[go: up one dir, main page]

CN111004221A - 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途 - Google Patents

一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111004221A
CN111004221A CN201911279637.8A CN201911279637A CN111004221A CN 111004221 A CN111004221 A CN 111004221A CN 201911279637 A CN201911279637 A CN 201911279637A CN 111004221 A CN111004221 A CN 111004221A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
benzimidazole
solid
pyrimidine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201911279637.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111004221B (zh
Inventor
吴林韬
王志军
韩春
武曦
苏峰
李梦瑶
苏静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhi University
Original Assignee
Changzhi University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhi University filed Critical Changzhi University
Priority to CN201911279637.8A priority Critical patent/CN111004221B/zh
Publication of CN111004221A publication Critical patent/CN111004221A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111004221B publication Critical patent/CN111004221B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途，其具有如下的化学结构：
Figure DDA0002316347980000011
其中，R选自下列结构：

Description

一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞肺癌(NSCLC)包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低，其中高龄患者占多数，约50％肺癌患者年龄>65岁。
非小细胞肺癌仍然是人类死亡率最高的恶性肿瘤之一，因此，研发治疗非小细胞肺癌的小分子药物有着极其重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，具有如下的化学结构：
Figure BDA0002316347970000011
其中，R选自下列结构：
Figure BDA0002316347970000012
上述嘧啶/苯并咪唑杂合物的制备方法，步骤如下：在50mL圆底烧瓶中加入20mL95％乙醇和0.02mol 1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8mL 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入0.02mol苯甲醛或2-氯苯甲醛或3-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛或2-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛或4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得固体A；将2mmol固体A、3.5mmol碳酸钾、3.01mmol 2,4,5-三氯嘧啶加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到固体B；将0.2mmol固体B、0.2mmol2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺、100mmol TFA加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5-7h，反应结束后减压浓缩，柱层析即得。
上述嘧啶/苯并咪唑杂合物在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。
有益效果：
本发明提供的化合物对非小细胞肺癌细胞H1975、A549、HCC827有显著的增殖抑制作用，且抑制作用强于阳性药吉非替尼，但对人结肠癌细胞HCT116的增殖抑制能力较弱。该嘧啶/苯并咪唑杂合物具有开发成抗非小细胞肺癌药物的前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物的制备和结构确证
化合物1：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000021
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入苯甲醛2.12g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/LHCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(0.528g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到乳白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-苯基丙基-2-烯-1-酮(0.082g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到淡黄色固体，熔点为118.1-119.4℃，总产率23.0％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.15(t,J＝46.5Hz,3H),8.04(s,1H),8.04(s,1H),7.83–7.73(m,2H),7.57–7.48(m,4H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),6.88(d,J＝10.3Hz,2H),6.71(s,1H),6.33(d,J＝4.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.66–3.62(m,2H),3.53–3.49(m,2H),2.65–2.61(m,2H),2.45–2.41(m,2H),2.29(s,3H).
化合物2：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000031
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到土黄色固体，熔点为173.5-175.1℃，总产率27.3％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.55(d,J＝2.6Hz,2H),7.41(d,J＝4.1Hz,2H),7.33(d,J＝12.8Hz,2H),7.23(s,1H),6.92(d,J＝18.9Hz,2H),6.82(s,1H),6.52(d,J＝26.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.67–3.63(m,2H),3.49–3.45(m,2H),2.63–2.59(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.26(s,3H).
化合物3：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000041
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入3-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到土黄色固体，熔点为179.7-181.3℃，总产率31.2％。1HNMR(500MHz,Chloroform)δ8.25(d,J＝74.2Hz,2H),7.91(s,1H),7.74–7.58(m,3H),7.51(d,J＝17.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.25(s,1H),6.92(d,J＝30.0Hz,2H),6.74(s,1H),6.32(d,J＝2.9Hz,2H),3.90(s,3H),3.61–3.57(m,2H),3.54–3.50(m,2H),2.49–2.45(m,2H),2.38–2.34(m,2H),2.26(s,3H).
化合物4：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000042
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入4-氯苯甲醛2.80g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.596g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到黄色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-氯苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.089g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到亮黄色固体，熔点为199.6-201.9℃，总产率21.6％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.26(s,2H),8.18(s,2H),7.99(s,2H),7.91–7.79(m,4H),7.79–7.65(m,4H),7.61(s,2H),7.44(s,2H),7.28(s,2H),6.95(s,3H),6.86(s,1H),6.78(s,2H),6.32(d,J＝3.2Hz,4H),3.90(s,6H),3.61–3.57(m,4H),3.49–3.45(m,4H),2.61–2.57(m,4H),2.40–2.36(m,4H),2.16(s,6H).
化合物5：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000051
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-甲基苯甲醛2.40g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.556g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.085g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应6h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得到白色固体，熔点为217.5-219.1℃，总产率26.1％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.27(s,2H),8.23(d,J＝15.0Hz,2H),7.64(s,2H),7.62–7.46(m,3H),7.44(d,J＝13.0Hz,1H),7.40(s,2H),7.28–7.16(m,6H),7.14(s,2H),6.94(s,1H),6.89(d,J＝40.8Hz,5H),6.53(s,2H),6.45(s,2H),3.84(s,6H),3.68–3.64(m,4H),3.48–3.44(m,4H),2.64–2.60(m,4H),2.50–2.43(m,10H),2.26(s,6H).
化合物6：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000061
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入3-甲基苯甲醛2.40g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.556g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.085g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应6h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得到白色固体，熔点为241.6-243.3℃，总产率22.9％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.29(s,1H),8.20(d,J＝84.4Hz,21H),7.78(s,11H),7.67(s,11H),7.52(d,J＝16.1Hz,22H),7.43(s,11H),7.33(s,10H),7.19(d,J＝10.6Hz,22H),7.03(d,J＝59.8Hz,22H),6.73(s,11H),6.38(d,J＝2.8Hz,22H),3.90(s,32H),3.65–3.61(m,21H),3.48–3.44(m,21H),2.64–2.60(m,21H),2.46(s,32H),2.43–2.39(m,21H),2.22(s,32H).
化合物7：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000071
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入4-甲基苯甲醛2.40g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.556g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.085g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应6.5h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得到白色固体，熔点为233.2-235.6℃，总产率28.6％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.85–7.71(m,2H),7.60(s,1H),7.53–7.47(m,4H),7.12(s,1H),7.14–6.84(m,3H),6.75(s,1H),6.38(d,J＝19.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.63–3.59(m,2H),3.51–3.47(m,2H),2.64–2.60(m,2H),2.48–2.41(m,5H),2.28(s,3H).
化合物8：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000072
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入2-甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.588g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(2-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.088g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应7h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝35:1)得到白色固体，熔点为206.3-207.9℃，总产率21.2％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.22(s,1H),8.17(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,2H),6.89(d,J＝16.1Hz,2H),6.67(s,1H),6.34(d,J＝9.4Hz,2H),3.95(s,3H),3.90(s,3H),3.72–3.68(m,2H),3.53–3.49(m,2H),2.67–2.63(m,2H),2.48–2.44(m,2H),2.33(s,3H).
化合物9：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000081
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入3-甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.588g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(3-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.088g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应7h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝35:1)得到白色固体，熔点为212.4-214.8℃，总产率26.5％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.24(d,J＝55.8Hz,2H),7.93(s,1H),7.59(d,J＝16.4Hz,2H),7.52–7.37(m,2H),7.32(s,1H),7.24(s,1H),7.03(s,1H),6.94(s,1H),6.83(d,J＝66.5Hz,2H),6.32(d,J＝3.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.62–3.58(m,2H),3.48–3.44(m,2H),2.54–2.50(m,2H),2.44–2.40(m,2H),2.26(s,3H).
化合物10：(E)-1-(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-乙基)苯基)氨基)嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基)-2-烯-1-酮
Figure BDA0002316347970000091
在50ml圆底烧瓶中加入20ml的95％乙醇和3.52g(0.02mol)1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8ml 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入4-甲氧基苯甲醛2.72g(0.02mol)，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得白色固体。重结晶后得到(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮。将(E)-1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.588g，2mmol)、碳酸钾(0.483g，3.5mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(0.345mL，3.01mmol)加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到白色固体。将(E)-1-(6-((2,5-二氯嘧啶-4-乙基)氧基)-1H-苯并咪唑-2-乙基)-3-(4-甲氧基苯基丙基)-2-烯-1-酮(0.088g，0.2mmol)、2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(0.044g，0.2mmol)、TFA(6.5mL，100mmol)加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应7h，减压浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝35:1)得到白色固体，熔点为220.7-222.0℃，总产率24.3％。1H NMR(500MHz,Chloroform)δ8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.84(t,J＝5.1Hz,3H),7.52(d,J＝13.1Hz,2H),7.23–7.16(m,3H),6.96(s,1H),6.77(d,J＝30.8Hz,2H),6.39(d,J＝7.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.64–3.60(m,2H),3.51–3.47(m,2H),2.67–2.63(m,2H),2.43–2.39(m,2H),2.29(s,3H).
实施例2：MTT法测定化合物1-10对不同肿瘤细胞株的增殖抑制作用
1、细胞株
非小细胞肺癌A549、H1975和HCC827、人结肠癌细胞HCT116购自中国医学科学院基础医学研究所，均按照其培养资料于本实验室保存和传代培养。将各细胞常规接种于50mL细胞培养瓶中，用含10％胎牛血清的DMEM/RPI-1640培养液于37℃、5％CO2、100％湿度下培养，每天换液。待其生长至80-90％时，用胰酶EDTA混合液消化，1:3传代。
2、实验方法
体外细胞活性增殖抑制实验采用MTT法考察目标化合物对各细胞生存活力的影响。取对数生长期的细胞以5×103个细胞(100μl)/孔接种于96孔培养板，培养。24h后加入事先配制的不同浓度化合物(100μl)，每个浓度至少设置3个平行孔，并设有不加化合物的溶剂对照组和无细胞的空白对照组；边缘孔用200μl灭菌水填充。化合物与细胞接触48h后，每孔加入20μl MTT(5mg/ml，用PBS配制，过滤分装于-20℃储存)，37℃、5％CO2条件下培养4h，小心吸净孔内液体，每孔加150μl DMSO，在微量振荡器上轻轻振摇10min，使紫色结晶充分溶解，而后用酶标仪于570nm处测定吸光度值。以不加化合物的溶剂对照组细胞活力作为100％，计算细胞存活率＝(加化合物组的吸光度值-空白对照组的吸光度值)/(对照组的吸光度值-空白对照组的吸光度值)×100％，利用Graphpad Prism 5软件计算化合物对细胞的半数抑制浓度(IC50)。
3、实验结果
化合物-10和阳性药对肿瘤细胞增殖抑制作用的IC50值如表1。
表1化合物1-10和阳性药对肿瘤细胞增殖抑制作用的IC50值
Figure BDA0002316347970000101
Figure BDA0002316347970000111
结果表明：化合物1-10有明显的抑制肿瘤细胞H1975、A549、HCC827增殖能力，对人结肠癌细胞HCT116的增殖抑制能力较弱。化合物1-10对非小细胞肺癌H1975、A549、HCC827的增殖抑制能力普遍强于阳性药吉非替尼,该嘧啶/苯并咪唑杂合物具有开发成抗非小细胞肺癌药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (3)

1.一种嘧啶/苯并咪唑杂合物，其特征在于，具有如下的化学结构：
Figure FDA0002316347960000011
其中，R选自下列结构：
Figure FDA0002316347960000012
2.权利要求1所述嘧啶/苯并咪唑杂合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：在50mL圆底烧瓶中加入20mL 95％乙醇和0.02mol 1-(6-羟基-1H-苯并咪唑-2-乙基)-酮，搅拌约15min使固体完全溶解，再加入8mL 10％的氢氧化钠水溶液，15min后，再加入0.02mol苯甲醛或2-氯苯甲醛或3-氯苯甲醛或4-氯苯甲醛或2-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛或4-甲基苯甲醛或2-甲氧基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛，TLC跟踪反应进程，反应10h后，向反应液中滴加3mol/L HCl溶液，析出灰色固体，抽滤，用HCl溶液中反复淋洗滤饼，干燥，得固体A；将2mmol固体A、3.5mmol碳酸钾、3.01mmol 2,4,5-三氯嘧啶加到40mL DMF中，常温下反应，将反应液倒入冷水中有固体析出，过滤，干燥，称量，得到固体B；将0.2mmol固体B、0.2mmol 2-甲氧基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺、100mmol TFA加入25mL仲丁醇中，在105℃温度下反应5-7h，反应结束后减压浓缩，柱层析即得。
3.权利要求1所述嘧啶/苯并咪唑杂合物在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用。
CN201911279637.8A 2019-12-13 2019-12-13 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途 Active CN111004221B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911279637.8A CN111004221B (zh) 2019-12-13 2019-12-13 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911279637.8A CN111004221B (zh) 2019-12-13 2019-12-13 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111004221A true CN111004221A (zh) 2020-04-14
CN111004221B CN111004221B (zh) 2021-02-02

Family

ID=70114543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911279637.8A Active CN111004221B (zh) 2019-12-13 2019-12-13 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111004221B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194653A (zh) * 2020-11-21 2021-01-08 宁夏厚泽生物医药科技有限公司 一种嘧啶苯并咪唑杂合物、制备方法及抗结肠癌用途
CN113061117A (zh) * 2021-03-30 2021-07-02 长治学院 一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845734A (zh) * 2003-07-03 2006-10-11 阿斯特克斯科技有限公司 苯并咪唑衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2008128231A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
CN102459236A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
CN108602802A (zh) * 2016-07-26 2018-09-28 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2019001572A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho 相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US20190315717A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1845734A (zh) * 2003-07-03 2006-10-11 阿斯特克斯科技有限公司 苯并咪唑衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2008128231A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Pyrimidine derivatives
CN102459236A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 雅培制药有限公司 激酶活性的嘧啶抑制剂
CN108602802A (zh) * 2016-07-26 2018-09-28 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白酪氨酸激酶活性的氨基嘧啶类化合物
WO2019001572A1 (zh) * 2017-06-30 2019-01-03 北京泰德制药股份有限公司 Rho 相关蛋白激酶抑制剂、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US20190315717A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN, LINGFENG等: "Structure-based design and synthesis of 2,4-diaminopyrimidines as", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ZHOU, WJ等: "Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR", 《NATURE》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194653A (zh) * 2020-11-21 2021-01-08 宁夏厚泽生物医药科技有限公司 一种嘧啶苯并咪唑杂合物、制备方法及抗结肠癌用途
CN112194653B (zh) * 2020-11-21 2022-11-01 深圳泽医细胞治疗集团有限公司 一种嘧啶苯并咪唑杂合物、制备方法及抗结肠癌用途
CN113061117A (zh) * 2021-03-30 2021-07-02 长治学院 一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物
CN113061117B (zh) * 2021-03-30 2023-02-10 长治学院 一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CN111004221B (zh) 2021-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111004221B (zh) 一种嘧啶/苯并咪唑杂合物、制备方法及医药用途
CN111153912B (zh) 一种含三氮唑结构的莪术醇衍生物及其在制备治疗人结直肠癌药物中的应用
CN113061138A (zh) 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途
CN111377975B (zh) 一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用
CN107311937A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法
CN107235917A (zh) 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢嘧啶类化合物及其合成方法
CN110092789B (zh) 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用
CN106967146B (zh) 齐墩果酸四唑衍生物及其制备方法和用途
CN111943998B (zh) 甲巯基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN112062799B (zh) 甲氧基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN103588758A (zh) 一类含1,4-苯并二噁烷骨架的硝基咪唑衍生物的合成、制备及其在抗癌药物中的应用
CN111718327B (zh) 一种含多个配位点的氮杂环嘧啶腙Zn(II)配合物及其制备方法和应用
CN108530436A (zh) 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用
CN109305961A (zh) 具有药物活性的伊马胺衍生物及其制备方法
CN112194653B (zh) 一种嘧啶苯并咪唑杂合物、制备方法及抗结肠癌用途
CN105541805A (zh) 一类吲哚乙酰基吡唑衍生物的制备方法与应用
CN111961099B (zh) 甲基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN111909230B (zh) 氯取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN111961101B (zh) 阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN114042069B (zh) 一种5-取代哒嗪-4-胺衍生物、制备方法和用途
CN116947791B (zh) 一种呋喃酰胺类抗肿瘤化合物及其制备方法和应用
CN110693864B (zh) 一类三羰基化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用
CN116947754B (zh) 一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物及制备方法与应用
CN111961100B (zh) 氟取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用
CN112028955B (zh) 三甲氧基取代阿拉伯糖三氮唑结构螺异噁唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20200414

Assignee: Huangshi Linze Chemical Technology Co.,Ltd.

Assignor: CHANGZHI University

Contract record no.: X2025980010101

Denomination of invention: A pyrimidine/benzimidazole hybrid, preparation method, and pharmaceutical use

Granted publication date: 20210202

License type: Common License

Record date: 20250606

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract