烷制备。
内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物21)，熔点：150-151℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和甲基碘制备。
内-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物22)，熔点：118-120℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-甲基丁烷制备。
内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物23)，熔点：110-112℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-甲基戊烷制备。
内-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物24)，熔点：110-112℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和苄基氯制备。
内-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物25)，熔点：158-159℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氯乙腈制备。
内-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物26)，熔点：160-161℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-2-氰基乙烷制备。
内-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物27)，熔点：119-120℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-3-氰基丙烷制备。
内-6-(3-(3-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物28)，熔点：150-151℃，由内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1-溴-4-氰基丁烷制备。
实施例74-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向钠(0.23g，10mmol)在正丁醇(10ml)中的溶液里加入4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯(PCT/DK 91/00236)(0.274g，1mmol)。将该反应混合物在60℃加热4小时。加入100ml水，用乙醚萃取水相(3×50ml)。将合并的乙醚萃取液用硫酸镁干燥并蒸发之。该残余物自丙酮/乙醚中结晶，得到标题化合物，产率200mg(化合物29)，熔点：104-107℃。
实施例84-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯盐酸盐
按照实施例7中所述，通过4-氯-3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯与正己醇反应制备此化合物。将游离碱以盐酸盐形式从乙醚中结晶(化合物30)，熔点：100-101℃。
实施例93-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐
向4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯(0.63g，2.0mmol)在无水乙醇(20ml)中的溶液里加入三乙胺(3ml)和甲酸(1ml)。将该反应混合物在N2气下加热至80℃。在此温度将0.5g(5％)钯/碳一次加入。15分钟后，再加入一份钯/碳(0.25g，5％)。重复后一加入方式两次。冷却后将该反应混合物过滤、蒸发。该残余物溶在用碳酸钾碱化的水中，用乙醚(3×75ml)萃取。将该乙醚萃取液干燥，蒸发。该粗制的化合物用柱状色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH(9∶1))，产量：80mg游离碱。标题化合物用草酸自丙酮/乙醚中结晶，产量80mg(化合物31)。熔点：150-151℃。
实施例10
按照与实施例9中所述完全相同的方式制备以下化合物：
3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐(化合物32)，熔点：200-201℃，由4-氯-3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯制备。
3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐(化合物33)，熔点：166-167℃，由4-氯-3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯制备。
3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯草酸盐(化合物34)，熔点：100-101℃，由4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯制备。
实施例113-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
将3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(PCT/DK 91/00236)(420mg，1.83mmol)、氢硫化钠一水合物(245mg，3.70mmol)和碳酸钾(780mg，5.64mmol)在DMF(20ml)中的溶液于室温搅拌2小时。加入1-溴-3-甲基丁烷(420mg，2.75mmol)在DMF(5ml)中的溶液，该反应混合物在室温搅拌3小时。加入20ml水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物用柱状色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5％))，得到所要产物的游离碱，产量400mg。残余物用富马酸自异丙醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物(化合物35)，产率370mg，熔点：130-132℃。
用所列出的烷基卤化物代替1-溴-3-甲基丁烷按上述制得以下化合物：
用2-溴丁烷制得3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物36)。
用1-溴-2-甲基丙烷制得3-(3-异丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物37)。
用β-溴苯乙醚制得3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物38)，熔点：135-137℃。
用氯乙腈制得3-(3-氰甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物39)，熔点：188-189℃。
用1-氯-3-(2-噻吩基)丙烷制得3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物40)，熔点：134-136℃。
用1-溴-4-氯丁烷制得3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物41)。
用溴甲烷制得3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物42)，熔点：185-187℃。
用N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺制得3-(3-(N-(2-乙硫基)苯邻二甲酰亚胺)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物43)，熔点：160-161℃。
用2-甲氧乙基溴制得3-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物44)，熔点：124-125℃。
用2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基溴制得3-(3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物45)，熔点：151-153℃。
用4-(氯甲基)吡啶得到3-(3-(4-吡啶甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物46)，熔点：155-157℃。
用环丙基甲基溴得到3-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物47)，熔点：217-218℃。
用4-氟苄基溴得到3-(4-氟苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物48)。
实施例123-(3-(1-甲基四唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
将3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物41)(3.0g，9.5mmol)、碳酸钾(10g，72mmol)和1-甲基-5-巯基四唑(5.0g，43mmol)在DMF(50ml)中的溶液于室温搅拌3天。向此反应物中加入1N盐酸，用乙醚萃取该混合物。将醚相排放掉。用4N氢氧化钠使该反应混合物呈碱性，然后用乙醚萃取(3×150ml)。合并的醚相用MgSO4干燥并蒸发之。残余物用草酸自丙酮中重结晶，得到420mg标题化合物(化合物49)，熔点78-80℃。
按照上述，用所示的巯基衍生物代替1-甲基-5-巯基四唑，得到以下化合物：
3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物50)，用2-巯基-5-甲基-1，3，4-噻二唑制备，熔点：104-105℃。
3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐(化合物51)，用2-巯基苯并噻唑制备，熔点：51-53℃。
实施例133-(3-(4-乙基苄氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷草酸盐
在0℃向4-乙基苄醇(1.63g，12mmol)在干燥的四氢呋喃(20ml)中的溶液里加入氢化钠(矿物油中的50％分散体)(50mg，12mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后逐滴加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(920mg，4mmol)在四氢呋喃(THF)中的溶液。该反应混合物被搅拌3小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，用乙醚萃取。排放掉醚相。用4N氢氧化钠使反应混合物呈碱性，用乙醚萃取(3×200ml)。将合并的醚相干燥并蒸发之。残余物用柱状色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(8∶2∶0.5％)。作草酸自丙酮中结晶，得到180mg标题化合物(化合物52)，熔点：100-102℃。
实施例14
按实施例13中所述，用3-(2-噻吩基)-1-丙醇代替4-乙基苄醇制备以下化合物：
3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐(化合物53)，熔点：117-121℃。
实施例15(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
向(±)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(PCT/DK91/00236)(28.3g，0.1mol)在1∶1的乙醇/乙酸乙酯混合物中的溶液(2.165l，50ml/g)里加入(+)L-酒石酸(15.0g，0.1mol)，将该混合物加热，直到形成透明的溶液。在4℃冷却过夜之后，将沉淀出的晶体滤出，得到19.5g富集着(-)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐的粗品。将母液减压蒸发，得到23.8g富集着(+)外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐的粗品。将此物质溶在1∶1的乙醇/乙酸乙酯混合物中(1.19l，50ml/g)，回流加热。在4℃冷却过夜之后，滤出沉淀的固体。将母液蒸发，自乙醇/乙酸乙酯混合物中重结晶(50ml/g)。最后自乙醇/乙酸乙酯溶剂混合物中(50ml/g)结晶出标题化合物，产量4.97g(化合物54)，熔点：128-129℃，[α]D＝+28.9。(游离碱，MeOH)。
实施例16
(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸盐
此化合物按照与实施例15中所述的完全相同的方式用(-)D-酒石酸制备(化合物55)，熔点：128-130℃，[α]D＝-27.5°(游离碱，MeOH)。
实施例17
(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
向(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(PCT/DK 91/00236)(4.50g，17.6mmol)在水/乙醇(20∶80，180ml)中的溶液里加入(+)L-酒石酸(2.64g，17.6mmol)。加入90ml乙醚，混合物在4℃冷却过夜。过滤收集沉淀出的晶体。自乙醇/水/乙醚(10∶40∶50)中重结晶二次，得到1.5g化合物(化合物56)，熔点：163-165℃，[α]D＝+4.4°(游离碱，MeOH)。
实施例18(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸盐
此化合物按照与实验室17中所述的完全相同的方式用(-)D-酒石酸制得(化合物57)，熔点：164-165℃，[α]D＝-4.2°(游离碱，MeOH)。
实施例19外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将外6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(PCT/DK 91/00236)(2.5g，0.0088mol)在水(20ml＋9ml 1N HCl)中的酸性溶液于冰水浴中冷却，同时逐滴加入过硫酸氢钾制剂(8g，0.13mol)在H2O(40ml)中的溶液。撤除冷却浴，在搅拌过夜后再将反应物冷却，调节pH至9。该混合物用CHCl3萃取(3×30ml)，将萃取液干燥，溶剂蒸发。残余物悬浮在乙酸乙酯(100ml)中，用饱和K2CO3水溶液(15ml)、盐水萃取，将溶剂干燥并蒸发，得到黄色油状物(2.6g)。自乙酸乙酯中结晶出草酸盐。熔点：107-108℃(化合物58)。
分析C13H21N3O2S2C2H2O4，C、H、N；
理论值：C，44.43；H，5.72；N，10.36
实验值：C，44.67；H，5.70；N，10.38。外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将NaH(0.11g 60％的NaH/油，0.0028mol)在四氢呋喃(15ml)中的悬浮液冷却到11℃，同时逐滴加入2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇(0.56g，0.0074mol)。在停止放气之后，加入游离碱(化合物58，0.8g，0.00254mol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液，将反应物温热至35-45℃1.25小时，随后在室温下搅拌过夜，然后加热回流4小时。加入如上制备的另一七氟丁醇钠(0.0028mol)溶液，将溶液加热回流1小时。该反应物用水(10ml)处理，用乙醚稀释，用1N HCl萃取(2×10ml)。将酸萃取液调成碱性，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。将有机萃取液干燥，蒸发溶剂，残余物用径向色谱法纯化(2.5％乙醇-0.25％ NH4OH-CHCl3)，得到黄色油状物(0.48g)。自乙酸乙酯结晶出的草酸盐为白色固体(化合物59)，熔点：115-116℃。
分析C13H14F7N3OSC2H2O4，C，H，N；
理论值C，37.27；H，3.34；N，8.69
实验值C，37.55；H，3.49；N，8.80。
按照与上述相同的方式，用所列出的醇代替2，2，3，3，4，4，4-七氟丁醇得到以下化合物：
外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物60)，用甲醇，熔点：143-145℃。
外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物61)，用乙醇，熔点：90-92℃。
外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物62)，用丙醇，熔点：152-154℃。
外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物63)，用丁醇。
外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物64)，用戊醇，熔点：109-110℃。
外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物65)，用己醇，熔点：109-111℃。
外-6-(3-异己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷二草酸盐(化合物66)，用异己醇，熔点：94-96℃。
外-6-(3-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物67)，用2-丁炔-1-醇，熔点：119-121℃。
实施例20外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(外与内异构体的混合物，200mg，0.9mmol)在DMF(10ml)中的溶液冷却到5℃，向其中加入碳酸钾(180mg，1.3mmol)和氢硫化钠一水合物(71mg，1.0mmol)。搅拌1小时，然后向反应物中加入碳酸钾(120mg，0.9mmol)和3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷(154mg，1.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液，室温搅拌1小时。用水将反应物骤冷，然后用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。有机相在NaCl/Na2SO4上干燥，然后蒸发。残余物用径向色谱法纯化，用1％NH4OH/10％乙醇氯仿溶液洗脱。分离出外向异构体，制成草酸盐得到29mg标题化合物(化合物68)，熔点：157-160℃。
按照完全相同的方式用合适的起始物制得以下化合物：
外-6-(3-(4-氟苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物69)，用4-氟苄基溴，熔点：152.5-153.5℃。
外-6-(3-(4-氯苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物70)，用4-氯苄基溴，熔点：168-170℃。
外-6-(3-(4-甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物71)，用4-甲基苄基溴，熔点：176.5-178℃。
外-6-(3-(4-三氟甲氧苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物72)，用4-三氟甲氧基苄基溴，熔点：175-176.5℃。
外-6-(3-(4-硫代氨基甲酰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物73)，用4-硫代氨基甲酰苄基溴，熔点：125℃(分解)。
外-6-(3-(4-甲磺酰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物74)，用4-甲磺酰苄基溴，熔点：125℃(分解)。
外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物75)，用5，5，5-三氟戊基溴，熔点：125-127℃。
外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物76)，用3，3，3-三氟丙基溴，熔点：93-96℃。内-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
这种内向异构体是按照与对外向异构体所述的相同方式从以上残余物中分离得到(化合物77)，熔点：125-128℃。
内-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物78)，用4，4，4-三氟-1-溴丁烷代替3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷按上述方式制成，熔点：75-78℃。
内-6-(3-(6，6，6-三氟-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物79)，用6，6，6-三氟-1-溴己烷代替3-(2-噻吩基)-1-氯丙烷按上述制成，熔点：130-133℃。
内-6-(3-(4-三氟甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物80)，由4-三氟甲氧基苄基溴制成，熔点：150-152.5℃。
内-6-(3-(4-甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物81)，由4-甲基苄基溴制成，熔点：158-161℃。
内-6-(3-(4-氟苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物82)，由4-氟苄基溴制成，熔点：146-150℃。
外-6-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物83)，由环丙基甲基溴制成，熔点：200-201℃。
外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物84)，由1-溴-2-(二氧戊环基)乙烷制成，熔点：147-149℃。
外-6-(3-(4-甲氧苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物85)，由4-甲氧基苄基氯制成，熔点：170-171℃。
外-6-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物86)，由1-溴-2-甲氧基乙烷制成，熔点：142-144℃。
外-6-(3-(3-羟基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物87)，由1-溴-3-羟基丙烷制成，熔点：115-116℃。
外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物88)，由4，4，4-三氟-1-溴丁烷制成，熔点：132-134℃。
内-6-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物89)，由环丙基甲基溴制成，熔点：152-154℃。
内-6-(3-(4-甲氧苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物90)，由4-甲氧苄基氯制成，熔点：155-158℃。
内-6-(3-(2-甲氧基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物91)，由1-溴-2-甲氧基乙烷制成，熔点：108-112℃。
内-6-(3-(4-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物92)，由4-三氟甲基苄基氯制成，熔点：154-156℃。
5-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物145)，由5-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氰基苄基氯制成，熔点：136-138℃。
实施例21
(+)-外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷酒石酸盐(化合物54)(4.4g，10.1mmol)在水中的溶液用饱和的NaHCO3溶液处理成碱性，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有机相用NaCl/Na2SO4干燥，随后蒸发。残余物溶在1N盐酸和水(23ml)中，冷却到0℃。向反应物中逐滴加入过硫酸氢钾制剂(9.2g，15.0mmol)在45ml水中的溶液，然后在室温搅拌过夜。将反应液的pH调节到9，然后用氯仿萃取。有机相用NaCl/Na2SO4干燥，然后蒸发，得到3.9g游离碱。用草酸结晶，得到标题化合物(化合物93)，熔点147-151℃。
按照完全相同的方式用适当的起始物制成以下化合物：
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物94)，熔点：160-162℃。
(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物95)，熔点：160-162℃。
外-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物96)，熔点：201-203℃。
实施例22(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐
将(+)-外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物93)(1，3g，4.1mmol)在DMF(20ml)中的溶液温热到40℃，向反应物中加入Na2S·9H2O(1.2g，5.0mmol)。将反应物热至100℃3小时，随后加入1-溴-4，4，4-三氟丁烷在DMF(5ml)中的溶液。在100℃搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。有机相在NaCl/Na2SO4上干燥，随后蒸发。残余物用径向色谱法纯化，用2％NH4OH/20％乙醇在CHCl3中的溶液洗脱。制成草酸盐，得到545mg标题化合物(化合物97)，熔点：147-151℃。
实施例233-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷富马酸盐
在0℃向1-丁硫醇(2.2ml，20mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液里加入氢化钠(矿物油中的50％悬浮液，960mg，20mmol)。将该反应物搅拌1小时，随后加入3-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(830mg，3.6mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液。该反应混合物在室温搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机相干燥并蒸发，残余物用柱状色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(80∶20∶0.5))。自异丙醇/乙醚中用富马酸结晶，得到70mg标题化合物(化合物98)，熔点：177-179℃。
实施例24(-)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(+)樟脑磺酸盐
向(±)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(124g，1mol)在乙醇(100ml)中的溶液里加入(+)樟脑磺酸(232g，1.0mmol)在200ml乙醇中的溶液。将该混合物热至70℃，在2小时内慢慢冷却到5℃。过滤收集沉淀出的晶体，用冷乙醇(3×40ml)洗，粗制化合物自150ml乙醇中结晶，得到57.3g标题化合物，熔点：267-268℃(分解)，[α]D＝+48°(水)。
实施例25(+)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(-)樟脑磺酸盐
此化合物用(±)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮和(-)樟脑磺酸制得。熔点：267-268℃(分解)，[α]D＝-48°(水)。
实施例26A.(-)(1-氮杂双环[3.2.1]亚辛-6-基)氰乙酸乙酯盐
酸盐
将(+)1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(-)樟脑磺酸盐(61.8g，135.0mmol)和三乙胺(20.4g，202mmol)及氰乙酸乙酯(61.8g，547mmol)混合，在室温下搅拌6天。向反应混合物中加入甲苯(120m1)和水(120ml)，用浓盐酸将pH调节到2。分离出各相，水相用30ml甲苯萃取。合并的有机相用20ml水洗。将合并的水相用NH3(25％水溶液)调节到pH＝9.4，用甲苯萃取(1×120ml，1×60ml)。将合并的甲苯萃取液蒸发，残余物溶在120ml乙醇中，加入16ml浓盐酸。沉淀出22g标题化合物。将母液蒸发并自40ml乙醇中结晶，又分离出14.6g标题化合物。B.外和内-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-
1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
将(-)(1-氮杂双环[3.2.1]亚辛-6-基)氰乙酸乙酯(220g，1mol)溶在无水乙醇(500ml)中。加入10g 5％的钯/碳，在Parr振荡机中于20磅/平方英寸(psi)下用氢处理该混合物10小时。滤出催化剂，将溶液蒸发至最终体积为400ml。将此溶液加到25.3g(1.1mol)钠在200ml乙醇中的溶液里。在0-5℃加入异戊腈(183.3g，1.56mol)。将该反应混合物温热至室温，在该温度下搅拌6小时。将该反应混合物冷却到4℃，在4℃放置过夜。减压蒸发该反应混合物，加入300ml甲苯，再次蒸发此混合物。残余物溶在DMF(300ml)中，于0-5℃慢慢加到一氯化硫(466g，3.5mol)在DMF(140ml)中的溶液里。在3小时内将温度慢慢升至20℃，反应混合物在室温搅拌过夜，仔细地加入750ml水。加入氢氧化钠溶液(36％ NaOH)将pH调节到4。混合物在70℃过滤，冷却，用氢氧化钠碱化。用甲苯萃取水相(900ml＋400ml)。将有机相蒸发。残余物溶在670ml乙醇中，加入(+)L-酒石酸(117g，0.8mol)。滤出沉淀的晶体，得到270g标题化合物。
用完全相同的方式制备以下化合物：
2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，由2-甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮制备。
8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷，由8-甲基-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮制备。C，外-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷和内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
将溶在1.5l乙醇中的121g(0.6mol)6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷在大气压下用Raney镍(20ml，50％)和氢处理。将催化剂过滤，减压蒸发乙醇。残余物自乙醇(400ml)中结晶，得到115.8g的标题化合物。
用完全相同的步骤制备以下化合物：
外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物99)和内-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物100)，由外/内-2-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备。
外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物101)和内-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物102)，从外/内-8-甲基-6-氯-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备。D.(+)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐
从实施例26C中所述的外-和内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷出发，用丁硫基代替氯。将外-和内-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷的1∶9混合物(10g，35mmol)溶在甲苯(40ml)中与叔丁醇钾(0.5g)一起回流1小时。甲苯溶液用水(15ml)洗，干燥，蒸发。残余物用(+)L-酒石酸结晶，得到12.5g旋光纯的标题化合物，熔点：128-129℃。
实施例27
使用从拆解开的(-)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(实施例24)或(+)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-酮(实施例23)得到的拆解开的外-和内-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(实施例26)，用适当的烷基卤化物合成以下化合物，利用柱状色谱法分离外-和内向化合物：
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物103)，用4-氰苄基溴得到，熔点：196-197℃。
(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物104)，用4-氰苄基溴得到，熔点：195-196℃。
(-)-内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物105)，用丙基溴得到。
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物106)，用异己基溴得到，熔点：152-153℃。
(-)-外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物107)，用异己基溴得到，熔点：118-122℃。
(+)-内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物108)，用异己基溴得到，熔点：102-103℃。
(-)-内-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(-)D-酒石酸盐(化合物109)，用4，4，4-三氟丁基溴制备，熔点：94-96℃。
(+)-内-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷(+)L-酒石酸盐(化合物110)，用4，4，4-三氟丁基溴制备，熔点：94-96℃。
(-)-内-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物111)，用4-氰基苄基溴制备，熔点：167-172℃。
(+)-内-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物112)，用4-氰基苄基溴制备，熔点：168-172℃。
(+)-内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物113)，用丙基溴制备，熔点：64-65℃。
(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(化合物114)，用3，3，3-三氟丙基溴制备，熔点：199-202℃。
(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物115)，用3-(2-噻吩基)丙基氯制备，熔点：135-139℃。
(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物116)，用4，4，4-三氟丁基溴制备，熔点：153-154℃。
(+)-内-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(化合物117)，用3，3，3-三氟丙基溴制备，熔点：170-174℃。
(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物118)，熔点：144-145℃。
(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物119)，熔点：120-124℃。
(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物120)，熔点：128-129℃。
(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物121)，熔点：149-150℃。
(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物122)，熔点：144-145℃。
(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物123)，熔点：120-123℃。
(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物124)，熔点：132-134℃。
(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物125)，熔点：149-150℃。
(+)-内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物126)，熔点：138-139℃。
(+)-内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物127)，熔点：87-89℃。
(+)-内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物128)，熔点：65-70℃。
(+)-内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物129)，熔点：89-90℃。
(-)-内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物130)，熔点：137-140℃。
(-)-内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物131)，熔点：107-110℃。
(-)-内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物132)，熔点：85-90℃。
(-)-内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物133)，熔点：132-134℃。
(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物134)，由4-三氟甲基苄基氯制备，熔点：172-174℃。
(+)-外-6-(3-(4-硝基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物135)，由4-硝基苄基氯制备，熔点：173-174℃。
(+)-外-6-(3-(2-羟基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物136)，由2-羟基-1-氯乙烷制备，熔点：179-181℃。
以上实施例中旋光性用游离碱测定。
实施例28
按照与实施例27中所述的完全相同的方式制备以下化合物：
内-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物137)，由内-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：123-124℃。
内-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物138)，由内-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：172-175℃。
外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物139)，由外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：155-156℃。
外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物140)，由外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：144-146℃。
外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物141)，由外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：160-164℃。
外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物142)，由外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：143-147℃。
外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物143)，由外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：128-131℃。
外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷草酸盐(化合物144)，由外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备，熔点：140-142℃。
Claims (18)
1.一种通式I化合物或其药学上可接受的盐
其中X是氧或硫；
R是氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-环烷基、C4-8(环烷基烷基)、-Z-C3-7-环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4是直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链的C2-15炔基，它们均可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-CN、-OH、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可以任选地被卤素、-CF3-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是苯基或苄氧羰基，它们均可任选地被卤素、-CN、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z是氧或硫，R5是直链或支链C1-15烷基、直链或支链的C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，Y是一个含1到4个N、O或S原子或其组合的5或6元杂环基，该杂环基在碳或氮原子上可任选地被直链或支链的C1-5烷基、苯基或苄基取代，或者该杂环基可任选地与一个苯基稠合；
G是选自以下氮杂双环基之一
或
其中噻二唑或噁二唑环可以连接在氮杂双环的任何碳原子上；R1和R2可以处于任何位置，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且各自独立地为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-3炔基、直链或支链C1-10烷氧基、被-OH基取代的直链或支链C1-5烷基、-OH、卤素、-NH2或羧基；R3是H、直链或支链的C1-5烷基、直链或支链的C2-5链烯基或者直链或支链C2-5炔基；n是0、1或2；m为0、1或2；p是0、1或2；q是1或2；是单键或双键。
2.根据权利要求1的化合物，选自以下物质或其药学上可接受的盐：
(-)-外-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷：
(+)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷：
外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-乙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-戊氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-异己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(2-丁炔氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(3-(2-噻吩基)-1-丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷：
内-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(6，6，6-三氟-1-己硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-丁磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-(4，4，4-三氟-1-丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(1，2，5-噻二唑-3-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
外-3-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
内-3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
内-3-(3-(2-噻吩基)丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
内-3-(3-(2-苯硫基)乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-庚硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-氰基丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-氰基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(2-氰基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(3-氰基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(3-苯基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-氰甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(2-氰乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(3-氰丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(4-氰丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
4-氯-3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；
4-氯-3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；
3-(3-丁氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；
3-(3-甲氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；
3-(3-丙氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；
3-(3-己氧基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯；
3-(3-异戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(1-甲基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-异丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(2-苯氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-氰甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-氯丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(-3-(1-甲基四唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-(2-苯并噻唑基)硫代)丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-乙基苯氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(3-(2-噻吩基)丙氧基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
(+)-外-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
3-(3-(N-(2-乙硫基)苯邻二甲酰亚胺-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-(4-吡啶基甲硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
3-(4-氟苄硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
外-6-(3-(4-氟苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-氯苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-三氟甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-硫代氨基甲酰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-甲磺酰苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(5，5，5-三氟戊硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(4-三氟甲氧基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(4-甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(4-氟苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-(5S，6S)-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-(5S，6S)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-(5R，6R)-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-异己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-(5S，6R)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-(5R，6S)-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-(5S，6R)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-(5R，6S)-6-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-(3-(2-噻吩基)丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-(3，3，3-三氟丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-2-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-8-甲基-6-(3-氯-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-2-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-8-甲基-6-(3-丙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-2-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-8-甲基-6-(3-丁硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-2-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-8-甲基-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
5-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-3-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
内-3-(3-(4-氰基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；
外-6-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4-甲氧苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(3-羟基丙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-(4，4，4-三氟丁硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-环丙基甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(4-甲氧苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(2-甲氧乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
内-6-(3-(4-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
外-6-(3-丙磺酰-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-外-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-6-(3-甲硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-6-(3-乙硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-6-(3-戊硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(-)-内-6-(3-己硫基-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-(4-三氟甲基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-(4-硝基苄硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
(+)-外-6-(3-(2-羟基乙硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
3.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中包括；
a)使通式II化合物与S2Cl2反应，形成通式III化合物，随后用适当的亲核试剂取代Cl，得到其中的X是S的通式I的化合物
其中的G具有上述定义的含义，
是
或
R6是H、OH或O-烷基，其中G具有以上定义的含义，或
b)使通式IV化合物脱水，形成通式V的化合物
其中G的意义同上，R7是烷基、氨基、卤素、烷氧基或烷硫基，
其中G和R7的意义同上，或
c)当通式V中的R7是氨基时，该氨基可以用已知步骤被氯取代，随后用合适的亲核试剂取代Cl，得到其中的X是O的通式I化合物，或
d)用标准步骤将通式VI化合物氧化，形成通式VII化合物
其中，G、R4和X的含义同上，
随后用合适的亲核试剂取代-SO2R4，得到通式I化合物。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的一种化合物和一种药学上可接受的载体或稀释剂一起。
5.口服或非肠道用药单位剂量形式的权利要求4的药物组合物。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中的单位剂量含有从约1到约100mg的权利要求1化合物。
7.一种激发前脑和海马识别功能的方法，其中包括，使需要治疗的对象服用有效数量的权利要求1的化合物。
8.一种治疗早老性痴呆的方法，包括使需要治疗的对象服用有效数量的权利要求1化合物。
9.一种治疗青光眼的方法，包括使需要治疗的对象服用有效数量的权利要求1化合物。
10.一种提供止痛作用的方法，包括使需要治疗的对象服用有效数量的权利要求1化合物。
11.一种激发前脑和海马识别功能的方法，包括使需要治疗的对象服用权利要求4的药物组合物。
12.一种治疗早老性痴呆的方法，其中包括使需要治疗的对象服用权利要求4的药物组合物。
13.一种治疗青光眼的方法，包括使需要治疗的对象服用权利要求4的药物组合物。
14.一种提供止痛作用的方法，包括使需要治疗的对象服用权利要求4的药物组合物。
15.权利要求1的化合物用于制备激发前脑和海马识别功能的药物。
16.权利要求1的化合物用于制备治疗早老性痴呆的药物。
17.权利要求1的化合物用于制备治疗青光眼的药物。
18.权利要求1的化合物用于制备提供止痛作用的药物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/026943 | 1993-03-05 | ||
| US08/026,943 US5418240A (en) | 1990-08-21 | 1993-03-05 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US08/026,943 | 1993-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1121349A true CN1121349A (zh) | 1996-04-24 |
| CN1046722C CN1046722C (zh) | 1999-11-24 |
Family
ID=21834696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN94191810A Expired - Fee Related CN1046722C (zh) | 1993-03-05 | 1994-03-04 | 杂环化合物及其制备和应用 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418240A (zh) |
| EP (1) | EP0687266B1 (zh) |
| JP (1) | JP3411923B2 (zh) |
| KR (1) | KR100344329B1 (zh) |
| CN (1) | CN1046722C (zh) |
| AT (1) | ATE173257T1 (zh) |
| AU (1) | AU694415B2 (zh) |
| CZ (1) | CZ290639B6 (zh) |
| DE (1) | DE69414554T2 (zh) |
| DK (1) | DK0687266T3 (zh) |
| ES (1) | ES2126099T3 (zh) |
| FI (1) | FI954130L (zh) |
| HU (1) | HUT72443A (zh) |
| IL (1) | IL108865A (zh) |
| NO (1) | NO312676B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ262372A (zh) |
| PH (1) | PH31394A (zh) |
| SK (1) | SK281005B6 (zh) |
| TW (1) | TW350846B (zh) |
| WO (1) | WO1994020496A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA941542B (zh) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5641791A (en) * | 1991-08-13 | 1997-06-24 | Novo Nordisk A.S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| MX9300875A (es) | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
| US6271229B1 (en) | 1993-08-19 | 2001-08-07 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
| US5663182A (en) * | 1993-08-19 | 1997-09-02 | Bymaster; Franklin Porter | Antipsychotic method |
| KR960703908A (ko) * | 1993-08-19 | 1996-08-31 | 안네 세커 | 정신병 치료방법(Antipsychotic method) |
| US6265419B1 (en) * | 1993-12-21 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
| GB9409705D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5672709A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5726193A (en) * | 1994-10-31 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| US5488056A (en) * | 1994-10-31 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
| US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
| JPH11512444A (ja) * | 1995-09-22 | 1999-10-26 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規置換アザ環式またはアザ二環式化合物 |
| KR100274829B1 (ko) * | 1995-10-13 | 2000-12-15 | 페더 벨링 | 8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥트-2-엔 유도체의 제조방법 및 용도 |
| CA2239301A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Charles Howard Mitch | Composition for treating pain |
| NZ324988A (en) * | 1995-12-07 | 1999-08-30 | Lilly Co Eli | Composition for treating pain comprising a selected muscarinic compound and an analgesic or nsaid |
| AU1093797A (en) * | 1996-01-04 | 1997-08-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating hypercholesterolemia and related disorders |
| US5914338A (en) * | 1996-04-02 | 1999-06-22 | Novo Nordisk | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| CA2250472A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Steven James Quimby | Heterocyclic compounds |
| DE69724967D1 (de) * | 1996-04-24 | 2003-10-23 | Novo Nordisk As | Heterozyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre anwendung |
| US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
| WO1998046227A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
| JP2001520653A (ja) * | 1997-04-11 | 2001-10-30 | エリ リリー アンド カンパニー | 精神分裂病の治療法 |
| JP2001520661A (ja) * | 1997-04-22 | 2001-10-30 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 複素環式化合物並びにその調製及び利用 |
| US6015813A (en) * | 1997-04-22 | 2000-01-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| EP0983269A4 (en) * | 1997-05-29 | 2001-06-27 | Lilly Co Eli | PROCESSES USEFUL FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| EP1098883A4 (en) * | 1997-05-29 | 2001-11-14 | Lilly Co Eli | USEFUL PROCESS FOR THE PREPARATION OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| US6465467B1 (en) * | 1999-05-21 | 2002-10-15 | Biovitrum Ab | Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases |
| WO2002015906A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Georgetown University | 2-3-disubstituted quinuclidines as modulators of monoamine transporters and therapeutic and diagnostic methods based thereon |
| JP2011520905A (ja) | 2008-05-15 | 2011-07-21 | ザ・ユニバーシティ・オブ・トレド | 向知性剤としてのムスカリンアゴニスト |
| WO2012149524A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The University Of Toledo | Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
| GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| GB8717446D0 (en) * | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| NZ225999A (en) * | 1987-09-10 | 1992-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL88156A (en) * | 1987-11-13 | 1997-02-18 | Novo Nordisk As | Azacyclic compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0322182A3 (en) * | 1987-12-22 | 1992-01-02 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
| DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
| EP0459568A3 (en) * | 1990-05-31 | 1992-09-30 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use |
| DK198590D0 (da) * | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
-
1993
- 1993-03-05 US US08/026,943 patent/US5418240A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-28 TW TW083101718A patent/TW350846B/zh active
- 1994-03-04 NZ NZ262372A patent/NZ262372A/en unknown
- 1994-03-04 KR KR1019950703745A patent/KR100344329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 EP EP94908990A patent/EP0687266B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 ES ES94908990T patent/ES2126099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-04 WO PCT/DK1994/000092 patent/WO1994020496A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-04 IL IL10886594A patent/IL108865A/xx active IP Right Grant
- 1994-03-04 DE DE69414554T patent/DE69414554T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 AU AU62027/94A patent/AU694415B2/en not_active Ceased
- 1994-03-04 AT AT94908990T patent/ATE173257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 PH PH47880A patent/PH31394A/en unknown
- 1994-03-04 CZ CZ19952251A patent/CZ290639B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-04 CN CN94191810A patent/CN1046722C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 HU HU9502588A patent/HUT72443A/hu unknown
- 1994-03-04 ZA ZA941542A patent/ZA941542B/xx unknown
- 1994-03-04 JP JP51948094A patent/JP3411923B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-04 DK DK94908990T patent/DK0687266T3/da active
- 1994-03-04 SK SK1101-95A patent/SK281005B6/sk unknown
-
1995
- 1995-09-04 FI FI954130A patent/FI954130L/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-09-05 NO NO19953491A patent/NO312676B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO953491L (no) | 1995-09-05 |
| EP0687266A1 (en) | 1995-12-20 |
| KR100344329B1 (ko) | 2002-11-30 |
| AU694415B2 (en) | 1998-07-23 |
| NO953491D0 (no) | 1995-09-05 |
| HUT72443A (en) | 1996-04-29 |
| SK281005B6 (sk) | 2000-10-09 |
| TW350846B (en) | 1999-01-21 |
| FI954130A0 (fi) | 1995-09-04 |
| FI954130L (fi) | 1995-10-27 |
| EP0687266B1 (en) | 1998-11-11 |
| DE69414554T2 (de) | 1999-06-17 |
| CZ290639B6 (cs) | 2002-09-11 |
| ATE173257T1 (de) | 1998-11-15 |
| AU6202794A (en) | 1994-09-26 |
| CN1046722C (zh) | 1999-11-24 |
| HU9502588D0 (en) | 1995-11-28 |
| CZ225195A3 (en) | 1996-04-17 |
| WO1994020496A1 (en) | 1994-09-15 |
| SK110195A3 (en) | 1996-10-02 |
| JPH08507499A (ja) | 1996-08-13 |
| JP3411923B2 (ja) | 2003-06-03 |
| KR960701049A (ko) | 1996-02-24 |
| ZA941542B (en) | 1995-09-04 |
| NO312676B1 (no) | 2002-06-17 |
| US5418240A (en) | 1995-05-23 |
| PH31394A (en) | 1998-10-29 |
| ES2126099T3 (es) | 1999-03-16 |
| IL108865A0 (en) | 1994-06-24 |
| NZ262372A (en) | 1997-07-27 |
| DE69414554D1 (de) | 1998-12-17 |
| DK0687266T3 (da) | 1999-07-26 |
| IL108865A (en) | 2000-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1046722C (zh) | 杂环化合物及其制备和应用 | |
| CN1263755C (zh) | 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 | |
| CN1036920C (zh) | 含杂环碳酸衍生物 | |
| CN1028105C (zh) | 四氢吡啶衍生物的制备方法 | |
| CN1202107A (zh) | 选择性β3肾上腺素兴奋剂 | |
| CN1113236A (zh) | 非肽基速激肽受体拮抗剂 | |
| CN1097753A (zh) | 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物 | |
| CN1902171A (zh) | 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物 | |
| CN1040979C (zh) | 抑制精神活动的方法 | |
| CN1468216A (zh) | 含氮五员环化合物 | |
| CN1121717A (zh) | 杂环化合物及其制备方法和用途 | |
| CN1802159A (zh) | 治疗哮喘及其它炎症或免疫性疾病的具有ccr3拮抗活性的2－苯氧基－和2－苯基磺酰胺衍生物 | |
| CN1845921A (zh) | 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途 | |
| CN1805747A (zh) | 4－( 4－(杂环基烷氧基 )苯基)－1－(杂环基－羰基)哌啶衍生物和相关的化合物作为组胺h3拮抗剂用于治疗神经疾病如阿尔茨海默氏病 | |
| CN1083059A (zh) | 3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚 | |
| CN1585752A (zh) | 4,4－二氟－1,2,3,4－四氢－5h－1－苯并氮杂䓬衍生物或其盐 | |
| CN1478092A (zh) | 苯并噁嗪酮衍生物及其制备和应用 | |
| CN1726196A (zh) | 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂 | |
| CN1721412A (zh) | 7－氧代吡啶并嘧啶 | |
| CN101048393A (zh) | 作为γ－分泌酶抑制剂的取代的N－芳基磺酰基杂环胺 | |
| CN1111528C (zh) | 用作神经激肽拮抗药的哌嗪衍生物 | |
| CN1665812A (zh) | 用于治疗肥胖的作为选择性黑色素浓缩激素受体拮抗剂的螺取代的哌啶化合物 | |
| CN1910177A (zh) | 取代的喹啉及其作为分枝杆菌抑制剂的用途 | |
| CN1812983A (zh) | 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途 | |
| CN1017901B (zh) | 抗精神病药稠环吡啶基哌嗪衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |