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CN1263755C - 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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CN1263755C
CN1263755C CNB99815234XA CN99815234A CN1263755C CN 1263755 C CN1263755 C CN 1263755C CN B99815234X A CNB99815234X A CN B99815234XA CN 99815234 A CN99815234 A CN 99815234A CN 1263755 C CN1263755 C CN 1263755C
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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物，其中：R0和R1独立选自H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基；R2是H，C1-6烷基，被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷基，SC1-6烷基，C(O)H，C(O)C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基；且R3是C1-6烷基或NH2。式(I)化合物是有效和选择性的COX-2抑制剂并用于治疗各种病症和疾病中的疼痛、发热、炎症。

Description

作为选择性COX-2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
本发明涉及吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在医学中的用途。
新近发现环加氧酶(COX)以两种同种型存在，COX-1和COX-2。COX-1与起初鉴别的组成酶一致而COX-2容易地由许多介质包括促有丝分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子迅速诱导。COX作用下产生的前列腺素具有生理学和病理学上的双重作用。一般认为COX-1负责重要的生理学功能如维护胃肠道的完整性和肾血流。反之其诱导型，COX-2，被认为是前列腺素的病理作用的原因，其对介质如致炎物质、激素、生长因子和细胞因子的反应产生了酶的快速诱导作用。因此COX-2的选择性抑制剂将具有抗炎、解热和镇痛特性，并且没有潜在的与抑制COX-1相关的副作用。目前我们已发现一组新化合物，它们是有效和选择性的COX-2抑制剂。
因此本发明提供式(I)化合物
Figure C9981523400071
及其药学上可接受的衍生物，其中：
R0和R1独立选自H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基；
R2是H，C1-6烷基，被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷基，SC1-6烷基，C(O)H，C(O)C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基；以及
R3是C1-6烷基或NH2。
而药学上可接受的衍生物是指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或酰胺，或这些酯或酰胺的盐或溶剂化物，或通过向接受者给药而能够提供(直接或间接地)式(I)化合物或其活性代谢物或其残基的任何其它化合物。
本领域内的技术人员能够理解可以在化合物中的任何功能团上修饰式(I)化合物以提供它们的药学上可接受的衍生物。特别重要衍生物是那些在苯磺酰胺功能团上修饰化合物而提供容易代谢的苯磺酰胺类。
酰化苯磺酰胺衍生物尤其重要。这些苯磺酰胺衍生物的实例包括：
1.N-烷基羰基苯磺酰胺；
2.N-烷氧烷基羰基苯磺酰胺；
3.N-烷氧羰基苯磺酰胺；
4.N-芳基羰基苯磺酰胺；
5.N-烷氧羰基烷基羰基苯磺酰胺；
6.N-羧基烷基羰基苯磺酰胺；
7.N-烷基羰基氧基烷基羰基苯磺酰胺；
8.N-烷基氨基烷基羰基苯磺酰胺；以及
9.N-二烷基氨基烷基羰基苯磺酰胺。
对于这些苯磺酰胺衍生物，并仅仅作为实例，烷基可以是C1-6烷基或者被一个或一个以上的卤素(例如，氯)原子取代的C1-6烷基；烷氧基可以是C1-6烷氧基或者被一个或一个以上的卤素(例如，氯)原子取代的C1-6烷氧基；而芳基可以是苯基或取代苯基。
本领域内的技术人员应当理解式(I)化合物的药学上可接受的衍生物可以在一个以上的位置上衍生。
本领域内的技术人员应当进一步理解式(I)苯磺酰胺衍生物可以用作制备式(I)化合物的中间体、或式(I)化合物的药学上可接受的衍生物，或两者。
应当理解，对于药学上的用途，上文涉及的盐应当是生理学上可接受的盐，但可以发现其它的盐可以用于，例如在式(I)化合物及其药学上可接受的盐的制备。
合适的药学上可接受的盐包括：与有机或无机酸形成的酸加成盐，优选无机酸，例如，盐酸盐，氢溴酸盐和硫酸盐；和碱金属盐，其与碱金属的碱加合形成，如碱金属的氢氧化物，例如，钠盐。
所用术语卤素代表氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”作为一个基团或基团一部分是指直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明的一个方面R0是在式(I)定义的苯环的3-或4-位上。
在本发明的另一个方面R2是在式(I)定义的吡唑并吡啶环的6-位上。
在本发明的另一个方面R0和R1独立地为H，卤素，C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
在本发明的另一个方面R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基。
在本发明的另一个方面R3是C1-3烷基或NH2。
在本发明范围内本文提供一组式(I)化合物(A组)其中：R0和R1独立地为H，卤素，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-3烷基；且R3是C1-3烷基或NH2。
在A组中，本文提供另一组化合物(A1组)其中：R0和R1独立地为H，F，Cl，C1-3烷基(例如甲基)，或C1-3烷氧基(例如乙氧基)；R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-3烷基(例如三氟甲基)；且R3是甲基或NH2。
在A1组中，本文提供另一组化合物(A2组)其中：R0是F，Cl，或C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如乙氧基)；R1是H；R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-3烷基(例如三氟甲基)；且R3是甲基或NH2。
在A、A1和A2组中本文提供其它组的化合物其中：如式(I)所定义，R0在苯环的3-或4-位上，且R2在吡唑并吡啶环的6-位上。
在本发明范围内本文提供另一组式(I)化合物(B组)其中：R0和R1独立地为H，卤素，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R2是C1-3烷基；且R3是C1-3烷基或NH2。
在B组中，本文提供另一组化合物(B1组)其中：R0和R1独立地为H，F，或C1-3烷氧基(例如乙氧基)；R2是C1-3烷基(例如甲基)；且R3是甲基或NH2。
在B1组中，本文提供又一组化合物(B2组)其中：R0是H，F，或C1-3烷氧基(例如乙氧基)；R1是H；R2是C1-3烷基(例如甲基)；且R3是甲基或NH2。
在B、B1和B2组中本文提供其它组的化合物其中，如式(I)所定义，R0在苯环的3-或4-位上，且R2在吡唑并吡啶环的6-位上。
应当懂得本发明包括式(I)化合物以及它们的药学上可接受的衍生物的全部异构体，包括所有的几何异构、互变异构和光学异构形式，以及它们的混合物(例如外消旋混合物)。
本发明的一个方面是提供下列化合物：
4-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-[2-(4-乙氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-[2-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-(2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-[2-(4-甲基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
以及它们药学上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面是提供下列化合物：
N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[2-(4-乙氧苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[2-苯基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺的钠盐；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-甲氧乙酰基)苯磺酰胺；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-丙酰基苯磺酰胺；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-异丁酰基苯磺酰胺；
N-苯甲酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯；
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-戊酰基苯磺酰胺；
乙酸2-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-2-氧代乙酯；
N-乙酰基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
N-(2-氯乙酰基)-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙酰基]-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
{4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基氨基甲酸甲酯；和
{4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基氨基甲酸叔丁酯；
本发明的再一个方面是提供下列化合物：
4-[6-氯-2-(3-乙氧苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
6-氯-2-(3-乙氧苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-[6-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[2-(3-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[2-(3-乙氧苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[2-(4-乙氧苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
6-甲基-2-苯基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
2-(3-氟苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
2-(3-乙氧苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
2-(4-乙氧苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
以及它们药学上可接受的盐。
本发明化合物是有效和选择性的COX-2抑制剂。此活性通过它们对COX-2的选择性抑制大于COX-1而得到证明。
鉴于其选择性的COX-2抑制活性，本发明化合物在人或兽医学中的应用中有重要意义，特别是通过选择性抑制COX-2介导而治疗多种病情和疾病中的疼痛(包括慢性和急性的)、发烧和炎症。这些病情和疾病为本领域内所熟知并包括风湿热；与流感或其它病毒感染，如感冒相关的症状；下背和颈部疼痛；头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；神经性疼痛(例如，神经痛，如疱疹后神经性疼痛，三叉神经痛和交感神经持续痛)；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；变性性关节病，包括骨关节炎；痛风和强直性脊椎炎；腱炎；粘液囊炎；皮肤相关症，如牛皮癣、湿疹、灼伤和皮炎；损伤，如运动性损伤以及那些由外科和牙科手术所引起的损伤。
本发明化合物还通过选择性抑制COX-2介导而用于治疗其它病症。
例如，本发明化合物抑制细胞和赘生体转化及转移性肿瘤的生长并因而有益于治疗某些癌症，如结肠癌。
本发明化合物还通过抑制神经元自由基生成(并因此降低氧张力)而防止神经元损伤并因而有益于治疗中风、癫痫、和癫痫发作(包括癫痫大发作、癫痫小发作、肌阵挛性癫痫和部分发作)。
本发明化合物还抑制前列腺素诱导的平滑肌收缩并因而用于治疗痛经和早产。
本发明化合物抑制炎症过程并因此用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合征；胃肠道病症如炎性肠道病、Chron氏病、胃炎、过敏性肠道综合征和溃疡性肠炎；和这些疾病中的炎症如血管病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、sorcoidosis、肾病综合征、Bechet氏综合征、多肌炎、牙龈炎、结膜炎和心肌缺血。
本发明化合物还有益于治疗眼科疾病如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织的急性损伤。
本发明化合物还有益于治疗认知障碍如痴呆，尤其是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔海默茨氏病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和痉挛性假硬化)，和血管性痴呆(包括多发梗死性痴呆)，以及与颅内占位性病变、创伤、感染及相关疾病(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧以及维生素缺乏相关的痴呆；和与年龄增长相关的轻度认知损伤，尤其是年龄相关性记忆损伤。
根据本发明的再一个方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在人或兽医学中的用途。
根据本发明的另一个方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在治疗选择性抑制COX-2介导的病症中的用途。
根据本发明的再一个方面，我们提供治疗选择性抑制COX-2介导的疾病而治疗人或动物病患者的方法，其包括以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物给予所述患者。
根据本发明的再一个方面，我们提供治疗人或动物的炎症性疾病患者的方法，其包括以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物给予所述患者。
根据本发明的另一个方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗选择性抑制COX-2介导的病症的药物中的用途。
根据本发明的另一个方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在制备用于治疗炎症性疾病的药物中的用途。
应当理解，除另有明确说明外，本说明书所涉及的治疗包括治疗已出现的症状和预防性治疗。
应当理解本发明化合物可以有利地与一种或一种以上的其它治疗药联合使用。合适的联合治疗的药物实例包括镇痛药如甘氨酸拮抗剂、钠通道阻滞剂(如拉莫三嗪)、P物质拮抗剂(如NK1拮抗剂)、对乙酰氨基酚或非那西汀；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂(如iNOS或nNOS抑制剂)；肿瘤坏死因子α释放或活性抑制剂；抗体治疗(如单克隆抗体治疗)；兴奋剂，包括咖啡因；H2拮抗剂，如雷尼替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑；抗酸药，如氢氧化铝或氢氧化镁；抗肠胃胀气药，如二甲硅油；减充血剂，如苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘唑啉、丁苄唑啉、六氢脱氧麻黄碱、或左旋去氧麻黄碱；镇咳药，如可待因、氢可酮、carmiphen、维静宁、或右美沙酚；利尿剂；或镇静或非镇静的抗组胺药。应当理解本发明包括式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与一种或一种以上的其它治疗药物联合使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物适宜以药用组合物的形式给药。因此，在本发明的另一个方面，我们提供适合用作人或兽药的包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的药用组合物。这些组合物适宜以常规方式使用的与一种或一种以上的药学上可接受的载体或赋形剂的混合物的形式存在。
式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物可以制备成以任何合适方式给药的制剂。它们可以，例如，制备成适合局部给药或吸入给药或(更优选)适合口服，透皮或胃肠外给药的制剂。该药用组合物可以制备成能够有效控制式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物释放的剂型。
对于口服给药，药用组合物可以采用以常规方法与可接受的赋形剂制备的剂型，例如，片剂(包括舌下片)、胶囊、散剂、溶液、糖浆或混悬剂。
对于透皮给药，药用组合物可以提供透皮贴剂的剂型，如透皮离子导入贴剂。
对于胃肠外给药，药用组合物可以提供注射剂或连续的输液(例如，静脉内、血管内或皮下)。该组合物可采用剂型如混悬剂、溶液或以油或水为载体的乳剂并且可以含有赋形剂如悬浮、稳定剂和/或分散剂。对于注射给药，可以采用单位剂量或多剂量的剂型，且优选添加防腐剂。
对于可选择的胃肠外给药，活性化合物可以是用合适载体重新配制的粉针形式。
本发明化合物还可以配制成贮库制剂。这种长效制剂可以植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射给药。因此，例如，本发明化合物可以与合适的聚合或疏水材料(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制成制剂，或配制成微溶衍生物，例如微溶性的盐制剂。
如上所述，本发明化合物还可以与其它治疗药物联用。因此在另一个方面，本发明提供包括式(I)化合物或其可接受的衍生物和其它治疗药的药物组合。
上述药物组合适宜以药用制剂的形式存在并且这种包括上述定义的药物组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药用制剂构成了本发明的又一个方面。这种药物组合中的各个组分可以顺次或同时分别给药或组成药用制剂给药。
当式(I)化合物或其可接受的衍生物与针对相同病症的第二种治疗药联合使用时，各化合物的剂量可能与该化合物单独使用时的剂量不同。合理的剂量可以由本领域内技术人员容易地确定。
推荐用于人体治疗的式(I)化合物的日剂量是0.01mg/kg至500mg/kg，如0.05mg/kg至100mg/kg，例如，0.1mg/kg至50mg/kg，其适宜分1至4次给药。所采用的准确剂量取决于患者的年龄和病情以及给药途径。因此，例如，0.25mg/kg至10mg/kg的日剂量可能适合于系统给药。
式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物可以通过本领域内制备结构类似化合物的任何已知方法制备。
制备式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的合适方法在下文中叙述。除另有说明外，在下文讨论和反应式中R0至R3与上述式(I)定义相同；Hal是卤素，如Br或I；X-是对应的离子，如I-；NBS是N-溴琥珀酰亚胺；NCS是N-氯琥珀酰亚胺；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；而烷基和卤素同前述定义。
首先根据方法(A)，式(I)化合物可以在合适的过渡金属催化剂存在下通过式(II)化合物
Figure C9981523400171
与式(III)硼酸
或其合适的衍生物反应而制备。合适的式(III)衍生物包括硼酸酯，如R.Miyaura等在J.Org.Chem.，1995，60，7508-7510中叙述的那些。该反应适宜在溶剂，如醚(例如，1，2-二甲氧基乙烷)中；在碱，如无机碱(例如碳酸钠)存在下；并采用钯催化剂，如四(三苯基瞵)钯(0)下进行。
根据另一方法(B)，其中R3是C1-6烷基的式(I)化合物可以通过式(IV)化合物
Figure C9981523400173
在常规条件下氧化而制备。该氧化反应适宜采用过一硫酸盐化合物，如过一硫酸钾(名为OxoneTM)进行并且该反应在溶剂中，如含水醇(例如，含水乙醇)，并且在-78℃至环境温度之间进行。
根据另一方法(C)，其中R2是C1-6烷基磺酰基的式(I)化合物可以通过式(V)化合物
Figure C9981523400181
在常规条件下氧化而制备。氧化反应适宜在同上述方法(B)所叙述的方式下进行。
根据另一方法(D)，其中R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基的式(I)化合物可以通过式(VI)的酚
在常规条件下与卤氟代烷反应而制备。该反应适宜在溶剂，如极性溶剂(例如，DMF)中，在强碱，如无机氢化物(例如氢化钠)存在下，在约环境温度下进行并采用合适的溴氟代烷以获得所希望的式(I)化合物。
根据另一方法(E)，其中R3是NH2的式(I)化合物可以通过式(X)化合物
Figure C9981523400183
在常规条件下与氨源反应而制备。该反应适宜在溶剂，如酯(例如，乙酸乙酯)中，在环境温度或高温下(如室温)进行；采用氢氧化铵作为氨的来源并采用卤素是氯的式(X)化合物。
根据另一方法(F)，可以采用其它的式(I)化合物作为前体，通过互相转换反应而制备式(I)化合物。下列步骤描述合适的转换反应。
其R2代表被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基的式(I)化合物，可以通过用合适的氟源处理，由合适的R2是C1-6羟基烷基、C(O)H或C(O)C1-6烷基的式(I)化合物制备。合适的氟源包括，例如，(二乙氨基)三氟化硫。该反应适宜在溶剂，如卤代烃(例如，二氯甲烷)存在下，并且在低温如-78℃下进行。
其R2代表C(O)H的式(I)化合物可以通过氧化反应由相应的R2代表CH2OH的式(I)化合物制备。合适的氧化剂包括，例如，氧化锰(IV)。该氧化反应适宜在溶剂，如卤代烃(例如，氯仿)存在下，并在高温(例如回流下)进行。
R2代表C1-6羟基烷基，且其羟基附着在连接吡啶环的碳上的式(I)化合物，可以通过还原R2代表相应的醛或酮的式(I)化合物制备。合适的还原剂包括氢化物还原剂，如二异丁基氢化铝。该还原反应适宜在溶剂，如卤代烃(例如，二氯甲烷)存在下，并且在低温，如-78℃下进行作用。
本领域内的技术人员应当懂得在合成式(I)化合物的任何步骤中需要或有必要保护分子中的一个或一个以上的敏感基团以防止不需要的副反应。
因此制备式(I)化合物的另一个方法(G)包括式(I)化合物衍生物的去保护。
用于式(I)化合物的制备中的保护基团可以采用常规方式。参见，例如，Theodora W Green和Peter G M Wuts的“Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的基团保护)”，第二版，(Jone Wiley andSons，1991)中叙述的那些，其通过参考结合到本说明书中，其中也叙述了去除这些基团的方法。
R3为NH2的式(I)化合物酰化为相应的酰化苯磺酰胺衍生物的过程可以通过常规方式进行，例如采用常规酰化试剂如J March在“Adanced Organic Chemistry(高级有机化学)”，第四版，(Jone Wileyand Sons，1992)，第417-424页中叙述的那些，其通过参考结合到本说明书中。
式(II)化合物可以通过常规方法卤化式(VII)化合物而制备。
Figure C9981523400201
式(VII)酯首先水解成它们相应的酸，例如在溶剂(例如乙醇)存在以及高温下，以强碱(例如氢氧化钠)处理。然后适宜在环境温度和溶剂(例如氯代烃)中，以卤化剂处理此相应的酸，在此条件下，该酸同时进行卤代反应和脱羧反应。该卤化剂适宜为溴化剂，例如强酸(例如，乙酸中的氢溴酸)存在下的溴或NBS，以产生相应的式(II)化合物其中卤素是溴。
式(VII)酯可以通过式(VIII)化合物
Figure C9981523400202
在常规条件下与式(IX)的氨基吡啶鎓复合物
Figure C9981523400203
反应而制备。该反应适宜在碱如碳酸钾，溶剂如DMF存在下并在环境温度下进行。
式(II)化合物也可以通过常规方法卤化式(XI)化合物而制备。
Figure C9981523400211
该反应适宜采用溴化剂(例如，NBS)，在环境温度下并在溶剂(例如，氯代烃)中进行，以产生相应的式(II)化合物其中卤素是溴。
式(XI)化合物可以通过常规方法由式(XII)的azirine制备。
该反应适宜在溶剂，如芳烃(例如，1，2，4-三氯苯)和高温(例如，回流)下进行。
式(XII)化合物可以通过常规方法由式(XIII)肟制备。
Figure C9981523400213
肟适宜溶解在溶剂如卤代烷(例如二氯甲烷)中，以碱，如胺(例如三乙胺)处理，将该混合物冷却至0℃并以酐(例如三氟乙酸酐)处理，然后任此混合物升高至环境温度。
式(XIII)化合物可以通过常规方法由式(XIV)酮制备。
该反应适宜以羟胺或其盐(例如盐酸羟胺)，在溶剂如醇(例如甲醇)中和环境温度下进行。
式(XIV)化合物可以通过使式(XV)化合物
Figure C9981523400222
与式(XVI)化合物
Figure C9981523400223
在常规条件下反应而制备。式(XVI)化合物适宜为氯代衍生物并且该反应在强碱，如无机氢化物(例如氢化钠)存在下并且在环境温度下进行。
式(III)硼酸或者为已知化合物或者可以通过文献方法制备，例如，EPA公开号No.533268中描述的那些。
式(X)化合物可以在常规条件下通过使式(XVII)化合物磺酰化制备。
磺酰化反应适宜采用磺酸或其衍生物，如卤化磺酸(例如氯磺酸)，在溶剂，如卤代烷(例如二氯甲烷)存在下，并且在-78℃至环境温度(例如-70℃)下进行。
式(IV)、(V)和(VI)和(XVII)化合物可以通过类似于制备相应的式(I)化合物所描述的方法制备。
式(VIII)、(IX)、(XV)和(XVI)化合物或者为已知化合物或者可以通过文献中所述方法，例如下列文献所描述的方法制备：
D H Wadsworth等，J Org Chem.(1987)，52(16)，3662-8；
J Morrris和D G Wishka，Synthesis，(1994)，(1)，43-6；
Y Kobayashi等，Chem Pharm Bull，(1971)，19(10)，2106-15；
K Novitskii等，Khim Geterotskil Soedin，(1970)，2，57-62；和
T Tsuchiya，J Kurita和K Takayama，Chem Pharm Bull，(1980)，28(9)，2676-81；
所有这些文献均通过参考结合到本说明书中。
上述一些中间体是新化合物，并且应当理解本文中全部新中间体构成了本发明的又一个方面。式(II)、(IV)、(X)和(XVII)化合物是关键中间体并且代表了本发明的一个特殊方面。
本发明化合物适宜在处理后以游离碱的形式分离。本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以采用常规方法制备。
本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)可以在完成上述制备过程的某一步骤中的后处理步骤形成。
下列实施例说明本发明但对本发明不形成任何限制。所有温度都是℃。快速柱层析采用Merck 9385硅胶进行。固相萃取(SPE)层析采用Varian Mega Bond Elut(Si)柱(Anachem)在15mmHg真空下进行梯度洗脱。薄层层析(Tlc)在硅胶板上进行。NMR在Brucker 400MHz核磁共振仪上获得。以四甲基硅烷作为内标的化学位移参照，以δppm给出化学位移。除那些已经定义的那些外，还采用了下列缩略词：Me，甲基；DMSO，二甲基亚砜；TFA，三氟乙酸；DME，二甲氧基乙烷；THF，四氢呋喃；DCM，二氯甲烷；M，摩尔；s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰和br，宽峰。
实施例1
4-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺i)3-三氟甲基-亚吡啶-1-基酰胺2，4，6-三甲基苯磺酸酯
在10分钟里一边搅拌一边将固体叔丁氧基羰基-O-均三甲苯磺酰基羟胺(13.44g，42.5mmol)1分次加入到TFA(40ml)中并继续搅拌30分钟。将该溶液倒入冰(约250ml)上并放置直到冰融化。过滤所得白色固体，用水洗涤，并溶解于DME(200ml)。使该溶液在4mol.筛上干燥1.5小时，过滤，然后加入3-三氟甲基吡啶(5g，34mmol)并在环境温度下搅拌反应物20小时。过滤分离中间体盐，DME洗涤得到标题化合物的白色固体(6.63g，54％)。1H NMRδ(DMSO)9.34(1H，s)；9.0(1H，d，J 6HZ)；8.8(2H，br s)；8.68(1H，d，J 8HZ)；8.22(1H，t，J 7HZ)；6.75(2H，s)；2.17(3H，s)
参考文献1Josef G Krause，Synthesis，1972，140
ii)1-(2，2-二溴-乙烯基)-3-氟-苯
在3分钟以上的时间里，将三苯基瞵(77.1g)分批加入到搅拌、冷却(冰/盐，0°)的四溴化碳(48.82g)的无水DCM(200ml)溶液中，保持温度低于10°。所得橙色混悬液在0°下搅拌1小时后加入3-氟苯甲醛(7.8ml)。完成加入后，将该混悬液在0°下搅拌1小时然后加水(75ml)淬灭。分离有机相并以盐水(75ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸干。将残留物倒入环己烷(1L)并搅拌30分钟。倾析有机相并以DCM吸收残留物并倒入环己烷(1L)中。将该步骤再重复两次并将合并的有机相浓缩至约100ml并以硅胶滤过。浓缩滤液得到标题化合物，为可流动的黄色油(24g，100％)。MH+280，MH-279
NMR(CDCl3)δ7.05(1H，tm，J＝9Hz)7.3(3H，m)7.45(1H，s)
iii)(3-氟-苯基)-丙炔酸甲酯
在30分钟以上的时间里，将正丁基锂(2.2当量，1.6M的己烷溶液)逐滴加入到搅拌的冷却至-78°的1-(2，2-二溴-乙烯基)-3-氟-苯(23.8g)的的无水THF(350ml)溶液中。该混合物在-78°下继续搅拌30分钟后加入氯甲酸甲酯(11.6g，9.5ml)并使所得溶液在1小时中升温至0°然后以1∶1饱和的碳酸氢钠∶氯化铵水溶液(100ml)稀释并萃取到乙醚(2×100ml)中。合并的有机萃取相以盐水(25ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸干得到标题化合物的棕色油(16.7g，100％)。MH-173
NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(4H，m)3.85(3H，s，CO2Me)
iv)2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯
将1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯(1.47ml)加入到(3-氟-苯基)-丙炔酸甲酯(1.75g，9.83mmol)和3-氟甲基-亚吡啶-1-基酰胺2，4，6-三甲基苯磺酸酯(1.87g，5.17mmol)的乙腈(15ml)的溶液中并将混合物加热回流30分钟。真空浓缩反应物，倒入水中并萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。合并的有机相以盐水(20ml)洗涤、干燥并以环己烷/乙酸乙酯(20∶1)为洗脱液通过柱层析纯化。如此得到标题化合物，为白色固体(448mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.9(1H，s)；8.35(1H，d，J 9Hz)；7.60(2H，2×d，J8Hz)；7.55(1H，d，J 10Hz)；7.45(1H，dt，J 8&6Hz)；7.20(1H，dt，J 8&2Hz)；3.89(3H，s)
v)2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸
将2N氢氧化钠加入到2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸甲酯(448mg)的乙醇(10ml)溶液中并加热回流3小时。以2N盐酸酸化冷却的反应混合物并过滤分离所得固体再于60°下真空干燥得到标题化合物，为灰白色固体(403mg，93％)。
MH+＝323
1H NMR(DMSO)δ9.55(1H，s)；8.3(1H，d)；7.8(1H，d)；7.65(2H，2×d)；7.55(1H，m)；7.35(1H，0
vi)3-溴-2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶
向2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-羧酸(403mg，1.24mmol)和NaHCO3(355mg，3.4当量)的DMF(10ml)溶液中加入NBS(1.1当量，244mg)并将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。该混合物以水稀释并以乙酸乙酯(3×10ml)萃取、干燥和真空浓缩得到标题化合物，为棕色固体(390mg，85％)。MH+358/359
1H NMR(DMSO)8.8(1H，s)；7.9(1H，d)；7.8(1H，d)；7.65(1H，d)；7.50(1H，m)；7.35(1H，d)；7.15(1H，t)
vii)4-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺
DMF(5ml)中的4-碘苯磺酰胺(651mg)、二频哪醇乙硼烷(495mg)2、乙酸钾(860mg)、和氯化[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)络合物∶二氯甲烷(1∶1)(50mg)的混合物在氮气中80℃下加热1.5小时。向冷却的反应混合物中加入3-溴-2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(330mg，0.919mmol)、2N Na2CO3(4ml)和四(三苯基膦)钯(0)(40mg)并将此混合物在氮气下加热回流18小时。将冷却的反应混合物倒入水(30ml)中并以乙酸乙酯(3×20ml)萃取该混悬液。合并有机萃取物、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。残留物通过环己烷∶乙酸乙酯(100∶0至0∶100，10％梯度)梯度洗脱，由SPE色谱柱纯化。以乙醚研磨浓缩的含产物部分得到标题化合物，为白色固体(139mg，35％)。MH+436
1H(CDCl3)8.87(1H，s)；8.0(2H，d，J 8Hz)；7.65(1H，d，J 9Hz)；7.50(2H，d，J 8Hz)；7.35(4H，m)；7.10(1H，t，J 8Hz)；4.88(2H，br s)
参考文献2：R Miyaura等，J.Org.Chem.，1995，60，7508-7510
实施例2
2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶
向3-溴-2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶(50mg，0.139mmol)的DMF(5ml)溶液中加入4-甲磺酰基-苯基硼酸(37mg，1.3当量)、研磨的磷酸钾(83mg)和四(三苯基膦)钯(0)(10mg)并将该混合物在N2中90℃下加热18小时。将冷却的反应混合物倒入水(10ml)中并萃取到乙酸乙酯(4×10ml)中。合并的有机相顺次以水、盐水、2N氢氧化钠和盐水洗涤、干燥并真空浓缩得到标题化合物，为灰白色固体(27mg，45％)。MH+435
1H NMR(CDCl3)δ8.9(1H，s)；8.0(2H，d，J 8Hz)；7.65(1H，d，J 9Hz)；7.55(2H，d，J 8Hz)；7.25-7.4(3H，m)；7.1(1H，m)；3.15(3H，s)
实施例3
4-[2-(4-乙氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
重复实施例1(i)-(vii)代表的方法，但步骤(ii)中的3-氟苯甲醛由4-乙氧基苯甲醛代替。实施例1(vii)描述的方法，由3-溴-2-(4-乙氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶得到标题化合物，为白色固体(127mg，44％)。
MH+462
1H NMR(CDCl3)δ8.85(1H，s)；7.95(2H，d，J 8Hz)；7.60(1H，d，J 9Hz)；7.52(2H，d，8Hz)；7.47(2H，d，J 8Hz)；7.3(1H，dd，J(&2Hz)；6.9(2H，d，J9Hz)；4.86(2H，br s)；4.07(2H，q，J 7Hz)；1.45(3H，t，J 7Hz)
实施例4
4-[2-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
重复实施例1(i)-(vii)代表的方法，但步骤(ii)中的3-氟苯甲醛由4-氟苯甲醛代替。按照实施例1(vii)描述的方法，由3-溴-2-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶得到标题化合物的棕色固体(240mg，70％)。
MH+436
1H NMR(CDCl3)δ8.85(1H，s)；8.0(2H，d，J 8Hz)；7.65(1H，d，J 9Hz)；7.5(4H，m)；7.33(1H，dd，J 9&1Hz)；7.1(2H，t，J 8Hz)；5.0(2H，br s)
实施例5
2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶
以实施例2描述的方法，采用3-溴-2-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶得到标题化合物，为白色固体(95mg，48％)：
MH+435
1H NMR(CDCl3)δ8.87(1H，s)；8.0(2H，d，J 8Hz)；7.67(1H，d，J 9Hz)；7.55(4H，m)；7.35(1H，dd，J 9&1Hz)；7.1(2H，t，J 9Hz)；3.15(3H，s)
实施例6
4-(2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯磺酰胺
重复实施例1(i)-(vii)代表的方法，但步骤(iv)中的3-氟苯基丙炔酸甲酯由丙炔酸甲酯(Lancaster)代替。以实施例1(vii)描述的方法，由3-溴-2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶得到标题化合物，为白色固体(140mg，43％)。MH+418
1H NMR(CDCl3)δ8.85(1H，s)；7.95(2H，d，J 8Hz)；7.65(1H，d，J 9Hz)；7.53(3H，m)；7.4(4H，m)；4.86(2H，br s)
实施例7
3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶
以实施例2描述的方法，采用3-溴-2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶得到标题化合物，为灰白色固体(21mg，34％).MH+417
1H NMR(CDCl3)δ8.87(1H，s)；7.97(2H，d，8Hz)；7.67(1H，d，J 9Hz)；7.55(4H，m)；7.4(4H，m)；3-15(3H，s)
实施例8
4-[2-(4-甲基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
重复实施例1(i)-(vii)代表的方法，但步骤(ii)中的3-氟苯甲醛被4-甲基苯甲醛代替。以实施例1(vii)描述的方法由3-溴-2-(4-甲基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶得到标题化合物，为灰白色固体(168mg，36％)。MH+432
1H(CDCl3)δ8.85(1H，s)；7.95(2H，d，J 8Hz)；7.63(1H，d，J 9.3Hz)；7.47(2H，d，J 8Hz)；7.44(2H，d，J 8Hz)；7.31(1H，d，J 8Hz)；7.18(2H，d，J8Hz)；5.95(2H，br s)；2.37(3H，s)
实施例9
N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
将4-[2-(3-氟苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.2g，0.46mmol)和乙酰氯(Aldrich)(1ml)的混合物在乙酸(1ml)中95°下加热1小时。除去溶剂并将所得油溶解于乙酸乙酯(30ml)，以MNa2CO3(10ml)和盐水(10ml)洗涤。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到白色固体将其以40-60石油醚研磨，过滤并干燥得到标题化合物(0.17g，77％)。MH-476
NMR(DMSO-d6)：δ1.82(3H，s)；7.25-7.35(3H，m)；7.45-7.52(2H，m)；7.48(2H，d)；7.55(1H，d)；7.84(1H，d)；7.89(2H，d)；9.48(1H，s)
实施例10
N-乙酰基-4-[2-(4-乙氧苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
以实施例9描述的方法，采用4-[2-(4-乙氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.11g，100％)：
MH+：504
NMR(CDCl3)：δ1.44(3H，t)；2.25(3H，s)；4.07(2H，q)；6.90(2H，d)；7.32(1H，d)；7.60(2H，d)；7.65(2H，d)；8.07(2H，d)；8.27(1H，br)；8.85(1H，s)
实施例11
N-乙酰基-4-[2-苯基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
以实施例9描述的方法采用4-(2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.1g，0.2mmol)得到标题化合物的浅褐色固体(0.11g，100％)：
MH+：460
NMR(CDCl3)：δ2.30(3H，s)；7.34(1H，s)；7.37-7.42(3H，m)；7.51-7.56(4H，m)；7.69(IH，d)；8.07(2H，d)；8.18(IH，br)；8.88(IH，s)
实施例12
N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺的钠盐
向N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.087g，0.2mmoL)的乙醇(5ml)溶液中加入2M的氢氧化钠(0.1ml，0.2mmol)并将该混合物在室温下放置15分钟。去溶剂得到的白色固体以乙醚研磨，过滤并干燥得到标题化合物(0.08g，80％)。
实施例13
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-甲氧乙酰基)苯磺酰胺
向4-[2-(3-氟苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺(0.15g 0.35mmol)的无水THF(3ml)的溶液中加入N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(Argonaut Technologies)(0.25g 0.9mmol)、4-二甲基氨基吡啶(Aldrich)(0.03g 0.25mmol)和甲氧乙酰氯(Aldrich)(0.09g 0.8mmol)并将该混合物在室温下震荡18小时。加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut Technologies)(0.5g 1.7mmol)并继续震荡6小时。过滤树脂状物质，二氯甲烷(5ml)洗涤并去溶剂。残留物以环己烷∶乙酸乙酯(5∶1再2∶1)洗脱由SPE色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(0.07g，40％)。
MH+：508
NMR(CDCl3)：δ3.46(3H，s)3.94(2H，s)7.10(1H，m)7.25-7.38(4H，m)7.53(2H，d)7.68(IH，d)8.15(2H，d)8.86(IH，s)8.95(1H，br)
实施例14
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-丙酰基苯磺酰胺
以实施例13的方法采用丙酰氯(Aldrich)(0.092g 1mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.11g，63％)
MH+：492
NMR(CDCl3)：δ1.14(3H，t)2.36(2H，q)7.10(1H，m)7.25-7.40(4H，m)7.53(2H，d)7.68(1H，d)8.13(2H，d)8.20(1H，br)8.87(1H，s)
实施例15
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-异丁酰基苯磺酰胺
以实施例13的方法采用异丁酰氯(Aldrich)(0.107g 1mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.068g，38％)
MH+：506
NMR(CDCl3)：δ1.15(6H，d)2.46(1H，sept)7.09(1H，m)7.25-7.40(4H，m)7.53(2H，d)7.68(1H，d)8.13(2H，d)8.45(1H，br)8.87(1H，s)
实施例16
N-苯甲酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
以实施例13的方法采用苯甲酰氯(Aldrich)(0.21g 1.5mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.07g 37％)。MH+：540
NMR(CD3Cl)：δ6.98(1H，m)7.15-7.25(3H，m)7.27-7.35(4H，m)7.66(1H，d)7.40(2H，d)7.77(2H，d)7.99(2H，d)8.95(1H，s)
实施例17
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
以实施例13的方法采用3-甲酯基丙酰氯(Aldrich)(0.15g 1mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.1g，52％)。MH+：550
NMR(CDCl3)：δ2.64(4H，m)3.66(3H，s)7.10(1H，m)7.23-7.37(4H，m)7.52(2H，d)7.68(1H，d)8.11(2H，d)8.70(1H，br)8.86(1H，s)
实施例18
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯(0.1g 0.18mmol)的甲醇(20ml)溶液与2M氢氧化钠(0.45ml 0.9mmol)一起加热回流24小时。除去溶剂并将所得固体溶解于水(20ml)中再以2M盐酸调pH到2。以乙酸乙酯(3×20ml)萃取所释出的固体并以水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的萃取物。干燥(MgSO4)并除去溶剂得到标题化合物，为白色固体(0.09g 92％)。MH+：536
NMR(CDCl3)：δ2.62(4H，m)7.07(1H，m)7.22-7.37(3H，m)7.37(1H，d)7.53(2H，d)7.67(1H，d)8.10(2H，d)8.88(1H，s)9.04(1H，br)
实施例19
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-戊酰基苯磺酰胺
向4-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺(0.109g 0.25mmol)的氯仿(10ml)溶液中加入二异丙基乙胺(Aldrich)(100μl)、4-二甲基氨基吡啶(0.02g，0.16mmol)和戊酰氯(Aldrich)(0.072g 0.6mmol)，在室温下搅拌反应20小时。以MNa2CO3(5ml)、水(5ml)洗涤并干燥(MgS04)。去溶剂并将所得固体通过SPE色谱柱纯化。以环己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱得到标题化合物，为白色固体(0.075g 58％)。
MH-：518
NMR(丙酮-d6)：δ0.77(3H，t)1.20(2H，m)1.45(2H，m)7.14(1H，m)7.23-7.42(3H，m)7.49(1H，d)7.58(2H，d)7.83(1H，d)8.04(2H，d)9.13(1H，s)
实施例20
2-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-2-氧代乙基乙酸酯
以实施例19的方法采用4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.15g 0.35mmol)、二异丙基乙胺(Aldrich)(150μl)、4-二甲基氨基吡啶(0.04g 0.32mmol)和乙酰氧基乙酰氯(Aldrich)(0.109g，0.8mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.14g 75％)。MH+：536
NMR(CDCl3)：δ2.05(3H，s)4.55(2H，s)6.94(1H，m)7.10-7.30(6H，m)7.46(1H，d)7.97(2H，d)8.75(1H，s)
实施例21
N-乙酰基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
4-[2-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺(0.185g 0.42mmol)、三乙胺(0.4ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.024g0.18mmol)和乙酸酐(0.12ml 1.2mmol)的氯仿(10ml)溶液在室温下搅拌4小时。该反应混合物以2M盐酸(10ml)、M Na2CO3(5ml)和水(10ml)洗涤。干燥(MgSO4)并去溶剂并得到标题化合物，为白色固体(0.06g31％)。
MH+478
NMR(CDCl3)：δ2.05(3H，s)7.07(2H，t)7.34(1H，d)7.47(2H，d)7.55(2H，m)7.68(1H，d)8.05(2H，d)8.86(1H，s)
实施例22
N-(2-氯乙酰基)-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
以实施例21的方法采用4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺(0.7g 1.6mmol)、三乙胺(1.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.1g 0.8mmol)和氯代乙酸酐(Aldrich)(0.825g 4.8mmol)得到标题化合物，为白色固体(0.5g 61％)。MH-：510，512
NMR(CDCl3)：δ4.08(2H，s)7.11(1H，m)7.30-7.40(4H，m)7.55(2H，d)7.68(1H，d)8.14(2H，d)8.87(1H，s)8.90(1H，br)
实施例23
N-[2-(二乙氨基)乙酰基]-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
将N-(2-氯乙酰基)-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.1g 0.2mmol)、二乙胺(0.073g 1mmol)和碘化钠(0.005g 0.03mmol)的混合物在无水THF(5ml)中在室温下搅拌24小时。去溶剂并将残留物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。干燥(MgSO4)有机相，去溶剂并采用含有截留氨基功能团的离子交换吸附剂的SPE色谱柱将残留物纯化3。以含5％乙酸的乙醇、乙酸乙酯再以含2M氨的乙醇洗脱得到标题化合物，为黄色固体(0.066g 60％)。MH+：549
NMR(CDCl3)：δ1.25(6H，t)3.12(4H，q)3.52(2H，s)7.05(1H，m)7.25-7.35(4H，m)7.44(2H，d)7.63(1H，d)8.08(1H，d)8.85(1H，s)
参考3：例如，含SCX的柱(Isolute)
实施例24
{4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基氨基甲酸甲酯
将4-[2-(3-氟苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.1g 0.23mmol)、氯代甲酸甲酯(Aldrich)(0.028g 0.3mmol)和碳酸钾(0.07g 0.05mmol)的混合物在丙酮(10ml)中氮气下搅拌并加热回流18小时。添加氯代甲酸甲酯(0.028g)和碳酸钾(0.07g)并且再继续加热24小时。将该反应混合物倒入水(100ml)中并以乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的该萃取物以盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并去溶剂。残留物通过SPE色谱柱纯化，以环己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到标题化合物，为白色固体(0.03g 26％)。MH-492
NMR(CDCl3)：δ3.73(3H，s)7.10(1H，m)7.25-7.40(4H，m)7.52(2H，d)7.68(1H，d)8.06(2H，d)8.88(1H，s)
实施例25
{4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基氨基甲酸叔丁酯
氮气中室温下将4-[2-(3-氟苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺(0.1g 0.23mmol)、碳酸二叔丁酯(Aldrich)(0.066g0.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.004g 0.03mmol)的混合物在含有三乙胺(100μl)的无水DCM(10ml)中搅拌2小时。将该反应混合物以2M盐酸(10ml)、水(10ml)洗涤并干燥(MgSO4)。去溶剂后其残留物通过SPE色谱纯化，以环己烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脱得到标题化合物，为白色固体(0.1g 88％)。MH+：536
NMR(CDCl3)：δ1.44(9H，s)7.10(1H，m)7.25-7.40(4H，m)7.53(2H，d)7.66(1H，d)8.06(2H，d)8.88(1H，s)
实施例26-35根据上文描述的步骤制备。
实施例26
4-[6-氯-2-(3-乙氧苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
MH-，426
实施例27
6-氯-2-(3-乙氧苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶
MH+，427
实施例28
4-[6-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
MH+，364
实施例29
4-[2-(3-三氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
MH+，382
实施例30
4-[2-(3-乙氧苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
MH+，408
实施例31
4-[2-(4-乙氧苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺
MH+，408
实施例32
6-甲基-2-苯基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶
MH+，363
实施例33
2-(3-氟苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶
MH+，381
实施例34
2-(3-乙氧苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶
MH+，407
实施例35
2-(4-乙氧苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶
MH+，407
实施例36-片剂
a)
  本发明化合物乳糖微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁   5.0mg95.0mg90.0mg8.0mg2.0mg
  压片重量   200.0mg
本发明化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮过500微米筛并在合适的混合器中混合。硬脂酸镁过250微米筛并与活性混合物混合。采用合适的冲压机将该混合物压制成片剂。
b)
  本发明化合物乳糖预凝胶淀粉交联聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁   5.0mg165.0mg20.0mg8.0mg2.0mg
  压片重量   200.0mg
将本发明化合物、乳糖和预凝胶淀粉混合并以水制粒。将湿粒干燥并磨碎。硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮过250微米筛并与颗粒混合。采用合适的冲压机将所得混合物压制成片剂。
实施例37-胶囊
a)
  本发明化合物乳糖硬脂酸镁   5.0mg193.0mg2.0mg
  填充重量   200.0mg
本发明化合物和预凝胶淀粉过500微米(目)筛，混合到一起并以硬脂酸镁作润滑剂，(过250微米(目)筛)。将该混合物填充到合适大小的硬明胶胶囊中。
b)
  本发明化合物乳糖聚乙烯吡咯烷酮交联聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸镁   5.0mg177.0mg8.0mg8.0mg2.0mg
  填充重量   200.0mg
将本发明化合物和乳糖混合到一起并以聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒。将该湿粒干燥并磨碎。硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮过250微米筛并与该颗粒混合。将所得混合物填充到合适型号的硬明胶胶囊中。
实施例38-糖浆剂
a)
  本发明化合物羟丙基甲基纤维素羟基苯甲酸丙酯羟基苯甲酸丁酯糖精钠山梨糖醇溶液适用缓冲液适用矫味剂   5.0mg45.0mg1.5mg0.75mg5.0mg1.0ml适量适量
  纯水至   10.0ml
将羟丙基甲基纤维素和羟基苯甲酸酯一起扩散至一分热的纯水中并使该溶液冷却至室温。将糖精钠、矫味剂和山梨糖醇溶液加入到这批溶液中。使本发明化合物溶解于剩余的一份水中并加入到这批溶液中。可以加入适用缓冲液以控制pH在最稳定的范围之内。使溶液达到设定体积，过滤并装入合适的容器中。
实施例39-注射制剂
本发明化合物注射用水B.P.至   ％w/v1.00100.00
可以加入氯化钠以调节溶液张力并且可以采用稀酸或碱或通过添加合适的缓冲盐调节最具稳定性的pH和/或促进本发明化合物溶解。也可以加入增溶剂，如共溶剂，以促进本发明化合物溶解。还可以包括抗氧化剂和金属螯合剂。使该溶液澄明，加水到终体积并且重新测定pH值并在需要时调节，以提供10mg/ml的式(I)化合物。
该溶液应当进行适合注射用的包装，例如封装于安瓿、小瓶或注射器中。此安瓿、小瓶或注射器应无菌灌装(例如，溶液可以通过过滤灭菌并在无菌条件下灌装到无菌安瓿中)和/或最后灭菌(例如，在高压灭菌锅内采用可接受的周期加热)。该溶液应当在惰性的氮气中灌装。
优选将该溶液灌装到安瓿中，熔封玻瓶和最后灭菌。
以类似的方法制备含有0.5、2.0和5％w/v本发明化合物的其它无菌制剂，以分别提供5、20和50mg/ml的本发明化合物。
生物学资料
对人COX-1和COX-2的抑制活性以已经稳定转染了人COX-1和COX-2的cDNA的COS细胞进行评价。实验前24小时，采用下列步骤将COS细胞从其生长的175cm2的培养瓶转移到24-孔细胞培养板中。从融合细胞的培养瓶(1只融合培养瓶中含有约1×107个细胞)中移出培养基(补充热灭活小牛血清(10％v/v)、青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)和geneticin(600μg/ml)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM))。向培养瓶中加入10ml磷酸缓冲盐水(PBS)以洗涤细胞。弃去PBS，然后将细胞在10ml胰蛋白酶中漂洗20秒，其后弃去胰蛋白酶并将培养瓶放入培养箱(37℃)中1-2分钟直到细胞脱离培养瓶。从培养箱中取出培养瓶并将细胞重新悬浮于10ml新培养基中。将培养瓶内容物转移到250ml无菌容器中随后将培养基的体积加到100ml。用移液管向4×24-孔细胞培养板的各个孔中移入1ml细胞悬浮液。然后将培养板放入培养箱中(37℃，95％空气/5％CO2)过夜。若需要一个以上的细胞培养瓶，则在分配至24-孔细胞培养板之前合并来自各个培养瓶的细胞。
孵育过夜后，从24-孔细胞培养板中移出全部培养基并替换250μl新的DMEM(37℃)。试验化合物以DMSO配制成所需实验浓度的250倍并以1μl的体积加入到培养孔中。轻旋培养板使之混合并放入培养箱1小时(37℃，95％空气/5％CO2)。孵育时间之后，各孔加入10μl花生四烯酸(750μM)使花生四烯酸的终浓度为30μM。然后将培养板再孵育15分钟，其后从培养板的各个孔中移出培养基，并在采用酶联免疫分析法测定前列腺素E2(PGE2)水平之前在-20℃下贮存。试验化合物的抑制强度以IC50值表示，其定义是细胞PGE2释放被50％抑制所需的化合物浓度。对COX-1与对COX-2的选择性抑制比率通过比较各自的IC50而计算出来。下面是由本发明化合物获得的抑制COX-1和COX-2的IC50：
  实施例号   COX-2：IC50(nM)   COX-1：IC50(nm)
  1(vii)   34   ＞100,000
  2   548   ＞100,000
  3   34   32,200
  4   34   ＞100,000
  5   26   ＞100,000
  6   31   26,350
  7   30   ＞100,000

Claims (10)

1.式(I)化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R0和R1独立选自H，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基；
R2是H，C1-6烷基，被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟基烷基，SC1-6烷基，C(O)H，C(O)C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基；且
R3是C1-6烷基或NH2。
2.权利要求1的化合物，其中R0和R1独立选自H，卤素，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-3烷基；且R3是C1-3烷基或NH2。
3.权利要求1或2的化合物，其中R0和R1独立选自H，F，Cl，C1-3烷基或C1-3烷氧基；R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-3烷基；且R3是甲基或NH2。
4.权利要求1或2的化合物，其中R0是F，Cl，C1-3烷基或C1-3烷氧基；R1是H；R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-3烷基；且R3是甲基或NH2。
5.权利要求1或2的化合物，其中R0在苯环的3-或4-位上；且R2在吡啶环的6-位上。
6.4-[2-(3-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-[2-(4-乙氧基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
4-[2-(4-氟-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-(2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-苯磺酰胺；
3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-苯基-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-[2-(4-甲基-苯基)-6-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
或它们药学上可接受的盐。
7.N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[2-(4-乙氧基苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[2-苯基-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺；
N-乙酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-苯磺酰胺钠盐；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-(2-甲氧基乙酰基)苯磺酰胺；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-丙酰基苯磺酰胺；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-异丁酰基苯磺酰胺；
N-苯甲酰基-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯；
4-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-4-氧代丁酸；
4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]-N-戊酰基苯磺酰胺；
乙酸2-[({4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基)氨基]-2-氧代乙酯；
N-乙酰基-4-[2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
N-(2-氯乙酰基)-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
N-[2-(二乙氨基)乙酰基]-4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
{4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基氨基甲酸甲酯；或
{4-[2-(3-氟苯基)-6-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯基}磺酰基氨基甲酸叔丁酯。
8.4-[6-氯-2-(3-乙氧苯基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
6-氯-2-(3-乙氧苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
4-[6-甲基-2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[2-(3-氟苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[2-(3-乙氧苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
4-[2-(4-乙氧苯基)-6-甲基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]苯磺酰胺；
6-甲基-2-苯基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
2-(3-氟苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
2-(3-乙氧基苯基)-6-甲基-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
2-(4-乙氧基苯基)-6-甲基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡唑并[1，5-a]吡啶；
或它们药学上可接受的盐。
9.权利要求1至8中任何之一项定义的(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括：
(A)使式(II)化合物
Figure C998152340005C1
或其被保护的衍生物，与式(III)化合物
或其被保护的衍生物反应；或
(B)其中R3代表C1-4烷基，使式(IV)化合物
或其被保护的衍生物与氧化剂反应；或
(C)其中R2是C1-6烷基磺酰基，氧化式(V)化合物
Figure C998152340005C4
或其被保护的衍生物；或
(D)其中R2是被一个或一个以上的氟原子取代的C1-6烷氧基，使式(VI)醇
Figure C998152340006C1
或其被保护的衍生物与卤氟代烷反应；或
(E)其中R3是NH2，使(X)化合物
Figure C998152340006C2
与氨源在常规条件下反应；或
(F)将式(I)化合物互相转换成式(I)的其它化合物；或
(G)使式(I)化合物被保护的衍生物去保护；
以及任选将经方法(A)至(G)任何之一种方法制备的式(I)化合物转变成其药学上可接受的盐。
10.一种药用组合物，其包括权利要求1至8任何之一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或一种以上的生理学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1至8任何之一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗由选择性抑制COX-2所介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求1至8任何之一项定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎症性疾病的药物中的用途。
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