CN111153912A - 一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用 - Google Patents
一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的芳基三氮唑莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用。本发明通过对莪术醇12‑位双键结构改造，得到多个含三氮唑结构的莪术醇衍生物，通过体外细胞实验显示，所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物对人结肠癌细胞Sw620细胞株表现出良好的生物活性，可用于一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用。预防或/和治疗人结直肠癌，在医药领域具有巨大的应用前景。本发明公开的含三氮唑结构的莪术醇衍生物的合成方法简便、反应条件温和、易于操作，且合成过程中原料易得、生产成本较低，适于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于天然药物及药物化学领域，具体涉及一种含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物及其应用，特别涉及一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用。
背景技术
结肠直肠癌(carcinoma of colon and rectum)是胃肠道中常见的恶性肿瘤，发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。随着城市现代化程度提高，人民生活水平的提高，生活方式及饮食结构的改变，鸡鸭鱼肉等高热量、高脂肪、高蛋白食物摄入增多及人口老龄化进程，结直肠肿瘤高发的问题将越来越突出，值得引起我们的关注。
我国有着丰富的中药资源，近年来，研究者对具有肿瘤活性的中药进行了大量的筛选，表明抗肿瘤中药有调节机体免疫功能、抑制肿瘤微血管生成、直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、诱导肿瘤细胞分化、逆转癌细胞的多重耐药、调节细胞信号传导、抑制端粒酶活性等多种作用机制，且中药具有多靶点、多环节等西药难以具备的特性，药理作用广泛，同一种中药常常从整体调节，提高机体自身抗病能力，通过多种机制达到抗肿瘤的作用。随着对中药抗肿瘤作用实验和临床研究的不断深入，中药抗肿瘤作用越来越受到国际社会的认可。
莪术醇(Curcumol)是传统中药莪术挥发油的重要组成部分，目前已从多种植物中分离获得，这些植物大多分布在东南亚、中国、印度尼西亚、印度和秘鲁等地。莪术醇(Curcumol)，别称姜黄醇、姜黄环奥醇，结构上属于愈创木烷倍半萜类天然产物，由五元环和七元环稠合而成，其中七元环通过半缩酮的氧桥形成了一个新的五元环和六元环，从而使得三个环的张力变小，形成了具有一定刚性结构的稳定化合物。据文献报道，莪术醇具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗早孕等广泛的生物活性，尤其在抗肿瘤方面，莪术醇表现出潜在的抗癌活性，如肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌等。(参阅文献Wei W,AzharRasul A S,Sarfraz I,et al.Curcumol:From Plant Roots to Cancer Roots[J].International journal of biological sciences, 2019,15(8):1600.)
但是，由于莪术醇独特的化学结构，其水溶性较低，抗肿瘤活性表现尚不突出，还存在很大的优化改善空间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有三氮唑结构的莪术醇衍生物在制备治疗结直肠癌药物中的应用，所述的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物在有效剂量下对人结直肠癌细胞株Sw620细胞株具有很好的抑制效果。
本发明采用的技术方案如下：
一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物的结构如下式(I)所示：
式(I)中，R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、 C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的取代芳基或取代芳杂基。
进一步，优选的，所述的R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、 C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的苯基。
再进一步，优选的，所述的R为苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基，3-氯苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-溴苯基。
更进一步，所述含三氮唑结构的莪术醇衍生物的结构优选为式 C-01～C-10所示的化合物中的任意一种：
本发明还提供了一种含有三氮唑结构的莪术醇衍生物应用于制备抗肿瘤细胞的药物。
进一步，所述的肿瘤细胞为人结直肠癌细胞。
再进一步，所述的人结直肠癌细胞优选为Sw620癌细胞。
另一方面，本发明还提供了一种治疗人结直肠癌的药物，所述药物包含有效剂量的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物。
此外，本发明还提供如所述Ⅰ所示的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物的合成方法，具体的合成路线如下：
所述的合成方法包括以下步骤：
(1)将天然产物莪术醇溶于有机溶剂A中，在-5～0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，30min后加毕，在0～50℃下反应1～ 6h，TLC检测反应，反应结束后，向得到的反应液A中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，制得式(II)所示的化合物；所述的莪术醇化合物、和m-CPBA 的投料物质的量之比为1:2～5；
(2)将式(II)所示的化合物溶于有机溶剂B中，在30～100℃搅拌反应，搅拌10min后加入碱性物质A，在30～100℃反应1～10h，TLC 检测反应，反应结束，得到反应液B，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置1～3h，析出白色固体，过滤得到式(III)化合物；所述的式(II)所示的化合物和碱性物质A的投料物质的量之比为1:0.2～1；
(3)将式(III)所示的化合物溶于有机溶剂C中，加入碱性物质C，在0～30℃搅拌反应15min，滴加化合物3-溴丙炔，在0～30℃下反应 10～24h，TLC检测反应，反应结束后，向得到的反应液C中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，制得式(IV)所示的化合物；所述的式(III)化合物、碱性物质C和3-溴丙炔的投料物质的量之比为1:1～5：1～1.5；
(4)将式(IV)所示的化合物溶于有机溶剂D中，依次加入五水硫酸铜，抗坏血酸，式(Ⅴ)所示的取代的芳基叠氮化物，在0～30℃下反应4～8h，TLC检测反应，反应结束后，向得到的反应液D中加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，柱层析分离纯化，制得式(I)所示的化合物；所述的式(IV)所示的化合物、五水硫酸铜、抗坏血酸和式(Ⅴ)所示的取代的芳基叠氮化物的投料物质的量之比为1:0.2：0.1～0.5:1～1.5。
进一步，步骤(1)中：
所述有机溶剂A选自下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2- 二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃或二氯甲烷；所述有机溶剂A的用量以莪术醇化合物的质量计为10～50mL/g。
优选地，所述的反应温度为-5～0℃，反应时间为1～3h。
所述的莪术醇化合物、和m-CPBA的投料物质的量之比优选为1: 2～3。
进一步，步骤(2)中：
所述的有机溶剂B为甲苯、四氢呋喃、乙醇、甲醇或1,4-二氧六环。优选为乙醇或甲醇；所述有机溶剂B的用量以式(II)所示的质量计为10～50mL/g。
所述的碱性物质A为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述的反应温度为70～80℃，反应时间为5～8h。
所述的式(II)和碱性物质A的投料物质的量之比优选为1：0.5～ 0.8。
进一步，步骤(3)中：
所述有机溶剂C选自下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2- 二氯乙烷、甲苯、乙腈或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃或甲苯；所述有机溶剂C的用量以式(III)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。
优选地，所述的反应温度为10～25℃，反应时间为10～20h。
所述的碱性物质B选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的式(III)化合物、碱性物质C和3-溴丙炔的投料物质的量之比为1：1～5：1～1.5，优选1：1.6：1.1～1.3。
步骤(4)中：
所述有机溶剂D选自下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2- 二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或1,4-二氧六环，优选为四氢呋喃或乙酸乙酯；所述有机溶剂D的用量以式(IV)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。
优选地，所述的反应温度为10～25℃，反应时间为4～6h。
所述的式(IV)所示的化合物、五水硫酸铜、抗坏血酸和式(Ⅴ)所示的取代的芳基叠氮化物的投料物质的量之比为优选为1：0.2：0.1～ 0.3：1～1.2。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过对莪术醇12-位双键结构改造，得到多个含三氮唑结构的莪术醇衍生物，通过体外细胞实验显示，所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物对人结肠癌细胞Sw620细胞株表现出良好的生物活性，可用于预防或/和治疗人结直肠癌，在医药领域具有巨大的应用前景。
(2)本发明公开的含三氮唑结构的莪术醇衍生物的合成方法简便、反应条件温和、易于操作，且合成过程中原料易得、生产成本较低，适于工业化生产应用。
附图说明
图1为实施例2得到的化合物C-02的核磁谱图；
图2为实施例8得到的化合物C-08的核磁谱图；
图3为实施例9得到的化合物C-09的核磁谱图。
具体实施方法
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本化合物，应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-01的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。1H NMR(500MHz, CD3OD)δ5.80(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(d,J＝1.4Hz,2H),2.21(dd,J ＝12.6,10.9Hz,1H),2.10(t,J＝8.7Hz,1H),1.96(m,3H),1.87(m,1H), 1.62(m,3H),1.56(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H), 1.29(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，叠氮苯0.225g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-01(0.4g)，为淡黄色油状产物，收率为56.73％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.01(s,1H),7.75–7.66(m,2H),7.54–7.46(m,2H),7.42–7.43(m,1H),5.89(d,J＝1.6Hz,1H),4.90(q,J＝12.8Hz,1H),4.76–4.58(m,1H), 4.16–3.93(m,2H),3.92–3.71(m,1H),2.93(d,J＝1.3Hz,1H),2.86(d, J＝1.3Hz,1H),2.24–2.12(m,1H),2.10–1.96(m,1H),1.95–1.76(m, 4H),1.68(m,1H),1.51–1.53(m,3H),1.30–1.19(m,2H),0.99(d,J＝6.6 Hz,7H),0.97(d,J＝6.6Hz,7H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例2：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-02的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)，30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，对硝基叠氮苯0.225g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-02(0.45g)，为淡黄色油状产物，收率为57.50％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ8.40(d,J＝9.1Hz,2H),8.15(s,1H),7.96(d,J＝9.1Hz,2H),5.92(d, J＝1.6Hz,1H),5.02–4.83(m,2H),4.18–4.04(m,2H),2.20(dd,J＝ 12.7,10.9Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.96–1.82(m,4H),1.57–1.45 (m,3H),1.31–1.21(m,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz, 3H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例3：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-03的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，对氯叠氮苯0.29g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-03(0.52g)，为淡黄色油状产物，收率为68.29％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ7.98(s,1H),7.67(dd,J＝11.9,8.8Hz,2H),7.48(dd,J＝8.9,6.9Hz, 2H),5.91(dd,J＝6.6,1.4Hz,1H),4.90(q,J＝12.8Hz,1H),4.76–4.58 (m,1H),4.13–4.06(m,2H),3.98(dd,J＝12.9,1.2Hz,1H),2.20(td,J＝12.6,10.8Hz,1H),2.10–1.98(m,1H),1.88(m,4H),1.69(td,J＝10.8, 7.3Hz,1H),1.60–1.43(m,3H),1.30–1.19(m,2H),1.04–0.91(m,6H), 0.86(dd,J＝8.8,6.5Hz,3H).
实施例4：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-04的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，对甲氧基叠氮苯0.28g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-04(0.56g)，为淡黄色油状产物，收率为74％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.90(s,1H),7.62–7.52(m,2H),6.96(m,2H),5.90(d,J＝1.4Hz,1H), 4.86(q,J＝12.8Hz,2H),4.16–4.03(m,2H),3.81(s,3H),2.14(dd,J＝ 12.7,11.0Hz,1H),2.05–1.95(m,1H),1.93–1.75(m,4H),1.57–1.41(m, 3H),1.27–1.18(m,1H),0.94(dd,J＝31.2,6.5Hz,6H),0.81(d,J＝6.6 Hz,3H).
实施例5：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-05的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，邻氟叠氮苯0.259g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-05(0.56g)，为淡黄色油状产物，收率为74％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 8.02(s,1H),7.81(m,1H),7.32(m,1H),7.25–7.14(m,2H),5.84(d,J＝ 1.5Hz,1H),4.92–4.75(m,1H),4.07–3.98(m,2H),2.09(td,J＝12.5, 10.8Hz,1H),2.02–1.91(m,1H),1.79(qdd,J＝14.8,13.5,7.3,4.3Hz, 4H),1.44(m,3H),1.17(dd,J＝12.7,7.4Hz,1H),0.95–0.83(m,6H), 0.75(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例6：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-06的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，对甲基叠氮苯0.25g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-06(0.56g)，为淡黄色油状产物，收率为76.79％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ7.97(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),5.86(d, J＝1.5Hz,1H),4.73–4.56(m,2H),4.16–4.01(m,2H),2.37(s,3H),2.17 (dd,J＝12.9,10.9Hz,1H),2.04(t,J＝8.7Hz,1H),1.83(m,3H),1.68 (m,1H),1.59–1.42(m,3H),1.23(dd,J＝12.7,7.5Hz,1H),0.98(dd,J＝ 6.5,2.2Hz,6H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例7：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-07的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，间氯叠氮苯0.29g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-07(0.52g)，为淡黄色油状产物，收率为69.20％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ8.02(s,1H),7.78(t,J＝2.0Hz,1H),7.64(m,1H),7.48–7.38(m,2H), 5.88(s,1H),4.77–4.56(m,2H),4.03(m,2H),2.21(dd,J＝12.8,10.8 Hz,1H),2.06(t,J＝8.5Hz,1H),1.95–1.78(m,3H),1.68(m,1H),1.61 –1.45(m,3H),1.26(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),1.05–0.97(m,6H),0.87 (d,J＝6.5Hz,3H).
实施例8：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-08的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，2-甲氧基-4氟叠氮苯0.32g (1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-08 (0.62g)，为淡黄色油状产物，收率为78.83％。1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ8.01(s,1H),7.65(m,1H),6.83–6.68(m,2H),5.87(dd, J＝13.7,1.5Hz,1H),4.94–4.81(m,1H),4.72–4.53(m,1H),4.09– 4.02(m,2H),3.84(s,3H),2.15(ddd,J＝15.1,12.6,10.8Hz,1H),2.07– 1.95(m,2H),1.84(m,4H),1.66(m,1H),1.50(m,4H),1.26–1.17(m, 2H),0.94(dd,J＝30.9,6.5Hz,6H),0.82(dd,J＝12.7,6.5Hz,3H).
实施例9：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-09的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，2，4-二氟叠氮苯0.29g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-09(0.58g)，为淡黄色油状产物，收率为75.61％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.91–7.79(m,1H),7.07–6.95(m,2H),5.86 (dd,J＝16.7,1.5Hz,1H),4.92–4.57(m,2H),4.18–3.99(m,2H),3.93 (dd,J＝12.8,1.1Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.9,12.7,10.9Hz,1H),2.07– 1.95(m,1H),1.89–1.73(m,4H),1.66(td,J＝10.8,7.4Hz,1H),1.55– 1.39(m,3H),1.21(dd,J＝13.0,7.4Hz,1H),1.00–0.86(m,6H),0.81 (dd,J＝11.9,6.6Hz,3H).
实施例10：含芳基三氮唑结构的莪术醇衍生物C-10的合成
取莪术醇5.0g(21.15mmol)，溶于50mL二氯甲烷中，冰水浴条件下，分批加入m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)7.30g(42.31mmol)， 30min滴加完毕，转移至室温25℃下搅拌3h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠除去残余的间氯过氧苯甲酸，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物1-1(4.87g)，为淡黄色油状产物，收率为91.22％。
取化合物1-1 2.0g(7.93mmol)，溶于20mL乙醇中，加热至70℃搅拌，加入氢氧化钠0.17g(4.25mmol)，加热回流2h，自然冷却至室温，通过TLC检测直到反应完全，加入至100ml冰水中，静置析出白色固体，得化合物1-2(1.21g)，收率60％。
将化合物1-2 1.0g(3.96mmol)溶于20ml四氢呋喃中，加入氢氧化钾0.36g(1.60mmol)，在室温25℃下搅拌反应15min，滴加化合物 3-溴丙炔0.52g(4.36mmol)，在室温下25℃反应12h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝3:1 得化合物1-3(0.65g)，为淡黄色油状产物，收率为56.48％。
将化合物1-3 0.5g(1.72mmol)溶于10ml乙酸乙酯中，依次加入五水硫酸铜100mg，抗坏血酸80mg，邻溴叠氮苯0.37g(1.89mmol)，在室温25℃下搅拌反应4h，通过TLC检测反应，直到反应完全，浓缩反应液，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层三次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化，流动相比例为石油醚：乙酸乙酯＝5:1得化合物C-10(0.54g)，为淡黄色油状产物，收率为64.21％。1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.52–7.39(m, 2H),7.39–7.30(m,1H),5.87(d,J＝14.0Hz,1H),4.95–4.54(m,2H), 4.11–4.00(m,2H),2.15(q,J＝13.2,12.6Hz,1H),2.08–1.94(m,1H), 1.91–1.72(m,4H),1.66(m,1H),1.56–1.40(m,4H),1.28–1.17(m,2H), 0.93(dd,J＝29.4,6.3Hz,6H),0.82(dd,J＝12.2,6.8Hz,3H).
应用例：体外抗肿瘤实验
选取上述实施例合成的莪术醇衍生物进行体外抗肿瘤活性实验，分别对7种细胞系进行了筛选，A549(非小细胞肺癌)，IR(非小细胞肺癌)，PC-9(肺癌)，KU812(人外周血嗜碱性白血病细胞)， DU145(人前列腺癌细胞)，SW620(人结肠癌细胞)细胞株，采用 MTT还原测定莪术醇衍生物对多种人癌细胞株的抑制活性，并计算出抑制率达到50％时的药物浓度，即IC50。
选用对数生长期的SW620人结肠癌细胞，用胰酶进行消化后， L-15培养基配成6×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔板中，每孔细胞数为15000个，37℃下，无CO2培养24小时，将事先配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、 75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下，无CO2培养72小时，每孔加入10μLMTT，37℃下，无CO2培养3小时，弃去上清液，加入150μLDMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定光密度(OD值)
选用对数生长期的HCT116人结肠癌细胞，用胰酶进行消化后， DMEM培养基配成6×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96 孔板中，每孔细胞数为5000个，37℃下，5％CO2培养24小时，将事先配置好的不同浓度的药物分别加入到96孔板中，浓度梯度为100μM、 75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度梯度设置4个副孔，37℃下， 5％CO2培养72小时，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)溶液，37℃下，5％ CO2培养3小时，弃去上清液，加入150μL DMSO，振荡均价后，酶标仪在490nm处测定光密度(OD值)；
抑制率计算：
生长抑制率＝(OD对照组-OD实验组)/(OD对照组-OD空白组)
根据药物浓度-生长抑制率曲线，计算IC50，结果如下表1所示：
表1
表2
由表1，表2可知，本发明所提供化合物均具有较好的抗结肠癌作用，特别是C-05和C-09两个化合物，对Sw620细胞株表现出了与抗肿瘤药物五氟尿嘧啶相当的生物活性，该类在药物化学领域拥有较好的发展前景。
Claims (8)
1.一种如下式(I)所示含三氮唑结构的莪术醇衍生物：
式(I)中，R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的取代芳基或取代芳杂基。
2.如权利要求1所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物，其特征在于：所述的R为被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6磺酰基、C1-C6烷硫基、氟代烷基取代的苯基。
3.如权利要求1所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物，其特征在于：所述的R为苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-氟苯基，3-氯苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2，4-二氟苯基或2-溴苯基。
4.如权利要求1所述的含三氮唑结构的莪术醇衍生物，其特征在于：所述含三氮唑结构的莪术醇衍生物的结构为式C-01～C-10所示的化合物中的任意一种：
5.一种如权利要求1所述的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物应用于制备抗肿瘤药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的肿瘤细胞为人结直肠癌细胞。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的人结直肠癌细胞为Sw620癌细胞。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的含有三氮唑结构的莪术醇衍生物为式C-05或C-09所示的化合物。
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