JP6807385B2 - Ｒｅｔの阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は野生型ＲＥＴ及びその耐性突然変異体に対して活性なＲＥＴの阻害剤に関する。

優先権の主張
本出願は２０１５年１１月２日出願のＵＳＳＮ６２／２４９，７８４及び２０１６年７月２８日出願のＵＳＳＮ６２／３６７，９６０の優先権を主張し、上記出願のそれぞれはその全体が本明細書に援用される。

ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）は、細胞の増殖及び生存に関与する複数の下流の経路を活性化する受容体型チロシンキナーゼである。融合型ＲＥＴ遺伝子は乳頭状甲状腺癌及び非小細胞肺がんを含むいくつかのがんに関与する。キナーゼ融合体の全体像に関するゲノム解析により、乳がん及び大腸がんの患者の試料中に融合型ＲＥＴ遺伝子が確認され、これにより、複数の患者の分集団におけるＲＥＴ阻害剤の使用に関する治療上の理論的根拠が示された。

融合型ＲＥＴ遺伝子がいくつかのがんにおけるドライバとして特定されたことが、患者であって当該患者の腫瘍がＲＥＴ融合タンパク質を発現する上記患者を治療するために、ＲＥＴ阻害活性を有する認可された多標的キナーゼ阻害剤を用いる誘因となった。しかしながら、これらの薬物は、ＲＥＴ以外の標的の阻害に起因する毒性のために、ＲＥＴを十分に阻害するのに必要なレベルで常に投薬することができない。更に、がんの治療における最大の課題の一つは、治療に対して耐性になる腫瘍細胞の能力である。突然変異によるキナーゼの再活性化が耐性の一般的な機序である。耐性が生じると、当該患者の治療の選択肢は多くの場合非常に限定され、ほとんどの事例においてがんは抑制されずに進行する。したがって、ＲＥＴのみならず、その耐性突然変異体も阻害する化合物が必要とされている。

本発明は、ＲＥＴ及びＲＥＴ突然変異体、例えばＲＥＴの耐性突然変異体（本明細書で定義）の阻害剤、例えば構造式（Ｉ）の阻害剤ならびに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの組成物を提供する。本発明は、細胞もしくは患者におけるＲＥＴまたはＲＥＴ突然変異体の活性を阻害するための、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの組成物の使用方法を更に提供する。本発明は、異常なＲＥＴ活性によって媒介される疾病、例えばがんに罹患している対象を治療するための、本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの組成物の使用方法をなおも更に提供する。

一態様において、本発明は、構造式（Ａ）
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、ｍ、ｎ、ｏ及び
は、本明細書において定義されるとおりである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を特徴とする。

別の態様において、本発明は、構造式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、細胞におけるまたは患者におけるＲＥＴ活性の阻害方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、上記細胞を構造式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその組成物に接触させるか、あるいは上記化合物もしくは上記塩または上記組成物を上記患者に投与するステップを含む。

別の態様において、本発明は、異常なＲＥＴ活性によって媒介される疾病に罹患している対象の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその組成物を上記対象に投与することを含む。

別の態様において、本発明は、がん治療に対する耐性が生じている対象の治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩またはその組成物を上記対象に投与することを含む。

化合物
一態様において、本発明は、構造式（Ａ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を特徴とし、式中、
環Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ^１及びＸ^２のそれぞれは、Ｎ及びＣ（Ｒ^６）から独立に選択され、
Ｙ^１及びＹ^２のそれぞれは、−ＣＨ_２−及び−Ｏ−から独立に選択され、但し、Ｙ^１またはＹ^２の多くとも一方が−Ｏ−であり、
それぞれのＲ^１及びそれぞれのＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換されるか、または２のＲ^１もしくは２のＲ^７が、上記２のＲ^１もしくは２のＲ^７が結合する炭素原子と共同して、独立に０〜５存在するＲ^ｂで置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ^２、存在する場合、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂのそれぞれは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルコキシ及びヘテロアルキルのそれぞれは、任意選択で且つ独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換され、
Ｒ^５及びＲ^９のそれぞれは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルから独立に選択され、但し、アルキル及びヘテロアルキルのそれぞれは、任意選択で且つ独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換され、
それぞれのＲ^６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルコキシ、及びヘテロアルキルのそれぞれは、任意選択で且つ独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換され、
それぞれのＲは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、但し、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換されるか、または２のＲ^１が、上記２のＲ^１が結合する原子（複数可）と共に、独立に０〜５存在するＲ^ｂで置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ^ａ及びそれぞれのＲ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから独立に選択され、但し、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ’で置換され、
それぞれのＲ’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキルまたはシアノから独立に選択されるか、または２のＲ’が、上記２のＲ’が結合する原子（複数可）と共に、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、または３であり、
は単結合または二重結合を表し、
が二重結合である場合、それぞれのｏは０であり、
が単結合である場合、それぞれのｏは１である。

いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは、式（Ａ）の化合物に対して記載したとおりである。

いくつかの実施形態において、
は単結合を表わし、本化合物は、式（Ｉａ）
、または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは、式（Ａ）の化合物に対して記載したとおりである。

いくつかの実施形態において、
は二重結合を表わし、本化合物は、式（Ｉｂ）
、または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^９、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは、式（Ａ）の化合物に対して記載したとおりである。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ^１は５位に位置する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は４位に位置する。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは１であり、Ｒ^１は５位に位置し、且つＲ^１は、任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は−ＣＨ_３である。

式（Ｉ）または（Ｉａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素、ヒドロキシル、ハロ及びＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、水素、ヒドロキシル、フルオロ及び−ＯＣＨ_３から選択される。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂ（Ｒ^８ｂは式（Ｉ）または（Ｉａ）にのみ存在する。）のそれぞれは、水素及び任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂのそれぞれは、水素及び−ＣＨ_３から独立に選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^３ａとＲ^３ｂまたはＲ^８ａとＲ^８ｂの少なくとも一方の対が同時に水素である。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、及びＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、但し、Ｒ^４のそれぞれのアルキル部分は任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ^５は、水素及び任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素及び−ＣＨ_３から選択される。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、それぞれのＲ^６は、水素、ハロ、及び任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される。いくつかの実施形態において、それぞれのＲ^６は、水素、クロロ、及び−ＣＨ_３から選択される。いくつかの実施形態において、１を超えるＲ^６が水素以外となることはない。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、環Ａは、少なくとも１の窒素環原子を含む６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは
から選択される。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、任意選択で０〜３存在するＲ^ｂで置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、任意選択で０〜３存在するＲ^ｂで置換された、４−フルオロピラゾール−１−イル、４−クロロピラゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、及び３，５−ジメチルピラゾール−１−イルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、任意選択で０〜３存在するＲ^ｂで置換されたピラゾール−１−イルである。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、且つＲ^７は、任意選択で０〜３存在するＲ^ｂで置換されたピラゾール−１−イルである。

式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｒ^９は、水素及び任意選択で０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^９は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５とＲ^９とは共に水素である。

いくつかの実施形態において、本化合物は、構造式（Ｉｃ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、ｍ及びｎは式（Ａ）について定義したとおりである。

いくつかの実施形態において、本化合物は、構造式（Ｉｄ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、ｍ及びｎは式（Ａ）について定義したとおりである。

いくつかの実施形態において、本化合物は、構造式（Ｉｅ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^９、ｍ及びｎは式（Ａ）について定義したとおりである。

いくつかの実施形態において、本化合物は、構造式（Ｉｆ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^９、ｍ及びｎは式（Ａ）について定義したとおりである。

別の態様において、本発明は、構造式（ＩＩ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を特徴とし、式中、
Ｘ^１はＮ、ＣＨ及びＣ（ハロ）から選択され、
Ｘ^２はＮ及びＣＨから選択され、
Ｘ^３はＮ及びＣＨから選択され、
Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシル、ハロ及びＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂのそれぞれは、水素及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
Ｒ^１４は、水素、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^１５は水素及び−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^１６は水素及び−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｒ^１７ｂは水素及びハロから選択され、
Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｃは、水素及び−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される。

いくつかの実施形態において、Ｘ^１はＮ、ＣＨ及びＣ（Ｃｌ）から選択され、Ｘ^２はＮ及びＣＨから選択され、Ｘ^３はＮ及びＣＨから選択され、Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシル、フルオロ及び−Ｏ−ＣＨ_３から選択され、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂのそれぞれは、水素、メチル及びエチルから独立に選択され、但しＲ^１３ａとＲ^１３ｂまたはＲ^１８ａとＲ^１８ｂの少なくとも一方の対が同時に水素であり、Ｒ^１４は、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｒ^１５は水素及び−ＣＨ_３から選択され、Ｒ^１６は水素及び−ＣＨ_３から選択され、Ｒ^１７ｂは水素、クロロ及びフルオロから選択され、Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｃは同時に水素または−ＣＨ_３であり、但し、Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｃが同時に−ＣＨ_３である場合には、Ｒ^１７ｂは水素である。

いくつかの実施形態において、本化合物は、構造式（ＩＩａ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１２、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１８ａ、及びＲ^１８ｂは式（ＩＩ）について定義したとおりである。

いくつかの実施形態において、本化合物は、構造式（ＩＩｂ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｒ^１２、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１８ａ、及びＲ^１８ｂは式（ＩＩ）について定義したとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）または式（ＩＩＩｂ）
の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは、式（Ａ）の化合物について記載したとおりであり、上記の変数のそれぞれのより具体的な実施形態及び態様を含む。

式ＩＩＩｂのいくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩｂ−１）
、または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは、式（Ａ）の化合物について記載したとおりであり、上記の変数のそれぞれのより具体的な実施形態及び態様を含む。

式ＩＩＩｂのいくつかの実施形態において、本化合物は、式（ＩＩＩｂ−２）
、または薬学的に許容されるその塩を有し、式中、
環Ａ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^９、Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは、式（Ａ）の化合物について記載したとおりであり、上記の変数のそれぞれのより具体的な実施形態及び態様を含む。

式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ−１）及び（ＩＩＩｂ−２）のいくつかの実施形態において、Ｘ^１及びＸ^２のそれぞれはＣ（Ｒ^６）である。これらの実施形態の一態様において、Ｘ^１及びＸ^２のそれぞれはＣＨである。

式（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態において、本化合物は式（ＩＩＩｂ−３）または（ＩＩＩｂ−４）
、または薬学的に許容されるその塩を有し、Ｒ^１２、Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７ａ、Ｒ^１７ｂ、Ｒ^１７ｃ、Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂのそれぞれは式（ＩＩ）について定義したとおりであり、上記の変数のそれぞれのより具体的な実施形態及び態様を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、表１のいずれかの化合物から選択される化合物を特徴とする。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＩＩｂ−２）、（ＩＩＩｂ−３）または（ＩＩＩｂ−４）の化合物（例えば表１の化合物）または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を特徴とする。

別の態様において、本発明は、細胞におけるまたは患者におけるＲＥＴ活性の阻害方法であって、上記細胞を本明細書に記載の化合物（例えば表１の化合物）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物に接触させるか、あるいは上記化合物もしくは上記塩、または上記組成物を上記患者に投与するステップを含む上記方法を特徴とする。

別の態様において、本発明は、異常なＲＥＴ活性によって媒介される疾病に罹患している対象の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば表１の化合物）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を上記対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。

別の態様において、本発明は、がん治療に対する耐性が生じている対象の治療方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物（例えば表１の化合物）もしくは薬学的に許容されるその塩、またはその医薬組成物を上記対象に投与することを含む上記方法を特徴とする。

定義
本明細書では、「患者」、「対象」、「個体」及び「宿主」という用語は、異常なＲＥＴの発現（すなわち、ＲＥＴを介するシグナル伝達によって生じるＲＥＴ活性の増加）もしくは異常なＲＥＴの生物学的活性に関連する疾患または障害に罹患しているかまたは罹患している疑いがあるヒトあるいは非ヒト動物のいずれかを指す。

かかる疾患または障害を「治療する」及び上記の「治療」とは、当該疾患または障害の少なくとも１の症状を改善することを指す。これらの用語は、がんなどの疾病との関連で用いられる場合、当該のがんの成長の阻害、当該のがんの重量または体積を縮小させること、当該の患者の予想生存時間の延長、腫瘍成長の抑制、腫瘍量の低減、転移巣の大きさまたは数の低減、新たな転移巣の発生の抑制、生存期間の延長、無増悪生存期間の延長、増悪までの時間の延長、及び／または生活の質の向上の１または複数を指す。

「治療効果」という用語は、本発明の化合物または組成物の投与によって生じる、動物、詳細には哺乳動物、より詳細にはヒトにおける、有益な局所的または全身的効果を指す。「治療有効量」という表現は、ＲＥＴの過剰発現または異常なＲＥＴの生物学的活性によって生じる疾患または疾病を、合理的な利益／リスク比で治療するのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を意味する。かかる物質の上記治療有効量は、治療を受ける対象及び病状、上記対象の体重及び年齢、上記病状の重篤度、投与様式などに応じて変化することとなり、該治療有効量は当業者であれば容易に決定することができる。

本明細書では、「耐性が生じる」とは、ある薬剤が当該の患者に最初に投与されるときには、腫瘍体積の減少、新たな病変の数の減少、または医師が疾患の増悪を判断するのに用いる他の何等かの手段のいずれによって判断が行われるかにかかわらず、該患者の症状が好転するが、ある時点でこれらの症状の好転が止まる、または悪化することさえあることを意味する。この時、該患者に当該の薬物に対する耐性が生じているという。

「脂肪族基」とは、直鎖状、分枝鎖状、または環状の炭化水素基を意味し、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基などの飽和ならびに不飽和基を含む。

「アルキレン」とは、アルキル基の二価の基、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を指す。

「アルケニル」とは、少なくとも１の二重結合を含有する脂肪族基を意味する。

「アルコキシル」または「アルコキシ」とは、アルキル基であって、該アルキル基に結合した酸素基を有する上記アルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「ハロアルコキシ」という用語は、１または複数の水素原子がハロで置換されたアルコキシを指し、全ての水素がハロによって置換されたアルコキシ部分（例えばペルフルオロアルコキシ）を含む。

「アルキル」とは、本明細書ではそれぞれＣ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルと呼ぶ、１〜１２、１〜１０、もしくは１〜６の炭素原子の、直鎖状または分枝鎖状の基などの、飽和の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素の１価の基を指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。

「アルケニレン」とは、２の結合点を有するアルケニル基を指す。例えば、「エテニレン」は基−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。アルケニレン基はまた、未置換形態または１もしくは複数の置換基を有する置換形態であってよい。

「アルキニル」とは、２〜１２の炭素原子を含有し、且つ１もしくは複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖状または分枝鎖状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、及び３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定はされない。上記三重結合炭素の一方は、任意選択で、当該アルキニル置換基の結合点であってもよい。

「アルキニレン」とは、２の結合点を有するアルキニルを指す。例えば、「エチニレン」は基−Ｃ≡Ｃ−を表す。アルキニレン基はまた、未置換形態または１もしくは複数の置換基を有する置換形態であってよい。

「芳香族環系」は当技術分野において認識されており、少なくとも１の環が芳香族である、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系を指す。

「アリール」とは芳香族環系の１価の基を指す。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルなどの完全に芳香族の環系、及びインダニル、フタルイミジル、ナフタイミジル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族炭素環が１または複数の非芳香族炭素環に縮合した環系などが挙げられる。

「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、アルキル水素原子がアリール基で置換されたアルキル部分を指す。アラルキルは、２以上の水素原子がアリール基によって置換された基を包含する。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、及びトリチル基が挙げられる。

「アリールオキシ」とは−Ｏ−（アリール）を指し、上記ヘテロアリール部分は本明細書で定義されるとおりである。

「ハロ」とは任意のハロゲンの基、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。

「ヘテロアルキル」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンもしくはそれらの組み合わせから選択される１または複数の骨格鎖原子を有する、任意選択で置換されたアルキルを指す。例えばＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルのように当該連鎖中の炭素の数を指す数値範囲を付してもよく、この例では１〜６の炭素原子を含む。例えば、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３基は「Ｃ_３」ヘテロアルキルと呼ばれる。当該分子の残余部との結合は、当該ヘテロアルキル鎖中のヘテロ原子または炭素のいずれかを介するものであってよい。「ヘテロアルキレン」とは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１または複数の骨格鎖原子を有する、２価の任意選択で置換されたアルキルを指す。

「炭素環式環系」とは、単環式、二環式または多環式の炭化水素環系であって、各環は完全に飽和しているか、または１もしくは複数の不飽和単位を含むが、いずれの環も芳香族ではない上記環系を指す。

「カルボシクリル」とは炭素環式環系の１価の基を指す。代表的なカルボシクリル基としては、シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）及びシクロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなど）が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、３〜１２の炭素を有する、環状、二環式、三環式、または多環式の非芳香族炭化水素基を指す。任意の置換可能な環原子は（例えば、１または複数の置換基によって）置換されていてもよい。上記シクロアルキル基は縮合環またはスピロ環を含有していてもよい。縮合環は共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、及びノルボルニルが挙げられるが、これらに限定はされない。

「シクロアルキルアルキル」とは、−（シクロアルキル）−アルキル基であり、ここでシクロアルキル及びアルキルは本明細書に開示されるとおりである。上記「シクロアルキルアルキル」は、上記シクロアルキル基を介して親分子構造に結合する。

「ヘテロ芳香族環系」は当分野において認知されており、少なくとも１の環が芳香族であり、且つ少なくとも１のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含み、他のいずれの環も（後に定義する）ヘテロシクリルではない、単環式、二環式または多環式環系を指す。特定の場合において、芳香族であり且つヘテロ原子を含む環は、かかる環中に１、２、３、または４のヘテロ原子を含有する。

「ヘテロアリール」とはヘテロ芳香族環系の１価の基を指す。代表的なヘテロアリール基としては、（ｉ）それぞれの環がヘテロ原子を含み且つ芳香族である環系、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル、（ｉｉ）それぞれの環が芳香族またはカルボシクリルであり、少なくとも１の芳香環がヘテロ原子を含み、且つ少なくとも１の他の環が炭化水素環である環系、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３−（４Ｈ）−オン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ならびに（ｉｉｉ）それぞれの環が芳香族またはカルボシクリルであり、且つ少なくとも１の芳香環が別の芳香環と橋頭ヘテロ原子を共有する環系、例えば４Ｈ−キノリジニルが挙げられる。

「ヘテロ環式環系」とは、少なくとも１の環が飽和または部分的に不飽和（但し芳香族ではない）であり、その環が少なくとも１のヘテロ原子を含む、単環式、二環式及び多環式環系を指す。ヘテロ環式環系は、結果として安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよく、任意の環原子は任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロシクリル」とはヘテロ環式環系の１価の基を指す。代表的なヘテロシクリルとしては、（ｉ）いずれの環もが非芳香族であり、且つ少なくとも１の環がヘテロ原子を含む環系、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニル、（ｉｉ）少なくとも１の環が非芳香族であり且つヘテロ原子を含み、少なくとも１の他の環が芳香族炭素環である環系、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ならびに（ｉｉｉ）少なくとも１の環が非芳香族であり且つヘテロ原子を含み、少なくとも１の他の環が芳香族であり且つヘテロ原子を含む環系、例えば、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４，３−ｃ］ピリジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を指す。

「シアノ」とは−ＣＮ基を指す。

「ニトロ」とは−ＮＯ_２を指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは−ＯＨを指す。

本明細書中では、各表記、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それがいずれかの構造において２以上存在する場合、同一の構造中の他の位置におけるその定義から独立していることが意図される。

本発明のある特定の化合物は、特に幾何異性体または立体異性体の形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の範囲に含まれる、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む全てのかかる異性体を企図する。アルキル基などの置換基中に更に不斉炭素原子が存在していてもよい。全てのかかる異性体のみならずそれらの混合物も、本発明に包含されることが意図される。

例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、該鏡像異性体を、不斉合成によって、またはキラルな補助剤を用いた誘導体化であって、それによって得られるジアステレオマー混合物が分離され、当該の補助基が切断されて純粋な所望の鏡像異性体を与える上記誘導体化によって調製してもよい。あるいは、当該の分子がアミノなどの塩基性官能基またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合には、適宜の光学活性な酸または塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、続いてそのようにして形成された該ジアステレオマーが当技術分野で周知の分画結晶化またはクロマトグラフィー的手段によって分割され、その後純粋な鏡像異性体が回収される。

別段の表示がない限り、開示される化合物がその立体化学を特定しない構造によって命名されるまたは描かれ、且つ該化合物が１または複数のキラル中心を有する場合、それは、当該化合物の全ての可能な立体異性体のみならず、それらの鏡像異性体の混合物も表わすことが理解される。

組成物の「鏡像異性体過剰率」または「％表記鏡像異性体過剰率」は、以下に示す式を用いて算出することができる。以下に示す例においては、組成物は９０％の一方の鏡像異性体、例えばＳ鏡像異性体と、１０％の他方の鏡像異性体、すなわちＲ鏡像異性体とを含有する。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％

このように、９０％の一方の鏡像異性体と１０％の他方の鏡像異性体とを含有する組成物は、８０％の鏡像異性体過剰率を有するといわれる。

本明細書に記載の化合物または組成物は、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、または９９％の鏡像異性体過剰率の当該化合物の一方の形態、例えばＳ−鏡像異性体を含有していてもよい。換言すれば、かかる化合物または組成物は、Ｒ鏡像異性体に対するある特定の鏡像異性体過剰率のＳ鏡像異性体を含有する。

本明細書に記載の化合物はまた、かかる化合物を構成する１または複数の原子に非天然の割合の原子の同位体を含有していてもよい。例えば、本化合物は、例えば重水素（^２Ｈ）、三重水素（^３Ｈ）、炭素１３（^１３Ｃ）、または炭素１４（^１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されていてもよい。本明細書に開示される化合物の全ての同位体による変化形は、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。また、本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内にあることが意図される。

本化合物は遊離塩基としてまたは塩として有用であることができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照のこと。）

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有していてもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語がその前に付されるか否かにかかわらず、指定された部分の１または複数の水素が適宜の置換基で置換されていることを意味する。別段の表示がない限り、「任意選択で置換された」基は、当該の基のそれぞれの置換可能な位置に適宜の置換基を有していてもよく、任意の所与の構造における２以上の位置が、指定された基から選択される２以上の置換基で置換されてもよい場合には、当該の置換基は、それぞれの位置で同一であってもまたは異なっていてもよい。本発明の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、結果として安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成する置換基の組み合わせである。本明細書では、「安定な」という用語は、化合物であって、該化合物の製造、検出、ならびに、ある特定の実施形態において、該化合物の回収、精製、及び本明細書に開示される１または複数の目的への使用が可能である条件に供された場合に、実質的に変化しない上記化合物を指す。

任意選択で置換されたアルキル基、アルキレン基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルキレン基、カルボシクリル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基に好適な置換基としては、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^ｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ^ｃ、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｃ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、カルボシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−カルボシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−カルボシクリル、ヘテロシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−ヘテロシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−ヘテロアリールが挙げられ、但し、上記アルキル、アルキレン、ヘテロアルキル、ヘテロアルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で１または複数の、ハロゲン、ＯＲ^ｃ−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＮＲ^ｃＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｓ（Ｏ）_ｋＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｃ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルで置換され、且つＲ^ｃは、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、カルボシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−カルボシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−カルボシクリル、ヘテロシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ヘテロシクリル、（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−ヘテロシクリル、アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−ヘテロアリール、または（Ｃ_１〜Ｃ_６−ヘテロアルキレン）−ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、任意選択で１または複数の、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換され、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅはそれぞれ、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルから独立に選択され、ｋは０、１または２である。本発明は、上記の例示的な置換基の列挙によって、何ら限定されることを意図しない。

これらの化合物の薬学的に許容される塩もまた、本明細書に記載の使用に企図される。

「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的特性を保持し、且つ毒性がないまたは医薬としての使用に対して他の望ましくない点がない、本発明の化合物の任意の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知の種々の有機及び無機の対イオンから誘導してもよい。かかる塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの有機または無機の酸を用いて形成される酸付加塩、あるいは、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アンモニアによって交換される場合、または（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの脂肪族、脂環式、または芳香族の有機アミンなどの有機塩基に配位する場合に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、例のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが、また本化合物が塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの非毒性の有機または無機の酸の塩が更に挙げられる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物及び１種もしくは複数種の生理学的にまたは薬学的に許容される担体を含む。「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の対象とする組成物もしくはその成分の搬送または輸送に関与する、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を指す。それぞれの担体は、対象とする組成物及びその成分に適合し、且つ患者に有害でないとの意味で「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る物質のいくつかの例としては以下が挙げられる。すなわち、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体、（４）粉末状のトラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油分、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張性生理食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合する物質である。

本発明の組成物は、経口投与、非経投与、吸入噴霧による投与、局所投与、直腸投与、鼻腔投与、口腔投与、膣投与を行ってもよく、または移植したリザーバを介して投与してもよい。本明細書では、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技法を包含する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、経口投与、腹腔内投与または静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液剤であってもよい。これらの懸濁液剤は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いた、当技術分野で公知の技法に従って製剤化してもよい。上記無菌注射製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール溶液としての、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液剤または懸濁液剤であってもよい。用いてもよい許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。

この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を用いてもよい。オレイン酸などの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチル化された形態は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油分と同様に、注射剤の製剤に有用である。これらの油性溶液剤または懸濁液剤はまた、乳化液剤及び懸濁液剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤において一般的に用いられる、カルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有していてもよい。薬学的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造において一般的に用いられる、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎｓ及び他の乳化剤または生物学的利用能向上剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤も、製剤を目的として用いてもよい。

本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含む、但しこれらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で投与してもよい。経口使用用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般的に添加される。カプセル剤の形態での経口投与に対して有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液剤が経口使用に必要とされる場合、本活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味料、香味料または着色料も添加してよい。

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。上記坐剤は、当該薬剤を、室温では固体であるが直腸の温度では液体であり、したがって直腸内で融解して当該の薬物を放出することとなる適宜の非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。かかる物質としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に、治療の対象が眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合には、局所投与してもよい。これらの領域または器官のそれぞれに対して、好適な局所製剤が容易に調製される。下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）でまたは適宜の浣腸製剤で行うことができる。局所経皮貼付剤を用いてもよい。

局所適用に対して、本薬学的に許容される組成物は、１種または複数種の担体に懸濁または溶解した本活性成分を含有する適宜の軟膏に製剤してもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋及び水が挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、本薬学的に許容される組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した本活性成分を含有する適宜のローション剤またはクリーム剤に製剤してもよい。好適な担体としては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定はされない。

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与してもよい。かかる組成物は医薬製剤技術分野で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適宜の防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤であるフッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いた、生理的食塩水溶液剤として製剤してもよい。

単一剤形で組成物を製造するために担体物質と組み合わせてもよい本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、特定の投与様式に応じて変化することとなる。

用量
薬学的に許容される塩及び重水素化変化形を含む本発明の化合物の毒性及び治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって測定することができる。ＬＤ_５０は当該集団の５０％に対して致死的な用量である。ＥＤ_５０は、当該集団の５０％において治療上有効な用量である。毒性作用と治療効果との間の用量比（ＬＤ_５０／ＥＤ_５０）が治療指数である。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を使用する場合があるが、罹患していない細胞に対する損傷の可能性を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、かかる化合物の標的を罹患した組織の部位に絞る送達システムを設計するように注意を払う必要がある。

細胞培養アッセイ及び動物実験から得られるデータを、ヒトにおける使用に対する用量の範囲を導き出すのに用いることができる。かかる化合物の用量は、毒性が殆どまたは全く伴わないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内であってよい。上記用量は、用いる剤形及び利用する投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。いずれの化合物についても、治療有効用量は、初期には細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養において測定されたＩＣ_５０（すなわち、症状の最大半量の抑制を達成する被験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度の範囲を達成するように、動物モデルにおいて導き出してもよい。かかる情報を、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いることができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定してもよい。

いずれかの特定の患者に対する具体的な用量及び治療レジメンは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の併用、ならびに治療を行う医師の判断及び治療を受ける特定の疾患の重篤度に依存することを理解することも必要である。本組成物中の本発明の化合物の量はまた、当該組成物中の特定の化合物にも依存することとなる。

治療
融合型ＲＥＴ遺伝子はいくつかの種類のがんに関与するとされている。一般に、これらの融合型ＲＥＴ遺伝子は、野生型ＲＥＴにおけるものと同一のＲＥＴキナーゼドメインを有し、したがって、本明細書では、野生型ＲＥＴと同一のキナーゼドメインを有する任意のＲＥＴタンパク質を「野生型ＲＥＴ」と称する。突然変異はこのＲＥＴキナーゼドメインで起こり、結果としてＲＥＴの耐性突然変異体が生じる。

ＲＥＴ関連の疾病に対して認可されたまたは開発中の例示的な化合物の活性を以下に示す。ここに示すように、これらの化合物は野生型ＲＥＴに対して活性ではあるが、突然変異形態に対しては大幅に活性が低い。

本発明は、野生型ＲＥＴ及びＲＥＴの突然変異体、例えば、現在の標準治療である治療法に対して耐性であるＲＥＴの突然変異体（「ＲＥＴの耐性突然変異体」）の両方を阻害する化合物を提供する。また、本発明の化合物は、他のキナーゼに対するよりも野生型ＲＥＴに対して選択的であり、したがって、他のキナーゼの阻害に伴う毒性を低下させる。

突然変異は、構造生物学及びコンピュータ解析を用いて、ならびに配列の変化が異なるアミノ酸に対するコドンを生じるコドン配列を調べることによって予測することができる。かかる方法を用いると、ＲＥＴの耐性突然変異体は、当該ＲＥＴタンパク質中の８０４ゲートキーパー残基において及び／または上記ゲートキーパー残基においてもしくはその近傍の残基において、点突然変異を有することが予測される。いくつかの実施形態において、上記突然変異は、８０４、８０６、８１０、８６５、８７０、８９１、及び９１８残基の１または複数で生じ得る。ＲＥＴの耐性突然変異体の具体的なの例としては、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｓ８９１Ａ及びＭ９１８Ｔ突然変異体が挙げられる。

特定の阻害剤（例えば公知の野生型ＲＥＴ阻害剤）の投与によって生じる突然変異は、ＥＮＵなどの突然変異促進剤に細胞を接触させることによって実験的に判定することができる。上記細胞を洗浄し、次いで漸増させた濃度（増殖ＩＣ_５０の２〜１００倍）の選択した化合物と共に播種する。その後３〜４週間後に、細胞増殖物を有するウェルを採取する。次いで、当該のＲＥＴキナーゼドメインを配列決定し、耐性突然変異（すなわち、酵素活性を保持したＲＥＴタンパク質の変化した形態）を特定する。耐性は、これらの細胞を当該の選択した化合物に接触させることによって確認することができる。実験的に特定された耐性突然変異体としては、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｅ、Ｖ８０４Ｍ、及びＹ８０６Ｈ突然変異体が挙げられる。

本明細書に記載の化合物は、野生型ＲＥＴ及び突然変異ＲＥＴに対する該化合物の活性により、異常なＲＥＴ活性に関連する疾病の患者を治療するために用いることができる。これらの化合物はまた、種々のがんを治療するために用いることができる。いくつかの実施形態において、上記がんは、乳頭状甲状腺癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺がん（ＭＴＣ）、褐色細胞腫（ＰＣ）、膵管腺癌、多発性内分泌腫瘍（ＭＥＮ２Ａ及びＭＥＮ２Ｂ）、転移性乳がん、精巣がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、慢性骨髄単球性白血病、大腸がん、卵巣がん、及び唾液腺のがんから選択される。

本化合物はまた、野生型ＲＥＴ阻害剤に対する耐性が生じている患者、または特定のＲＥＴ突然変異体を有する患者を治療するために用いることもできる。上記方法は、1種または複数種のＲＥＴの耐性突然変異体に対して活性である本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む。ある特定の実施形態において、上記ＲＥＴの耐性突然変異体は、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｈ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｓ８９１Ａ及びＭ９１８Ｔから選択される。「活性である」とは、化合物が、少なくとも１種の耐性突然変異体に対して、生化学的アッセイにおいて測定した、１μΜ、５００ｎＭ、２５０ｎＭ、１００ｎＭ、７５ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１０ｎＭ、または５ｎＭ未満のＩＣ_５０を有することを意味する。

本明細書に記載の化合物及び組成物は、単独で、または他のＲＥＴ調節性化合物もしくは他の治療薬を含む他の化合物との併用で投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、カボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ）、バンデタニブ（ＣＡＬＰＲＥＳＡ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）、レゴラフェニブ（ＳＴＡＶＡＲＧＡ）、ポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ）、またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）から選択される１種または複数種の化合物との併用で投与してもよい。本発明の化合物または組成物は、上記他の治療薬と同一もしくは異なる投与経路で、該治療薬と同時にまたは逐次的に投与してもよい。本発明の化合物は、上記他の治療薬と共に単一の製剤中に、または別個の製剤中に含まれていてもよい。

以下の実施例は例証のためのものであり、何ら限定することを意図するものではない。

本発明の化合物（それらの塩及びＮ−オキシドを含む）は公知の有機合成技法を用いて調製することができ、後述の合成プロトコル及び実施例中の合成経路などの多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。後述のスキームは、本発明の化合物の調製に関する一般的な指針を与えることを意図する。当業者であれば、これらのスキームに示す調製を、有機化学の一般的な知識を用いて改変または最適化して、本発明の種々の化合物を調製することができることを理解しよう。

合成プロトコル１
二ハロゲン化アリールを、ｎ−ＢｕＬｉまたはｉ−ＰｒＭｇＣｌなどの有機リチウムまたは有機マグネシウムハロゲン化物試薬で処理し、次いでこのアリール金属試薬をエステル置換シクロヘキサノン（市販品または「ケトン及びボロン酸エステル中間体の合成」に記載するようにして調製したもののいずれか）に付加させてもよい。次いで残ったハロゲン化物を、ＳｎＡｒ条件下または金属に触媒されるカップリング条件下で、アリールアミンとカップリング反応させて、三環式エステル中間体を得てもよい。次いで、このエステルを塩基性条件下で加水分解して酸を得てもよく、次いでこの酸をアミン（市販品または「アミン中間体の合成」に記載するようにして調製したもののいずれか）とアミドカップリング反応させてもよい。これらのアミドは本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤の例であるが、更に改変してもよい。例えば、この第３級アルコールをＤＡＳＴなどのフッ素化試薬で処理して、脱酸素フッ素化生成物と脱水生成物との混合物を得てもよい。この脱水生成物は、ＰｄとＨ_２、またはＰｄとギ酸アンモニウムなどの一般的な水素化条件下で還元して、これもＲＥＴ阻害剤の例である上記還元生成物を得てもよい。

合成プロトコル２
極性溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基を用いた求核芳香族置換反応条件下で、上記二ハロゲン化ヘテロアリールをアミノピラゾールにカップリングさせて上記二環式環系を得てもよい。次いで、このハロゲン化二環式ヘテロアリールを、パラジウム媒介カップリング反応、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｓｔｉｌｌｅ−Ｎｅｇｉｓｈｉカップリングによってアルケニルもしくはアルキルホウ素、スズまたは亜鉛試薬にカップリングさせて三環式環系を得てもよい。例えば、合成プロトコル２において、上記ハロゲン化二環式ヘテロアリールを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件下で種々のエステル置換シクロヘキセニルボロン酸エステル（市販品または「ボロン酸ビニルの合成」の標題の下で記載のもの）にカップリングさせて（Ｘ＝ハロ、例えばクロロ；Ｍ＝Ｂ（ＯＲ）_２）、三環式カルボン酸エステル中間体を得てもよい。次いでこのカルボン酸エステルを酸性または塩基性条件下で加水分解してカルボン酸中間体を得てもよい。次いで、このカルボン酸中間体を、実施例９に記載するものなどの種々のアミン中間体にカップリングさせて、上記アミド最終生成物を得てもよい。

合成プロトコル３
置換ヨウ化シクロアルキル（市販品または「ヨウ化物中間体の合成」に記載するようにして調製したもののいずれか）を活性化した亜鉛で処理した。次いで、Ｒｅｉｋｅの方法またはＴＭＳ−Ｃｌ及び１，２−ジブロモエタンによる処理を含む、但しこれに限定されない種々の方法によって亜鉛を活性化した。次に上記シクロアルキル亜鉛試薬を、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング条件下、パラジウム触媒作用を用いてハロゲン化ヘテロアリールにカップリングさせてもよい。次いで、得られた生成物のチオメチル基を、スルホンへの酸化、酸性条件下での加水分解、及びＰＯＣｌ_３または塩化オキサリルによる塩素化によって塩化物へと変換してもよい。次いで、この塩化ヘテロアリールを、ＳｎＡｒ条件下またはパラジウム媒介カップリング条件下のいずれかで、アリールアミンにより置換してもよい。次いで、この三環式カルボン酸エステルを酸性または塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸中間体を得てもよい。次いで、このカルボン酸中間体を、実施例９に記載されるものなどの種々のアミン中間体にカップリングして、上記アミド最終生成物を得てもよい。

合成プロトコル４
置換ヨウ化シクロアルキル（市販品または「ヨウ化物中間体の合成」に記載するようにして調製したもののいずれか）を活性化した亜鉛で処理した。この亜鉛は、Ｒｅｉｋｅの方法またはＴＭＳ−Ｃｌ及び１，２−ジブロモエタンによる処理を含む、但しこれに限定されない種々の方法によって活性化することができ得る。次に上記シクロアルキル亜鉛試薬を、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング条件下、パラジウム触媒作用を用いて二ハロゲン化ヘテロアリールにカップリングさせてもよい。次いで、得られた生成物の残ったハロゲン化物基を、ＳｎＡｒ条件下またはパラジウム媒介カップリング条件下のいずれかで、アリールアミンにより置換してもよい。上記アリールアミンは、非保護であるか、ピラゾールＮ−ＨをＢｏｃなどの種々の基によって保護することができるかのいずれかである。次に、この三環式カルボン酸エステルを酸性または塩基性条件下で加水分解してカルボン酸中間体を得てもよく、これはそのピラゾールから保護基を除去することも行う。次いで、このカルボン酸中間体を、「アミン中間体の合成」に記載するものなどの種々のアミン中間体にカップリングして、上記アミド最終生成物を得てもよい。

本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者が容易に選択することができる適宜の溶媒中で行ってもよい。好適な溶媒は、当該反応が行われる温度、例えば、当該溶媒の凝固温度から当該溶媒の沸騰温度までの範囲であってよい温度において、当該出発物質（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であってよい。所与の反応は、1種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で実施してもよい。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を当業者が選択してもよい。

本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を含んでいてもよい。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ５ｔｈ ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， （２０１４）に記載され、該文献はその全体が参照により本明細書に援用される。

反応を、当技術分野で公知の任意且つ適宜の方法に従って監視してもよい。例えば、生成物の生成を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば^１Ｈもしくは^１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えばＵＶ−可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視してもよい。化合物の特徴づけのための分析装置及び方法は以下のとおりである。

ＬＣ−ＭＳ：別段の表示がない限り、全ての液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）データ（純度及び同定のために試料を分析）は、２２．４℃のＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ １２０（ＥＣ−Ｃ１８、２．７ｕｍの粒径、３．０ｘ５０ｍｍの寸法）逆相カラムを備え、ＥＳ−ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０型質量分析計を用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０型ＬＣシステムによって得た。移動相は、０．１％のギ酸の水溶液と０．１％のギ酸のアセトニトリル溶液の溶媒の混合物により構成した。４分間の過程にわたる９５％水性／５％有機系から５％水性／９５％有機系の移動相の一定の勾配を利用した。流速は１ｍＬ／分で一定であった。

分取ＬＣ−ＭＳ：分取ＨＰＬＣは、２２．４℃のＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡパック、２５０ｘ２１．２ｍｍ 逆相カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ（登録商標）分取システム上で実施した。移動相は、０．１％のギ酸の水溶液と０．１％のギ酸のアセトニトリル溶液の溶媒の混合物により構成した。２５分間の過程にわたる９５％水性／５％有機系から５％水性／９５％有機系の移動相の一定の勾配を利用した。流速は２０ｍＬ／分で一定であった。マイクロ波中で実施した反応はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置中で行った。

シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒ装置上のいずれかで実施した。

プロトンＮＭＲ：別段の表示がない限り、全ての^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚのＮＭＲ装置Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（取得時間＝３．５秒（遅延時間１秒）；１６〜６４回走査）上で得た。特徴づけする場合、全てのプロトンを、ＤＯＭＳＯ−ｄ６溶媒中における、残存ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）を基準とした百万分率（ｐｐｍ）として報告した。

実施例１ 化合物１０９及び１１０の合成
ステップ１：（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１０９）及び（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１１０）の合成
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、Ｈ_２雰囲気（１気圧）下、周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過した溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、両方の標記化合物（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１０９、１０．０ｍｇ、１９．９％）及び（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１１０；２４．８ｍｇ、４９．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋） Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_８Ｏ 理論値：５０２、実測値： ５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１０９）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ７．９２−７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．００−４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０−２．１５ （ｍ， ７Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５−１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１１０）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９３−７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３−５．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４−２．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０２−１．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）。

実施例２ 化合物１１２の合成
ステップ１：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンの合成
２，４−ジクロロ−６−メチル−ピリミジン（１２０．００ｇ、７３６．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７８．６５ｇ、０．８１ｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１４２．７２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＤＭＳＯ（４００．００ｍＬ）中の懸濁液を６０℃で１６時間加熱したところ、その時点でＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、５：１、１：１）分析によって反応が完結したことが示された。この反応混合物を３０℃に冷却し、氷水（８００ｍＬ）中に注ぎ込み、得られた混合物をＭＴＢＥ（８００ｍＬｘ１０）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（４００ｍＬｘ３）、ブライン（４００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水した。ろ過後にろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ／ｇ）から再結晶して、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（１０５．６０ｇ、４７２．１４ｍｍｏｌ、６４％）を黄色固体として得た。構造をＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲによって確認した。

ステップ２：４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチルの合成
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０．５３０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸（０．６６４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８１９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．８９ｍｌ）及び水（２．９６ｍｌ）中の混合物に窒素ガスを１０分間通気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１３７ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密閉した。この反応混合物をマイクロ波反応器中、１２５℃で８０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、５：１のＤＣＭ／ＩＰＡと水との間で分配させた。水層を５：１のＤＣＭ／ＩＰＡで更に抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水した。この脱水した溶液をろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％へのメタノール−ＤＣＭ）によって精製して、４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（６４６ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＭＳ (ＥＳ＋） Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２ 理論値： ３４１、実測値： ３４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルの合成
４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチル（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１１．７ｍｌ）溶液に、炭素担持パラジウム（１０重量％、０．１２５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（０．２９６ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃に３０分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通してろ過し、このセライトをメタノールで濯いだ。次いでろ過した溶液をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％へのメタノール−ＤＣＭ）によって精製して、４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを３：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ混合物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２ 理論値： ３４３、実測値： ３４４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸の合成
４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）、及び水の溶液に、周囲温度で水酸化リチウム一水和物（０．０２９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６時間撹拌し、次いで濃ＨＣｌ水溶液（３７％、０．０７２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を濃縮し、次のステップに進めた。

ステップ５：（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物１１２）の合成
粗製４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）溶液に、周囲温度でＨＡＴＵ（１６２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配させた。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、２％のトリエチルアミンを加えた０％から１０％へのメタノール−ジクロロメタン）によって精製して、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物１１２；２６ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２６Ｈ_３０ＦＮ_９Ｏ理論値： ５０３、実測値： ５０４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ） ５．０２ − ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２−５７−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．１６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．３６ （ｍ， ７Ｈ）。

実施例３ 化合物１２０の合成
ステップ１：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル及び（１Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．７４ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃で上記溶液に滴下によって添加した。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、続いて４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（８１１ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることによってこの混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を一つにまとめ、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、（１Ｒ，４Ｒ）−４−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（ＴＬＣでより低極性、５００ｍｇ、３６．７％）を白色固体として、ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_３ 理論値： ３４１、実測値： ３４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋、及び（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（ＴＬＣでより高極性、５００ｍｇ、３６．７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_３理論値： ３４１、実測値： ３４２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの合成
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２８３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（１８５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（４２９ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃に２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却後に濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（８０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３ 理論値: ３５８、実測値: ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸の合成
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．２２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２５℃で２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１５時間撹拌し、次いで濃縮してＭｅＯＨを除去した。この水溶液を２ＭのＨＣｌで酸性化してｐＨを６とし、これにより沈殿物が生成した。沈殿した固体を回収し、乾燥して（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３ 理論値： ３３０、実測値： ３３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２０）の合成
（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタンアミン塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．１８１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９．０ｍｇ、０．１８１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（７０．４ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記生成物（４０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２７Ｈ_３１ＦＮ_８Ｏ_２ 理論値： ５１８、実測値： ５１９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．３９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９５−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．０１−４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００−１．７５（ｍ， ４Ｈ）， １．６５−１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。

実施例４ 化合物１２１及び１２２の合成
ステップ１：（１Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２１）、（１Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２２）及びＮ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミドの合成
（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の混合物を０℃に冷却した。この混合物に０℃でＤＡＳＴ（１１１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２１；６．１ｍｇ、５．０８％）及び（１Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２２；１３．２ｍｇ、１１．０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２７Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_８Ｏ 理論値: ５２０、実測値: ５２１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキサミド（５０ｍｇ、４３．４％）も白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_８Ｏ 理論値: ５００、実測値： ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
（１Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２１）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．４１−８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５−７．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．５０−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１−２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１−１．７４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。
（１Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−４−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２２）： ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ８．３８−８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９２−７．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｑ， １Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．７０−２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１−１．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄ， ３Ｈ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）。

実施例５ 化合物１２９及び１３０の合成
ステップ１：２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジンの合成
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。ＭｅＳＮａ（２０％水溶液、４３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を−５℃で滴下によって添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブライン（２ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して黄色固体を得た。この固体をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄して、目的化合物（９．１ｇ）を得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_６Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｓ 理論値： １７４、実測値： １７５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
４−ヨード−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．３５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をＮ_２気流下、圧力容器中でジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解した。Ｒｉｅｋｅ亜鉛（５０ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液を５．７ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を注射器で速やかに添加し、圧力容器の蓋を閉じ、周囲温度で１５分間撹拌した。圧力容器をＮ_２気流下で開放し、２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン（６５９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。圧力容器の蓋を閉じ、８０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液をＨ_２Ｏ（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から３０％へのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（８２８ｍｇ、７０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳにおけるＵＶピークの積分及びＮＭＲの積分によって、この生成物が約３：２の異性体の混合物であることが判明した。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_３Ｓ 理論値： ３１０、実測値： ３１１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（８２５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、続いて周囲温度でｍＣＰＢＡ（１．１０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで更にｍＣＰＢＡ（２００ｍｇ）を添加した。更に４時間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。この洗浄した溶液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から６０％への酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（８０８ｍｇ、８９％）を無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_５Ｓ理論値： ３４２、実測値： ３４３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：４−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、８０℃に１時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏで粉体化し、ろ過した。この固体を追加のＨ_２Ｏで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、標記化合物、４−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３９０ｍｇ、７９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_４ 理論値： ２８０、実測値： ２８１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
４−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ_３（３．２ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１００℃に２時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮し、残渣を砕氷で処理した。得られた懸濁液をＤＣＭで分配させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水した。この脱水した溶液をろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から３０％への酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３４４ｍｇ、８５％）を淡橙色油状物として得、これを放置したところ固化した。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３ 理論値： ２９８、実測値： ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−ピラゾール−５−アミン（１４６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８５ｍｇ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（９２ｍｇ、０．１当量）、及び酢酸カリウム（３９４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下、バイアル中で配合し、４ｍＬのジオキサンを加えた。この反応混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１０％へのメタノール−ジクロロメタン）によって精製して、１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１９２ｍｇ、５３％）を黄褐色の発泡物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３ 理論値： ３５９、実測値： ３６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１２９）及び（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物１３０）の合成
１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１９２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、アミドカップリング試薬としてＨＡＴＵに代えてＰｙＢＯＰを用い、合成プロトコル１及び２に概説したものと同様の２ステップの手順（加水分解及びアミドカップリング）を用いて標記化合物を調製した。生成物を当初ジアステレオマーの混合物（１９０ｍｇ）として単離し、次いでこれを６ｍＬのメタノールに溶解し、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ２１ｘ２５０ｍｍ、ＣＯ_２中０．２５％のＤＥＡを含有する４０％のＭｅＯＨ、注入量２．５ｍＬ、７０ｍＬ／分）によって精製した。ピーク１を濃縮して、（１Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２９ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ピーク２を濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１３０ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。

実施例６ 化合物１４９の合成
ステップ１：４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
４−ヨード−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３．３７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＮ_２気流下、圧力容器中でジメチルアセトアミド（３８ｍＬ）に溶解した。Ｒｉｅｋｅ亜鉛（５０ｍｇ／ｍＬのＴＨＦ中の懸濁液を１７．７ｍＬ、１３．６ｍｏｌ）を注射器で速やかに添加し、圧力容器の蓋を閉じ、周囲温度で１５分間撹拌した。圧力容器をＮ_２気流下で開放し、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．８４ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（８２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。圧力容器の蓋を閉じ、８０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、ろ液をＨ_２Ｏ（３ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から５０％へのＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（７４ｍｇ、２．２％）を無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＮ_２Ｏ_３ 理論値： ２９８、実測値： ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：３−（（４−（４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−（２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）−１−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（７０．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９．８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２０．０ｍｇ、０．２当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２１．６ｍｇ、０．１当量）、及び酢酸カリウム（７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、窒素下、バイアル中で配合し、０．９８ｍＬのジオキサンを加えた。この反応混合物を１１５℃で２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過し、シリカゲル上に濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％への酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、３−（（４−（４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８ｍｇ、４４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_２３Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_５ 理論値： ４５９、実測値： ４６０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：１−メトキシ−４−（６−メチル−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸の合成
３−（（４−（４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル）−６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１７：１：１、１．８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、粗製１−メトキシ−４−（６−メチル−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５７ｍｇ、粗製）を得、これを何ら更に精製することなく次のアミドカップリングに用いた。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_３ 理論値： ３４５、実測値： ３４６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（６−メチル−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（化合物１４９）の合成
１−メトキシ−４−（６−メチル−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（５７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から、アミドカップリング試薬としてＨＡＴＵに代えてＰｙＢＯＰを用い、合成プロトコル１及び２に概説したものと同様の手順（アミドカップリング）を用いて標記化合物を調製した。生成物を当初ジアステレオマーの混合物（３６ｍｇ）として単離し、次いでこれを６ｍＬのメタノール−ＤＣＭ（１：１）に溶解し、ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ−Ｈ ２１ｘ２５０ｍｍ、ＣＯ_２中０．２５％のＤＥＡを含む４０％のＭｅＯＨ、注入量１．０ｍＬ、７０ｍＬ／分）によって精製した。ピーク１は所望ではない異性体であり、ピーク２を濃縮して、（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（６−メチル−２−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１３．４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。

中間体の合成
実施例７ ケトン及びボロン酸エステル中間体の合成
Ａ．１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
標記化合物をＷＯ２０１４／１３０８１０Ａ１の８６ページに記載されるようにして調製した。

Ｂ．１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
ステップ１：８−エトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルの合成
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のＣＨＢｒ_３（３２３４ｇ、１２８０ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、水酸化カリウム（５７．５ｇ、１０２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を２．５時間かけて滴下によって添加した。この混合物を２３時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、ＰＥ：ＥＡ＝１５：１から１０：１）によって精製して、標記化合物（１８．０ｇ）を得た。

ステップ２：１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルの合成
８−エトキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液にＨＣｌ水溶液（６Ｍ、９２．５ｍＬ）を添加し、この混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって精製して、生成物（８．０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ４．２０ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

Ｃ．６，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル
ステップ１：２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルの合成
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のＣｕＣＮ（１４．７５ｇ、１６４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で臭化メチルマグネシウムの溶液（３Ｍ、１０９．８ｍＬ、３２９．４ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いで、２−メチル−４−オキソシクロヘキサ−２−エン−１−カルボン酸エチル（１０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下によって添加した。この混合物を−４０℃〜−２０℃の間で２時間撹拌し、次いで周囲温度で１６時間加温した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注意深く添加した。水層をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を一つにまとめた。この一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１．１６ｇ）を得た。

ステップ２：６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチルの合成
２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（１．１６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を脱水トルエン（２ｍＬ）に溶解し、４５℃で１０分間加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．６１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下によって添加し、この混合物を４５℃で２時間加熱した。この混合物を室温まで放冷し、濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）及びブライン２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００への酢酸エチル−石油エーテル）によって精製して、６，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（１ｇ）を得た。

ステップ３：６，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチルの合成
６，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（８９１ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に懸濁させた。この反応混合物に窒素を通気し、次いで１００℃に２時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ろ過し、濃縮し、得られた褐色油状物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％への酢酸エチル−石油エーテル）によって精製して、６，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル（６１８ｍｇ）を得た。

Ｄ．６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチル
６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸エチルを、２−メチル−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを出発物質として用いて、上述のものと同様の合成プロトコルを用いて調製した。

Ｅ．２−メチル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル
ステップ１：２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルの合成
アクリルアルデヒド（１２０ｇ、２．１４ｍｏｌ）、メタクリル酸メチル（２００ｇ、２．００ｍｏｌ）及びヒドロキノン（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉した鋼製容器中、１８０℃で１時間加熱した。次いでこの混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から８０：１）によって精製して、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（７０ｇ、収率２２％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３−４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）。

ステップ２：５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルの合成
２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（２０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、ボラン（６７ｍＬ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を−５℃で滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応をＴＬＣで監視した。この混合物を酢酸ナトリウム（１０．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液によってクエンチした。次いで０℃で、この混合物を３０％過酸化水素溶液（２３．６ｇ、２０８．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、３０℃で３時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液とテトラヒドロフランとの間で分配させた。水層をテトラヒドロフラン（２ｘ）で更に抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から１：１）によって精製し、粗製５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（１８ｇ、粗製）を淡黄色油状物として得、これを直接次のステップに用いた。

ステップ３：２−メチル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチルの合成
５−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（１８．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（４５．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。ＴＬＣによって反応が完結したことが示されるまで、この反応混合物を周囲温度で撹拌した。次いで、石油エーテル（５００ｍＬ）を加え、この混合物をろ過した。ろ過ケーキを石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−メチル−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２−２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例８ ヨウ化物中間体の合成
Ａ．１−メトキシ−４−ヨードシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
ステップ１：１−メトキシ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（４．００ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．０３ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を２０分かけて少しずつ添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチした。このクエンチした反応混合物を留去してＭｅＯＨを除去し、次いでこの水性懸濁液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、５％から１００％への酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、１−メトキシ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２．００ｇ、４９．５％）を無色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_４ 理論値： １８８、実測値： ２１１ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ２：１−メトキシ−４−ヨードシクロヘキサン−１−カルボン酸メチルの合成
１−メトキシ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（７２３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．３４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、次いでヨウ素（３．２４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下によって添加した。この反応混合物を周囲温度まで自然に加温し、次いで２日間撹拌し、その後これを飽和チオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、残渣をヘキサン（４０ｍＬ、２０分間撹拌）で粉体化した。この混合物をろ過し、ろ液を留去させて残渣を得、これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から３０％への酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、標記化合物（２．３７ｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_９Ｈ_１５ＩＯ_３ 理論値： ２９８、実測値： ２９９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｂ．１−エトキシ−４−ヨードシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル
標記化合物を、１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルを出発物質として用い、上述のようにして調製した。Ｃ_１１Ｈ_１９ＩＯ_３ 理論値： ３２６、実測値： ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９ アミン中間体の合成
Ａ．（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−アミン
ステップ１：１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オンの合成
開放状態の封管中で、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（４．７３ｇ、５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１７．２７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）とを混合し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４１．７ｍＬ）中で１０分間撹拌した後、２−ブロモ−５−アセチルピリジン（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応管を密閉し、１００℃で２０時間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、水（約７００ｍＬ）に注ぎ込んだ。この混合物を超音波処理し、２０分間撹拌した後、ベージュ色の固体をろ過により単離し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（９．８１ｇ、収率９６％）を得た。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ２０６．０。

ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
室温で撹拌中の１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オン（９．８０６ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９６ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．７９ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（２１．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を油浴上、７５℃で１５時間撹拌した。この反応溶液を室温に、次いで−７８℃（外部温度）に冷却し、その後次のステップに進んだ。上記−７８℃の溶液に、ほぼ５５分間かけてＬ−セレクトリド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（１ＮのＴＨＦ溶液を１４３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。添加中に多少の泡立ちが観察された。次いで、添加が完了した後に−７８℃で１５分間この反応混合物を撹拌し、その後室温まで加温した。冷浴を外す際に採取した試料のＬＣ−ＭＳによって、反応が完結したことが示された。この反応混合物を−５０℃に冷却し、メタノール（約１０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで水（６００ｍＬ）に注ぎ込み、撹拌した。ろ過により灰白色の沈殿物を除去し、酢酸エチルを用いて洗浄した。ろ液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５ｇ、純度９９％、収率７０．３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ３１１．１。

ステップ３：（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−アミンの合成
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（７９ｍｍｏｌ）及び４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（８５ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳによって反応が完結したことが示された。この反応溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に注ぎ込んだところ、粘着性の固体が生成した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で処理し、且つ超音波処理した。溶媒をデカントし、上記粘着性の固体を更なる酢酸エチル（約２００ｍＬ）で処理し、超音波処理し、撹拌した。上記粘着性の固体の大部分は懸濁液へと転換された。ろ過により淡黄色の固体を単離し、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−アミン（７．４１９ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳによって、高純度の所望の生成物であることを確認した。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ２０７．１。

Ｂ．（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エタン−１−アミン
ステップ１：１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エタン−１−オンの合成
１−（５−クロロピラジン−２−イル）エタノン（８００ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（４８４ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の混合物に、水素化ナトリウム（６０重量％、２７６ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を周囲温度で１０分間添加した。次いで、この反応混合物を水（７０ｍＬ）に注ぎ込み、超音波処理し、２０分間撹拌した。暗赤色の固体をろ過により単離し、少量の水で洗浄し、乾燥して１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（９１９ｍｇ、収率９５％）を得た。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ２０７。

ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
室温で撹拌中の１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エタン−１−オン（４．６７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（２．７５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）エトキシド（１０．３ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を油浴上、７５℃で２０時間撹拌した。この反応溶液を室温に、次いで−７８℃に冷却し、その後次のステップに進んだ。上記−７８℃の溶液に、５０分間かけてＬ−セレクトリド（１ＮのＴＨＦ溶液を５０．１ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。添加中に多少の泡立ちが観察された。次いで、添加が完了した後に１５分間この反応混合物を撹拌し、その後室温まで加温した。冷浴を外す際に採取した試料のＬＣ−ＭＳによって、反応が完結したことが示された。この反応混合物を−６０℃に冷却し、メタノール（約１ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、撹拌した。この混合物をろ過し、固形物を酢酸エチルで更に洗浄した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％への酢酸エチル−ジクロロメタン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０４ｇ、１４％）を褐色固体として得た。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ３１２。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｓ， ９Ｈ）。

ステップ３：（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エタン−１−アミンの合成
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７．８ｍＬ）及び４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（８．３４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注ぎ込み、ろ過により淡いベージュ色の固体を単離し、（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）エタン−１−アミン（６８９ｍｇ、収率８５％）を得た。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ２０８。

Ｃ．（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）メタンアミン
ステップ１：５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３９５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、ブライン（２５ｍＬ）に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（３１０ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳによって構造を確認した。

ステップ２：（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）メタンアミンの合成
（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ_２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮａＢＨ_４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＨＰＬＣによって精製して、（５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）メタンアミン（１６０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳによって構造を確認した。

Ｄ．（６−（３，５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
ステップ１：６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリルの合成
６−クロロニコチノニトリル（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（３２０ｍｇ、７４．６％）を得た。

ステップ２：（（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮｉＣｌ_２（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（６５４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ_４（１４２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。この水性懸濁液を酢酸エチルで分配させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して４５０ｍｇの目的化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。

ステップ３：（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミンの合成
化合物（（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物（３５０ｍｇ）を淡褐色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに供した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）。

Ｅ．（６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
ステップ１：６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリルの合成
６−クロロニコチノニトリル（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（２２７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をＨ_２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（３８０ｍｇ、８４％）を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。

ステップ２：（（６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮｉＣｌ_２（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７４１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_４（１６３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。次いで、この水性懸濁液をＥｔＯＡｃで分配させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して４８０ｍｇの標記化合物を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。

ステップ３：（６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミンの合成
（（６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を周囲温度で添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して標記化合物（２９０ｍｇ）を淡褐色固体として得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ： Ｍ＋１ ＝ ２０９。

Ｆ．（Ｒ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−アミン
ステップ１〜３：（Ｒ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−アミン
１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エタン−１−オンから、キラル補助剤として（Ｒ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミドを（Ｓ）−（−）−ｔ−ブチルスルフィンアミドに置き換えた以外は、この化合物のＳ鏡像異性体を調製するために記載したのと同様の手順を用いて、標記化合物を調製した。ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＮ_４ 理論値： ２０６、実測値： ２０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

本明細書に開示される化合物を調製するために用いることができる合成プロトコルを以下に示す。本明細書に開示される化合物に関して得られたＮＭＲ及びＬＣ ＭＳデータも以下に示す。

実施例１０ 化合物の生化学的活性の測定
着目する関連するキナーゼに対する化合物の活性を評価するために、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓの電気泳動移動度シフト技術プラットフォームを用いた。蛍光標識した基質ペプチドをキナーゼ及びＡＴＰの存在下でインキュベートし、反映された割合の上記ペプチドをリン酸化させた。上記反応の終了時に、リン酸化ペプチド（生成物）と未リン酸化ペプチド（基質）の混合物を、印加した電位差下でＣａｌｉｐｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のミクロ流体システムに通した。生成物ペプチド上のリン酸基の存在によって、基質ペプチドとの間に質量及び電荷それらの差異が生じ、その結果、当該試料中の基質プールと生成物プールとに分離される。上記プールが上記装置内のＬＥＤＳを通過する際にこれらのプールが検出され、別個のピークとして分離される。したがって、これらのピーク間の比は、当該の条件下での、当該ウェルにおける当該濃度での当該化学物質の活性を反映する。

Ａ．ＫＭにおける野生型ＲＥＴのアッセイ
３８４ウェルプレートの各ウェルにおいて、１μＭのＣＳＫｔｉｄｅ（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＫＫＫＫＤ ＤＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）及び２５μＭのＡＴＰを含む合計１２．５μＬの緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉＪ ３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ）中で、添加した一連の濃度の化合物の存在下または非存在下（１％のＤＭＳＯ最終濃度）、２５℃で１２０分間、７．５ｎＭ〜１０ｎＭの野生型ＲＥＴ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ １０９０−００００−１）をインキュベートした。この反応を、７０μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ ３５、３５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ））を添加することによって停止させた。次いで、上記プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ ２（プロトコル設定：−１．７ｐｓｉ、上流電圧−５００、下流電圧−３０００、試料注入後３５後）で読み取った。データを０％及び１００％阻害対照に対して正規化し、ＣＯＲＥ ＬＩＭＳにて４パラメータ・フィッティングを用いてＩＣ_５０を算出した。

Ｂ．ＫＭにおけるゲートキーパー変異体ＲＥＴ Ｖ８０４Ｌのアッセイ
３８４ウェルプレートの各ウェルにおいて、１μＭのＣＳＫｔｉｄｅ（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＫＫＫＫＤＤＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２）及び１０μＭのＡＴＰを含む合計１２．５μＬの緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉＪ ３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ）中で、添加した一連の濃度の化合物の存在下または非存在下（１％のＤＭＳＯ最終濃度）、２５℃で１２０分間、７．５ｎＭ〜１０ｎＭの変異体ＲＥＴ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ １０９６−００００−１）をインキュベートした。この反応を、７０μＬの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ ３５、３５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３（Ｃａｌｉｐｅｒ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ））を添加することによって停止させた。次いで、上記プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ ２（プロトコル設定：−１．７ｐｓｉ、上流電圧−５００、下流電圧−３０００、試料注入後３５後）で読み取った。データを０％及び１００％阻害対照に対して正規化し、ＣＯＲＥ ＬＩＭＳにて４パラメータ・フィッティングを用いてＩＣ_５０を算出した。

以下の表において、以下の等級分け、すなわち、１０．００ｎＭ未満＝Ａ、１０．０１〜１００．０ｎＭ＝Ｂ、及び１００ｎＭ超＝Ｃが用いられる。

参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、この記載によって、それぞれの個々の刊行物または特許が参照により援用されることを具体的かつ個別に示しているのと同様に、それらの全体が参照により援用される。

等価物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験のみを用いてそれらを確認することができよう。かかる均等物は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
構造式（Ａ）

を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
環Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｘ ^１ 及びＸ ^２ のそれぞれは、Ｎ及びＣ（Ｒ ^６ ）から独立に選択され、
Ｙ ^１ 及びＹ ^２ のそれぞれは、−ＣＨ _２ −及び−Ｏ−から独立に選択され、但し、Ｙ ^１ またはＹ ^２ の多くとも一方が−Ｏ−であり、
それぞれのＲ ^１ 及びそれぞれのＲ ^７ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルケニル、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ アルキニル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキレン）−Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキレン）−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキレン）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ ^ａ で置換されるか、または２のＲ ^１ もしくは２のＲ ^７ が、前記２のＲ ^１ もしくは２のＲ ^７ が結合する炭素原子と共同して、独立に０〜５存在するＲ ^ｂ で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ ^２ 、存在する場合、Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^３ｂ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^８ａ 及びＲ ^８ｂ のそれぞれは、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルコキシ及びヘテロアルキルのそれぞれは、任意選択で且つ独立に、０〜５存在するＲ ^ａ で置換され、
Ｒ ^５ 及びＲ ^９ のそれぞれは、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、及びＣ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキルから独立に選択され、但し、前記アルキル及びヘテロアルキルのそれぞれは、任意選択で且つ独立に、０〜５存在するＲ ^ａ で置換され、
それぞれのＲ ^６ は、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、ハロ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、前記アルキル、アルコキシ、及びヘテロアルキルのそれぞれは、任意選択で且つ独立に、０〜５存在するＲ ^ａ で置換され、
それぞれのＲは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ チオアルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、但し、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ ^ａ で置換されるか、または２のＲ ^１ が、前記２のＲ ^１ が結合する原子（複数可）と共に、独立に０〜５存在するＲ ^ｂ で置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのＲ ^ａ 及びそれぞれのＲ ^ｂ は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから独立に選択され、但し、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ’で置換され、
それぞれのＲ’は、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ アルキル、Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキルまたはシアノから独立に選択されるか、または２のＲ’が、前記２のＲ’が結合する原子（複数可）と共に、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、

は単結合または二重結合を表し、
ｍは０、１、または２であり、
ｎは０、１、２、または３であり、

が二重結合である場合、それぞれのｏは０であり、

が単結合である場合、それぞれのｏは１である
前記化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
構造式（Ｉ）

を有する項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
環Ａ、Ｘ ^１ 、Ｘ ^２ 、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^３ｂ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ａ 、Ｒ ^８ｂ 、Ｒ ^９ 、Ｒ、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ’、ｍ、及びｎのそれぞれは項目１において定義したとおりである、前記化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
ｍが１であり、Ｒ ^１ が５位に位置し、且つＲ ^１ が、任意選択で０〜３存在するＲ ^ａ で置換されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ^２ が、水素、ヒドロキシル、ハロ及びＯ−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^３ａ 、Ｒ ^３ｂ 、Ｒ ^８ａ 及びＲ ^８ｂ のそれぞれが、但しＲ ^８ｂ は存在する場合、水素及び、任意選択で０〜３存在するＲ ^ａ で置換されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから独立に選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^３ａ とＲ ^３ｂ またはＲ ^８ａ とＲ ^８ｂ の少なくとも一方の対が同時に水素である、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^４ が、水素、Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル及びＯ−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択され、但し、Ｒ ^４ のそれぞれのアルキル部分は任意選択で０〜３存在するＲ ^ａ で置換されている、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^５ が、水素、任意選択で０〜３存在するＲ ^ａ で置換されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
それぞれのＲ ^６ が、水素、ハロ、及び任意選択で０〜３存在するＲ ^ａ で置換されたＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから独立に選択される、項目１〜８のいずれか１項記載の化合物。
（項目１０）
環Ａが、少なくとも１の窒素環原子を含む６員単環式ヘテロアリールである、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
環Ａが

から選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ｎが１であり、Ｒ ^７ が、任意選択で０〜３存在するＲ ^ｂ で置換されたピラゾール−１−イルである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ^９ が水素である、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
構造式（ＩＩ）

（ＩＩ）
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｘ ^１ は、Ｎ、ＣＨ及びＣ（ハロ）から選択され、
Ｘ ^２ はＮ及びＣＨから選択され、
Ｘ ^３ はＮ及びＣＨから選択され、
Ｒ ^１２ は、水素、ヒドロキシル、ハロ及びＯ−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択され、
Ｒ ^１３ａ 、Ｒ ^１３ｂ 、Ｒ ^１８ａ 及びＲ ^１８ｂ のそれぞれは、水素及びＣ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから独立に選択され、
Ｒ ^１４ は、水素、−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキル及び−Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択され、
Ｒ ^１５ は水素及び−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択され、
Ｒ ^１６ は水素及び−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択され、
Ｒ ^１７ｂ は水素及びハロから選択され、
Ｒ ^１７ａ 及びＲ ^１７ｃ は水素及び−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから独立に選択される
前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１５）
Ｘ ^１ が、Ｎ、ＣＨ及びＣ（Ｃｌ）から選択され、
Ｘ ^２ がＮ及びＣＨから選択され、
Ｘ ^３ がＮ及びＣＨから選択され、
Ｒ ^１２ が、水素、ヒドロキシル、フルオロ及び−Ｏ−ＣＨ _３ から選択され、
Ｒ ^１３ａ 、Ｒ ^１３ｂ 、Ｒ ^１８ａ 及びＲ ^１８ｂ のそれぞれが、水素、メチル及びエチルから独立に選択され、且つＲ ^１３ａ とＲ ^１３ｂ またはＲ ^１８ａ とＲ ^１８ｂ の少なくとも一方の対が同時に水素であり、
Ｒ ^１４ が、水素、−ＣＨ _３ 、−ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、−ＯＣＨ _３ 及び−ＯＣＨ _２ ＣＨ _３ から選択され、
Ｒ ^１５ が水素及び−ＣＨ _３ から選択され、
Ｒ ^１６ が水素及び−ＣＨ _３ から選択され、
Ｒ ^１７ｂ が、水素、クロロ及びフルオロから選択され、
Ｒ ^１７ａ 及びＲ ^１７ｃ が同時に水素または−ＣＨ _３ であり、但し、Ｒ ^１７ａ 及びＲ ^１７ｃ が同時に−ＣＨ _３ である場合には、Ｒ ^１７ｂ は水素である
項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目１７）
細胞におけるまたは患者におけるＲＥＴ活性の阻害方法であって、前記細胞を項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物もしくは項目１６に記載の医薬組成物に接触させるか、または前記化合物もしくは前記医薬組成物を前記患者に投与するステップを含む前記方法。
（項目１８）
異常なＲＥＴ活性によって媒介される疾病に罹患している対象の治療方法であって、治療有効量の項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
（項目１９）
がん治療に対する耐性が生じている対象の治療方法であって、治療有効量の項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む前記方法。
（項目２０）
細胞におけるまたは患者におけるＲＥＴ活性を阻害するための医薬の製造における、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物の使用。
（項目２１）
異常なＲＥＴ活性によって媒介される疾病に罹患している対象を治療するための医薬の製造における、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物の使用。
（項目２２）
がん治療に対する耐性が生じている対象を治療するための医薬の製造における、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または項目１６に記載の医薬組成物の使用。

Claims (25)

1. 式（Ａ）
   
   を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
   環Ａはアリールまたはヘテロアリール環であり、
   Ｘ^１及びＸ^２のそれぞれは、Ｎ及びＣ（Ｒ^６）から独立に選択され、
   Ｙ^１及びＹ^２のそれぞれは、−ＣＨ_２−及び−Ｏ−から独立に選択され、但し、Ｙ^１またはＹ^２の多くとも一方が−Ｏ−であり、
   それぞれのＲ^１及びそれぞれのＲ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、及び−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換されるか、または２個のＲ^１もしくは２個のＲ^７が、前記２個のＲ^１もしくは２個のＲ^７が結合する炭素原子と共同して、独立に０〜５存在するＲ^ｂで置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
   Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^４、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂのそれぞれは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、アルキル、アルコキシ及びヘテロアルキルのそれぞれは、独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換され、
   Ｒ^５及びＲ^９のそれぞれは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルから独立に選択され、但し、前記アルキル及びヘテロアルキルのそれぞれは、独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換され、
   それぞれのＲ^６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、及び−Ｎ（Ｒ）（Ｒ）から独立に選択され、但し、前記アルキル、アルコキシ、及びヘテロアルキルのそれぞれは、独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換され、
   それぞれのＲは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６チオアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、但し、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ^ａで置換されるか、または２個のＲが、前記２個のＲが結合する原子（複数可）と共に、独立に０〜５存在するＲ^ｂで置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
   それぞれのＲ^ａ及びそれぞれのＲ^ｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびシアノから独立に選択され、但し、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル及びヘテロシクリルのそれぞれは独立に、０〜５存在するＲ’で置換され、
   それぞれのＲ’は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキルおよびシアノから独立に選択されるか、または２個のＲ’が、前記２個のＲ’が結合する原子（複数可）と共に、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
   
   は単結合または二重結合を表し、
   ｍは０、１、または２であり、
   ｎは０、１、２、または３であり、
   
   が二重結合である場合、それぞれのｏは０であり、
   
   が単結合である場合、それぞれのｏは１である
   前記化合物、または薬学的に許容されるその塩。
2. 式（Ｉ）
   
   を有する請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
   
   は単結合または二重結合を表す、前記化合物、または薬学的に許容されるその塩。
3. ｍが１であり、Ｒ^１が５位に位置し、且つＲ^１が、０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
4. Ｒ^２が、水素、ヒドロキシル、ハロ及びＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
5. Ｒ^３ａ、Ｒ^３ｂ、Ｒ^８ａ及びＲ^８ｂのそれぞれが、水素及び、０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
6. Ｒ^３ａとＲ^３ｂまたはＲ^８ａとＲ^８ｂの少なくとも一方の対が同時に水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
7. Ｒ^４が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル及びＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから選択され、但し、Ｒ^４のそれぞれのアルキル部分は０〜３存在するＲ^ａで置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
8. Ｒ^５が、水素、または０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
9. それぞれのＲ^６が、水素、ハロ、及び０〜３存在するＲ^ａで置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
10. 環Ａが、少なくとも１の窒素環原子を含む６員単環式ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
11. 環Ａが
    
    から選択される、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
12. ｎが１であり、Ｒ^７が、０〜３存在するＲ^ａで置換されたピラゾール−１−イルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
13. Ｒ^９が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
14. 式（ＩＩ）
    
    を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    Ｘ^１は、Ｎ、ＣＨ及びＣ（ハロ）から選択され、
    Ｘ^２はＮ及びＣＨから選択され、
    Ｘ^３はＮ及びＣＨから選択され、
    Ｒ^１２は、水素、ヒドロキシル、ハロ及びＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１８ａ及びＲ^１８ｂのそれぞれは、水素及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択され、
    Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル及び−Ｏ−Ｃ _１ 〜Ｃ _４ アルキルから選択され、
    Ｒ^１５は水素及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^１６は水素及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
    Ｒ^１７ｂは水素及びハロから選択され、
    Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｃのそれぞれは水素及びＣ_１〜Ｃ_４アルキルから独立に選択される前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
15. Ｘ^１が、Ｎ、ＣＨ及びＣ（Ｃｌ）から選択され、
    Ｒ^１２が、水素、ヒドロキシル、フルオロ及び−Ｏ−ＣＨ_３から選択され、
    Ｒ^１３ａ、Ｒ^１３ｂ、Ｒ^１８ａ、及びＲ^１８ｂのそれぞれが、水素、メチル、及びエチルから独立に選択され、Ｒ^１３ａとＲ^１３ｂまたはＲ^１８ａとＲ^１８ｂの少なくとも一方の対が同時に水素であり、
    Ｒ^１４が、水素、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、
    Ｒ^１５が水素及び−ＣＨ_３から選択され、
    Ｒ^１６が水素及び−ＣＨ_３から選択され、
    Ｒ^１７ｂが、水素、クロロ及びフルオロから選択され、
    Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｃが同時に水素または−ＣＨ_３であり、但し、Ｒ^１７ａ及びＲ^１７ｃが同時に−ＣＨ_３である場合には、Ｒ^１７ｂは水素である
    請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
16. 以下：
    
    
    
    
    
    
    
    
    から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
17. 以下の構造：
    
    の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
18. 以下の構造：
    
    の化合物。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
20. 非小細胞肺がんに罹患している対象を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
21. 乳頭状甲状腺癌に罹患している対象を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
22. 髄様甲状腺がんに罹患している対象を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
23. 大腸がんに罹患している対象を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
24. 多発性内分泌腫瘍に罹患している対象を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１９に記載の医薬組成物。
25. 融合型ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴ突然変異体によって媒介されるがんに罹患している対象を治療することにおいて使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物、または請求項１９に記載の医薬組成物。