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CN110467629B - 苯醌衍生物、其药物组合物及应用 - Google Patents

苯醌衍生物、其药物组合物及应用 Download PDF

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CN110467629B
CN110467629B CN201910373807.2A CN201910373807A CN110467629B CN 110467629 B CN110467629 B CN 110467629B CN 201910373807 A CN201910373807 A CN 201910373807A CN 110467629 B CN110467629 B CN 110467629B
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赵志明
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Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种苯醌衍生物、其药物组合物及应用。本发明的苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的苯醌衍生物在体内和体外均具有良好的抑制STAT3水平的作用，进一步本发明的苯醌衍生物还可以有效抑制癌细胞的成球能力。

Description

苯醌衍生物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种苯醌衍生物、其药物组合物及应用。
背景技术
信号转导和转录活化因子3(signal transducers and activators oftranscription 3，STAT3)是分子量大小约为89～92kD的蛋白质，由750～795个氨基酸残基组成，并由STAT3基因编码，该蛋白包含6个功能结构域：N端氨基酸保守序列、螺旋区、DNA结合域、连接区、SH2结构域和C端转录活化区。其中DNA结合域及SH2结构域的作用最为重要。STAT3磷酸化位点主要有：酪氨酸磷酸化位点(Y705)和丝氨酸磷酸化位点(S727)(Sriuranpong V,et al.,Cancer Res,2003,63(11):2948-2956)。
一般情况情况下，细胞因子、生长因子等可结合至细胞表面的相应受体，从而启动细胞内络氨酸激酶磷酸化级联反应。在EGFR、JAK、c-Met、Src、MAPK、或mTOR等激酶的作用下，胞浆中的STAT3可因自身Y705及S727位点磷酸化而发生二聚化进而得到活化，此外STAT3亦可通过可逆性乙酰化而活化。活化的STAT3可转位至核内结合于基因组DNA，发挥转录调控作用。STAT3的这一信号转导及转录激活作用维持和调控着正常机体的一系列生物学行为，包括胚胎发育、程序性细胞死亡、器官发生、先天性免疫、适应性免疫、细胞生长等，通过这一转录过程，产生与细胞增值、存活、血管发生和免疫逃逸相关的各种蛋白质(Myc、细胞周期蛋白D1/D2、Bcl-xl、Mcl、存活素、VEGF、HIF-1、免疫抑制因子等)。而STAT3的异常活化可导致多种疾病的发生(Song L,et al.,Oncogene 2003；22(27):4150-4165；Levy etal.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2002,3).研究发现，免疫性疾病(炎性疾病、自身免疫性疾病、哮喘、感染)、增生性紊乱(银屑病、骨髓增生异常综合症、真性红细胞增多症)、CNS疾病(阿兹海默症、多发性硬化症等)以及肿瘤(实体瘤、血液肿瘤)的发生、发展等病理生理过程中，STAT3的活性均发生高频率的异常活化，发挥着至关重要的作用(Morikawa T,et al.,Clin Cancer Res 2011；17(6):1452-1462；Lovato,P.,et al.,J Biol Chem,2003,278(19):16777-81；Krause,A.,J Immunol,2002,169(11):6610-6；Pfitzner,E.,et al.,CurrPharm Des,2004,10(23):2839-50).
STAT3可通过介导炎症介质的细胞外信号调节免疫细胞的生物学行为，是炎症形成过程中不可或缺的关键性分子(Yu H,et al.,Nat Rev Cancer 2009；9(11):798-809)。STAT3可被多种细胞因子激活，与炎症及肿瘤免疫反应的关系十分密切(Tianzhu Z,etal.,inflammation 2015；38:1529-1536),研究发现，在活动性RA患者的外周血及关节滑液的单核细胞中发现STAT3mRNA水平上升(Sambursky R,et al.,JAMA Ophthalmol,2013,13(1):24-28)。STAT3不仅是一个转录激活因子，也是一个致癌基因，在正常细胞内调控生长、增殖、分化及凋亡等一系列生理活动，而近年越来越多的证据表明，在多种癌症中STAT3被持续激活，其在肿瘤的发生和发展中起重要作用。STAT3不仅在癌细胞的增殖、入侵及，迁移中起作用，还可通过表观遗传修饰来改变基因表达，从而促进癌症发展，包括诱导癌细胞中上皮-间质转换表型(EMT)、调节肿瘤微环境、促进癌症干细胞自我更新及分化。
STAT3参与肿瘤微环境的多个方面为癌症的发展提供有力环境，主要包括以下几个方面：体液因子的产生，与纤维母细胞、脂肪细胞及巨噬细胞相互作用，促进免疫抑制，将炎症与癌症相连及肿瘤血管发生。STAT3在促进免疫抑制方面不仅受IL-6、IL-10家族的调控，还可以受其它细胞因子例如IL-23的调控，IL-23在多种实体瘤中过表达，是导致结肠癌和螺旋杆菌相关的胃癌预后差的重要原因(Liu,C.,et al.,Cancer Cell Int,2014.14(1):104；Grivennikov,S.I.,et al.,Nature,2012,491(7423):254-8)。STAT3与实体瘤及血液系统肿瘤的发展有着密切联系，白介素类、生长因子类及某些癌蛋白等能引发STAT3的磷酸化，STATS过度激活则表现出致癌基因作用，参与肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、转移、血管形成及抗凋亡。STAT3在多种恶性肿瘤进程中起促进作用，如食管癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤等(Watson,C.J.,etc,Br JCancer,1995,71(4):840-4；Song,L.,et al.,Oncogene,2003,22(27):4150-65；Toyonaga,T.,et al.,Cancer let,2003,201(1):107-16；Corvinus,F.M.,et al.,Neoplasia,2005.7(6):545-55；Buettner,R.,et al.,ClinCancer Res,2002,8(4):945-54；Spiekermann,K.,et al.,EurJ Haematol,2001,67(2):63-71；Kanda,N.,etal.,Oncogene,2004,23(28):4921-9)。
癌症干细胞(CSC，cancer stem cells,or hypermalignant cancer cells)在多种肿瘤病人中被发现并分离，由于CSC过表达药物外排泵、能够激活抗凋亡和促生存信号通路并且可以促进受损DNA的修复能力，使得CSC对常规化疗和放疗均具有内在的耐受性，常规化疗在杀死普通癌细胞的同时也在对CSC进行富集。CSC与癌症的恶性生长、转移、复发及预后密切相关。以往抗CSC药物的设计主要集中在设计可以特异性靶向CSC表面特异性标志物的药物。但Youzhi Li,et al.提供了一种抑制CSC的新思路，通过基因沉默处理发现了作用于支持癌细胞“干性维持”的驱动因子-转录因子STAT3。STAT3是CSC维持干性的一个重要的转录因子，并且依照此理论发现化合物BBI608可以有效抑制STAT3介导的基因转录和CSC、抑制干性基因的表达。在人胰腺癌(PaCa-2)异种移植瘤小鼠模型和脾内裸鼠移植瘤系统(结肠癌HT29)中发现BBI608可以有效阻止癌症的复发和转移(Youzhi Li,et al.,PANS,2015,112(6):1839-44)。
目前，STAT3的X射线晶体结构已经被报道，并且有多篇对STAT3和癌症干细胞具有抑制活性的化合物结构被公开，例如：WO2011/116398，WO2009/036059，WO2015/151490。目前还没有针对STAT3和CSC的小分子抑制剂上市，本发明的苯醌衍生物为抑制STAT3和CSC的研发提供了新的思路。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型苯醌衍生物、其药物组合物及应用。本发明的苯醌衍生物具有良好的STAT3及癌症干细胞(CSC)抑制作用，可以有效治疗和/或缓解与STAT3及其信号通路异常相关的各种疾病，例如癌症。
本发明提供了一种苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐；
Figure BDA0002050927800000031
其中，
A环为苯环或5-10元杂芳环；所述5-10元杂芳基为单环或者稠环基团，并且包含1～4个选自N、
Figure BDA0002050927800000032
O、S、S(O)2、C(O)的杂原子或基团；
X为连接键、-C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)NR4S(O)2-、-C(O)NR4S(O)2NR4a-、-NR4S(O)2NR4a-、-NR4S(O)2-、-NR4S(O)2NR4aC(O)-、-NR4C(O)NR4a-、-NR4C(O)-、-NR4-、-S(O)2-、-S(O)(NR4a)-、-S(O)2NR4-、-S(O)2NR4C(O)-、或-S(O)2NR4C(O)NR4a-；
Y为连接键或-C(R5R5a)n-；n为1～6的整数；
Z为O、S或NR6；
R为烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，所述R为未取代，或者，选择性被一个或多个RA基团取代在任意位置；RA为-CN、-ORa、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-N(Rb)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)N(Rb)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaS(O)2N(Ra)2、-S(O)0-2Rb、-S(O)2N(Rb)2、卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基；RA中，所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基为未取代，或者选择性被1～3个RB基团取代在任意位置；RB为-OH、-NH2、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氨基；RB中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基为未取代，或者进一步被1～3个选自-OH、-NH2、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基的取代基取代在任意位置；
R1、R2和R3分别独立地选自Ra1、-CN、-N(Rb1)2、-NHC(O)Rb1、-NHS(O)2Rb1、-ORa1、-OC(O)Rb1、-S(O)0-2Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORa1、-C(O)N(Rb1)2、或卤素；
R4和R4a分别独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基或杂环烷基烷基；
R5和R5a分别独立地选自H、-ORa2、-N(Rb2)2、-SRa2、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基；或者，R5和R5a与它们共同链接的C原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述C3-8环烷基或3-8元杂环烷基为未取代，或者，选择性被1～3个Rc基团取代在任意位置，Rc为-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或C1-4烷氨基；Rc中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基为未取代，或者进一步被1～3个选自-OH、-NH2、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基的取代基取代在任意位置；
R6为H、-C(O)N(Rb3)2、-C(O)Rb3、-C(O)ORa3、-S(O)2N(Rb3)2、-S(O)2Rb3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自：-SH、-NH2、-CN、-OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；
R4和R6为独立取代，或者R4和R6相互连接形成5～10元杂环烷基；所述5～10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基、或卤代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置；
每个Ra、Ra1、Ra2和Ra3独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基；Ra、Ra1、Ra2或Ra3中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；
每个Rb、Rb1、Rb2和Rb3独立地为H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基；Rb、Rb1、Rb2或Rb3中，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；
以下情况不包括在如式(I)所示化合物的范围内：
1)A为苯环时、X为连接键；
2)A为苯环时，X为-NR4C(O)-，R4为H，R为C1-6烷基；
3)A为苯环时，X为-NR4-，R4为H或C3-8环烷基，R为C1-6烷基；
4)A为5-6元杂芳环，X为连接键，Y为连接键，R为C1-6烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；和
5)A为5-6元杂芳环，X为连接键，Y为-C(R5R5a)n-，R5和R5a分别独立的为H或C1-6烷基，R为C1-6烷基。
本发明中：
所述A环优选为如下A-1～A-15任一结构：
Figure BDA0002050927800000051
所述A环中，所述R1、R2或R3优选为：Ra1、-CN、-N(Rb1)2、-NHC(O)Rb1、-NHS(O)2Rb1、-ORa1、-OC(O)Rb1、-S(O)0-2Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORa1、-C(O)N(Rb1)2、F、Cl、Br；Ra1和Rb1的定义如前所述。
R1、R2或R3中，所述Ra1优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Ra1为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
R1、R2或R3中，所述Rb1优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1-8元烷氧基、5-6元芳氧基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Rb1为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述X优选为-C(O)-、-C(O)NR4-、-S(O)2-、-S(O)(NR4a)-、或-S(O)2NR4-；R4和R4a的定义如前所述。
所述X优选为-C(O)-、-C(O)NR4-、或-S(O)2NR4-；R4和R4a的定义如前所述。
所述X中，所述R4优选为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元环烷基C1-4烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基。
所述X中，所述R4a优选为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、3-8元环烷基C1-4烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基。
所述Y优选为-C(R5R5a)n-；n优选为1～4的整数；其中，R5和R5a的定义如前所述。
所述Y中，所述R5优选为H、-ORa2、-N(Rb2)2、-SRa2、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、或5-6元杂芳基C1-6烷基；其中，Ra2和Rb2的定义如前所述。
所述Y中，所述R5a优选为H、-ORa2、-N(Rb2)2、-SRa2、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、或5-6元杂芳基C1-6烷基；其中，Ra2和Rb2的定义如前所述。
所述Y中，R5或R5a中，所述Ra2优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Ra2为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述Y中，R5或R5a中，所述Rb2优选H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1-8元烷氧基、5-6元芳氧基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Rb2为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述Y中，所述R5或R5a为独立取代，或者R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基或3-8元杂环烷基，所述C3-8环烷基或3-8元杂环烷基为未取代，或者，选择性被1～3个Rc基团取代在任意位置，Rc为-OH、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或C1-4烷氨基；Rc中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、或C1-4烷氨基为未取代，或者进一步被1～3个选自-OH、-NH2、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基的取代基取代在任意位置。
所述Y中，所述R5或R5a为独立取代，或者R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成C3-6环烷基。
所述Y更优选为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
Figure BDA0002050927800000061
所述Z优选为O。
所述Z优选为S。
所述Z优选为NR6；R6的定义如前所述。
所述Z为NR6时；所述R6优选为H、-C(O)N(Rb3)2、-C(O)Rb3、-C(O)ORa3、-S(O)2N(Rb3)2、-S(O)2Rb3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自：-SH、-NH2、-CN、-OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；其中，Ra3优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Ra3为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置；Rb3优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1-8元烷氧基、5-6元芳氧基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Rb3为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
当所述X为-C(O)NR4-、-C(O)NR4S(O)2-、-C(O)NR4S(O)2NR4a-、-NR4S(O)2NR4a-、-NR4S(O)2-、-NR4S(O)2NR4aC(O)-、-NR4C(O)NR4a-、-NR4C(O)-、-NR4-、-S(O)2NR4-、-S(O)2NR4C(O)-、或-S(O)2NR4C(O)NR4a-，所述Z为NR6时；所述R4和R6可以为独立取代，或者R4和R6相互连接形成5～8元杂环烷基；所述5～8元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R优选为C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述R为未取代，或者，选择性被一个或多个RA基团取代在任意位置；优选被1～4个RA基团取代在任意位置；更优选被1～3个RA基团取代在任意位置；RA的定义如前所述。
所述R中，所述C6-10芳基优选为苯基。
所述R中，所述5-10元杂芳基优选为吡啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基或嘧啶基。
所述R中，所述3-10元杂环烷基优选为哌嗪基、吡咯烷基、吗啡啉基、哌啶基、
Figure BDA0002050927800000071
Figure BDA0002050927800000072
所述R中，所述R被取代时，所述取代基RA优选为-CN、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)N(Rb)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaS(O)2N(Ra)2、-S(O)0-2Rb、-S(O)2N(Rb)2、卤素、C1-6烷基、苯基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基或5-6元杂芳基C1-4烷基。
所述R中，所述RA中，所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基为未取代，或者选择性被1～3个RB基团取代在任意位置；其中，RB定义如前所述。
所述R中，所述RA中，所述3-10元杂环烷基优选为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啡啉基或高哌嗪基。
所述R中，所述RA中，所述Ra优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Ra为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R中，所述RA中，所述Rb优选H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1-8元烷氧基、5-6元芳氧基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Rb为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R中，所述RA中，所述RB中，所述Ra优选为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Ra为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R中，所述RA中，所述RB中，所述Rb优选H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、1-8元烷氧基、5-6元芳氧基、苯基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-4烷基、3-8元杂环烷基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、或5-6元杂芳基C1-4烷基；所述Rb为未取代，或者选择性的被1～3个选自-OH、-NH2、-CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、-C1-6亚烷基-OH、-C1-6亚烷基-NH2、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基的取代基取代在任意位置。
所述R中，所述RA更优选为：F、Cl、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、哌嗪基、吗啡啉基、吡咯烷基、
Figure BDA0002050927800000081
Figure BDA0002050927800000082
Figure BDA0002050927800000091
在一些实施方案中，所述的苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A环为
Figure BDA0002050927800000092
X为-C(O)-或-C(O)NR4-；
Y为连接键或-C(R5R5a)n-；n为1～6的整数；
Z为O或S；
R为苯基或5-10元杂芳基，所述R为未取代，或者，选择性被一个或多个RA基团取代在任意位置；RA为-CN、-ORa、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-N(Rb)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)N(Rb)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaS(O)2N(Ra)2、-S(O)0-2Rb、-S(O)2N(Rb)2、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-10元杂环烷基；RA中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个RB基团取代在任意位置；RB为-OH、-NH2、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或C1-6烷氨基；RB中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基为未取代，或者进一步被1～3个选自-OH、-NH2、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基的取代基取代在任意位置；
R1、R2和R3分别独立地选自Ra1、-CN、-N(Rb1)2、-NHC(O)Rb1、-NHS(O)2Rb1、-ORa1、-OC(O)Rb1、-S(O)0-2Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORa1、-C(O)N(Rb1)2或卤素；
R4为H或C1-6烷基；
R5和R5a分别独立地为H或C1-6烷基；或者，R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基；
每个Ra、Ra1、Ra2和Ra3独立地为H或C1-6烷基；所述C1-6烷基为未取代或选择性被1～3个卤素取代在任意位置；
每个Rb、Rb1、Rb2和Rb3独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，所述的苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A环为
Figure BDA0002050927800000101
X为-C(O)NR4-；
Y为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
Figure BDA0002050927800000102
Z为S；
R为苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基或嘧啶基，所述R为未取代，或者，选择性被一个或多个RA基团取代在任意位置；RA为F、Cl、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、哌嗪基、吗啡啉基、吡咯烷基、
Figure BDA0002050927800000103
Figure BDA0002050927800000104
R1、R2和R3分别独立地选自H、F、Cl或甲基；
R4为H或甲基。
在一些实施方案中，所述的苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐为如下任一结构：
Figure BDA0002050927800000105
Figure BDA0002050927800000111
Figure BDA0002050927800000121
Figure BDA0002050927800000131
本发明还提供了所述苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐的制备方法，方法如下：
方法一：溶剂中，在碱的作用下，将化合物1-1和化合物X-1进行缩合反应；
Figure BDA0002050927800000132
其中，R4为H；A环、R、R1、R2和R3的定义如上所述。
如反应式1所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物1-1；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱与化合物1-1的摩尔比优选1:1～5:1；为加快反应速度，还可以向反应体系中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，所述的4-二甲氨基吡啶与化合物1-1的摩尔比优选0.05:1～0.2:1。所述的反应的温度优选0～40℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物1-1消失时作为反应的终点，优选0.5～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：将反应体系用水淬灭后，用溶剂稀释，分离有机相，有机相干燥，减压除去有机溶剂，残留物用常规纯化手段，例如，硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
方法二：溶剂中，将化合物2-1和化合物X-1进行胺酯交换反应；
Figure BDA0002050927800000133
其中，Pg为甲基或乙基；A环、R、R1、R2、R3和R4的定义如上所述。
如反应式2所示方法中，所述的胺酯交换反应的条件和步骤可为本领域常规的胺酯交换反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：
条件1：所述的溶剂优选为甲苯，所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物2-1；三甲基铝与化合物X-1的摩尔比优选2:1～3:1。化合物X-1和化合物2-1的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选室温～溶剂回流；所述的反应的温度更优选90～110℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选1～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，所述纯化方法包括硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
条件2：所述的溶剂优选为乙腈，所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物2-1；化合物X-1和化合物2-1的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选室温～溶剂回流；所述的反应的温度更优选90～110℃；所述加热条件优选微波；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物2-1消失时作为反应的终点，优选1～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，所述纯化方法包括硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
方法三：溶剂中，将化合物3-1和化合物X-2(格氏试剂)进行加成反应；
Figure BDA0002050927800000141
其中，Pg为甲基或乙基；R为芳环或杂芳环、A环、R1、R2和R3的定义如上所述。
如反应式3所示方法中，所述的加成反应的条件和步骤可为本领域常规的格式试剂加成反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：反应优选在氮气氛下进行，所述的溶剂优选四氢呋喃(无水)；所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物3-1；所述的X-2与化合物3-1的摩尔比优选1:1～3.5:1；。所述的反应的温度优选0～30℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物1-1消失时作为反应的终点，优选0.5～6小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：将反应体系用盐酸(1M)淬灭后，用溶剂稀释，分离有机相，有机相干燥，减压除去有机溶剂，残留物用常规纯化手段，例如，硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
所述苯醌衍生物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备STAT3抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备癌症干细胞(CSC)抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由STAT3介导的相关疾病的药物中的应用。所述苯醌类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可以和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由STAT3介导的相关疾病。
本发明还提供了所述苯醌衍生物(I)、其立体异构体或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备用于抑制癌症干细胞药物中的应用。所述苯醌类化合物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可以和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于抑制癌症干细胞。
所述其它种类的用于治疗癌症和/或抑制癌症干细胞的治疗剂可以和所述的苯醌衍生物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：DNA损伤剂(烷化剂、DNA嵌入剂和拓扑酶I/II抑制剂)、抗有丝分裂剂、抗代谢类药物、激素治疗剂、靶向治疗、免疫治疗和放疗中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、氮芥、盐酸N-氧化-氮芥、环丁酸氮芥、尿嘧啶氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、噻替派、卡波醌、三亚胺醌、甲苯磺酸英丙舒凡、甘露舒凡、曲奥舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、替莫唑胺、丙卡巴肼、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类、三氮烯类中的一种或多种。
DNA嵌入剂可选自但不限于：原黄素、阿霉素、柔红霉素、放线菌素D和沙利度胺中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：多柔比星、柔红霉素、表柔比星、依达比星、伊立替康、拓扑替康、鲁比替康、贝洛替康、依托泊苷、提尼泊苷、阿霉素和右雷佐生、喜树碱中的一种或多种。
所述抗有丝分裂剂包括但不限于：紫杉醇、多西紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、异长春碱、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春利定、依托泊苷、替尼泊苷、伊沙匹隆、拉洛他塞、ortataxel、tesetaxel、tocosal和伊斯平斯中的一种或多种。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述激素治疗剂可选自但不限于：磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌酚、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、达那唑、地诺孕素、烯丙雌醇、孕三烯酮、诺美孕酮、通尿灵、美帕曲星、雷洛昔芬、奥美昔芬、佐美洛昔芬、安鲁米特、睾内酯、抗雌激素类、LH-RH衍生物、芳香酶抑制剂、抗雄激素类、肾上腺皮质激素类、雄激素合成抑制剂、维甲酸和延迟维甲酸代谢的药物中的一种或多种。
所述免疫治疗可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫调节剂可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、LAG3和TIM3中的一种或多种；2)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种；3)TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂中的一种或多种；4)IDO抑制剂、CD73抑制剂、STING抑制剂。
所述靶向治疗包括但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、细胞周期检查点抑制剂、VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述的癌症可包括但不限于：眼癌、骨癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、脑癌(包括噁性胶质瘤、成神经管细胞瘤)、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌(包括腺癌和肾母细胞癌)、口腔癌(包括鳞状细胞癌)、舌癌、喉癌、鼻咽癌、头颈癌、结肠癌、小肠癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、食管癌、胆囊癌、胆管癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、肉瘤、皮肤癌、淋巴性白血病(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、T细胞慢性淋巴性白血病、B细胞慢性淋巴性白血病)、髓性相关的白血病(包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病)和AIDs相关的白血病中的一种或多种。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1-10个碳原子，更优选1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。术语“亚烷基”是指可以作为连接键连接其它两个基团的烷基，所述亚烷基可以是直链也可以是支链结构，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“多环环烷基”包括“桥环基”、“稠合环烷基”和“螺环烷基”，“桥环基”的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基和金刚烷基等。“稠合环烷基”包含稠合到苯基、环烷基或杂芳基上的环烷基环，稠合环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2,3-二氢-1-H-茚、2,3-环戊烯并吡啶、5,6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。单环环烷基或多环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选3-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啡啉-4-基、硫代吗啡啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基等。“多环杂环烷基”包括“稠合杂环烷基”、“螺杂环基”和“桥杂环烷基”。“稠合杂环烷基”包含稠合到苯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基的单环杂环烷基环，稠合杂环烷基包括但不限于：2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、
Figure BDA0002050927800000181
Figure BDA0002050927800000182
等。单环杂环烷基和多环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，其中所述环状烷基还可进一步包含一个或多个杂原子，所述烷氧基包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“芳基”是指任何稳定的6-20元单环或多环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、或苯并[d][1,3]二氧戊环基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-20稠合环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉基、4-羟基噻吩并[3,2-c]吡啶基、4,5-二氢-4-氧代呋喃[3,2]吡啶基、4-羟基-5-氮杂吲哚基、呋喃[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基、噻吩[2,3-c]并吡啶-7(6H)-酮基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氧代基”是指＝O。
本发明所述“室温”是指15-35℃。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，使用XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm，洗脱条件包括酸性条件和碱性条件。其中，酸性条件：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。碱性条件：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析、薄层硅胶板、快速分离机分离。
快速分离机(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mm×260mm。洗脱条件(碱性条件)：溶剂A：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B：乙腈。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
实施例1：N-苄基-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0002050927800000211
步骤1：室温下，向5-羟基异喹啉(10g，68.8mmol)的浓盐酸(200mL)溶液中加入浓硝酸(30mL)，反应体系在90℃搅拌2小时。然后将反应体系冷却至室温，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝85/15)纯化得到6,7-二氯异喹啉-5,8-二酮(2.23g，产率15％)为黄色固体。m/z:[M+H]+228.0,230.0.
步骤2：室温下，向6,7-二氯异喹啉-5,8-二酮(1g，4.39mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和乙醇(15mL)混合溶液中加入碳酸氢钠(1.66g，19.7mmol)和硫代草酰胺乙酯(880mg，6.58mmol)，反应体系在90℃下搅拌3小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残留物加乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化得到4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-羧酸乙酯(200mg，产率：16％)为黄色固体。m/z:[M+H]+289.0.
步骤3：室温下，向4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-羧酸乙酯(50mg，0.17mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入苄胺(40mg，0.34mmol)，反应体系在氮气保护下置于100℃下微波反应1～1.5小时(TLC监测反应结束)。反应液减压浓缩后经prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物1(2.5mg，产率：17％)为黄色固体。m/z:[M+H]+350.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(s,1H),9.17(d,J＝4.0Hz,1H),8.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.85–7.77(m,1H),7.42–7.31(m,5H),4.68(d,J＝4.0Hz,2H).
实施例2：N-(4-甲氧基苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物2)的合成
Figure BDA0002050927800000212
利用化合物1的合成方法，将步骤3中的苄胺替换为4-甲氧基苄胺得到化合物2(prep-HPLC：TFA体系)为黄色固体。m/z:[M+H]+380.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.43(s,1H),9.10-9.11(m,1H)，8.08-8.11(m,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.54(s,2H),3.77(s,3H).
实施例3：N-丁基-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物3)的合成
Figure BDA0002050927800000221
利用化合物1的合成方法，将步骤3中的苄胺替换为正丁胺得到化合物3为黄色固体。m/z:[M+H]+316.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.44(s,1H),9.11(d,J＝4.0Hz,1H),8.11(d,J＝4.0Hz,1H),3.44(t,J＝8.0Hz,2H),1.66-1.61(m,2H),1.00-0.90(m,5H).
实施例4：N-(4-氰基苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺三氟乙酸盐(化合物4)的合成
Figure BDA0002050927800000222
利用化合物1的合成方法，将步骤3中的苄胺替换为4-氰基苄胺得到化合物4(prep-HPLC：TFA体系)为黄色固体。m/z:[M+H]+375.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.45(s,1H),9.12(s,1H),8.05(d,J＝4.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),4.68(s,2H).
实施例5：N-苄基-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物5)的合成
Figure BDA0002050927800000223
利用化合物1的合成方法，将步骤3中的苄胺替换为N-甲基苄胺得到化合物5为黄色固体。m/z:[M+H]+364.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58-9.55(d,J＝12.0Hz,1H),9.15(t,J＝4.4Hz,1H),8.05(t,J＝4.8Hz,1H),7.38-7.28(m,5H),5.44(s,1H),4.80(s,1H),3.60(s,2H),3.14(s,1H).
实施例6：2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)噻唑并[5,4-g]异喹啉-4,9-二酮三氟乙酸盐(化合物6)的合成
Figure BDA0002050927800000224
利用化合物1的合成方法，将步骤3中的苄胺替换为1,2,3,4,-四氢异喹啉得到化合物6(prep-HPLC：TFA体系)为黄色固体。m/z:[M+H]+376.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.39-9.46(m,1H),9.11-9.13(m,1H),8.10-8.19(m,1H),7.21-7.23(m,3H),7.13-7.17(m,1H),4.53-4.63(m,2H),3.66-3.69(m,1H),3.01-3.10(m,2H),2.86(t,J＝6.0Hz,1H).
实施例7：2-苯甲酰基噻唑并[5,4-g]异喹啉-4,9-二酮(化合物7)的合成
Figure BDA0002050927800000231
步骤1：冰浴条件下，向氮气保护下的甲氧基甲基胺盐酸盐(92mg，0.94mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三甲基铝(0.94mL，1M的正己烷溶液)，反应体系在0℃下搅拌1小时。然后向上述反应液中加入4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-羧酸乙酯(90mg，0.31mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，反应体系室温下搅拌4小时。用盐酸(1M)淬灭反应，得到的混合物用水(5mL)稀释，分离有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤、缩除，残留物经prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到N-甲氧基-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(37mg，产率39％)为黄色固体。m/z:[M+H]+304.0.
步骤2：冰浴条件下，向氮气保护下的N-甲氧基-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(37mg，0.12mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入苯基溴化镁(0.1mL，3M的乙醚溶液)，反应体系室温下搅拌3小时。用盐酸(1M)淬灭反应，反应体系用水(2mL)稀释，乙酸乙酯(5mL×2)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物经prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物7(3mg，产率：8％)为黄色固体。m/z:[M+H]+321.0,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.65(s,1H),9.21(s,1H),8.61(d,J＝8.0Hz,2H),8.09(s,1H),7.73(t,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,2H).
实施例8：N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物8)的合成
Figure BDA0002050927800000232
氮气保护下，向4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺(43mg，0.21mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入三甲基铝(0.2mL，1M的正己烷溶液)，反应体系室温搅拌15分钟，加入4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-羧酸乙酯(20mg，0.07mmol)，反应体系在90℃搅拌5小时。反应液减压浓缩后经prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物8(2mg，产率：7％)为黄色固体。m/z:[M+H]+448.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(s,1H),9.17(d,J＝4.0Hz,1H),8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),4.59(d,J＝4.8Hz,2H),3.50-3.44(m,4H),3.06-2.97(m,4H),2.65(s,3H).
实施例9：4,9-二氧代-N-(2-苯丙-2-基)-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物9)的合成
Figure BDA0002050927800000241
利用化合物7的合成方法，将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺替换为2-苯丙-2-胺得到化合物9为黄色固体。m/z:[M+H]+378.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),9.18(d,J＝5.2Hz,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),1.87(s,6H).
实施例10：4,9-二氧代-N-苯基-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物10)的合成
Figure BDA0002050927800000242
利用化合物7的合成方法，将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺替换为苯胺得到化合物10(prep-HPLC：TFA体系)为黄色固体。m/z:[M+H]+336.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.56(s,1H),9.10-9.16(m,1H),8.03(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.16-7.18(m,1H).
实施例11：2-(异吲哚啉-2-羰基)噻唑并[5,4-g]异喹啉-4,9-二酮(化合物11)的合成
Figure BDA0002050927800000243
利用化合物7的合成方法，将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺替换为异吲哚啉得到化合物11(prep-HPLC：TFA体系)为黄色固体。m/z:[M+H]+362.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.55(s,1H),9.11-9.12(m,1H),8.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.36(m,4H),5.54(s,2H),5.03(s,2H).
实施例12：2-(苄氨甲酰基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉6-氧化物(化合物12)的合成
Figure BDA0002050927800000244
向化合物1(13mg，0.037mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(32mg，0.18mmol)，反应体系于45℃搅拌20小时。将反应液减压浓缩后经prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化后得到化合物12(2.5mg，产率：18％)为黄色固体。m/z:[M+H]+366.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(d,J＝1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.81-7.76(m,1H),7.38-7.33(m,5H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H).
实施例13：N-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-2-基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物13)的合成
中间体1A的合成：
Figure BDA0002050927800000251
氮气保护下，向4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯腈(200mg，1mmol)的无水四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入甲基溴化镁(3.3mL，3M的2-甲基四氢呋喃溶液)，反应体系置于微波反应器中100℃搅拌10分钟。然后将反应体系冷却至室温，向体系中加入甲基溴化镁(0.7mL，3M的2-甲基四氢呋喃溶液)、四异丙氧基钛(570mg，2.0mmol)，反应体系置于微波反应器中50℃搅拌30分钟。冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取后，有机相减压浓缩后经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙-2-胺(1A，50mg，产率21％)为棕色固体。m/z:[M+H]+234.2.
Figure BDA0002050927800000252
步骤1：向6,7-二氯异喹啉-5,8-二酮(500mg，2.19mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入氨水(310mg，2.19mmol，25％)，反应体系于50℃搅拌4小时。反应液减压浓缩后经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化得到7-氨基-6-氯异喹啉-5,8-二酮(300mg，产率：66％)为红色固体。m/z:[M+H]+209.0.
步骤2：向7-氨基-6-氯异喹啉-5,8-二酮(1g，4.80mmol)的水溶液(20mL)中加入硫化钠水合物(6.25g，48.0mmol，60％)，反应体系于100℃搅拌2小时。自然冷却至室温，向体系中加入乙醛酸乙酯(2.95g，14.4mmol，50％的甲苯溶液)，反应体系室温搅拌1小时，加入盐酸(1M)调节体系pH至3～4，过滤，滤饼干燥后经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝65/35)纯化得到4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酸(285mg，产率：23％)为棕色固体。m/z:[M+H]+261.0.
步骤3：向4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酸(55.0mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(55.0mg，0.42mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(120.0mg，0.32mmol)、中间体1A(50mg，0.21mmol)，反应体系室温下搅拌3小时。反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后经prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物13(4.3mg，产率：4％)为灰黑色固体。m/z:[M+H]+476.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.59(s,0.6H),9.51(s,0.4H),9.18(t,J＝5.2Hz,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,0.4H),8.03(d,J＝5.2Hz,0.6H),7.72(d,J＝10.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),3.39–3.29(m,4H),2.95–2.77(m,4H),2.54(s,3H),1.84(s,6H).
实施例14：N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯乙基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物14)的合成
中间体2A的合成：
Figure BDA0002050927800000261
步骤1：氮气保护下向对溴苯乙腈(500mg，2.55mmol)的乙二醇二甲醚溶液(10mL)中加入N-甲基哌嗪(310mg，3.06mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(115mg，0.4mmol)、醋酸钯(30mg，3.82mmol)、碳酸钾(530mg，3.82mmol)，反应体系于85℃搅拌20小时。反应体系加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩后经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝55/45)分离得到2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙腈(50mg，产率：9％)为黄色固体。m/z:[M+H]+216.2.
步骤2：向2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙腈(50mg，0.23mmol)的甲醇溶液(5.0mL)中加入雷尼镍(20mg)，反应体系在氢气中室温搅拌16小时。反应体系过滤，滤液减压浓缩得到2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙胺(2A，43mg，产率84％)为黄色固体。m/z:[M+H]+220.2.
Figure BDA0002050927800000262
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体2A得到化合物14为灰黑色固体。m/z:[M+H]+462.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(s,0.5H),9.51(s,0.5H),9.18–9.16(t,J＝4.7Hz,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,0.5H),8.04(d,J＝5.2Hz,0.5H),7.62–7.52(m,1H),7.14–7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.89–6.87(d,J＝8.5Hz,2H),3.74–3.69(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),3.29–3.20(m,4H),2.91–2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.72–2.62(s,4H),2.42(s,3H).
实施例15：N-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物15)的合成
中间体3A的合成：
Figure BDA0002050927800000271
步骤1：氮气保护下向6-氯-3-氰基吡啶(200mg，1.45mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入N-甲基哌嗪(150mg，1.45mmol)、碳酸钠(310mg，2.9mmol)，反应体系于90℃搅拌5小时。反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟腈(250mg，产率：85％)为黄色固体。m/z:[M+H]+203.2.
步骤2:按中间体2A步骤2的合成方法得到(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)甲胺(3A)为黄色固体。m/z:[M+H]+207.2.
Figure BDA0002050927800000272
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体3A得到化合物15为灰黑色固体。m/z:[M+H]+449.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.57(s,0.7H),9.51(s,0.3H),9.17(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,0.3H),8.04(d,J＝5.2Hz,0.7H),7.78–7.71(m,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.86–3.68(m,4H),2.86–2.70(m,4H),2.53(s,3H).
实施例16：N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物16)的合成
中间体4A的合成：
Figure BDA0002050927800000273
步骤1：氮气保护下，向2-氰基-5-氯吡啶(200mg，1.09mmol)的乙二醇二甲醚(10mL)溶液中加入N-甲基哌嗪(122mg，1.2mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos，53mg，0.11mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，45mg，0.05mmol)、磷酸钾(583mg，2.73mmol)，反应体系于100℃搅拌20小时。反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶(190mg，产率：86％)为黄色固体。m/z:[M+H]+203.2.
步骤2:按中间体2A步骤2的合成方法得到(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲胺(4A)为黄色固体。m/z:[M+H]+207.2.
Figure BDA0002050927800000281
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体4A得到化合物16为灰黑色固体。m/z:[M+H]+449.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52(s,0.6H),9.45(s,0.4H),9.17(t,J＝4.7Hz,1H),8.31–8.25(m,1H),8.24–8.21(m,1H),8.06(d,J＝4.9Hz,0.4H),7.97(d,J＝4.9Hz,0.6H),7.18–7.12(m,2H),4.66–4.65(d,J＝5.5Hz,2H),3.40–3.29(m,4H),2.88–2.72(m,4H),2.49(s,3H).
实施例17：N-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物17)的合成
化合物5A的合成：
Figure BDA0002050927800000282
步骤1：氮气保护下，将对溴苯腈(5g，27.5mmol)，N-Boc哌嗪(7.6g，41.2mmol)，Pd2(dba)3(50mg，0.05mmol)，R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP，103mg，0.16mmol)和叔丁醇钠(3.96g，41.2mmol)加入甲苯(50mL)中，反应体系在回流状态下搅拌16小时。然后将反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相、浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到N-Boc-4-(4-氰基苯基)哌嗪(3.0g，产率：38％)为白色固体。
步骤2：氮气保护下，将N-Boc-4-(4-氰基苯基)哌嗪(1.0g，3.48mmol)加入盐酸1,4-二氧六环溶液(20mL，2M)中，反应体系在室温下搅拌16小时。然后将反应液浓缩至干得到4-(4-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(780mg，产率：86％)为白色固体。
步骤3：氮气保护下，将4-(4-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(280mg，1.25mmol)，环丙基硼酸(215mg，2.50mmol)，醋酸铜(227mg，1.25mmol)，2,2-联吡啶(195mg，1.25mmol)和碳酸钠(265mg，2.50mmol)加入1,2-二氯乙烷(20mL)中，反应体系在回流状态下搅拌16小时。然后将反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相、浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯腈(180mg，产率：63％)为白色固体。
步骤4：按中间体2A步骤2的合成方法得到(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(5A，纯化条件：二氯甲烷/甲醇＝10/1)为白色固体。
Figure BDA0002050927800000291
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体5A得到化合物17为灰黑色固体。m/z:[M+H]+474.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.43(s,0.5H),9.38(s,0.5H),9.10-9.12(m,1H),8.09-8.15(m,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.52(s,2H),3.05-3.25(m,8H),1.58-1.62(m,1H),1.25-1.26(m,2H),0.88-0.91(m,2H).
实施例18：4-(4-((4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺基)甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(化合物18)的合成
中间体6A的合成：
Figure BDA0002050927800000292
步骤1：氮气保护下，将4-(4-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(300mg,1.28mmol)，氯甲酸甲酯(126mg，1.28mmol)和三乙胺(650mg，6.42mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，反应体系在室温下搅拌1小时。然后将反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相、浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(240mg，产率：73％)为白色固体。
步骤2：按中间体2A步骤2的合成方法得到4-(4-(氨基甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸甲酯(6A，纯化条件：二氯甲烷/甲醇＝10/1)为白色固体。
Figure BDA0002050927800000293
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体6A得到化合物18为灰黑色固体。m/z:[M+H]+492.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52(s,0.5H),9.45(s,0.5H),9.10-9.12(m,1H),7.98-8.06(m,1H),7.71-7.74(m,1H)，7.26-7.34(m,3H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.73-3.83(m,4H),3.68(s,3H),3.15-3.19(m,4H).
实施例19：N-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)环丙基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物19)的合成
中间体7A的合成：
Figure BDA0002050927800000301
氮气保护下，将4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯腈(500mg，2.48mmol)和钛酸四异丙酯(1.25mL，4.22mmol)加入乙醚(10mL)中，在-78℃条件下向反应体系滴加乙基溴化镁(1.82mL,5.46mmol，3M的乙醚溶液)。该反应体系在室温下搅拌1.5小时。然后将三氟化硼乙醚(0.94mL，7.45mmol)滴入反应体系中，该反应体系在室温下搅拌1小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取反应液，分离有机相，浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化得到1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)环丙基胺(7A，180mg，产率：31％)为黄色油状物。
Figure BDA0002050927800000302
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体7A得到化合物19(prep-HPLC：TFA体系)为灰黑色固体。m/z:[M+H]+474.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.53(s,0.7H),9.45(s,0.3H),9.10-9.13(m,1H),7.97-8.09(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H)，6.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.45-3.58(m,6H),2.94-2.99(m,2H),2.77(d,J＝4.0Hz,3H),1.31-1.32(m,2H),1.26-1.28(m,2H).
实施例20：N-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-基)甲基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物20)的合成
中间体8A的合成：
Figure BDA0002050927800000303
步骤1：氮气保护下，将2-氰基-5-溴噻吩(1g，5.31mmol)，N-甲基哌嗪(640mg，6.38mmol)，醋酸钯(116mg，0.53mmol)，BINAP(330mg，0.53mmol)和碳酸铯(2.6g，8mmol)加入甲苯(10mL)中，反应体系在回流状态下搅拌16小时。然后将反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相、浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩(440mg，产率：40％)为棕色固体。
步骤2：氢气条件下，将2-氰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩(440mg，2.12mmol)，氨甲醇溶液(2ml)和雷尼镍(20mg)加入甲醇(10mL)中，反应体系在40℃下搅拌2小时。然后将反应液过滤浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-基)甲胺(8A，140mg，产率：31％)为黄色油状物。
Figure BDA0002050927800000311
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体8A得到化合物20(prep-HPLC：TFA体系)为灰黑色固体。m/z:[M+H]+454.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,0.6H),9.45(s,0.4H),9.10-9.12(m,1H),7.97-8.06(m,1H),7.69-7.72(m,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),5.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,2H),3.24(s,4H),2.72(s,4H),2.43(s,3H).
实施例21：4,9-二氧代-N-(4-(哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物21)的合成
中间体9A的合成：
Figure BDA0002050927800000312
氢气条件下，将N-Boc-4-(4-氰基苯基)哌嗪(1g，3.48mmol)，氨水(1mL)和雷尼镍(50mg)加入甲醇(10mL)中，反应体系在室温下搅拌16小时。过滤、滤液浓缩至干得到1-N-Boc-4-(4-(氨基甲基)苯基)哌嗪(9A，1g，产率：99％)为白色固体。
Figure BDA0002050927800000313
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体9A得到化合物21-1为灰黑色固体。
化合物21-1(20mg，0.04mmol)加入盐酸1,4-二氧六环溶液中(3mL，7M)中，该反应体系在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩至干，向残留物中加入二氯甲烷(2mL)和三乙胺(19mg，0.2mmol)，得到的混合物在室温下搅拌10分钟，减压浓缩。残留物通过prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物21(4.5mg，产率：28％)为灰色固体。m/z:[M+H]+434.2,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,0.5H),9.45(s,0.5H),9.09-9.11(m,1H),7.97-8.05(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.20-7.24(m,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,2H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.74-3.82(m,1H),3.14-3.25(m,7H).
实施例22：N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物22)的合成
Figure BDA0002050927800000321
氮气保护下，化合物21(20mg，0.037mmol)和三乙胺(37mg，0.37mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙酰氯(4.3mg，0.055mmol)，该反应体系在室温下搅拌1小时。然后将反应液浓缩至干，残留物通过prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物22(0.68mg，产率：4％)为红色固体。m/z:[M+H]+476.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.51(s,0.5H),9.45(s,0.5H),9.10-9.11(m,1H),7.97-8.05(m,1H),7.67-7.71(m,1H),7.22-7.24(m,2H),6.89-6.91(m,2H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.58-3.74(m,4H),3.11-3.14(m,4H),2.08(s,3H).
实施例23：N-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物23)的合成
中间体10A的合成：
Figure BDA0002050927800000322
步骤1：冰浴条件下，向4-溴-2-氟苄胺(1.0g，4.9mmol)和三乙胺(743mg，7.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.1mmol)。室温搅拌3天，将反应液直接浓缩后用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到N-Boc-4-溴-2-氟苄胺(1.4g，产率：94％)为无色油状液体。
步骤2:将醋酸钯(18.5mg，0.082mmol)加入到N-Boc-4-溴-2-氟苄胺(500mg，1.64mmol)、N-甲基哌嗪(164mg，1.64mmol)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos，76.8mg，0.164mmol)和碳酸铯(804mg，2.47mmol)的1,4-二氧六环(15mL)中，氮气置换3次，升温至110℃并搅拌2小时。冷至室温并过滤，浓缩，残留物用快速柱层析(乙酸乙酯)纯化得到N-Boc-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(460mg，产率：87％)为白色固体。m/z:[M+H]+324.2.
步骤3:将三氟乙酸(2mL)滴加到N-Boc-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(460mg，1.42mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应体系室温搅拌2小时。然后将反应液用10％碳酸钠水溶液中和至pH＝7，分离水相，有机相用饱和食盐水洗涤，分层，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(10A，180mg，产率:57％)为油状液体。m/z:[M+H]+224.2.
Figure BDA0002050927800000331
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体10A得到化合物23为棕色固体。m/z:[M+H]+466.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.60(s,0.7H),9.53(s,0.3H),9.19(dd,J＝3.6,4.8Hz,1H),8.14(d,J＝4.8Hz,0.3H),8.07(d,J＝5.2Hz,0.7H),7.76-7.78(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.62-6.69(m,2H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),3.40(s,4H),2.83(s,4H),2.54(s,3H).
实施例24：N-(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物24)的合成
中间体11A的合成：
Figure BDA0002050927800000332
步骤1:将醋酸钯(57.3mg，0.255mmol)加入到4-溴-2-甲基苯腈(1g，5.1mmol)、N-甲基哌嗪(510mg，5.1mmol)、BINAP(238mg，0.51mmol)和碳酸铯(2.5g，7.65mmol)的1,4-二氧六环(20mL)中，氮气置换3次，升温至110℃并搅拌两小时。反应体系冷却至室温并过滤,溶液浓缩，残留物用快速柱层析(乙酸乙酯)纯化得到2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯腈(1.17g，产率：87％)为棕色固体。
步骤2:冰浴条件下，将硼烷(16.3mL，16.3mmol，1M的四氢呋喃溶液)滴加到2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯腈(1.17g，5.43mmol)的无水四氢呋喃中(20mL)，在此温度继续搅拌1小时，然后将反应体系回流搅拌过夜。反应液冷却至室温，用甲醇淬灭反应后直接浓缩，残留物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到(2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(11A，600mg，产率:50％)为棕色固体。m/z:[M+H]+220.2.
Figure BDA0002050927800000333
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体11A得到化合物24为棕色固体。m/z:[M+H]+462.2,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(s,0.7H),9.53(s,0.3H),9.18(d,J＝4.8Hz,1H),8.12(d,J＝4.8Hz,0.3H),8.07(d,J＝4.8Hz,0.7H),7.61-7.64(m,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(br.s,2H),4.61-4.62(d,J＝5.6Hz,2H),3.59(s,2H),3.20-3.30(m,4H),2.94(s,2H),2.73(s,3H),2.36(s,3H).
实施例25：4,9-二氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物25)的合成
Figure BDA0002050927800000341
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为吡啶-4-基甲胺盐酸盐得到化合物25为灰黑色固体。m/z:[M+H]+351.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.47(s,1H),9.42(br.s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,2H),8.19(br.s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.70(s,2H).
实施例26：4,9-二氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物26)的合成
Figure BDA0002050927800000342
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为吡啶-3-基甲胺得到化合物26为黄色固体。m/z:[M+H]+351.0,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,0.45H),9.40(s,0.55H),9.25(t,J＝5.2Hz,1H),8.91(s,1H),8.81(d,J＝5.2Hz,1H),8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(d,J＝4.8Hz,0.55H),8.10(d,J＝5.2Hz,0.45H),7.95-7.91(m,1H),4.74(s,2H).
实施例27：N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物27)的合成
中间体12A的合成：利用中间体8A的合成方法，用4-溴-3-甲基苯腈反应得到(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(12A)为黄色油状物。
Figure BDA0002050927800000343
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体12A得到化合物27为灰黑色固体。m/z:[M+H]+462.2,1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.37(br.s,1H),8.39(br.s,1H),7.15-7.13(m,3H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(s,2H),2.80(m,5H),2.22-2.19(m,9H).
实施例28：N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物28)的合成
中间体13A的合成：利用中间体8A的合成方法，用4-溴-3-氟苯腈反应得到(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(13A)为黄色油状物。
Figure BDA0002050927800000351
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体13A得到化合物28为灰黑色固体。m/z:[M+H]+466.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ10.78(s,1H),10.16(s,1H),8.89(s,1H),7.95-7.90(m,2H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),5.24(d,J＝4.0Hz,2H),3.79(br.s,4H),3.03(s,3H),2.89(br.s,4H).
实施例29：N-(4-(4-甲基3-氧代哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]异喹啉-2-甲酰胺(化合物29)的合成
中间体14A的合成：利用中间体8A的合成方法，用4-溴苯腈和1-甲基哌嗪-2-酮反应得到4-(4-(氨基甲基)苯基)-1-甲基哌嗪-2-酮(14A)为黄色油状物。
Figure BDA0002050927800000352
利用化合物13的合成方法，将步骤3中的中间体1A替换为中间体14A得到化合物29为灰黑色固体。m/z:[M+H]+462.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.44(s,1H),8.15(br.s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),4.54(s,2H),3.51(s,4H),3.01(s,3H),2.20(t,J＝8.0Hz,1H),2.03(br.s,1H).
实施例30：N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]喹啉-2-甲酰胺(化合物30)的合成
Figure BDA0002050927800000353
Figure BDA0002050927800000361
步骤1：室温下，向5-氨基喹啉(10g，0.07mol)的浓盐酸(60mL)溶液中加入氯酸钠(14.7g，0.14mol)的水溶液(3mL)，反应体系在77℃搅拌1小时。然后将反应体系冷却至室温，加水(200mL)稀释，二氯甲烷(200mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到6,7-二氯喹啉-5,8-二酮(5.5g，产率：35％)为黄色固体。
步骤2：室温下，向6,7-二氯喹啉-5,8-二酮(2.5g，11.0mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和乙醇(20mL)混合溶液中加入碳酸氢钠(4.2g，50.4mmol)和硫代草酰胺乙酯(1.7g，12.7mmol)，反应体系在90℃下搅拌3小时。将反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残留物加乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]喹啉-2-羧酸乙酯(200mg，产率：6％)为黄色固体。
步骤3：将4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]喹啉-2-羧酸乙酯(200mg，0.69mmol)和一水合氢氧化锂(87mg，2.08mmol)的四氢呋喃(2mL)、水(1mL)和乙醇(2mL)的混合溶液在室温下搅拌过夜，然后用稀盐酸(1N)调节pH＝6～7，减压浓缩得到4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]喹啉-2-甲酸(180mg，产率：100％)为灰色固体。
步骤4：向4,9-二氧代-4,9-二氢噻唑并[5,4-g]喹啉-2-甲酸(27mg，0.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入DIPEA(27mg，0.21mmol)、HATU(59mg，0.15mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄胺(21mg，0.1mmol)，反应体系40℃搅拌2小时。反应体系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后经prep-HPLC(NH4HCO3体系)纯化得到化合物30(2.25mg，产率：5％)为灰黑色固体。m/z:[M+H]+448.1,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.06(d,J＝3.6Hz,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.73–7.63(m,3H),6.93–6.83(m,3H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),3.24–3.15(m,4H),2.52–2.47(m,4H),2.29(s,3H).
生物测试实施例：STAT3生物活性的测定
实施例1：细胞内STAT3磷酸化试验
将Hela细胞(购于ATCC)以25000个细胞/孔接种于96孔板中，过夜待其贴壁后吸弃上清，添加50uL新鲜不含血清的培养基饥饿处理4小时。随后加入25uL/孔3倍浓度梯度稀释的待测化合物，其中化合物的最高终浓度为10uM，最低终浓度为0.0015uM。将细胞放回培养箱中孵育60分钟，然后加入25uL/孔4倍浓度的IFN-α(R&D system,货号:11100-1)溶液，37℃继续孵育30分钟。最后吸弃上清加入75uL/孔配制好的裂解液，置于振荡器上室温振荡30分钟。每孔吸取16uL加入384孔板中，并加入4uL/孔配制好的检测抗体溶液(Cisbio,货号62AT3PEG)，封板室温过夜。使用TECAN M1000Pro读取荧光值(665nm和620nm),并计算665nm/620nm比值，其与细胞内磷酸化STAT3含量正相关。采用Graphpad Prism软件绘制剂量响应曲线，并分析待测化合物的IC50值。
本发明所述苯醌衍生物细胞内STAT3磷酸化测试结果，IC50值如下表所示：
Figure BDA0002050927800000371
实施例2：癌细胞增殖抑制试验
将FADU细胞(购于南京科佰)以5000个/孔接种于底透的96黑孔板(Corning,货号:4520)中，过夜待其贴壁后，每孔加入10uL 10倍浓度梯度稀释的待测化合物，其中化合物的最高终浓度为10uM，最低终浓度为0.0015uM。将细胞放回培养箱中孵育72h,然后每孔加入100uL/孔配置好的CellTiter-Glo(Promega,货号G7573)工作溶液，混匀后室温避光孵育10min。使用TECAN M1000Pro读取发光值。采用Graphpad Prism软件绘制剂量响应曲线，并分析待测化合物的IC50值。
本发明所述苯醌衍生物癌细胞增殖抑制活性测试结果，IC50值如下表所示：
Figure BDA0002050927800000372
Figure BDA0002050927800000381
实施例3：癌细胞成球能力的抑制试验
使用Cancer stem cell培养基(DMEM/F12+2％B27supplement+5ug/ml insulin+20ng/ml EGF+10ng/ml bFGF+1％P/S)将FADU细胞(购于南京科佰)配置成细胞悬液，接种于低吸附板中，将其在细胞培养箱中培养3-6天，以形成粒径>50个细胞的微球。
使用胰酶消化微球，并以1000细胞/孔接种于由Poly-HEMA(Sigma,货号P3932-10G)包被的96孔板(Grenier,货号655094)中。用DMSO配制测试化合物浓储液，化合物起始浓度为10uM，梯度3倍稀释为9个浓度点。向96孔细胞板中各测试孔中加入待测化合物，阴性对照组孔中加入终浓度为0.1％的DMSO，阳性对照组孔中加入10uM阳性药，均设复孔对照。将细胞板放入细胞培养箱中处理4天。之后，向每孔中加入配置好的CellTiter-Glo工作液(Promega,货号G7573)，轻微震荡30s后室温避光放置20分钟，使用TECAN M1000读值。化合物抑制率百分比通过以下方程计算：
％Inhibition＝(1-(测试孔值-阳性对照孔值)/(阴性对照孔值–阳性对照孔值))*100。
将化合物各测试浓度下处理的抑制率百分比在软件中以对数浓度―抑制率百分比进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值和抑制曲线。
本发明所述苯醌衍生物癌细胞成球能力的抑制活性测试结果，IC50值如下表所示：
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
1 51.5 19 6.3
4 13.1 23 10.5
8 8.6 29 23.1
15 5.2 30 92.5
16 8.2 Ref.A 137
生物实施例1-3中，Ref.A为：2-乙酰基呋喃并-1,4-萘醌(CAS No.：83280-65-3)，Ref.B为：2-(1-氟乙基)噻吩并[2,3-g]异喹啉-4,9-二酮(CN106459071A，实施例30)。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003412349880000011
其中，A环为
Figure FDA0003412349880000012
X为-C(O)-或-C(O)NR4-；
Y为连接键或-C(R5R5a)n-；n为1；
Z为O或S；
R为苯基或5-10元杂芳基，所述R为未取代，或者，选择性被一个或多个RA基团取代在任意位置；RA为-CN、-ORa、-C(O)N(Rb)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rb)2、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-N(Rb)2、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaC(O)N(Rb)2、-NRaS(O)2Ra、-NRaS(O)2N(Ra)2、-S(O)0-2Rb、-S(O)2N(Rb)2、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-10元杂环烷基；RA中，所述C1-6烷基、C3-8环烷基或3-10元杂环烷基为未取代，或者选择性被1～3个RB基团取代在任意位置；RB为-OH、-NH2、-CN、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2Ra、-S(O)2N(Rb)2、氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基；RB中，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氨基为未取代，或者进一步被1～3个选自-OH、-NH2、卤素、C1-4烷氧基和C1-4烷氨基的取代基取代在任意位置；
R1、R2和R3分别独立地选自Ra1、-CN、-N(Rb1)2、-NHC(O)Rb1、-NHS(O)2Rb1、-ORa1、-OC(O)Rb1、-S(O)0-2Rb1、-C(O)Rb1、-C(O)ORa1、-C(O)N(Rb1)2或卤素；
R4为H或C1-6烷基；
R5和R5a分别独立地为H或C1-6烷基；或者，R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成C3-8环烷基；
每个Ra、Ra1、Ra2和Ra3独立地为H或C1-6烷基；所述C1-6烷基为未取代或选择性被1～3个卤素取代在任意位置；
每个Rb、Rb1、Rb2和Rb3独立地为H或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R为苯基、吡啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基或嘧啶基；所述R为未取代，或者，选择性被一个或多个RA基团取代在任意位置；RA为F、Cl、羟基、氨基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、哌嗪基、吗啡啉基、吡咯烷基、
Figure FDA0003412349880000021
Figure FDA0003412349880000022
3.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2和R3分别独立地选自H、F、Cl或甲基；
R4为H或甲基；
R5和R5a独立地为H或甲基；或者，R5和R5a与它们共同连接的C原子一起形成C3-6环烷基。
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或
Figure FDA0003412349880000023
5.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为以下化合物：
Figure FDA0003412349880000024
Figure FDA0003412349880000031
Figure FDA0003412349880000041
Figure FDA0003412349880000051
6.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求6所述药物组合物在制备STAT3抑制剂中的应用。
8.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求6所述药物组合物在制备治疗和/或缓解由STAT3水平失常引起的相关疾病的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的由STAT3水平失常引起的相关疾病为癌症。
10.如权利要求1～5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求6所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
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