CN104761482A - 3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
具有以下通式的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮。它是在作为催化剂的卤化铜(如碘化铜或溴化铜)以及作为氧化剂的有机过氧化物(如二叔丁基过氧化物)的存在下，由通式B的N-芳基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈(AIBN)作为反应底物，在反应溶剂中进行串联的加成/C-H环化反应，而合成得到的。
Description
技术领域
本发明涉及一类重要的药物构建骨架3-(2,2-二取代)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮及其廉价、简便合成方法。
背景技术
在众多杂环化合物中，吲哚酮及其衍生物由于其显著的药理和生物活性受到人们的广泛的关注。它们广泛存在于许多天然产物中，是多种植物的有效成分和标志性成分，如在中药板蓝根中提取分离出有效成分(E)-二甲氧苄吲哚酮,在中药大青叶中分离提取出有效成分6-羟基-2-吲哚酮，在中药兴安升麻中分离提取出有效成分(E)-3-(3-甲基-2-亚丁烯基)-2-吲哚酮，以及在中药尖尊褛斗菜中提取分离出有效成分5-羟基-2-吲哚酮等。研究表明在吲哚酮的3-位引入苄基、烷基，芳基等基团对某些激酶的表达有一定的抑制作用，从而显示了某些生理活性，如镇痛，抗肿瘤等。具体例子包括吲哚酮衍生物SM-130686,horsfiline，coeresculine等。因此发展3，3-二取代吲哚酮化合物合成方法具有重要实践和理论价值。
几种3,3-二取代吲哚酮药物
迄今为止，3-位丙基氰取代的吲哚酮合成方法报道目前只有一例(其中含有一个叔氰结构的3-位丙氰基的吲哚酮合成方法尚未见报道)，这例已报道的方法采用N-芳基烯丙酰胺作为起始原料，以相昂贵的Pd/Ag过渡金属作为催化剂，通过串联Heck反应来合成这种3,3-二取代吲哚酮。特别值得提出的是,这例已报道方法不能合成得到我们的本发明目标产物含有一个叔氰结构的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮
从以上分析可得，采用简单易得原料，并利用廉价的催化体系，通过串联自由基反应在非常温和的条件合成这类3-含氰烷基-3-烷(芳)基类吲哚酮(特别含一个叔氰季碳中心的3-(2,2-二取代)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮)具有重要的实践价值。
发明内容
本发明的目的是要提供一种新的系列潜在重要生物活性的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮衍生物及其制备方法。
本发明提供一种具有以下通式A的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮：
其中R1选自H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、杂环基，R2选自H、C1-C4烷基、C1-C4酰基；R3是选自C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、(C1-C4)酰氧基C1-4烷基、(C1-C4)烷氧基C1-C4烷基，C1-C4醇基，R1存在1～3个，优选存在1个或2个，R1优选存在于2位和/或3位和/或4位，优选存在于2位、3位或4位上的一个。
优选地，R1是选自H,4-Cl,4-F,4-MeO,4-Me,4-CN,2-Me，2-OMe，3-Me,2-Br,3-Me,2-甲基-4-氯,3-吡啶基中的一种基团，R2是选自Me,Et,H,Ac中的一种基团，R3是选自Ph，Me，Et，Pr，-CH2OMe，-CH2OAc，-CH2OH中的一种基团。
本发明还提供制备权利要求1的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮的方法，该方法包括：
在作为催化剂的卤化铜(如碘化铜或溴化铜)以及作为氧化剂的有机过氧化物(如二叔丁基过氧化物)的存在下，由通式B的N-芳基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈(AIBN)作为反应底物，在反应溶剂中进行串联的加成/C-H环化反应，合成得到产物A：
上述反应中，通式B的N-芳基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈(AIBN)的摩尔比例如可以是1:0.8～3，优选1:1.5～2.5，优选1:1.8～2.2，卤化铜相对于偶氮二异丁腈的摩尔比可以是 0.0005～0.01:1，优选0.001～0.005:1，有机过氧化物相对于偶氮二异丁腈的摩尔比可以是0.1～5:1，优选0.8～1.5:1。
优选的是，上述反应中的有机过氧化物是：二叔丁基过氧化物(DTBP)，过氧苯甲酰(BPO)。卤化铜是碘化铜或溴化铜。
优选的是，上述反应中反应溶剂是腈类例如乙腈，醇类例如乙醇，或酮类例如丙酮，和/或，酯类溶剂例如乙酸乙酯等。
优选的是，反应温度是60-90℃，优选70-85℃，更优选75-82℃。
上述方法还包括：在反应结束之后，向反应混合物中添加有机溶剂(如乙酸乙酯)进行萃取分离，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，洗涤所获得的水相用有机溶剂如乙酸乙酯萃取以获得萃取物，然后将洗涤后的有机相与该萃取物合并，然后经过干燥和浓缩，以及任选地进行柱层析或薄层色谱，获得纯化的通式A的化合物。
根据优选的实施方案，本发明提供了一组3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮，其结构式如下式所示：
其中，R1可为H,4-Cl,4-F,4-MeO,4-Me,2-Me,2-OMe,3-Me,2-methyl-4-chloro等中任意一种，R2可为Me,Et,H,Ac等中任意一种，R3可为Ph,Me,-CH2OMe,-CH2OAc等中任意一种。
上述3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮的制备方案如下：
以N-芳基丙烯酰胺A和AIBN为底物，以碘化铜作为催化剂，二叔丁基过氧化物作为氧化剂，通过串联的加成/C-H环化过程合成得到产物B,其反应式如下：
其中，R1可为H,4-Cl,4-F,4-MeO,4-Me,4-CN,2-Br,3-Me,2-甲基-4-氯 (2-methyl-4-chloro),3-吡啶基(3-pyridyl)等中任意一种，R2可为Me,Et,H,Ac等中任意一种，R3可为Ph,Me,-CH2OH,-CH2OAc等中任意一种。
上述反应中的引发剂可以是：碘化铜或者溴化铜两者之一，氧化剂助剂为二叔丁基过氧化物，溶剂是乙腈，反应温度为80℃，反应结束后加入乙酸乙酯，然后用饱和食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取，收集有机层，经干燥，浓缩，柱层析(或薄层色谱)得到反应产物。
根据本发明的又一个方面，提供了上述3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮或者通过上述方法制备的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮在制备治疗肿瘤或疼痛的药物中的用途。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
制备例1
原料B的制备，以N-甲基-N-苯基2-甲基丙烯酰胺的制备为例
N-甲基-N-苯基2-甲丙烯酰胺
在100mL圆底烧瓶中加入2-甲基丙烯酸(15mmol)和干燥二氯甲烷20mL，然后将此混合物在冰浴条件下搅拌5min，加入3-5滴DMF(N,N-二甲基甲酰胺),然后慢慢加入溶于5-10mL干燥二氯甲烷当量草酰氯(16.5mmol)，然后在0℃下敞口反应1h(敞开反应体系有利于产生的氯化氢气体挥发)。然后，冰浴条件下，加入溶于少量干燥二氯甲烷的三乙胺(30mmol,2eq)，接着加入同样溶于少量干燥的二氯甲烷的苯胺(10mmol,在封闭体系常温反应1-2h。混合物经饱和食盐水洗，过滤，蒸馏除去滤液后得粗产物。以乙酸乙酯和石油醚(v:v＝1:10)为洗脱液，利用柱层析法分离得中间产物。以上所得中间产物溶于干燥10mL四氢呋喃溶剂中，在冰浴条件下加入氢化钠(11mmol),继续在室温条件反应1h。所得混合溶剂在在冰浴条件下加入碘甲烷(15mmol)，在室温条件反应1h后，加入蒸馏水0.5mL淬灭过余氢化钠。反应结束后后，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物N-甲基-N-苯基2-甲丙烯酰胺，白色固体，熔点54-55℃，产率73％。
其中产物的结构是根据产物的核磁(1H NMR，13C NMR)，IR，MS等与已知光谱数据相比较来确定的。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)7.35–7.27(m,2H),7.25-7.18(m,1H), 7.13-7.07(m,2H),5,01(d,J＝18Hz,2H),3.31(s,3H),1.76(s,3H)；HRMS m/z(EI)calcd for C17H16N2O3[M+]:175.0997,found:175.0995.
按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下N-甲(乙)基-N-芳基2-丙烯酰胺类衍生物，上述反应的反应通式如下：
反应通式中R1,R2,R3可以是如下各组所示：
1:R1＝H,R2＝Me,R3＝Me，
2:R1＝H,R2＝Et,R3＝Me，
3:R1＝H,R2＝Bn,R3＝Me，
4:R1＝4-Cl,R2＝Me,R3＝Me，
5:R1＝4-F,R2＝Me,R3＝Me，
5:R1＝4-MeO,R2＝Me,R3＝Me，
7:R1＝4-Me,R2＝Me,R3＝Me，
8:R1＝2-Me,R2＝Me,R3＝Me，
9:R1＝2-OMe,R2＝Me,R3＝Me，
10:R1＝3-Me,R2＝Me,R3＝Me，
11:R1＝2-Methyl-4-chloro,R2＝Me,R3＝Me，
12:R1＝H,R2＝Me,R3＝Ph，
13:R1＝H,R2＝Me,R3＝CH2OMe，
14:R1＝H,R2＝Me,R3＝CH2Oac。
实施例1
目标产物A制备，以3-(2,2-二甲基)丙氰基-1,3-二甲基吲哚-2-酮的制备为例
在圆底烧瓶中依次加入N-甲基-N-苯基-β-甲基-丙烯酰胺(0.5mmol.0.052g)，偶氮二异丁氰AIBN(1.0mmol,0.164g),碘化铜(0.002mmol,0.004g),乙腈(2mL),最后加入二叔丁基过氧化物DTBP(1.0mmol,0.146g)，在80℃温度条件下反应，反应结束后(通常3-5小时)后，加入乙酸乙酯，然后利用食盐水洗，水相再用乙酸乙酯萃取。收集有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物3-(2,2-二甲基)丙氰基-1，3-二甲基吲哚-2-酮，无色固体，熔点：89-90℃，产率75％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.25(m,2H),7.09(t,J＝6.0Hz,1H),6.90(d,J＝6.4Hz,2H),3.23(s,3H),2.32(d,J＝11.6Hz,1H),2.16(d,J＝11.6,1H),2.99(s,3H),1.34(s,3H),1.13(s,3H),1.08(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.5,143.1,130.9,128.6,124.6,123.9,122.4,108.5,47.0,46.5,30.7,29.6,27.4,26.8,26.4.MS(EI,70eV):m/z(％)＝242[M+](32),160(100).HRMS m/z(EI)calcd for C15H18N2O[M+]:242.1419,found:242.1420.
按照上述实施例中的制备方法，同样还可以制备以下3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮，上述反应的反应通式如下：
反应通式中R1,R2,R3可以是如下各组所示(DTBP为二叔丁基过氧化物)：
1:R1＝H,R2＝Me,R3＝Me，
2:R1＝H,R2＝Et,R3＝Me，
3:R1＝H,R2＝Bn,R3＝Me，
4:R1＝4-Cl,R2＝Me,R3＝Me，
5:R1＝4-F,R2＝Me,R3＝Me，
5:R1＝4-MeO,R2＝Me,R3＝Me，
7:R1＝4-Me,R2＝Me,R3＝Me，
8:R1＝2-Me,R2＝Me,R3＝Me，
9:R1＝2-OMe,R2＝Me,R3＝Me，
10:R1＝3-Me,R2＝Me,R3＝Me，
11:R1＝2-Methyl-4-chloro,R2＝Me,R3＝Me，
12:R1＝H,R2＝Me,R3＝Ph，
13:R1＝H,R2＝Me,R3＝CH2OMe，
14:R1＝H,R2＝Me,R3＝CH2OAc，
此外，按照上述实施例中的制备方法，还可以制备以下其它3-(2,2-二取代的)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮,反应的反应通式如下：
反应通式中R1,R2,R3,R4,R5可以是如下各组所示(DTBP为二叔丁基过氧化物)：
15:R1＝H,R2＝Me,R3＝Me，R4＝R5＝cyclohexyl
16:R1＝4-Me,R2＝Me,R3＝Me，R4＝R5＝cyclohexyl
17:R1＝4-F,R2＝Me,R3＝Me，R4＝R5＝cyclohexyl
18:R1＝H,R2＝Me,R3＝Me，R4＝Me,R5＝CH2CH2CO2Me
19:R1＝4-F,R2＝Me,R3＝Me，R4＝Me,R5＝CH2CH2CO2Me
从以上具体实施例中可以看出，本发明3-(2,2-二取代的)丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮的制备方法具有反应操作简单，体系对水和空气稳定，条件简单，成本低，得率高，可以制备多种3-丙氰基-3-烷(芳)基吲哚酮衍生物，具有极大的推广应用价值。
对比实施例1
3-(4-硝基)苄基-1，3-二甲基吲哚-2-酮的制备
在圆底烧瓶中依次加入N-甲基-N-苯基-β-甲基-丙烯酰胺(0.3mmol.0.052g)，对硝基苯胺(0.9mmol,0.13g),引发剂过氧苯甲酰(0.03mmol,0.007g),乙腈(2mL),最后加入叔丁基亚硝酸酯(1.2mmol,0.12g)，在50-60℃温度条件下反应，反应结束后(通常3-5小时)后，加入乙酸乙酯进行萃取，所得萃取物利用食盐水洗涤，水相再用乙酸乙酯萃取。收集、合并有机相，干燥，浓缩，利用柱层析法分离得产物3-(4-硝基)苄基-1，3-二甲基吲哚-2-酮，黄色油状物，产率81％。
结构表征：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.20(m,2H),7.09(t,J＝4.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.30(d,J＝12.8Hz,1H),3.10(d,J＝12.8,1H),2.99(s,3H),1.53(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.2,148.9,144.2,143.1,132.1,130.6,128.5,123.1,122.8,122.6,108.3,50.1,44.3,26.1,23.3.MS(EI,70eV):m/z(％)＝296[M+](32),160(100).HRMS m/z(EI)calcd for C17H16N2O3[M+]:296.1160,found:296.1157.
肿瘤抑制试验
选用对数生长期的贴壁乳腺癌MCF-7细胞和肝癌HepG2细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMIl640培养基配成5000个/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100μl，37℃，5％CO2培养至细胞单层铺满孔底。
实验组换新的含不同浓度实施例样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，每组设3～5平行孔，37℃，5％CO2培养4～5d。
弃去上清液，每孔加入100μl新鲜配制的含0.2mg/ml MTT的无血清培养基。37℃继续培养4h。小心弃上清，并加入100μl DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570nm，参比波长为450nm测定光密度值。
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：
肿瘤细胞生长抑制率％＝(1-OD实验/OD对照)×100％
以同一样品的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。
表1是本发明一些化合物对乳腺癌MCF-7细胞的IC50值：
表1
| 化合物 | IC50(μg/ml) |
| 1 | 1.5 |
| 5 | 0.8 |
| 10 | 2.4 |
| 17 | 1.1 |
| 对比例1 | 43 |
表2是本发明一些化合物对肝癌HepG2细胞的IC50值：
表2
| 化合物 | IC50(μg/ml) |
| 1 | 1.9 |
| 5 | 0.5 |
| 10 | 5.2 |
| 17 | 0.9 |
| 对比例1 | 35 |
从以上可以看出，本发明的化合物具有显著的肿瘤抑制效果。
Claims (7)
1.具有以下通式A的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮：
其中R1是选自H、卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、杂环基，R2选自H、C1-C4烷基、C1-C4酰基；R3是选自C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、酰氧基C1-4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C1-C4醇基，R1存在1～3个，R1优选存在于2位和/或3位和/或4位。
2.根据权利要求1所述的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮，其中，R1是H,4-Cl,4-F,4-MeO,4-Me,4-CN,2-Me，2-OMe，3-Me,2-Br,3-Me,2-甲基-4-氯,3-吡啶基中的一种基团，R2是选自Me,Et,H,Ac中的一种基团，R3是选自Ph,Me,Et,Pr,-CH2OMe,-CH2OAc,-CH2OH中的一种基团。
3.制备权利要求1所述的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮的方法，该方法包括：
在作为催化剂的卤化铜(如碘化铜或溴化铜)以及作为氧化剂的有机过氧化物(如二叔丁基过氧化物)的存在下，由通式B的N-芳基丙烯酰胺和偶氮二异丁腈(AIBN)作为反应底物，在反应溶剂中进行串联的加成/C-H环化反应，合成得到产物A：
4.根据权利要求3所述的方法，其中上述反应中的有机过氧化物是：二叔丁基过氧化物(DTBP)，过氧苯甲酰(BPO)；和/或，卤化铜是碘化铜或溴化铜。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中上述反应中反应溶剂是乙腈，和/或，
反应温度是60-90℃，优选70-85℃，更优选75-82℃。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其中在反应结束之后，向反应混合物中添加有机溶剂(如乙酸乙酯)进行萃取分离，分离出的有机相用饱和盐水洗涤，洗涤所获得的水相用有机溶剂如乙酸乙酯萃取以获得萃取物，然后将洗涤后的有机相与该萃取物合并，然后经过干燥和浓缩，以及任选地进行柱层析或薄层色谱，获得通式A的化合物。
7.权利要求1或2所述的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮或者通过权利要求3-6中任一项的方法制备的3-(2,2-二甲基)丙氰基-3-烷(芳)基类吲哚酮在制备治疗肿瘤或疼痛的药物中的用途。
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