CN107501279A - 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途 - Google Patents
呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本申请属于药物化学领域，涉及呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途。具体地，本申请涉及式(I)所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其药物组合物，其制备方法及其医药用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途。
背景技术
STAT3是信号传导与转录激活因子(Signal Transducer and Activator ofTranscription，STAT)家族的一个重要成员。STAT3具有广泛的功能，它可以调节与细胞周期、存活和免疫反应相关的基因表达，与多种肿瘤的恶化和进展密切相关。STAT3两个重要位点的磷酸化与STAT3激活有关，即第705位酪氨酸和第727位丝氨酸。各种酪氨酸激酶实体(例如EGFR、VEGFR和PDGF)、非酪氨酸激酶(例如Arc和Abl)、与JAK激活有关的细胞活素受体等激活时使STAT3 705位点酪氨酸(Tyr705)磷酸化。而各种丝氨酸激酶(例如MAPK、ERK、JNK、PKC和mTOR)等激活时使STAT3 727位点丝氨酸(Ser727)磷酸化(Kamran MZ etal.BioMed Res Intern 2013Article ID 421821)。磷酸化的STAT3形成二聚体转入细胞核中成为一个活化的转录因子，与其靶基因的启动子区域结合，调控下游与抗凋亡、血管生成、侵袭和迁移相关基因表达。在大约70％人体实体瘤STAT3组成性激活。(Steffanie L etal.ACS Chem Biol.11：308–318,2016；Yu H.et al.Nat Rev Cancer 14,736–746,2014)。
近年的研究发现，STAT3与肿瘤干细胞多能性维持密切相关(Wei W.et al.StemCells 32:2571-2582,2014；Marotta LLC.J Clin Invest.121:2723-2735,2011)。
STAT3是抗肿瘤药的重要靶点。多个STAT3抑制剂包括OPB-51602，AZD9150，OPB-31121，WP1066和BBI608已经进入临床研究阶段。BBI608(Napabucasin)是一种口服具有STAT3抑制活性的癌细胞多能性抑制剂，通过下调STAT3驱动的干细胞基因表达和癌症干细胞性能，实现有效抑制高度多功能性癌细胞的自我更新。在肿瘤模型中，能够显著抑制肿瘤转移和复发(LiY.,et al.PNAS 112:1839-1844,2015)。
发明内容
发明人通过大量研究发现，如式(I)所示的化合物具有STAT3抑制活性；例如其能够抑制多种肿瘤细胞中STAT3的表达水平；例如其能抑制STAT3的磷酸化从而抑制STAT3的激活(例如，STAT3705位酪氨酸的磷酸化；例如，STAT3 727位丝氨酸的磷酸化)；因此，所述化合物可作为STAT3抑制剂发挥作用。例如，所述化合物可用于预防或治疗与STAT3相关的疾病(例如，肿瘤)。
并且，式(I)化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐能抑制肿瘤细胞的增殖，例如抑制结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌的癌细胞的增殖。本发明式(I)化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐可用于制备预防和/或治疗肿瘤(例如结肠癌、乳腺癌、大肠癌、肺癌)的药物。
因此，本申请的一个方面涉及式(I)所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，
A、B、D和E原子各自独立地选自C原子和N原子，且至少一个(例如1、2、3或4个)为N原子；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、6-14元芳基和5-14元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷基磺酰基；
R2选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、6-14元芳基和5-14元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基甲基、6-14元芳基和5-14元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷基磺酰基；
R3选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基；其中，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C3-C6环烷基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基和C1-C6烷基磺酰基。
在本申请的某些优选实施方案中，A、B、D和E原子各自独立地选自C原子和N原子，且A、B、D和E中有一个为N原子；R1选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基和杂芳基，其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基和氰基；R2为C1-C6烷基或芳基；R3为氢或C1-C6烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-14元芳基和5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、6-14元芳基和5-6元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷基磺酰基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基和氰基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基和5-6元杂芳基；其中，所述5-6元杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、嘧啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、嘧啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。
在本申请的某些优选实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氢、氟、氯、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、呋喃和噻吩。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基和杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基和杂芳基未被取代。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基未被取代。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、嘧啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。
在本申请的某些优选实施方案中，R1选自氟、氯、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、呋喃和噻吩。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为C1-C6烷基或芳基；其中，所述C1-C6烷基和芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷基磺酰基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为C1-C4烷基或苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为C1-C6烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，R2为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，R3选自氢或C1-C6烷基；其中，所述C1-C6烷基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷基磺酰基；
在本申请的某些优选实施方案中，R3选自氢和C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，R3为氢或甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，R3为氢。
在本申请的某些优选实施方案中，R3为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物具有式(II)所示结构：
其中，R1、R2、R3的定义如本申请式(I)化合物中所述。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1位于N原子的间位或对位。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1位于N原子的间位。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1位于N原子的对位。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、呋喃基、噻吩基和苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、苯基、呋喃和噻吩。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1选自氢、甲基、乙基和呋喃基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲氧基、呋喃、噻吩和苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1为C1-C6烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R1为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R2为C1-C6烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R2为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R2选自甲基、乙基、异丙基和苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R2为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R2为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R2为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R3为氢或甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R3为氢。
在本申请的某些优选实施方案中，式(II)中R3为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物具有式(III)所示结构：
其中，R1、R2、R3的定义如本申请式(I)化合物中所述。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1位于N原子的间位或对位。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1位于N原子的间位。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1位于N原子的对位。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯硝基和氰基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、苯基、呋喃基和噻吩基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1选自氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、苯基、呋喃基和噻吩基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R1为氢。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R2选自甲基、乙基、异丙基和苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R2为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R3为氢或甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(III)中R3为氢。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物具有式(IV)或式(V)所示结构：
其中，各取代基定义如本申请式(I)化合物中所述。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式(IV)或式(V)中R1为氢。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式(IV)或式(V)中R2为甲基或苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式(IV)或式(V)中R2为苯基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式(IV)或式(V)中R2为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述式(IV)或式(V)中R3为氢。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物具有式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示的结构：
其中，
R1为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)或式(Ⅶ)中R1为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R1为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R1为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R1为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R1为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R1为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R1为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R1为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R1为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)或式(Ⅶ)中R2为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R2为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R2为C1-C4烷基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R2为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R2为甲基、乙基或丙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R2为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R2为甲基或乙基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅵ)中R2为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，式(Ⅶ)中R2为甲基。
在本申请的某些优选实施方案中，所述化合物选自：
本申请的另一个方面涉及药物组合物，其包含本申请所述的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药用辅料。
所述药用辅料是指生产药品和调配处方时，使用的的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。根据其来源可分为天然物、半合成物和全合成物。根据其作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据其给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。
所述药物组合物可根据给药途径制成各种适宜的剂型。其中，所述的药物组合物或适宜的剂型可以含有0.01mg至1000mg的本发明化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，适宜含有0.1mg至800mg，优选含有0.5-500mg，优选含有1至350mg，优选5-250mg，优选5-150mg，优选5-100mg。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备抑制STAT3表达的试剂中的用途。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备抑制STAT3激活的试剂中的用途。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备抑制STAT3磷酸化(例如抑制STAT3 705位点酪氨酸的磷酸化或STAT3 727位点丝氨酸的磷酸化)的试剂中的用途。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备STAT3抑制剂中的用途。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备预防或治疗与STAT3相关的疾病的药物中的用途。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物，其用于预防或治疗与STAT3相关的疾病。
本申请的另一方面涉及一种预防或治疗与STAT3相关的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或所述药物组合物的步骤。
在本申请的某些优选实施方案中，所述与STAT3相关的疾病为肿瘤。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤为实体肿瘤或血液肿瘤。
在本申请的某些优选实施方案中，所述实体肿瘤为结直肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌或肺癌。
在本申请的某些优选实施方案中，所述血液肿瘤为淋巴瘤、骨髓瘤、淋巴细胞白血病或急性髓系白血病。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或本申请所述药物组合物在制备用于抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤细胞选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌的癌细胞。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤细胞选自SW620、MCF7、MDA-MD-231、LOVO、H1975和Colon 205。
本申请的另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或本申请所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌。
本申请的另一方面涉及在体内或体外抑制肿瘤细胞增殖的方法，包括对有需求的受试者施以有效量的本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或本申请所述药物组合物。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤细胞选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌的癌细胞。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤细胞选自SW620、MCF7、MDA-MD-231、LOVO、H1975和Colon 205。
本申请的另一方面涉及预防和/或治疗肿瘤的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或本申请所述药物组合物。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌。
本发明另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或本申请所述药物组合物，其用于抑制STAT3。
本发明另一方面涉及本申请所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或本申请所述药物组合物，其用于抑制肿瘤细胞增殖或用于预防和/或治疗肿瘤。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤细胞选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌的癌细胞。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌。
在本申请的某些优选实施方案中，所述肿瘤细胞选自SW620、MCF7、MDA-MD-231、LOVO、H1975和Colon 205。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的细胞培养、免疫学实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中所使用的，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中所述构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，及其任何组合或任何混合物。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(1)本发明化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，例如本发明化合物与碱金属或碱土金属形成的盐、本发明化合物的铵盐，和本发明化合物与含氮有机碱形成的盐；以及(2)本发明化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，例如本发明化合物与无机酸或有机羧酸形成的盐。
因此，本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N,N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
如本文中所使用的，术语“前药”，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指本申请的化合物经修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药的设计原理以及制备方法为本领域技术人员已知。
如本文中所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如C1-C4烷基、C1-C2烷基、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基。具体的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文中所使用的，术语“C1-C6烷氧基”是指以C1-C6烷基-O-方式形成的基团，其中“C1-C6烷基”的定义如前文所述。具体的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文中所使用的，术语“C1-C6烷氨基”是指以C1-C6烷基-NH-方式形成的基团，其中“C1-C6烷基”的定义如前文所述。具体的实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、2-丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基等。
如本文中所使用的，术语“C1-C6烷硫基”是指以C1-C6烷基-S-方式形成的基团，其中“C1-C6烷基”的定义如前文所述。具体的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、2-丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
如本文中所使用的，术语“C1-C6烷基磺酰基”是指以C1-C6烷基-S(O)2-方式形成的基团，其中“C1-C6烷基”的定义如前文所述。具体的实例包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基等。
如本文中所使用的，术语“C2-C6烯基”是指含有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳双键的C2-C6烯基。例如C2-C4烯基、C2烯基、C3烯基、C4烯基、C5烯基或C6烯基。具体的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-丙烯基、丁二烯基、戊烯基、2-甲基-丁烯基、3-甲基-丁烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、己烯基、2-乙基-丁烯基、3-甲基-戊烯基、4-甲基-戊烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基等。
如本文中所使用的，术语“C2-C6炔基”是指含有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳三键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳三键的C2-C6炔基。例如C2-C4炔基、C2炔基、C3炔基、C4炔基、C5炔基或C6炔基。具体的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、2-甲基-丙炔基、丁二炔基、戊炔基、2-甲基-丁炔基、3-甲基-丁炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、己炔基、2-乙基-丁炔基、3-甲基-戊炔基、4-甲基-戊炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基等。
如本文中所使用的，术语“芳基”是指具有芳香性的单环或多环烃基，例如6-10元芳基等。具体的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基等。
如本文中所使用的，术语“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的如前所述的芳基，例如C5-C6杂芳基。具体的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
如本文中所使用的，术语“C3-C6环烷基”是指含有3-6个环成员的单环饱和烷基，例如3-5元环烷基、3元、4元、5元、6元环烷基。具体的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文中所使用的，术语“C3-C6环烷基甲基”是指以C3-C6环烷基-CH2-方式形成的基团，其中C3-C6环烷基的定义如前文所述。具体的实例包括但不限于：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
发明的有益效果在于如下的至少一项：
1.本发明人发现了一类如式(I)所示化合物，在多种肿瘤细胞中，所述化合物还可显著抑制STAT3的表达水平；所述化合物可明显抑制STAT3的磷酸化，例如STAT3 705位酪氨酸的磷酸化，例如STAT3 727位丝氨酸的磷酸化，从而抑制了STAT3的激活。因此，本申请的化合物可作为STAT3抑制剂发挥作用，用以治疗与STAT3相关的疾病，例如肿瘤。
2.本发明化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐对抑制肿瘤细胞的增殖具有活性，特别是抑制结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌的癌细胞增殖。
3.本发明化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐具有良好的药代动力学性质。
附图说明
图1显示了，分别经不同浓度的化合物1和BBI608处理，在不同时间条件下检测，SW480细胞中总STAT3以及磷酸化的STAT3的免疫印迹分析结果。
图2显示了，分别经不同浓度的化合物1和BBI608处理，在不同时间条件下检测，K562细胞中总STAT3以及磷酸化的STAT3的免疫印迹分析结果。
图3显示了，分别经不同浓度的化合物2、化合物3和BBI608处理，在不同时间条件下检测，SW480细胞和K562细胞中总STAT3以及p-Stat3(Tyr705)的免疫印迹分析结果。
图4显示了，分别经不同浓度的化合物2、化合物3和BBI608处理，在不同时间条件下检测，SW480细胞和K562细胞中总STAT3以及p-Stat3(Ser727)的免疫印迹分析结果。
图5显示了，化合物2经口服给药在大鼠体内的药代动力学结果。
图6显示了，化合物3经口服给药在大鼠体内的药代动力学结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明的化合物可通过以下合成路线制得：
路线1：
路线2：
路线3：
实施例1 2-乙酰基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetylfuro[3,2-g]
quinoline-4,9-dione，化合物1)的制备
标题化合物可通过前述路线1制得：
步骤1a：1-(4，6-二溴-7-羟基苯并呋喃-2-基)乙基-1-酮(1-(4,6-dibromo-7-hydroxybenzofuran-2-yl)ethan-1-one，化合物102-1)的制备：将2-乙酰基-7-羟基苯并呋喃(1.76克，10毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(100毫升)中，再加入三氯化铝(5.32克，40毫摩尔，4.0当量)，将混合物在油浴中40度搅拌反应1小时后，往反应液中滴加溴(3.52克，22毫摩尔，2.2当量)的二氯甲烷溶液，保持一小时滴加完毕后继续反应16小时。往反应瓶中加入冰水(100毫升)，过滤水洗得到1-(4，6-二溴-7-羟基苯并呋喃-2-基)乙基-1-酮(3克，收率89.8％)。LCMS(ESI):m/z 335.0[M+1]+。
步骤1b：2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(2-acetyl-6-bromobenzofuran-4,7-dione，化合物103-1)的制备：将1-(4，6-二溴-7-羟基苯并呋喃-2-基)乙基-1-酮(化合物102-1)(0.334克，1毫摩尔，1.0当量)溶解在乙酸(7.5毫升)中，再加入三氧化铬(0.22克，2.2毫摩尔，2.2当量)，室温下搅拌反应1小时。往反应液中加水(100毫升)搅匀，再加入二氯甲烷(100毫升)萃取，分出二氯甲烷层，干燥浓缩后得到2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(0.21克，收率78％)。LCMS(ESI):m/z 269.0[M+1]+。
步骤1c：(E)-N’-亚烯丙基-N，N-二甲基肼((E)-N’-allylidene-N,N-dimethylhydrazine，化合物105-1)的制备：将丙烯醛(化合物104-1)(0.56克，10毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入二甲基肼(0.6克，10毫摩尔，1.0当量)和乙酸(1毫升)冰水浴下搅拌反应1小时。往反应液中加水10毫升洗涤后分出二氯甲烷层干燥浓缩得到(E)-N’-亚烯丙基-N，N-二甲基肼(0.8克，收率81.4％)。LCMS(ESI):m/z 99.2[M+1]+。
步骤1d：2-乙酰基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物1)的制备：将2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(化合物103-1)(100毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入(E)-N’-亚烯丙基-N，N-二甲基肼(化合物105-1)(36毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)室温下搅拌反应30分钟。往反应液中加水(20毫升)搅匀，静置，分出二氯甲烷层，干燥后浓缩，将浓缩残渣用二氯甲烷和甲醇的混合洗脱剂柱层析得到2-乙酰基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(66毫克，收率74.1％)。熔点180-185℃；LCMS(ESI):m/z 242.1[M+1]+1；1HNMR:(600MHz,CDCl3)δ2.69(s,3H),7.64(s,1H),7.75(dd,J＝4.6Hz,7.8Hz，1H),8.57(dd,J＝7.8Hz,1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝4.6Hz,1.6Hz,1H).
实施例2 2-乙酰基-6-甲基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-6-
methylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物2)的制备
步骤2a：(E)-N，N-二甲基-N’-(2-甲基烯丙叉)肼((E)-1,1-dimethyl-2-(2-methylallylidene)hydrazine，化合物105-2)的制备：将2-甲基丙烯醛(化合物104-2)(0.70克，10毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入二甲基肼(0.6克，10毫摩尔，1.0当量)和乙酸(1毫升)冰水浴下搅拌反应1小时。往反应液中加水10毫升洗涤后分出二氯甲烷层干燥浓缩得(E)-N，N-二甲基-N’-(2-甲基烯丙叉)肼(0.7克，收率62.5％)。
步骤2b：2-乙酰基-6-甲基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-6-methylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物2)的制备：将2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(化合物103-1)(40毫克，0.15毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入(E)-N，N-二甲基-N’-(2-甲基烯丙叉)肼(化合物105-2)(18.5毫克，0.16毫摩尔，1.0当量)室温下搅拌反应30分钟。往反应液中加水(20毫升)搅匀静置分出二氯甲烷层干燥后浓缩，将浓缩残渣用二氯甲烷和甲醇的混合洗脱剂柱层析得到2-乙酰基-6-甲基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(29毫克，收率76.3％)。熔点220-224℃；LCMS(ESI):m/z 256.3[M+1]+；1HNMR:(600MHz,CDCl3)δ2.69(s,3H),7.64(s,1H),7.75(dd,J＝4.6Hz,7.8Hz，1H),8.57(dd,J＝7.8Hz,1.6Hz,1H),8.10(dd,J＝4.6Hz,1.6Hz,1H).
实施例3 2-乙酰基-6-乙基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-6-
ethylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物3)的制备
步骤3a：(E)-N，N-二甲基-N’-(2-亚甲基亚丁基)肼((E)-1,1-dimethyl-2-(2-methylenebutylidene)hydrazine，化合物105-3)的制备：将2-乙基丙烯醛(化合物104-3)(0.186克，2毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入二甲基肼(0.12克，2毫摩尔，1.0当量)和乙酸(0.5毫升)冰水浴下搅拌反应1小时。往反应液中加水10毫升洗涤后分出二氯甲烷层干燥浓缩得(E)-N，N-二甲基-N’-(2-亚甲基亚丁基)肼(0.2克，收率79.3％)。
步骤3b：2-乙酰基-6-乙基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-6-ethylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物3)的制备：将2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(化合物103-1)(114毫克，0.42毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入(E)-N，N-二甲基-N’-(2-亚甲基亚丁基)肼(化合物105-3)(54毫克，0.42毫摩尔，1.0当量)室温下搅拌反应30分钟。往反应液中加水(20毫升)搅匀静置分出二氯甲烷层干燥后浓缩，将浓缩残渣用二氯甲烷和甲醇的混合洗脱剂柱层析得到2-乙酰基-6-乙基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(50毫克，收率44.2％)。熔点200-203℃；LCMS(ESI):m/z 270.1[M+1]+；1HNMR:(600MHz,CDCl3)δ1.37(t,J＝1.6Hz,3H),2.68(s,1H),2.88(dd,J＝15.2Hz,1.6Hz，2H),7.62(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H)，8.91(d,J＝2.2Hz,1H).
实施例4 2-乙酰基-5-甲基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-5-
methylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物5)的制备
步骤4a：(E)-N’-((E)-2-亚丁烯基)-N，N-二甲基肼((E)-N’-((E)-but-2-en-1-ylidene)-N，N-dimethylhydrazine，化合物202-5)的制备：将2-丁烯醛(化合物201-5)(0.14克，2毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入二甲基肼(0.12克，2毫摩尔，1.0当量)和乙酸(0.5毫升)冰水浴下搅拌反应1小时。往反应液中加水10毫升洗涤后分出二氯甲烷层干燥浓缩得(E)-N’-((E)-2-亚丁烯基)-N，N-二甲基肼(0.158克，收率69.9％)。
步骤4b：2-乙酰基-5-甲基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-5-methylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物5)的制备：将2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(103-1)(80毫克，0.295毫摩尔，1.0当量)溶解在甲苯(10毫升)中，再加入(E)-N’-((E)-2-亚丁烯基)-N，N-二甲基肼(化合物202-5)(33毫克，0.295毫摩尔，1.0当量)油浴100度下搅拌反应2小时。往反应液中加水(20毫升)搅匀静置分出甲苯层干燥后浓缩，将浓缩残渣用乙酸乙酯和正己烷混合洗脱剂柱层析得到2-乙酰基-5-甲基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(25毫克，收率33.3％)。熔点233-236℃；LCMS(ESI):m/z 256.0[M+1]+；1HNMR:(600MHz,CDCl3)δ2.67(s,3H),2.88(s,3H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H)，7.59(s,1H)，8.87(d,J＝4.8Hz,1H).
实施例5 2-乙酰基-5-乙基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-5-
ethylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物6)的制备
步骤5a：(E)-N，N-二甲基-N’-((E)-2-亚戊烯基)肼((E)-N，N-dimethyl-N’-((E)-pent-2-en-1-ylidene)hydrazine，化合物202-6)的制备：将2-戊烯醛(化合物201-6)(0.168克，2毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入二甲基肼(0.12克，2毫摩尔，1.0当量)和乙酸(0.5毫升)冰水浴下搅拌反应1小时。往反应液中加水10毫升洗涤后分出二氯甲烷层干燥浓缩得(E)-N，N-二甲基-N’-((E)-2-亚戊烯基)肼(0.139克，收率55.1％)。
步骤5b：2-乙酰基-5-乙基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-5-ethylfuro[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物6)的制备：将2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(化合物103-1)(100毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)溶解在甲苯(10毫升)中，再加入(E)-N，N-二甲基-N’-((E)-2-亚戊烯基)肼(化合物202-6)(46.6毫克，0.37毫摩尔，1.0当量)油浴100度下搅拌反应2小时。往反应液中加水(20毫升)搅匀静置分出甲苯层干燥后浓缩，将浓缩残渣用乙酸乙酯和正己烷混合洗脱剂柱层析得到2-乙酰基-5-乙基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(22毫克，收率22.1％)。熔点210-213℃；LCMS(ESI):m/z 270.1[M+1]+；1HNMR:(600MHz,CDCl3)δ1.33(t,J＝7.4Hz,3H),2.76(s,3H),3.33(dd,J＝14.9Hz,J＝7.4Hz,2H)，7.53(d,J＝4.9Hz,1H)，7.60(s,1H)，8.91(d,J＝4.9Hz,1H).
实施例6 2-乙酰基-5-呋喃-2-基-呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-5-
(furan-2-yl)furo[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物13)的制备
步骤6a：(E)-N’-((E)-3-呋喃-2-基-稀丙叉)-N，N-二甲基肼((E)-2-((E)-3-(furan-2-yl)allylidene)-1,1-dimethylhydrazine，化合物202-13)的制备：将3-(2-呋喃基)丙烯醛(化合物201-13)(0.224克，2毫摩尔，1.0当量)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，再加入二甲基肼(0.12克，2毫摩尔，1.0当量)和乙酸(0.5毫升)冰水浴下搅拌反应1小时。往反应液中加水10毫升洗涤后分出二氯甲烷层干燥浓缩得(E)-N’-((E)-3-呋喃-2-基-稀丙叉)-N，N-二甲基肼(0.2克，收率60.9％)。LCMS(ESI):m/z 165.2[M+1]+。
步骤6b：2-乙酰基-5-呋喃-2-基-呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetyl-5-(furan-2-yl)furo[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物13)的制备：将2-乙酰基-6-溴苯并呋喃-4，7-二酮(化合物103-1)(43毫克，0.158毫摩尔，1.0当量)溶解在甲苯(10毫升)中，再加入(E)-N’-((E)-3-呋喃-2-基-稀丙叉)-N，N-二甲基肼(化合物202-13)(26毫克，0.158毫摩尔，1.0当量)油浴100度下搅拌反应2小时。往反应液中加水(20毫升)搅匀静置分出甲苯层干燥后浓缩，将浓缩残渣用乙酸乙酯和正己烷混合洗脱剂柱层析得到2-乙酰基-5-呋喃-2-基-呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(15毫克，收率30.9％)。LCMS(ESI):m/z 308.0[M+1]+；1HNMR:(600MHz,CDCl3)δ2.68(s,3H),6.64(dd,J＝3.4Hz,1.7Hz，1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H)，7.59(s,1H)，7.65(d,J＝1.0Hz,1H)，7.90(d,J＝5.1Hz,1H)，9.00(d,J＝5.0Hz,1H).
实施例7 2-乙酰基呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetylfuro[2,3-g]
quinoline-4,9-dione，化合物20)的制备
步骤7a：2-(3-丁炔-2-氧基)四氢-2H-吡喃(2-(but-3-yn-2-yloxy)tetrahydro-2H-pyran，化合物302)的制备：将化合物对甲苯磺酸(0.1克，0.58毫摩尔)，3-丁炔-2-醇(5.0克，71.4毫摩尔)和3,4-二氢-2H-吡喃(6.0克，71.4毫摩尔)溶解在50毫升二氯甲烷中，室温搅拌过夜。将反应液用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷)得无色油状物即目标化合物2-(3-丁炔-2-氧基)四氢-2H-吡喃(4.8克，收率：41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(s,3H)，1.53-1.63(m,4H)，1.71-1.87(m,2H)，2.38(s,2H)，3.52-3.55(m,1H)，3.79-3.85(m,1H)，4.52-4.58(m,1H)，4.94(m,1H).
步骤7b：2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-4-羟基苯并呋喃(2-(1-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)benzofuran-4-ol，化合物304)的制备：氮气保护下，将化合物2-(3-丁炔-2-氧基)四氢-2H-吡喃(化合物302)(1.7克，11.0毫摩尔)，1,3-二羟基-2-碘苯(化合物303)(1.3克，5.5毫摩尔)，二-三苯基膦二氯化钯(135毫克，0.2毫摩尔)，碘化亚铜(56毫克，0.3毫摩尔)和三乙胺(5毫升)溶解在5毫升的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在60度下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷)得无色油状物即目标化合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-4-羟基苯并呋喃(900毫克，收率：63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.57-1.65(m,7H)，1.75-1.86(m,2H)，3.57-3.61(m,1H)，3.85-3.91(m,1H)，4.88(q,J＝6.8Hz,1H)，5.06-5.08(m,1H)，5.85(s,2H)，6.50(d,J＝8.0Hz,2H)，7.12(t,J＝8.0Hz,1H).
步骤7c：2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)苯并呋喃-4,7-二酮(2-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)benzofuran-4,7-dione，化合物305)的制备：将化合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)-4-羟基苯并呋喃(化合物304)(800毫克，3.0毫摩尔)的乙醇溶液(5毫升)在0摄氏度下滴入到KH2PO4(0.6M,15毫升)和亚硝基硫酸钾(2.0克，7.62毫摩尔)的10毫升水溶液当中。反应液在0摄氏度下搅拌1小时，然后再在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷)得无色油状物即目标化合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)苯并呋喃-4,7-二酮(260毫克，收率：31％)。
步骤7d：(E)-N'-亚烯丙基乙酰肼((E)-N'-allylideneacetohydrazide，化合物308)的制备：将化合物丙烯醛(化合物306)(1.0克，17.8毫摩尔)和乙酰肼(化合物307)(1.3克，17.8毫摩尔)溶解在乙醇(50毫升)中加热回流1小时。将反应液冷却至室温，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)得无色油状物即目标化合物(E)-N'-亚烯丙基乙酰肼(1.8克，收率：90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.28(s,3H)，5.58-5.64(m,2H)，6.42-6.51(m,1H)，7.46(d,J＝9.2Hz,1H)，9.56(s,1H).
步骤7e：混合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-(1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)furo[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物309)和2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(2-(1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)furo[2,3-g]quinoline-4,9-dione，化合物309’)的制备：将化合物2(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)苯并呋喃-4,7-二酮(化合物305)(260毫克，0.94毫摩尔)和化合物(E)-N'-亚烯丙基乙酰肼(化合物308)(263毫克，2.36毫摩尔)溶解在25毫升的二甲苯溶液当中，在160摄氏度下搅拌48小时。将反应液冷却至室温，用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)得一油状物即混合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮和2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(45毫克，收率：14％，两种异构体)。
步骤7f：混合物2-(1-羟乙基)呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(2-(1-hydroxyethyl)furo[3,2-g]quinoline-4,9-dione，化合物310)和2-(1-羟乙基)呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(2-(1-hydroxyethyl)furo[2,3-g]quinoline-4,9-dione，化合物310’)的制备：将化合物混合物2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(化合物309)和2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)乙基)呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(化合物309’)(260毫克，0.94毫摩尔)溶解在10毫升的2N的氯化氢/四氢呋喃溶液当中，室温下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的PH值调到8-9。然后用乙酸乙酯萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后所得粗品直接用于下一步。
步骤7g：2-乙酰基呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(2-acetylfuro[2,3-g]quinoline-4,9-dione，化合物20)的制备：将上一步所得的混合物粗品2-(1-羟乙基)呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮(化合物310)和2-(1-羟乙基)呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮(化合物310’)，二氧化锰(5.0当量)混悬于10毫升二氯甲烷中，室温下搅拌3小时，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)得第一流分化合物(Rf＝0.6)经鉴定并与标准品对照为化合物1(2-乙酰基呋喃并[3，2-g]喹啉-4，9-二酮)(12毫克)。所得第二流分化合物(Rf＝0.58)为化合物20(2-乙酰基呋喃并[2，3-g]喹啉-4，9-二酮)(7毫克)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.68(s,3H)，7.70(s,1H)，7.75-7.78(m,1H)，8.61(d,J＝8.0Hz 1H)，9.10(d,J＝7.2Hz 1H).
根据实施例1-7的制备方法，本申请还可合成以下化合物：
实施例8生物活性试验
一、肿瘤细胞增殖抑制实验
1.实验方法
采用CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒法(Promega，#G7572,Madison，WI)测定三磷酸腺苷(ATP)的含量来评估细胞活力。肿瘤细胞株购买自上海复旦IBS细胞资源中心和美国菌种保藏中心(ATCC)。用胰酶将细胞从细胞培养皿上消化，并经DPBS培养基重悬后用Scepter自动细胞计数仪(Millipore，#PHCC00000)计数测定细胞密度。将细胞稀释成每毫升含44,000个细胞的溶液。调整密度后的细胞溶液以每孔90μl微升加入细胞实验板中。孔板置于37℃、5％CO2培养箱培养24小时后加入不同浓度的待试化合物。细胞在10％胎牛血清存在下与化合物一起培养72小时。使用Luminescent CellViability Assay kit(见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制。简要来讲，每个孔中加入30μl试剂，摇板10分钟，诱导细胞裂解，用荧光/化学发光分析仪Fluoroskan Ascent FL(Thermo Scientific Fluoroskan Ascent FL)检测记录荧光信号。从二甲基亚砜(DMSO)处理72小时的细胞得到最大的信号值。从单独的培养基(细胞数为零)得到最小信号值定义为0。抑制率％＝(最大信号值-化合物信号值)/(最大信号值-最小信号值)X 100％。使用GraphPad Prism V5.0(GraphPad Software,San Diego,CA)软件处理数据。通过S形剂量-反应曲线拟合计算IC50值。
2.实验结果
表格1中列出本发明中所述的代表性化合物2、3、5在基于细胞的检测中所具有的对肿瘤细胞SW620、MCF7、MDA-MD-231、LOVO、H1975、Colon 205抗细胞增殖的活性；并以BBI608(上海景颜化工有限公司,批号:1512224)及实施例中的化合物1、20作为对比。
表1化合物对肿瘤细胞增殖抑制结果IC50(nM)
备注：“--”表示未检测。
化合物5对MCF7肿瘤细胞的抑制活性与化合物2相当。
以上的结果表明：
本发明化合物对多种肿瘤细胞具有较强的抗肿瘤细胞增殖的活性。
本发明化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于对照物BBI608。
本发明化合物对多种肿瘤细胞的抗肿瘤细胞增殖活性明显优于化合物1、20。
二、蛋白免疫印迹(Western Blot)实验
1.实验方法
SW480结肠癌细胞和K562慢性粒细胞白血病细胞在100mm培养皿培养生长24小时后，加入待试化合物1、化合物2、化合物3或参考化合物(STAT3抑制剂BBI608(上海景颜化工有限公司,批号:1512224)、Jak抑制剂INCB018424(ChemExpress公司，货号：HY-50856))培养6，12或24小时，用预冷的PBS洗一次，收集细胞于试管中，用细胞提取液(Invitrogen,Cat#FNN0011)溶解细胞，将试管置冰上30分钟，在4℃，14,000rpm离心30min，取上清液，-80℃储存。
采用Bradford法测定蛋白浓度，从每个样品中取15ug蛋白上样，SDS-PAGE电泳(120V)分离蛋白，采用Bio-Rad’s Tran-Blot转移至PVDF膜(40分钟，120V)，膜用封闭缓冲液(每100ml TBST含25g BSA)室温下封闭120min，加相应一抗Stat3抗体(D3Z2G)(CST，#12640S)、Phospho-Stat3(Tyr705)抗体(CST,#9145S)、Phospho-Stat2(Ser727)抗体(CST,#9134S)、GAPDH抗体(D16H11)(CST,#5174S)于4℃下孵育过夜，然后用TBST液洗膜3×5分钟。以HRP-linked Anti-Rabbit lgG(CST#7074)室温下避光孵育45分钟后再用TBST液洗膜3x5分钟。使用ECL Western Blotting Detection(Thermo，#34095)，将膜置于成像系统(CellBiosciences)上检测化学发光扫描成像。
2.实验结果
由图1(图中“INCB”为INCB018424的简称)可知，在SW480结肠癌细胞株，化合物1和STAT3抑制剂BBI608抑制phospho-STAT3Ser727。同时，化合物1和BBI608减少phospho-STAT3 Tyr705水平，在高浓度2μM和24小时作用更明显。高浓度和培养时间12-24小时情况下，总的STAT3水平亦发生下调，化合物1在24小时作用更加显著。
由图2(图中“INCB”为INCB018424的简称)可知，在K562慢性粒细胞白血病细胞株，化合物1抑制phospho-STAT3 Ser727，而STAT3抑制剂BBI608对phospho-STAT3 Ser727无明显作用。两者不明显改变phospho-STAT3 Tyr705水平。
本实验条件下，在SW480和K562细胞中，Jak抑制剂INCB018424不影响STAT3磷酸化水平。
图3-4(图中“Veh”是Vehicle简称)显示了经不同浓度的化合物2、化合物3、BBI608处理不同时间，SW480细胞和K562细胞中总STAT3、p-Stat3(Tyr705)和p-Stat3(Ser727)的免疫印迹分析结果。
由图3-4可知，在SW480结肠癌细胞株，化合物2和化合物3在处理后能降低phospho-STAT3 Tyr705水平和phospho-STAT3 Ser727水平，高浓度(2μM)抑制作用明显，比对照化合物BBI608作用更强。
化合物2和化合物3在高浓度下处理24小时后总的STAT3和β-actin水平下降，可能与部分肿瘤细胞死亡有关。
在K562慢性粒细胞白血病细胞株，化合物2和化合物3在6小时、24小时处理后尤其在高浓度条件下都能降低phospho-STAT3 Tyr705水平；同样的试验条件下，两种化合物在高浓度下处理24小时都能明显降低phospho-STAT3 Ser727水平。与对照化合物BBI608作用比较，相同浓度下(2μM)化合物2和3抑制作用更强，尤其在处理24小时后。
实施例9药代动力学(PK)实验
1.实验方法
雄性SD大鼠(广东省医学实验动物中心)，体重300-350克，试验前过夜禁食。待试化合物溶解在30％磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)中，以20mg/kg灌胃给药。分别于给药后15分钟、30分钟和1、2、3、4、6、8及24小时尾端断口取血，每时间点取约0.3ml，置于含K2-EDTA的离心管中，离心处理(2,000g，10分钟，4℃)取血浆，储存在-80℃的超低温冰箱中。50μL的血浆样品与5微升内标(IS)混合，用乙酸乙酯萃取。真空干燥后残留物重新溶于乙腈中。对样品进行过滤，并注入到LC-MS/MS分析。
2.实验结果
实验结果见表4。表4中，Tmax是指达峰时间，Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，AUClast是指0-24小时时间-浓度曲线下面积，AUCinf是指0-Inf时间-浓度曲线下面积。
表4药代动力学实验结果
由图5-6以及表4可以看出，本发明化合物2-3经灌胃后，吸收速度快，吸收良好，Tmax分别为0.58小时和0.42小时；半衰期分别为12.02小时和8.58小时。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (14)
1.式(I)所述化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，
其中，
A、B、D和E原子各自独立地选自C原子和N原子，且A、B、D和E中有一个为N原子；
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基和杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基和杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基和氰基；
R2为C1-C6烷基或芳基；
R3为氢或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基；其中，所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基和5-6元杂芳基未被取代或被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基和氰基；
优选地，R1选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、嘧啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶；
更优选地，R1选自氢、氟、氯、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、呋喃和噻吩。
3.权利要求1或2的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R2为C1-C4烷基或苯基；
优选地，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和苯基。
4.权利要求1-3任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R3选自氢或C1-C4烷基；
优选地，R3为氢或甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)所示结构：
其中，R1、R2、R3的定义如权利要求1-4任一项中所述。
6.权利要求1-4任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(III)所示结构：
其中，R1、R2、R3的定义如权利要求1-4任一项中所述。
7.权利要求5或6的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中R1位于N原子的间位或对位；
优选地，R1选自氢、氟、氯、硝基、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、苯基、呋喃和噻吩；
更优选地，R1为甲基或乙基；
优选地，R2选自甲基、乙基、异丙基和苯基；
更优选地，R2为甲基；
优选地，R3为氢或甲基；
更优选地，R3为氢。
8.权利要求1-4任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IV)或式(V)所示结构：
其中，R1、R2、R3的定义如权利要求1-4任一项中所述；
优选地，R1为氢；
优选地，R2为苯基；
优选地，R3为氢。
9.权利要求1-4任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ⅵ)或式(Ⅶ)所示的结构：
其中，
R1为C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基；
优选地，R1为C1-C4烷基；
优选地，R2为C1-C4烷基。
10.权利要求1-9任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐，以及一种或多种药用辅料。
12.权利要求1-10任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求11的药物组合物在制备STAT3抑制剂中的用途。
13.权利要求1-10任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求11的药物组合物在制备用于抑制肿瘤细胞增殖的药物中的应用；
优选地，所述肿瘤细胞选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌的癌细胞。
14.权利要求1-10任一项的化合物、其前药、立体异构体或药学上可接受的盐或权利要求11的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途；
优选地，所述肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、大肠癌和肺癌。
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