CN111004221B - 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途，其具有如下的化学结构：
其中，R选自下列结构：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌(NSCLC)包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，其中高龄患者占多数，约50％肺癌患者年龄>65岁。
非小细胞肺癌仍然是人类死亡率最高的恶性肿瘤之一，因此，研发治疗非小细胞肺癌的小分子药物有着极其重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，具有如下的化学结构：
其中，R选自下列结构：
上述嘧啶/苯并咪唑杂合物的制备方法，步骤如下：在50mL圆底烧瓶中加入20mL95％乙醇和0.02mol 1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8mL 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入0.02mol苯甲醛或2-氯苯甲醛或3-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛或2-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛或4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得固体A；将2mmol固体A、3.5mmol碳酸钾、3.01mmol 2,4,5-三氯嘧啶加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到固体B；将0.2mmol固体B、0.2mmol2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺、100mmol TFA加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5-7h，反应结束后减压浓缩，柱层析即得。
上述嘧啶/苯并咪唑杂合物在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。
有益效果：
本发明提供的化合物对非小细胞肺癌细胞H1975、A549、HCC827有显著的增殖抑制作用，且抑制作用强于阳性药吉非替尼，但对人结肠癌细胞HCT116的增殖抑制能力较弱。该嘧啶/苯并咪唑杂合物具有开发成抗非小细胞肺癌药物的前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物的制备和结构确证
化合物1：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入苯甲醛2.12g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/LHCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(0.528g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到乳白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(0.082g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到淡黄色固体，熔点为118.1-119.4℃，总产率23.0％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.15(t,J＝46.5Hz,3H),8.04(s,1H),8.04(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.57–7.48(m,4H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.88(d,J＝10.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.33(d,J＝4.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.66–3.62(m,2H),3.53–3.49(m,2H),2.65–2.61(m,2H),2.45–2.41(m,2H),2.29(s,3H).
化合物2：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到土黄色固体，熔点为173.5-175.1℃，总产率27.3％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,2H),7.41(d,J＝4.1Hz,2H),7.33(d,J＝12.8Hz,2H),7.23(s,1H),6.92(d,J＝18.9Hz,2H),6.82(s,1H),6.52(d,J＝26.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.67–3.63(m,2H),3.49–3.45(m,2H),2.63–2.59(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.26(s,3H).
化合物3：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入3-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到土黄色固体，熔点为179.7-181.3℃，总产率31.2％。1HNMR(500MHz,Chloroform)δ8.25(d,J＝74.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.74–7.58(m,3H),7.51(d,J＝17.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.25(s,1H),6.92(d,J＝30.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.32(d,J＝2.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.61–3.57(m,2H),3.54–3.50(m,2H),2.49–2.45(m,2H),2.38–2.34(m,2H),2.26(s,3H).
化合物4：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入4-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到亮黄色固体，熔点为199.6-201.9℃，总产率21.6％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.26(s,2H),8.18(s,2H),7.99(s,2H),7.91–7.79(m,4H),7.79–7.65(m,4H),7.61(s,2H),7.44(s,2H),7.28(s,2H),6.95(s,3H),6.86(s,1H),6.78(s,2H),6.32(d,J＝3.2Hz,4H),3.90(s,6H),3.61–3.57(m,4H),3.49–3.45(m,4H),2.61–2.57(m,4H),2.40–2.36(m,4H),2.16(s,6H).
化合物5：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-甲基苯甲醛2.40g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.556g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.085g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应6h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得到白色固体，熔点为217.5-219.1℃，总产率26.1％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.27(s,2H),8.23(d,J＝15.0Hz,2H),7.64(s,2H),7.62–7.46(m,3H),7.44(d,J＝13.0Hz,1H),7.40(s,2H),7.28–7.16(m,6H),7.14(s,2H),6.94(s,1H),6.89(d,J＝40.8Hz,5H),6.53(s,2H),6.45(s,2H),3.84(s,6H),3.68–3.64(m,4H),3.48–3.44(m,4H),2.64–2.60(m,4H),2.50–2.43(m,10H),2.26(s,6H).
化合物6：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入3-甲基苯甲醛2.40g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.556g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.085g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应6h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得到白色固体，熔点为241.6-243.3℃，总产率22.9％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.29(s,1H),8.20(d,J＝84.4Hz,21H),7.78(s,11H),7.67(s,11H),7.52(d,J＝16.1Hz,22H),7.43(s,11H),7.33(s,10H),7.19(d,J＝10.6Hz,22H),7.03(d,J＝59.8Hz,22H),6.73(s,11H),6.38(d,J＝2.8Hz,22H),3.90(s,32H),3.65–3.61(m,21H),3.48–3.44(m,21H),2.64–2.60(m,21H),2.46(s,32H),2.43–2.39(m,21H),2.22(s,32H).
化合物7：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入4-甲基苯甲醛2.40g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.556g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.085g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应6.5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得到白色固体，熔点为233.2-235.6℃，总产率28.6％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.85–7.71(m,2H),7.60(s,1H),7.53–7.47(m,4H),7.12(s,1H),7.14–6.84(m,3H),6.75(s,1H),6.38(d,J＝19.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.63–3.59(m,2H),3.51–3.47(m,2H),2.64–2.60(m,2H),2.48–2.41(m,5H),2.28(s,3H).
化合物8：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.588g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.088g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应7h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝35:1)得到白色固体，熔点为206.3-207.9℃，总产率21.2％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,2H),6.89(d,J＝16.1Hz,2H),6.67(s,1H),6.34(d,J＝9.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.72–3.68(m,2H),3.53–3.49(m,2H),2.67–2.63(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.33(s,3H).
化合物9：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入3-甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.588g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.088g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应7h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝35:1)得到白色固体，熔点为212.4-214.8℃，总产率26.5％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.24(d,J＝55.8Hz,2H),7.93(s,1H),7.59(d,J＝16.4Hz,2H),7.52–7.37(m,2H),7.32(s,1H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝66.5Hz,2H),6.32(d,J＝3.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.62–3.58(m,2H),3.48–3.44(m,2H),2.54–2.50(m,2H),2.44–2.40(m,2H),2.26(s,3H).
化合物10：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入4-甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.588g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.088g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应7h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝35:1)得到白色固体，熔点为220.7-222.0℃，总产率24.3％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.84(t,J＝5.1Hz,3H),7.52(d,J＝13.1Hz,2H),7.23–7.16(m,3H),6.96(s,1H),6.77(d,J＝30.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.64–3.60(m,2H),3.51–3.47(m,2H),2.67–2.63(m,2H),2.43–2.39(m,2H),2.29(s,3H).
实施例2：MTT法测定化合物1-10对不同肿瘤细胞株的增殖抑制作用
1、细胞株
非小细胞肺癌A549、H1975和HCC827、人结肠癌细胞HCT116购自中国医学科学院基础医学研究所，均按照其培养资料于本实验室保存和传代培养。将各细胞常规接种于50mL细胞培养瓶中，用含10％胎牛血清的DMEM/RPI-1640培养液于37℃、5％CO2、100％湿度下培养，每天换液。待其生长至80-90％时，用胰酶EDTA混合液消化，1:3传代。
2、实验方法
体外细胞活性增殖抑制实验采用MTT法考察目标化合物对各细胞生存活力的影响。取对数生长期的细胞以5×103个细胞(100μl)/孔接种于96孔培养板，培养。24h后加入事先配制的不同浓度化合物(100μl)，每个浓度至少设置3个平行孔，并设有不加化合物的溶剂对照组和无细胞的空白对照组；边缘孔用200μl灭菌水填充。化合物与细胞接触48h后，每孔加入20μl MTT(5mg/ml，用PBS配制，过滤分装于-20℃储存)，37℃、5％CO2条件下培养4h，小心吸净孔内液体，每孔加150μl DMSO，在微量振荡器上轻轻振摇10min，使紫色结晶充分溶解，而后用酶标仪于570nm处测定吸光度值。以不加化合物的溶剂对照组细胞活力作为100％，计算细胞存活率＝(加化合物组的吸光度值-空白对照组的吸光度值)/(对照组的吸光度值-空白对照组的吸光度值)×100％，利用Graphpad Prism 5软件计算化合物对细胞的半数抑制浓度(IC50)。
3、实验结果
化合物-10和阳性药对肿瘤细胞增殖抑制作用的IC50值如表1。
表1化合物1-10和阳性药对肿瘤细胞增殖抑制作用的IC50值
结果表明：化合物1-10有明显的抑制肿瘤细胞H1975、A549、HCC827增殖能力，对人结肠癌细胞HCT116的增殖抑制能力较弱。化合物1-10对非小细胞肺癌H1975、A549、HCC827的增殖抑制能力普遍强于阳性药吉非替尼,该嘧啶/苯并咪唑杂合物具有开发成抗非小细胞肺癌药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
Claims (3)
1.一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，其特征在于，具有如下的化学结构：
其中，R选自下列结构：
2.权利要求1所述嘧啶/苯并咪唑杂合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：在50mL圆底烧瓶中加入20mL 95％乙醇和0.02mol 1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌15min使固体完全溶解，再加入8mL 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入0.02mol苯甲醛或2-氯苯甲醛或3-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛或2-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛或4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得固体A；将2mmol固体A、3.5mmol碳酸钾、3.01mmol 2,4,5-三氯嘧啶加到40mLDMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到固体B；将0.2mmol固体B、0.2mmol 2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺、100mmol TFA加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5-7h，反应结束后减压浓缩，柱层析即得。
3.权利要求1所述嘧啶/苯并咪唑杂合物在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。
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