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JP3411923B2 - 複素環式化合物及びその調製と使用 - Google Patents

複素環式化合物及びその調製と使用

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JP3411923B2
JP3411923B2 JP51948094A JP51948094A JP3411923B2 JP 3411923 B2 JP3411923 B2 JP 3411923B2 JP 51948094 A JP51948094 A JP 51948094A JP 51948094 A JP51948094 A JP 51948094A JP 3411923 B2 JP3411923 B2 JP 3411923B2
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exo
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Novo Nordisk AS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療的に活性なアザ環式化合物、これを調
製する方法及びこの化合物を含む薬学組成物に関する。
新規な化合物は、哺乳動物の前脳及び海馬の認知機能
の刺激薬として、特にアルツハイマー病の治療において
有用である。
西欧世界における全般的に改善された保健情勢のた
め、現在、過去に比べて高齢に関連する疾病がはるかに
一般的になっており、将来においてはさらに一層一般的
なものとなる可能性が高い。
高齢に関連する症状の１つは、認知機能の減退であ
る。この症状は、アルツハイマー病として知られている
病態生理学的疾患において特に顕著である。この病気
は、無名質の一部である基底核内のムスカリン性コリン
作動性神経細胞の最高90％の変性と組合わされており、
これを原因としている可能性が最も高い。これらの神経
単位は、前前頭皮質及び海馬に対し突出し、前脳ならび
に海馬の認知機能、すなわち学習、連想、整理統合、及
び認識に対して全体的刺激効果をもつ。
コリン作動性神経細胞が変性するもののそのとき前脳
及び海馬内のシナプス後部ムスカリン性受容体がなおも
存在するというのがアルツハイマー病の特徴である。従
って、アルツハイマー病の治療及び高齢者の認知機能の
改善においてはムスカリン性コリン作動性アゴニストが
有用である。
アレコリン（メチル１−メチル−1,2,5,6−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート）がこのようなコ
リン作動性アゴニストであることは、周知のことであ
る。
しかしながら、アレコリンは非常に短かい生物学的半
減期及び中枢ムスカリン性効果と末梢ムスカリン性効果
の間の小さい分離しか有していない。その上、アレコリ
ンは、かなり有毒な化合物である。
EP−Ａ−0307142は、環状炭素原子の１つの上で非芳
香族アザ環式又はアザ二環式環系統によって置換されも
う１つの環状炭素原子上で低い親油性をもつ置換基又は
炭化水素置換体で置換され、しかもムスカリン性アゴニ
ストであり従って神経学的疾患及び精神病及び重症の疼
痛性状態の治療において有用である１クラスのチアシア
ゾールを開示している。
本発明の目的は、新しいムスカリン性コリン作動性化
合物を提供することにある。
本発明の新規化合物は次式I: （式中、Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒは水素、アミノ、ハロゲン，−CHO,−NO2,−OR4,−
SR4,−SOR4,−SO2R4,C3-7−シクロアルキル,C4-8−（シ
クロアルキルアルキル），−Ｚ−C3-7−シクロアルキル
および−Ｚ−C4-8−（シクロアルキルアルキル）であ
り、ここにおいてR4は直鎖又は分枝C1-15−アルキル、
直鎖又は分枝C2-15アルケニル、直鎖又は分枝C2-15アル
キニルであり、これらの各々は所望により１種又はそれ
以上のハロゲン、−CF3,−CN,−OH、フェニル又はフェ
ノキシ（ここにおいてフェニル又はフェノキシは所望に
よりハロゲン、−CF3,−CN,C1-4−アルキル、C1-4−ア
ルコキシ、−OCF3,−CONH2又は−CSNH2で置換される）
で置換されるか；又はＲはフェニル又はベンジルオキシ
カルボニルであり、これらの各々は所望によりハロゲ
ン、−CN,C1-4−アルキル、C1-4−アルコキシ、−OCF3,
−CONH2又は−CSNH2で置換されるか；又はＲは−OR5Y,
−SR5Y,−OR5ZY,−Ｏ−R4−Ｚ−R5又は−Ｓ−R4−Ｚ−R
5（ここにおいてＺは酸素又は硫黄であり、R5は直鎖又
は分枝C1-15アルキル、直鎖又は分枝C2-15アルケニル、
直鎖又は分枝C2-15アルキニルであり、そしてＹは１〜
４個のN,O又はＳ原子又はそれらの組合せを含有する５
員又は６員の複素環式基であり、この複素環式基は炭素
又は窒素原子において直鎖又は分枝C1-6アルキル、フェ
ニル又はベンジルで所望により置換されるか、又は該複
素環式基は所望によりフェニル基と縮合する；そして Ｇは次のアザ二環式環： （ここにおいてチアジアゾール又はオキサジアゾール環
は、アザ二環式環のどのような炭素原子においても結合
され得る;R1およびR2はチアジアゾール又はオキサジア
ゾールの結合点を含めて、どのような位置においても存
在してもよく、そして独立に水素、直鎖又は分枝C1-15
−アルキル、直鎖又は分枝C2-5−アルケニル、直鎖又は
分枝C2-5−アルキニル、直鎖又は分枝C1-10−アルコキ
シ、−OHで置換された直鎖又は分枝C1-5−アルキル、−
OH、ハロゲン、−NH2又はカルボキシであり;R3はＨ、直
鎖又は分枝C1-5−アルキル、直鎖又は分枝C2-5−アルケ
ニル又は直鎖又は分枝C2-5−アルキニルであり;nは0,1
又は２であり;mは0,1又は２であり;pは0,1又は２であ
り；そして は単結合又は二重結合である） の１つから選ばれる） で表わされる複素環式化合物又はその医薬として許容し
得る塩である。
かかる塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、く
えん酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、しゅう酸塩といった無機
及び有機酸付加塩、又は類似の薬学的に受容可能な無機
又は有機酸付加塩が含まれる。
本発明の化合物は同様に、鎮痛作用物質としても有用
であり、従って重症の疼痛性状態の治療において有用で
ある。
さらに、本発明の化合物は、緑内障の治療においても
有用である。
本発明は又前記化合物の製造方法に関し、この方法
は、 ａ）次式II: （式中、Ｇは先に定義した意味を有し、 でありそしてR6はH,OH又はＯ−アルキルである） で表わされる化合物をS2Cl2と反応させ次式III: （式中、Ｇは先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を得、引き続きClを適当な求核剤で
置換して式Ｉ（式中、ＸはＳである）の化合物を得る
か、 ｂ）次式IV: （式中、Ｇは先に定義した意味でありそしてR7はアルキ
ル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルチオで
ある） で表わされる化合物を脱水し、次式V: （式中、ＧおよびR7は先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を形成するか、又は ｃ）式Ｖ中のR7がアミノであるとき、アノミ基は公知方
法によりクロロにより置換でき、次いで引き続きClを適
当な求核剤で置換して式Ｉ（式中、ＸはＯである）の化
合物を得るか、又は ｄ）次式VI: （式中、G,R4およびＸは先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を標準的手順により酸化し、次式VI
I: で表わされる化合物を形成し、次いで引き続き−SO2R4
を適当な求核剤で置換して式Ｉの化合物を形成すること
を含んでなる。
本発明が、構造式Ｉの化合物の立体異性体形態ならび
にラセミ化合物の各々に拡大されるということを理解す
べきである。
本発明の化合物の薬学的特性は、3H−オキソトレモリ
ン−Ｍ（3H−Oxo）の特異的結合を阻害するその能力を
決定することによって例示することができる。Birdsdal
l N.J.M.,Hulme E.C.及びBurgen A.S.V.（1980）。「ラ
ットの脳の異なる領域内のムスカリン性受容体の特
徴」、Proc.Roy.Soc.London（シリーズＢ）207,1。
3H−OxoはCNS内で（好ましくは受容体のアゴニストド
メインで）ムスカリン性受容体を標識付けする。３つの
異なる部位が3H−Oxoにより標識付けされる。これらの
部位はそれぞれ1,8,20及び3000nMの親和性をもつ、この
実験条件を使用すると、高い及び中程度の親和性部位の
みが決定される。
3H−Oxo結合に対する化合物の阻害効果は、ムスカリ
ン性アセチルコリン受容体に対する親和性を反映してい
る。
全ての調製は、相反する指示のないかぎり０〜４℃で
行なわれる。雄のウィスターラット（150〜250g）から
の新鮮な皮質（0.1〜1g）をUltra−Turraxホモジナイザ
を用いてpH7.4の10mlの20mM Hepes内で５〜10分間均質
化させる。ホモジナイザを10mlの緩衝液で洗い流し、組
合せた懸濁液を40000×ｇで15分間遠心分離させる。緩
衝液を用いてペレットを３回洗浄する。各段階におい
て、前の通り２×10mlの緩衝液中でペレットを均質化し
40,000×ｇで10分間遠心分離させる。
最終ペレットをpH7.4の20mMのHepes（もとの組織1gあ
たり100ml）中で均質化し、結合検定のために使用す
る。0.5mlのアリコートを付加し、25μｌの試験溶液及
び25μｌの3H−オキソトレモリン（1.0nM、最終濃度）
を混合し、250℃で30分間インキュベートする。試験物
質としてアレコリン（１μg/ml、最終濃度）を用いて非
特異的結合を３回で決定する。インキュベーションの
後、試料に5mlの氷のように冷たい緩衝液を加え、試料
を吸引しながらWhatman GF/Cグラスファイバーフィルタ
ー上に直接注ぎ入れ、直ちに5mlの氷冷緩衝液で２回洗
う。フィルター上の放射能の量は、従来の液体シンチレ
ーション計数によって決定される。特異的結合は、合計
結合から非特異的結合を差し引いたものである。
試験物質は、2.2mg/mlの濃度で10mlの水中で溶解させ
られる（必要とあらば、５分未満の間蒸気浴上で加熱さ
せる）。IC50の計算の前に、特異的結合の25〜75％阻害
が得られなくてはならない。
IC50として試験値が与えられることになる（これは、
3H−Oxoの特異的結合を50％阻害する試験物質の濃度（n
g/ml）である）。
なお式中、Coは対照検定における特異的結合であり、
Cxは試験的検定における特異的結合である（計算には通
常の質量作用速度論が仮定される）。
本発明のいくつかの化合物をテストすることによって
得られた試験結果が下表１に示されている。
本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体又は希
釈剤と合わせて、又は望まれる場合には、その薬学的に
受容可能な酸付加塩の形で、薬学組成物又はその単位用
量の形にされてよく、かかる形態で、全く経口使用のた
めである錠剤又は充てんカプセルといった固体又は溶
液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤又はこれらが充てんさ
れたカプセルといった液体として、直腸投与のための座
薬の形で又は非経口使用（皮下投与を含む）のための無
菌注入溶液の形で利用することができる。このような薬
学組成物及びその単位用量形態は、付加的な有効化合物
又は有効成分を含む又は含まない従来の比率での従来の
成分を含んでいてよく、かかる単位用量形態は利用され
るべき意図された一日用量範囲と釣り合った適当なあら
ゆる有効なムスカリン性コリン作動性アゴニスト量の有
効成分を含むことができる。従って10ミリグラムの有効
成分、さらに広義には１〜100ミリグラムの有効成分を
一個あたり含んでいる錠剤が、適切な代表的単位用量形
態である。
本発明の化合物はかくして従来のガレン製薬法に従っ
て、例えばヒトを含む哺乳動物に対し経口及び非経口投
与するための薬学調製物の製剤のために使用することが
できる。
従来の賦形剤は、活性化合物と有害な形で反応しない
非経口又は腸内投与に適した薬学的に受容可能な有機又
は無機担体物質である。
かかる担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化
ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンなどがある。
薬学調製物を殺菌、望ましい場合には、補助作用物
質、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液及
び／又は着色物質など、活性化合物と有害な形で反応し
ない物質と混合させることができる。
非経口投与のために特に適しているのは、注入できる
溶液又は懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化され
たヒマシ油の中に溶解した活性化合物を含む水溶液であ
る。アンプルが、便利な単位用量形態である。好ましく
はラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はジャ
ガイモでんぷんを担体として、タルク及び／又は炭水化
物担体又は結合剤を有する錠剤、糖剤が、経口投与に特
に適している。甘味をつけたビヒクルを利用できる場合
には、シロップ、エリキシル剤などを使用することがで
きる。
一般に、本発明の化合物は、単位用量あたり薬学的に
受容可能な担体中で１〜100mgを含む単位形態にて、分
配される。
本発明に従った化合物の用量は、薬物としてヒトなど
の患者に投与する場合１日あたり１〜100mg好ましくは1
0〜70mg/日である。
従来の錠剤製造方法によって調製できる標準的錠剤
は、次のものを含む： 活性化合物 5.0 mg Lactosum 67.8 mg Ph.Eur Avicel（商標） 31.4 mg Amberlite （商標） 1.0 mg Magnesii stearas 0.25mg Ph.Eur 高いムスカリン性コリン作動性受容体アゴニスト活性
のため、本発明の化合物は、前脳及び海馬の認知機能を
刺激するのに有効な量で投与された場合、哺乳動物の脳
の認知機能の低下に関連する症状の治療においてきわめ
て有用である。本発明の化合物の重要な刺激活性には、
病態生理学的疾患、アルツハイマー病ならびに脳の機能
の正常な変性に対する両方の活性が含まれる。従って本
発明の化合物は、望まれる場合には、通常は薬学的に受
容可能な担体又は希釈剤と合わせて、同時に又はこれと
共にその薬学的に受容可能な酸付加塩（例えば、いずれ
の場合でも酸と合わせて溶解状態にある遊離基の乾燥に
至るまでの蒸発などといった通常の又は従来の要領で調
製された臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩）の形で、特
にそして好ましくはその薬学組成物の形で、前脳及び海
馬の認知機能の刺激を必要としている、ヒトを含む生き
た動物の体といった対象に対して、経口、直腸又は非経
口（皮下を含む）投与のいずれによってであれ、有効な
前脳及び海馬刺激量で、又いずれの場合でもそのムスカ
リン性コリン作動性受容体のアゴニスト活性により哺乳
動物の認知機能を改善するのに有効である量で、投与す
ることができる。適切な用量範囲は、通常、正確な投与
様式、投与形態、投与が向けられる適応症、関与する対
象及びその体重、そして担当医又は獣医の好み及び経験
に応じて、一日あたり１〜100ミリグラム、10〜100ミリ
グラム、特に30〜70ミリグラムである。
ここで以下の例を参考にしながら、本発明について詳
しく記述していく。
例 １ エキソ−３−（３−メチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
オキサレート DMF（20ml）に溶解したエキソ−３−（３−クロロ−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプタン（215mg,1.0mmol）の溶液に、硫化
水素ナトリウム一水塩（230mg,3.0mmol）を加える。反
応混合物を室温で１時間撹拌する。炭酸カリウム（1.38
g,10mmol）およびヨウ化メチル（0.42g,3mmol）を加え
次いで混合物を室温で0.5時間撹拌する。1Nの塩酸溶液
（100ml）を加え次いでエーテルで抽出する（２×50m
l）。水性溶液を28％NH3溶液で塩基性にし次いでエーテ
ルで抽出する（３×75ml）。一緒にしたエーテル相を乾
燥し次いで蒸発させる。残留物をアセトンからオキサレ
ート塩として収率180mgで結晶化させる（化合物１）。
m.p.（融点）133−129℃。
例 ２ ヨウ化エチルを用い、次の化合物を例１に記載した方
法と正しく同様の方法で製造した： ヨウ化エチルおよびエキソ−３−（３−クロロ−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタンからエキソ−３−（３−エチルチオ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン オキサレート（化合物２）。
m.p.156−157℃。
エキソ−３（３−クロロ−1,2,5−トリアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンおよび
４−シアノベンゼンクロリドからエキソ−３−（３−
（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン オ
キサレート（化合物３）。m.p.200−201℃。
例 ３ エンド３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンおよ
び適当なアルキルハロゲン化物を用い、例１で記載した
方法と正しく同様の方法で次の化合物を得た。
２−フェノキシエチルブロミドおよびエンド３−（３
−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから、エンド−３−
（３−（２−フェノキシエチルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プタン オキサレート（化合物４）。m.p.127−130℃。
１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンおよびエ
ンド３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから、エ
ンド−３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン オキサレート（化合物５）。m.p.1
23−126℃。
１−クロロ−２−（フェニルチオ）エタンおよびエン
ド３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから、エン
ド−３−（３−（２−フェノキシチオ）−エチルチオ1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン オキサレート（化合物６）。m.p.1
43−145℃。
４−シアノベンジルクロリドおよびエンド３−（３−
クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタンから、エンド−３−（３
−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン
オキサレート（化合物７）。m.p.165−167℃。
例 ４ エキソ−６−（３−メチルチオ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
オキサレート DMF（20ml）に溶解したエキソ−６−（３−クロロ−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕ヘプタン（229mg,1.0mmol）の溶液に、硫化
水素ナトリウム一水塩（230mg,3.0mmol）を加える。反
応混合物を室温で１時間撹拌する。炭酸カリウム（1.38
g,10mmol）およびヨウ化メチル（0.42g,3mmol）を加え
次いで混合物を室温で１時間撹拌する。1Nの塩酸溶液
（100ml）を加え次いでエーテルで抽出する（２×50m
l）。水性溶液を28％NH3溶液で塩基性にし次いでエーテ
ルで抽出する（３×75ml）。一緒にしたエーテル相を乾
燥し次いで蒸発させる。残留物をアセトンからオキサレ
ート塩として収率200mgで結晶化させる（化合物８）。
m.p.（融点）141−142℃。
例 ５ アルキルハロゲン化物を用い、次の化合物を例１に記
載した方法と正しく同様の方法で製造した： エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモヘプタンからエキソ−６−（３−ヘプチ
ルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物
９）。m.p.111−112℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−４−メチルペンタンからエキソ−６−
（３−イソヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキ
サレート（化合物10）。m.p.128−130℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−３−メチルブタンからエキソ−６−
（３−イソペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキ
サレート（化合物11）。m.p.130−132℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−４−シアノブタンからエキソ−６−
（４−シアノブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オ
キサレート（化合物12）。m.p.148−150℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびクロロアセトニトリルからエキソ−６−（３−シア
ノメチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート
（化合物13）。m.p.141−142℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−２−シアノエタンからエキソ−６−
（３−（２−シアノエチルチオ）−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン オキサレート（化合物14）。m.p.151−152℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−３−シアノプロパンからエキソ−６−
（３−シアノプロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オ
キサレート（化合物15）。m.p.114−115℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび４−シアノベンジルクロリドからエキソ−６−（３
−（４−シアノベンジルチオ）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
オキサレート（化合物16）。m.p.198−199℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−３−フェニルプロパンからエキソ−６
−（３−（３−フェニルプロピルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン オキサレート（化合物17）。m.p.149−150
℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−２−フェノキシエタンからエキソ−６
−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン オキサレート（化合物18）。m.p.137−144
℃。
エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびベンジルクロリドからエキソ−６−（３−ベンジル
チオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物1
9）。m.p.153−155℃。
例 ６ エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンを
適当なアルキルハロゲン化物と反応させることにより例
４で記載した方法と正しく同様の方法で次の化合物を製
造した： エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−２−フェノキシエタンからエンド−６
−（３−（２−フェノキシエチルチオ）−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン オキサレート（化合物20）。m.p.150−155
℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびヨウ化メチルからエンド−６−（３−メチルチオ−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物21）。m.
p.150−151℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−３−メチルブタンからエンド−６−
（３−イソペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキ
サレート（化合物22）。m.p.128−120℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−４−メチルペンタンからエンド−６−
（３−イソヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキ
サレート（化合物23）。m.p.110−112℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびベンジルクロリドからエンド−６−（３−ベンジル
チオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物2
4）。m.p.110−112℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびクロロアセトニトリルからエンド−６−（３−シア
ノメチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート
（化合物25）。m.p.158−159℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−２−シアノエタンからエンド−６−
（３−（２−シアノエチルチオ）−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン オキサレート（化合物26）。m.p.160−161℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−３−シアノプロパンからエンド−６−
（３−（２−シアノプロピルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物27）。m.p.119−120℃。
エンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よび１−ブロモ−４−シアノブタンからエンド−６−
（３−（４−シアノブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン オキサレート（化合物28）。m.p.150−151℃。
例 ７ ４−クロロ−３−（３−ブトキシ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−
３−エン オキサレート ｎ−ブタノール（10ml）に溶解したナトリウム（0.23
g,10mmol）の溶液に、４−クロロ−３−（３−クロロ−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.3.1〕ノン−３−エン（PCT/DK91/00236）（0.274
g,1mmol）を加えた。反応混合物を60℃で４時間加熱し
た。水（100ml）を加え次いで水相をエーテルで抽出し
た（３×50ml）。一緒にしたエーテル抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し次いで蒸発させた。残留物をアセトン
／エーテルから結晶化し表題化合物を収率200mgで得た
（化合物29）。m.p.104−107℃。
例 ８ ４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕
ノン−３−エン塩酸塩 例７で記載した如く、４−クロロ−３−（３−クロロ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.3.1〕ノン−３−エンを１−ヘキサノールと反
応させることにより化合物を製造した。遊離塩基はエー
テルから塩酸塩として晶出した（化合物30）。m.p.100
−101℃。
例 ９ ３−（３−ブトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−エン オ
キサレート 無水エタノール（20ml）に溶解した４−クロロ−３−
（３−ブトキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン−３−エン（0.63g,
2.0mmol）の溶液に、トリエチルアミン（3ml）およびギ
酸（1ml）を加えた。反応混合物を窒素下で80℃に加熱
した。この温度で炭素に担持せしめたパラジウム（0.5
g,5％）を一度に加えた。15分後、炭素に担持せしめた
パラジウム（0.25g,5％）のもう一つの部分を加えた。
パラジウムに担持せしめたパラジウムの最後の添加を２
回くりかえした。冷却後、反応混合物を濾過し次いで蒸
発させた。残留物を炭酸カリウムで塩基性にした水に溶
解し次いでエーテルで抽出した（３×75ml）。エーテル
抽出物を乾燥し次いで蒸発させた。粗製化合物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液:CH2Cl2/MeOH（9:1））に
より精製し、80mgの遊離塩基を得た。表題化合物をアセ
トン／エーテルからシュウ酸を用い収率80mgで晶出させ
た（化合物31）。m.p.150−151℃。
例 10 例９で記載した方法と正しく同様の方法で以下の化合
物を製造した。
４−クロロ−３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン
−３−エンから３−（３−メトキシ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノン
−３−エン オキサレート（化合物32）。m.p.200−201
℃。
４−クロロ−３−（３−プロポキシ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕ノ
ン−３−エンから３−（３−プロポキシ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.1〕
ノン−３−エン オキサレート（化合物33）。m.p.166
−167℃。
４−クロロ−３−（３−ヘキシルオキシ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.3.
1〕ノン−３−エンから３−（３−ヘキシルオキシ−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.3.1〕ノン−３−エン オキサレート（化合物3
4）。m.p.100−101℃。
例 11 ３−（３−イソペンチルチオ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン
フマレート DMF（20ml）に溶解した３−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン（PCT/DK91/00236）（420mg,1.83mmol）、
硫化水素ナトリウム一水塩（245mg,3.70mmol）および炭
酸カリウム（780mg,5.64mmol）を、室温で２時間撹拌し
た。DMF（5ml）に溶解した１−ブロモ−３−メチルブタ
ン（420mg,2.75mmol）の溶液を加え、次いで反応混合物
を室温で３時間撹拌した。水（20ml）を加え、混合物を
酢酸エチルで抽出した（３×100ml）。一緒にした抽出
液をブラインで洗い、乾燥し（MgSO4）、濾過し次いで
蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液:CH2Cl2:MeOH:NH4OH（8:2:0.5％））により精製し目
的生成物の遊離塩基を収率400mgで得た。イソプロパノ
ール／エーテルからフマル酸を用い残留物を晶出し、表
題化合物を収率370mgで得た（化合物35）。m.p.130−13
2℃。
１−ブロモ−３−メチルブタンの代わりに示したアル
キルハロゲン化物を用い前記の如き方法で次の化合物を
製造した： ２−ブロモブタンを用い、３−（３−１−メチルプロ
ピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン フマレート（化合
物36）。
１−ブロモ−２−メチルプロピルを用い、３−（３−
イソブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン フマレート
（化合物37）。
β−ブロモフェネトールを用い、３−（３−（２−フ
ェノキシエチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−
イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（化合物3
8）。m.p.135−137℃。
クロロアセトニトリルを用い、３−（３−シアノメチ
ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン オキサレート（化合
物39）m.p.188−189℃。
１−クロロ−３−（２−チエニル）プロパンを用い、
３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン フマレート（化合物40）。m.p.134
−136℃。
１−ブロモ−４−クロロブタンを用い、３−（３−
（４−クロロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（化
合物41）。
ブロモメタンを用い、３−（３−メチルチオ−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.
2.2〕オクタン オキサレート（化合物42）。m.p.185−
187℃。
Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミドを用い、３−
（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン オキサレート（化合物43）。m.p.1
60−161℃。
２−メトキシエチルブロミドを用い、３−（３−（２
−メトキシエチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン オキ
サレート（化合物44）。m.p.124−125℃。
２−（1,3−ジオキサラン−２−イル）エチルブロミ
ドを用い、３−（２−（1,3−ジオキサラン−２−イ
ル）エチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン オキサレ
ート（化合物45）。m.p.151−153℃。
４−（クロロメチル）ピリジンを用い、３−（３−
（４−ピリジルメチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン オ
キサレート（化合物46）。m.p.155−157℃。
シクロプロピルメチルブロミドを用い、３−（３−シ
クロプロピルメチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（化合
物47）。m.p.217−218℃。
４−フルオロベンジルブロミドを用い、３−（４−フ
ルオロベンジルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン オキサレ
ート（化合物48）。
例 12 ３−（３−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオ）
ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ−〔2.2.2〕オクタン オキサレート DMF（50ml）に溶解した３−（３−（４−クロロブチ
ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（化合物41）（3.0g,9.
5mmol）、炭酸カリウム（10g,72mmol）および１−メチ
ル−５−メルカプトテトラゾール（5.0g,43mmol）の溶
液を室温で３日間撹拌した。1Nの塩酸を反応物に加え次
いで混合物をエーテルで抽出する。エーテル相をすて
る。反応混合物を4N水酸化ナトリウムで塩基性にし次い
でエーテルで抽出した（３×150ml）。一緒にしたエー
テル相を乾燥し（MgSO4）次いで蒸発させる。残留物を
アセトンからシュウ酸を用いて晶出させ収率420mgで表
題化合物を得る（化合物49）。m.p.78−80℃。
１−メチル−５−メルカプトテトラゾールの代りに示
されるメルカプト誘導体を用い上記と同様にして次の化
合物を得る： ２−メルカプト−５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ルを用い、３−（３−（２−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−５−イルチオ）ブチルチオ−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オク
タン オキサレート（化合物50）。m.p.104−105℃。
２−メルカプトベンゾニトリルを用い、３−（３−
（４−（２−ベンゾチアゾリル）チオ）ブチルチオ−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン オキサレート（化合物51）。m.p.5
1−53℃。
例 13 ３−（３−（４−エチルベンジルオキシ）−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2.2.
2〕オクタン オキサレート 乾燥DMF（20ml）に溶解した４−エチルベンジルアル
コール（1.63g,12mmol）の溶液に、水素化ナトリウム
（鉱油中50％分散液）（50mg,12mmol）を０℃で加え
た。反応混合物を１時間撹拌し、次いでTHFに溶解した
３−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン（920mg,4mm
ol）を滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。1Nの塩
酸を反応混合物に加え次いでエーテルで抽出した。エー
テル相をすてた。反応混合物を4N水酸化ナトリウムで塩
基性にし次いでエーテルで抽出した（３×200ml）。一
緒にしたエーテル相を乾燥しそして蒸発させた。残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液:CH2Cl2:MeOH:NH4
OH（8:2:0.5％））により精製した。アセトンからシュ
ウ酸を用い晶出し、収率180mgで表題化合物を得た（化
合物52）。m.p.100−102℃。
例 14 ４−エチルベンジルアルコールの代わりに３−（２−
チエニル）−１−プロパノールを用い例13に準じ次の化
合物を得た： ３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン フマレート（化合物53）。m.p.117
−121℃。
例 15 （＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン（＋）Ｌ−タルトレート エタノールおよび酢酸エチルの1:1混合物（2.165,5
0ml/g）に溶解した（±）エキソ６−（３−ブチルチオ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.2〕オクタン（PCT/DK91/00236）（28.3g,0.1
mol）の溶液に、（＋）Ｌ−酒石酸（15.0g,0.1mol）を
加え、次いで混合物を透明な溶液が得られるまで加熱し
た。４℃で一夜冷却後、沈殿した結晶を濾過し（−）−
エキソ６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
（＋）Ｌ−タルトレートに富む19.5gの粗製物質を得
た。母液を減圧下で蒸発させ、（＋）エキソ６−（３−
ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレ
ートに富む23.8gの粗製物質を得た。この物質をエタノ
ール／酢酸エチルの1:1混合物（1.19,50ml/g）に溶解
し次いで加熱還流した。４℃で一夜冷却後、沈殿した結
晶を濾別した。母液を蒸発させ次いでエタノール／酢酸
エチル混合物（50ml/g）から再結晶した。最後に表題化
合物をエタノール／酢酸エチル溶剤混合物（50ml/g）か
ら収率4.97gで晶出した。m.p.128−1299℃。〔α〕Ｄ＝
＋28.9゜（遊離塩基、MeOH）。
例 16 （−）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チア
ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクタン（＋）Ｄ−タルトレート （−）Ｄ−酒石酸を用い、例15で記載した方法と正し
く同様の方法でこの化合物を得た（化合物55）。m.p.12
8−130℃。〔α〕Ｄ＝−27.5゜（遊離塩基、MeOH）。
例 17 （＋）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート 水／エタノール（20:80,180ml）に溶解した（±）−
エンド−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾ
ール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン（PCT/DK91/00236）（4.50g,17.6mmol）の溶液に、
（＋）Ｌ−酒石酸（2.64g,17.6mmol）を加えた。エーテ
ル（90ml）を加え、次いで混合物を４℃で一夜冷却し
た。沈殿した結晶を濾過して集めた。エタノール／水／
エーテル（10:40:50）から２回再結晶し収率1.5gで表題
化合物を得た（化合物56）。m.p.163−165℃。〔α〕Ｄ
＝＋4.4゜（遊離塩基、MeOH）。
例 18 （−）−エキソ−６−（３−プロピルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（−）Ｄ−タルトレート （−）Ｄ−酒石酸を用い例17と正しく同様の方法で化
合物を得た（化合物57）。m.p.164−165℃。〔α〕Ｄ＝
−42゜（遊離塩基、MeOH）。
例 19 エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン オキサレート H2O（20ml＋9mlの1N HCl）に溶解したエキソ６−（３
−ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（PCT/DK91/0023
6）（2.5g,0.0088mol）の酸性溶液を、水（40ml）中の
オキソン（8g,0.13ml）を滴下しながら氷水浴中で冷却
した。冷却を除去し次いで一夜撹拌後反応物を再たび冷
却し次いでpHを９に調整した。混合物をCHCl3で抽出し
（３×30ml）、抽出液を乾燥し、そして溶剤を蒸発させ
た。残留物をEtOAc（100ml）中に懸濁させそして飽和水
性K2CO3（15ml）、ブライトで抽出し、溶剤を乾燥させ
そして蒸発させ黄色オイル（2.6g）を得た。EtOAcから
オキサレート塩が晶出した。m.p.107−108℃（化合物5
8）。
分析 C13H21,N3O2S2−C2H2O4,C,H,N; 理論値 C,44.43;H,5.72;N,10.36 実測値 C,44.67;H,5.70;N,10.38。
エキソ−６−（３−（2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ
ブチルオキシ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート THF（15ml）に懸濁させたNaH（0.11g油中60％NaH,0.0
028mol）の懸濁液を、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロ
ブタノール（0.56g,0.0074mol）を滴下しながら11℃に
冷却した。ガス発生が中止した後、THF（25ml）に溶解
した化合物58（0.8g,0.00254mol）の遊離塩基の溶液を
加え、次いで反応物を35−45℃に1.25時間加温し、引き
続き室温で一夜撹拌し次いで４時間加熱還流した。前記
の如く調製したナトリウムヘプタフルオロブトキシド
（0.0028mol）の別の溶液を加え次いで溶液を１時間加
熱還流した。反応物をH2O（10ml）で処理し、エーテル
で希釈し、次いで1N HCl（２×10ml）で抽出した。酸性
抽出液を塩基性にし次いでEtOAcで抽出した（３×25m
l）。有機抽出液を乾燥し、溶剤を蒸発させそして残留
物をラジカルクロマトグラフィー（2.5％EtOH−0.25 NH
4OH−CHCl3）により精製し黄色オイル（0.48g）を得
た。EtOAcからオキサレート塩を晶出させ白色固体を得
た（化合物59）。m.p.115−116℃。
分析 C13H14F7N3OS−C2H2O4,C,H,N; 理論値 C,37.27;H,3.34;N,8.69; 実測値 C,37.55;H,3.49;N,8.80。
2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブタノールの代りに
示したアルコールを用い前記の方法により次の化合物を
得た。
メタノールを用い、エキソ−（３−メトキシ−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン オキサレート、（化合物60）。m.p.143
−145℃。
エタノールを用い、エキソ−（３−エトキシ−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン オキサレート、（化合物61）。m.p.90
−92℃。
プロパノールを用い、エキソ−（３−プロポキシ−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン オキサレート、（化合物62）。m.
p.152−154℃。
ブタノールを用い、エキソ−（３−ブトキシ−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン オキサレート、（化合物63）。
ペンタノールを用い、エキソ−（３−ペンチルオキシ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート、（化合物6
4）。m.p.109−110℃。
ヘキサノールを用い、エキソ−（３−ヘキシルオキシ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート、（化合物6
5）。m.p.109−111℃。
イソヘキサノールを用い、エキソ−（３−イソヘキシ
ルオキシ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン ジオキサレート、
（化合物66）。m.p.94−96℃。
ブチン−１−オールを用い、エキソ−（３−（２−ブ
チニルオキシ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレー
ト、（化合物67）。m.p.119−121℃。
例 20 エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロ
ピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔3.2.1〕−オクタン オキサレート DMF（10ml）に溶解した６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（エキソ−およびエンド異性体の混合物（2
00mg,0.9mmol）の溶液を５℃に冷却し、しかる後炭酸カ
リウム（180mg,1.3mmol）および硫化水素ナトリウム一
水和物（71mg,1.0mmol）を反応物に加えた。１時間撹拌
し次いで炭酸カリウム（120mg,0.9mmol）およびDMF（5m
l）に溶解した３−（２−チエニル）−１−クロロプロ
パン（154mg,1.0mmol）の溶液を反応物に加え次いで室
温で１時間撹拌した。反応を水で急冷し次いで酢酸エチ
ルで抽出した（３×75ml）。有機相をNaCl/Na2SO4で乾
燥し、次いで蒸発させた。残留物を１％NH4OH/CHCl3中1
0％EtOHで溶出させるラジカルクロマトグラフィーによ
り精製した。エキソ−異性体を単離し次いでオキサレー
ト塩として収率29mgで表題化合物を得た（化合物68）。
m.p.157−160℃。
適当な出発物質を用い正しく同様の方法により次の化
合物を精製した： ４−フルオロベンジルブロミドを用い、エキソ−６−
（３−（４−フルオロベンジルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン（化合物69）。m.p.152.5−153.5℃。
４−クロロベンジルブロミドを用い、エキソ−６−
（３−（４−クロロベンジルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物70）。m.p.168−170℃。
４−メチルベンジルブロミドを用い、エキソ−６−
（３−（４−メチルベンジルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物71）。m.p.176.5−178℃。
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用い、
エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジ
ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（化合物72）。m.p.175
−176.5℃。
４−チオカルバミルベンジルブロミドを用い、エキソ
−６−（３−（４−チオカルバミルベンジルチオ）−1,
2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物73）。m.p.1
25℃（分解）。
４−メチルスルホニルベンジルブロミドを用い、エキ
ソ−６−（３−（４−メチルスルホニルベンジルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物74）。
m.p.125℃（分解）。
5,5,5−トリフルオロペンチルブロミドを用い、エキ
ソ−６−（３−（5,5,5−トリフルオロペンチルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン（化合物75）。m.p.125−127
℃。
3,3,3−トリフルオロプロピルブロミドを用い、エキ
ソ−６−（３−（3,3,3−トリフルオロプロピルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物76）。
m.p.93−96℃。
エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プ
ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート エンド−異性体を、前記残留物からエキソ−異性体に
対して記載した如く単離した（化合物77）。m.p.125−1
28℃。
３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの代わり
に4,4,4−トリフルオロ−１−ブロモブタンを用い前記
と同様の方法でエンド−６−（３−（4,4,4−トリフル
オロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレ
ート（化合物78）を合成した。m.p.75−78℃。
３−（２−チエニル）−１−クロロプロパンの代わり
に6,6,6−トリフルオロ−１−ブロモヘキサンを用い前
記と同様の方法でエンド−６−（３−（6,6,6−トリフ
ルオロ−１−ヘキシルチオ）−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
オキサレート（化合物78）を合成した。m.p.130−133
℃。
４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用い、
エンド−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジ
ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物80）。m.p.150−152.5℃。
４−メチルベンジルブロミドを用い、エンド−６−
（３−（４−メチルベンジルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物81）。m.p.158−161℃。
４−フルオロベンジルブロミドを用い、エンド−６−
（３−（４−フルオロベンジルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン オキサレート（化合物82）。m.p.200−201℃。
シクロプロピルブロミドから、エキソ−６−（３−シ
クロプロピルメチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−
４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オ
キサレート（化合物83）。m.p.200−201℃。
１−ブロモ−２−（ジオキサラニル）エタンから、エ
キソ−６−（３−（1,3−ジオキサラン−２−イル）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物84）。m.
p.147−149℃。
メトキシベンジルクロリドから、エキソ−６−（３−
（４−メトキシベンジルチオ）−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
オキサレート（化合物85）。m.p.170−171℃。
１−ブロモ−２−メトキシエタンから、エキソ−６−
（３−（２−メトキシエチルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物86）。m.p.142−144℃。
１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパンから、エキソ−
６−（３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物87）。m.p.115−11
6℃。
4,4,4−トリフルオロ−１−ブロモブタンから、エキ
ソ−６−（３−（4,4,4−トリフルオロブチルチオ）−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物88）。m.
p.132−134℃。
シクロプロピルメチルブロミドから、エンド−６−
（３−シクロプロピルメチルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物89）。m.p.152−154℃。
４−メトキシベンジルクロリドから、エンド−６−
（３−（４−メトキシベンジルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン オキサレート（化合物90）。m.p.155−158℃。
１−ブロモ−２−メトキシエタンから、エンド−６−
（３−（２−メトキシエチルチオ）−1,2,5−チアジア
ゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
タン オキサレート（化合物91）。m.p.108−112℃。
４−トリフルオロメチルベンジルクロリドから、エン
ド−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジルチ
オ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物9
2）。m.p.154−156℃。
５−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンおよび４−
シアノベンジルクロリドから、５−（３−（４−シアノ
ベンジルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
オキサレート（化合物145）。m.p.136−138℃。
例 21 （＋）−エキソ−６−（３−ブチルスルホニル−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕オクタン オキサレート 水に溶解した（＋）エキソ−６−（３−ブチルチオ−
1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
ロ〔3.2.1〕オクタン タルトレート（化合物54）（4.4
g,10.1mmol）の溶液を、塩基性になるまで飽和水性NaHC
O3で処理し次いで酢酸エチルで抽出した（３×100m
l）。有機相をNaCl/Na2SO4で乾燥し、次いで蒸発させ
た。残留物を1N HCl（水性）および水（23ml）に吸収さ
せ次いで０℃に冷却した。水（45ml）に溶解したオキソ
ン（9.2g,15.0mmol）の溶液を反応物に滴下し次いで室
温で一夜撹拌した。反応物のpHを９に調節し次いでクロ
ロホルムで抽出した。有機相をNaCl/Na2SO4で乾燥し次
いで蒸発させ3.9gの遊離塩基を得た。シュウ酸で晶出し
表題化合物を得た（化合物93）。m.p.147−151℃。
以下の化合物を適当な出発物質を用い、正しく同様の
方法で調製した： （＋）−エキソ−（5R,6R）−６−（３−プロピルス
ルホニル−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕−オクタン オキサレート（化
合物94）。m.p.160−162℃。
（−）−エキソ−（5S,6S）−６−（３−プロピルス
ルホニル−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物95）。m.p.160−162℃。
エキソ−６−（３−プロピルスルホニル−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物96）。m.p.201−20
3℃。
例 22 （＋）−エキソ−６−（３−（4,4,4−トリフルオロ−
１−ブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ−〔3.2.1〕オクタン オキサ
レート DMF（20ml）に溶解した（＋）−エキソ−６−（３−
ブチルスルホニル−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
ル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（化合物9
3）（1.3g,4.1mmol）の溶液を40℃に加温し、しかる後N
a2S・9H2O（1.2g,5.0mmol）を反応物に加える。反応物
を100℃に３時間加熱し、次いでDMF（5ml）に溶解した
１−ブロモ−4,4,4−トリフルオロブタンを添加する。1
00℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌する。反
応物を水に注ぎ次いで酢酸エチルで抽出する（３×100m
l）。有機相をNaCl/Na2SO4で乾燥し次いで蒸発させた。
残留物を、CHCl3中２％NH4OH/20％EtOHで溶出させるラ
ジカルクロマトグラフィーにより精製した。オキサレー
ト塩を収率545mgで表題化合物（化合物97）を得た。m.
p.147−151℃。
例 23 ３−（1,2,5−チアジアゾール−３−イル）−１−アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタン フマレート THF（50ml）に溶解した１−ブタンチオール（2.2ml,2
0mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中50％懸濁
液,960mg,20mmol）を０℃で加えた。反応物を１時間撹
拌し、次いでTHF（25ml）に溶解した３−（３−クロロ
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔2.2.0〕オクタン（830mg,3.6mmol）の溶液を加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え次い
で混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸
発させ次いで残留物をクロマトグラフィー（溶離液:CH2
Cl2:MeOH:NH4OH（80:20:0.5））により精製した。イソ
プロパノール／エーテルからフマル酸を用いて晶出し収
率70mgで表題化合物を得た（化合物98）。m.p.177−179
℃。
例 24 （−）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−オン
（＋）ショウノウスルホネート エタノール（100ml）に溶解した（±）１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン−６−オン（124g,1mol）の溶液
に200mlのエタノールに溶解した（＋）ショウノウスル
ホン酸（232g,1.0mol）の溶液を加えた。混合物を70℃
に加熱し次いで２時間にわたってゆっくり５℃に冷却し
た。沈殿した結晶を濾過して集め次いで冷エタノール
（３×40ml）で洗い、表題化合物を収率57.3gでエタノ
ール（150ml）から晶出した。m.p.267−268℃（分
解）。〔α〕Ｄ＝＋48゜（水）。
例 25 （＋）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−オン
（−）ショウノウスルホネート （±）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−オ
ンおよび（−）ショウノウスルホン酸を用い、表題化合
物を製造した。m.p.267−268℃（分解）。〔α〕Ｄ＝−
48゜（水）。
例 26 A.（−）エチル（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
−６−イリデン）シアノアセテート塩酸塩 （＋）１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−６−オ
ン（−）ショウノウスルホネート（61.8g,135.0mmol）
およびトリエチルアミン（20.4g,202mmol）およびエチ
ルシアノアセテート（61.8g,547mmol）を混合し次いで
室温で６日間撹拌した。トルエン（120ml）および水（1
20ml）を反応混合物に加え次いでpHを濃HClで２に調節
した。相を分離し次いで水相をトルエン（30ml）で抽出
した。一緒にした有機相を水（20ml）で洗った。一緒に
した水相をNH3（水中25％）でpH9.4に調節し次いでトル
エン（１×120ml,1×60ml）で抽出した。一緒にしたト
ルエン抽出液を蒸発させた。残留物をエタノール（120m
l）に溶解し次いで濃塩酸（16ml）を加えた。表題化合
物は収率22gで沈殿した。母液を蒸発させエタノール（4
0ml）から晶出させ更に14.6gの表題化合物を単離した。
B.エキソ−およびエンド−６−クロロ−６−（３−クロ
ロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビ
シクロ−〔3.2.1〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート （−）エチル（１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
−６−イリデン）シアノアセテート（220g,1mol）を、
無水エタノール（500ml）に溶解した。炭素上に担持さ
せたパラジウム（10g,5％）を加え次いで混合物をパー
ル振とう器内で水素を用い20psiで10時間処理した。結
晶を濾別し次いで溶液を蒸発させ最終容量400mlとし
た。亜硫酸イミアミル（183.3g,1.56mol）を０−５℃で
加えた。反応混合物を室温に加温し次いでこの温度で６
時間撹拌した。反応混合物を４℃に冷却し次いで４℃で
一夜放置した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエ
ン（300ml）を加え次いで混合物を再たび蒸発させた。
残留物をDMF（300ml）に溶解し次いでDMF（140ml）に溶
解した一塩化イオウ（466g,3.5mol）の混合物に０−５
℃でゆっくり加えた。温度を３時間にわたって20℃にゆ
っくり上昇させ次いで反応混合物を室温で一夜撹拌し
た。水（750ml）を注意深く加えた。pHを、水酸化ナト
リウム溶液（36％NaOH）を加えて４に調節した。混合物
を70℃で濾過し、冷却し次いで水酸化ナトリウムで塩基
性にした。水相をトルエン（900ml＋400ml）で抽出し
た。有機相を蒸発させた。残留物をエタノール（670m
l）中に溶解し次いで（＋）Ｌ−酒石酸（117g,0.8mol）
を加えた。沈殿した結晶を濾過し収率270gで表題化合物
を得た。
以下の化合物を正しく同様の方法で製造した： ２−メチル−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−
６−オンから出発して２−メチル−６−クロロ−６−
（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン。
８−メチル−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−
６−オンから出発して８−メチル−６−クロロ−６−
（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン。
C.エキソ−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール
−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンお
よびエンド−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
塩酸塩 エタノール（1.5）に溶解した６−クロロ−６−
（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（121g,0.6mol）
を、ラネニッケル（20ml,50％）および水素を用い大気
圧で処理した。結晶を濾過し次いでエタノールを減圧下
で蒸発させた。残留物をエタノール（400ml）から再結
晶し、表題化合物を収率115.8gで得た。
以下の化合物を正しく同様の方法で製造した： エキソ／エンド−２−メチル−６−クロロ−６−（３
−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンから出発してエキソ−
２−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
（化合物99）およびエンド−２−メチル−６−（３−ク
ロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクタン（化合物100）。
エキソ／エンド−８−メチル−６−クロロ−６−（３
−クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタンから出発してエキソ−
８−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チアジアゾー
ル−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
（化合物101）およびエンド−８−メチル−６−（３−
クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（化合物102）。
D.（＋）−エキソ−６−（３−ブチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン（＋）Ｌ−タルトレート 例26Cに記載したエキソ−およびエンド−６−（３−
クロロ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタンから出発し、塩素をブチ
ルチオで置換した。エキソ−およびエンド−６−（３−
ブチルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（10g,35mmol）の1:9
混合物をトルエン（40ml）に溶解し次いで第三ブトキシ
カリウム（0.5g）を用い還流下で１時間処理した。トル
エン溶液を水（15ml）で洗い、乾燥し次いで蒸発させ
た。残留物を（＋）Ｌ−酒石酸で晶出させ純粋な表題化
合物を収率12.5gで得た。m.p.128−129℃。
例 27 分割した（−）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタ
ン−６−オン−（例24）又は（＋）１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン−６−オン（例23）から得られた分
割したエキソ−およびエンド−６−（３−クロロ−1,2,
5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
〔3.2.1〕オクタン（例26）を用い、適当なアルキルハ
ロゲン化物を用いて次の化合物を合成し次いでカラムク
ロマトグラフィーによりエキソ−およびエンド化合物を
分離した。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（＋）−エキソ
−（5R,6R）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物103）。
m.p.196−197℃。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（−）−エキソ
−（5S,6S）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物104）。
m.p.195−196℃。
プロピルブロミドを用い、（−）−エンド−６−（３
−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（＋）Ｌ−タル
トレート（化合物105）。
イソヘキシルブロミドを用い、（＋）−エキソ−（5
R,6R）−６−（３−イソヘキシルチオ−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クタン−（＋）Ｌ−タルトレート（化合物106）。m.p.1
52−153℃。
イソヘキシルブロミドを用い、（−）−エキソ−６−
（３−イソヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキ
サレート（化合物107）。m.p.118−122℃。
イソヘキシルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−
（３−イソヘキシルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４
−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（＋）
Ｌ−タルトレート（化合物108）。m.p.102−103℃。
4,4,4−トリフルオロブチルブロミドを用い、（−）
−エンド−（5S,6R）−６−（３−（4,4,4−トリフルオ
ロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（−）Ｄ−タル
トレート（化合物109）。m.p.94−96℃。
4,4,4−トリフルオロブチルブロミドを用い、（＋）
−エンド−（5R,6S）−６−（３−（4,4,4−トリフルオ
ロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン（＋）Ｌ−タル
トレート（化合物110）。m.p.94−96℃。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（−）−エンド
−（5S,6R）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ−〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物11
1）。m.p.167−172℃。
４−シアノベンゼンブロミドを用い、（＋）−エンド
−（5R,6S）−６−（３−（４−シアノベンジルチオ）
−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシ
クロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物112）。
m.p.168−172℃。
プロピルブロミドを用い、（＋）−エンド−６−（３
−プロピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
−１−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート
（化合物113）。m.p.64−65℃。
3,3,3−トリフルオロプロピルブロミドを用い、
（＋）−エキソ−６−（３−（3,3,3−トリフルオロプ
ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ−〔3.2.1〕オクタン塩酸塩（化合物1
14）。m.p.199−202℃。
３−（２−チエニル）プロピルクロリドを用い、
（＋）−エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）プ
ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ−〔3.2.1〕オクタン オキサレート
（化合物115）。m.p.135−139℃。
4,4,4−トリフルオロブチルブロミドを用い、（＋）
−エキソ−６−（３−（4,4,4−トリフルオロプロピル
チオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ−〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物116）。m.p.153−154℃。
3,3,3−トリフルオロプロピルブロミドを用い、
（＋）−エンド−６−（３−（3,3,3−トリフルオロプ
ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
１−アザビシクロ−〔3.2.1〕オクタン塩酸塩（化合物1
17）。m.p.170−174℃。
（＋）−エキソ−６−（３−メチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物118）。m.p.144−1
45℃。
（＋）−エキソ−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物119）。m.p.120−1
24℃。
（＋）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物120）。m.p.128−1
29℃。
（＋）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物121）。m.p.149−1
50℃。
（−）−エキソ−６−（３−メチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物122）。m.p.144−1
45℃。
（−）−エキソ−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物123）。m.p.120−1
23℃。
（−）−エキソ−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物124）。m.p.132−1
34℃。
（−）−エキソ−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物125）。m.p.149−1
50℃。
（＋）−エンド−６−（３−メチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物126）。m.p.138−1
39℃。
（＋）−エンド−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物127）。m.p.87−89
℃。
（＋）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物128）。m.p.65−70
℃。
（＋）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物129）。m.p.89−90
℃。
（−）−エンド−６−（３−メチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物130）。m.p.137−1
40℃。
（−）−エンド−６−（３−エチルチオ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物131）。m.p.107−1
10℃。
（−）−エンド−６−（３−ペンチルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物132）。m.p.85−90
℃。
（−）−エンド−６−（３−ヘキシルチオ−1,2,5−
チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタン オキサレート（化合物133）。m.p.132−1
34℃。
４−トリフルオロメチルベンジルクロリドから（＋）
−エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジ
ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ−〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化
合物134）。m.p.172−174℃。
４−ニトロベンジルクロリドから（＋）−エキソ−６
−（３−（４−ニトロベンジルチオ）−1,2,5−チアジ
アゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.1〕−
オクタン オキサレート（化合物135）。m.p.173−174
℃。
２−ヒドロキシ−１−クロロエタンから（＋）−エキ
ソ−６−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−1,2,5
−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.
2.1〕−オクタン オキサレート（化合物136）。m.p.17
9−181℃。
上記実施例において、施光度は遊離塩基について測定
する。
例 28 以下の化合物を例27で記載したと正しく同様の方法で
製造した。
エンド−２−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエンド−２−メチル−６−（３−プロ
ピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物137）。m.p.123−124℃。
エンド−８−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエンド−８−メチル−６−（３−プロ
ピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物138）。m.p.172−175℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエキソ−２−メチル−６−（３−プロ
ピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物139）。m.p.155−156℃。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエキソ−８−メチル−６−（３−プロ
ピルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物140）。m.p.144−146℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエキソ−２−メチル−６−（３−ブチ
ルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物1
41）。m.p.160−164℃。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔3.2.
1〕オクタンからエキソ−８−メチル−６−（３−ブチ
ルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合物1
42）。m.p.143−147℃。
エキソ−２−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエキソ−２−メチル−６−（３−ヘキ
シルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物143）。m.p.128−131℃。
エキソ−８−メチル−６−（３−クロロ−1,2,5−チ
アジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ−〔3.2.
1〕オクタンからエキソ−８−メチル−６−（３−ヘキ
チルチオ−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン オキサレート（化合
物144）。m.p.140−142℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 Ｃ０７Ｄ 471/18 Ｃ０７Ｄ 471/18 487/08 487/08 (56)参考文献 特開 平１−104070（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／003433（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 453/02 A61K 31/439 A61K 31/55 A61P 25/00 A61P 25/28 A61P 27/06 C07D 471/18 C07D 487/08 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式I: （式中、Ｘは酸素又は硫黄であり； Ｒは−OR4,−SR4,−SOR4又は−SO2R4であり、ここにお
    いてR4は直鎖又は分枝C1-15−アルキル、直鎖又は分枝C
    2-15アルケニル、直鎖又は分枝C2-15アルキニルであ
    り、これらの各々は１種又はそれ超の−CF3、フェニル
    又はフェノキシ（ここにおいてフェニル又はフェノキシ
    は−CF3又は−OCF3で置換される）で置換されるか；又
    はＲは−OR5Y又は−SR5Y（ここにおいてR5は直鎖又は分
    枝C1-15アルキル、直鎖又は分枝C2-15アルケニル、直鎖
    又は分枝C2-15アルキニルであり、そしてＹは１〜４個
    のN,O又はＳ原子又はそれらの組合せを含有する５員又
    は６員の複素環式基であり、この複素環式基は炭素又は
    窒素原子において直鎖又は分枝C1-6アルキル、フェニル
    又はベンジルで所望により置換されるか、又は該複素環
    式基は所望によりフェニル基と縮合する）であり；そし
    て Ｇは次のアザ二環式環： （ここにおいてチアジアゾール又はオキサジアゾール環
    は、アザ二環式環のいずれの炭素原子においても結合す
    ることができ;R1およびR2はチアジアゾール又はオキサ
    ジアゾール環の結合点を含めて、いずれの位置において
    存在してもよく、そして独立に水素、直鎖又は分枝C1-5
    −アルキル、直鎖又は分枝C2-5−アルケニル、直鎖又は
    分枝C2-5−アルキニル、直鎖又は分枝C1-10−アルコキ
    シ、−OHで置換された直鎖又は分枝C1-5−アルキル、−
    OH、ハロゲン、−NH2又はカルボキシであり;R3はＨ、直
    鎖又は分枝C1-5−アルキル、直鎖又は分枝C2-5−アルケ
    ニル又は直鎖又は分枝C2-5−アルキニルであり;nは0,1
    又は２であり;mは0,1又は２であり;pは0,1又は２であ
    り；そして は単結合又は二重結合である） である） で表わされる化合物又はその医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】次の群： エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロ
    ピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
    −アザビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； エンド−６−（３−（３−（２−チエニル）−１−プロ
    ピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
    −アザビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； エンド−６−（３−（4,4,4−トリフルオロブチルチ
    オ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
    ビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； エンド−６−（３−（6,6,6−トリフルオロ−１−ヘキ
    シルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
    −アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（4,4,4−トリフルオロ−
    １−ブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イ
    ル）−１−アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； エンド−３−（３−（２−チエニル）−プロピルチオ−
    1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
    ロ〔2,2,1〕−ヘプタン； ３−（３−（３−（２−チエニル）プロピルチオ）−1,
    2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
    〔2,2,2〕オクタン； ３−（３−（３−（２−チエニル）プロポキシ）−1,2,
    5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ
    〔2,2,2〕オクタン； ３−（３−（Ｎ−（２−エチルチオ）フタルイミド）−
    1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザビシク
    ロ〔2,2,2〕オクタン； ３−（３−（２−（1,3−ジオキサラン−２−イル）エ
    チルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１
    −アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン； ３−（３−（４−ピリジルメチルチオ）−1,2,5−チア
    ジアゾール−４−イル）−１−アザビシクロ〔2,2,2〕
    オクタン； エキソ−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジ
    ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
    アザビシクロ−〔3,2,1〕オクタン； エキソ−６−（３−（5,5,5−トリフルオロペンチルチ
    オ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
    ビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； エキソ−６−（３−（3,3,3−トリフルオロプロピルチ
    オ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
    ビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； エンド−６−（３−（４−トリフルオロメトキシベンジ
    ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
    アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （−）−エンド−（5S,6R）−６−（３−（4,4,4−トリ
    フルオロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−
    イル）−１−アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （＋）−エンド−（5R,6S）−６−（３−（4,4,4−トリ
    フルオロブチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−
    イル）−１−アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（3,3,3−トリフルオロプ
    ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
    １−アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （＋）−エキソ−６−（３−（３−（２−チエニル）プ
    ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
    １−アザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （−）−エキソ−６−（３−（4,4,4−トリルオロブチ
    ルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−
    アザビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； （＋）−エンド−６−（３−（3,3,3−トリフルオロプ
    ロピルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−
    １−アザビシクロ−〔3,2,1〕オクタン； エキソ−６−（３−（２−（1,3−ジオキサラン−２−
    イル）−エチルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−
    イル）−１−アザビシクロ−〔3,2,1〕オクタン； エキソ−６−（３−（4,4,4−トリフルオロブチルチ
    オ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−アザ
    ビシクロ〔3,2,1〕−オクタン； エンド−６−（３−（４−トリフルオロメチルベンジル
    チオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）−１−ア
    ザビシクロ〔3,2,1〕オクタン； （＋）−エキサ−６−（３−（４−トルフルオロメチル
    ベンジルチオ）−1,2,5−チアジアゾール−４−イル）
    −１−アザビシクロ−〔3,2,1〕オクタン； 又はそれらの医薬として許容される塩から選択される請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
    であって、 次式II: （式中、Ｇは先に定義した意味を有し、 でありそしてR6はH,OH又はＯ−アルキルである） で表わされる化合物をS2Cl2と反応させ次式III: （式中、Ｇは先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を形成し、引き続きClを適当な求核
    剤で置換して式Ｉ（式中、ＸはＳである）の化合物を供
    することを含んでなる方法。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
    であって、 次式IV: （式中、Ｇは先に定義した意味でありそしてR7はアルキ
    ル、アミノ、ハロゲン、アルコキシ又はアルキルチオで
    ある） で表わされる化合物を脱水し、次式V: （式中、ＧおよびR7は先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を形成するか、又は 式Ｖ中のR7がアミノであるとき、該アミノ基は公知方法
    によりクロロにより置換でき、次いで引き続きClを適当
    な求核剤で置換して、式Ｉ（式中、ＸはＯである）の化
    合物を得ることを含んでなる方法。
  5. 【請求項５】請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
    であって、 次式VI: （式中、G,R4およびＸは先に定義した意味を有する） で表わされる化合物を標準的手順により酸化し、次式VI
    I: で表わされる化合物を形成し、次いで引き続き−SO2R4
    を適当な求核剤で置換して式Ｉの化合物を形成すること
    を含んでなる方法。
  6. 【請求項６】請求の範囲第１項記載の化合物並びに医薬
    として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、前脳及
    び海馬の認識機能を刺激するための医薬組成物。
  7. 【請求項７】経口用量単位又は非経口用量単位の形態に
    ある、請求の範囲第６項記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】前記用量単位が、約1mg〜約100mgの請求の
    範囲第１項記載の化合物を含んでなる、請求の範囲第７
    項記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】請求の範囲第１項記載の化合物並びに医薬
    として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、アルツ
    ハイマー病を治療するための医薬組成物。
  10. 【請求項１０】経口用量単位又は非経口用量単位の形態
    にある、請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】前記用量単位が、約1mg〜約100mgの請求
    の範囲第１項記載の化合物を含んでなる、請求の範囲第
    10項記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲第１項記載の化合物並びに医
    薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、緑内
    障を治療するための医薬組成物。
  13. 【請求項１３】経口用量単位又は非経口用量単位の形態
    にある、請求の範囲第12項記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】前記用量単位が、約1mg〜約100mgの請求
    の範囲第１項記載の化合物を含んでなる、請求の範囲第
    13項記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第１項記載の化合物並びに医
    薬として許容し得る担体又は希釈剤を含んでなる、鎮痛
    作用を付与するための医薬組成物。
  16. 【請求項１６】経口用量単位又は非経口用量単位の形態
    にある、請求の範囲第15項記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】前記用量単位が、約1mg〜約100mgの請求
    の範囲第１項記載の化合物を含んでなる、請求の範囲第
    16項記載の医薬組成物。
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