CN109381459B - 一种含10种氨基酸的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含10种氨基酸的药物组合物及其制备方法。本发明提供了一种含10种氨基酸的药物组合物，其包含盐酸半胱氨酸一水合物、异亮氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、组氨酸、以及、水。该药物组合物可不含亚硫酸盐类，因此能彻底消除亚硫酸盐类对人体的安全隐患，使临床使用更安全；该组合物的有效期更长。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含10种氨基酸的药物组合物及其制备方法。
背景技术
复方氨基酸注射液(9AA)是由9种氨基酸加辅料(例如盐酸半胱氨酸一水合物)配制而成的灭菌水溶液，临床用于急性和慢性肾功能不全患者的肠道外支持；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾功能衰竭以及急性和慢性肾功能衰竭。
卫生部药品标准(二部)第六册复方氨基酸注射液(9AA)规定，每升9AA注射液中含焦亚硫酸钠1.000g。
美国FDA批准的NDA号为19018、商品名为TrophAmine的复合氨基酸注射液(19AA)2004年3月24日新修改的说明书(label)中标明了每100毫升含焦亚硫酸钠小于0.050g。
美国FDA批准的NDA号为18676、商品名为HepatAmine的复合氨基酸注射液(15AA)，其2004年4月29日修改的说明书(label)中标明了每100毫升含亚硫酸氢钠小于0.10g。
由于氨基酸溶液极易氧化，所以在复方氨基酸注射液的制备中都需要加入抗氧剂，可以说抗氧剂是制备该类制剂的关键成分之一。
传统使用的抗氧剂是亚硫酸盐类物质；80年代后的研究表明亚硫酸盐类在人体中具有较大的副作用，如对硫胺、VB1、叶酸、色氨酸的降解，对DNA及核苷酸的不可逆反应，因此世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。
复方氨基酸注射液临床上被广泛应用，临床上也被报道出较多的不良反应，过敏反应就是与亚硫酸盐类相关的较常见的严重不良反应，临床症状是支气管痉挛、哮喘、呼吸困难、恶心、喉部水肿、低血压、休克，甚至死亡。
微量亚硫酸盐能延长活化凝血酶原时间，阻碍尿激酶溶纤蛋白活性，部分患者几分钟内即可发生过敏反应，特别是影响肝功能，致转氨酶升高，甚至肝细胞坏死。研究还发现亚硫酸盐对多种生命物质有影响，如与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤黄素核苷酸、维生素K3、尿嘧啶、胞嘧啶以及蛋白质中的二硫键发生不可逆的反应，这可能是亚硫酸盐副反应发生的原因。
FDA早在1985年已正式要求药品生产厂家在药品标签上清楚地标上所添加的抗氧化剂含量及其临床副作用，以起警示作用。另外，总部设在华盛顿的美国公共行业科学中心(CSP)提出限制亚硫酸盐使用剂量，并在说明书中标出其在药品中的含量。
1988年，法国国家制药工业协会也作出相应规定，要求在药品包装盒上标上亚硫酸盐的警告性声明。西方国家对含亚硫酸盐药品在临床的使用已越来越持谨慎的态度。
2015年，国家不良反应监测中心在复方氨基酸注射液(18AA)说明书修订意见中，明确指出应在说明书[不良反应]项中描述：“过敏反应：由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，因此可能会诱发过敏反应(尤其哮喘病人)，表现为皮疹、瘙痒等，严重者可发生过敏性休克，如发生应立即停药”。另外，应在说明书相应内容中标示本品抗氧化剂浓度。
CFDA的2016年第144号文件《关于修订复方氨基酸注射液(18AA)及同类制剂说明书的公告》中也提出了该要求。
到目前为止，未检索到有关含复方氨基酸注射液(9AA)公布的中国专利申请。
因此探索生产含10种氨基酸且不含亚硫酸盐类抗氧化剂的药物组合物值得研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的复方氨基酸注射液(9AA)中含有焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂可能会诱发过敏反应(尤其哮喘病人)，严重者可发生过敏性休克等缺陷，而提供了一种含10种氨基酸的药物组合物及其制备方法。本发明的复方氨基酸注射液(9AA)可在不含焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂的条件下稳定存在，进而彻底解决了焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂对人体的危害。同时，制备方法简单，容易操作，适用于工业化生产，有效期更长。
本发明提供了一种含10种氨基酸的药物组合物，其包含盐酸半胱氨酸一水合物、异亮氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、组氨酸、以及、水；
所述的盐酸半胱氨酸一水合物、与、所述的水的质量体积比为0.092g/L～0.108g/L；
所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为4.76g/L～6.44g/L；
所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.48g/L～10.12g/L；
所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.65g/L～10.35g/L；
所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.48g/L～10.12g/L；
所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.48g/L～10.12g/L；
所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比为3.20g/L～4.80g/L；
所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.60g/L～2.40g/L；
所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.44g/L～7.36g/L；
所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.00g/L～3.00g/L；
所述的药物组合物中溶解氧的含量在1.0mg/L以下。
所述的盐酸半胱氨酸一水合物、与、所述的水的质量体积比可为0.1g/L。
所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比可为5.6g/L。
所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比可为8.8g/L。
所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比可为9.0g/L。
所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比可为8.8g/L。
所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比可为8.8g/L。
所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比可为4.0g/L。
所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比可为2.0g/L。
所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比可为6.4g/L。
所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比可为2.5g/L。
所述的药物组合物的pH值可为5.5～7.0。
所述的盐酸半胱氨酸一水合物并未将所述的药物组合物的原料限定为盐酸半胱氨酸一水合物，还可为其等同物，例如盐酸半胱氨酸(结合上述的水)，又例如盐酸和半胱氨酸(结合上述的水)，还例如其他适合的酸和赖氨酸(结合上述的水)。
所述的盐酸半胱氨酸一水合物在所述的药物组合物中的存在形式可为半胱氨酸。
所述的醋酸赖氨酸并未将所述的药物组合物的原料限定为醋酸赖氨酸，还可为其等同物，例如醋酸和赖氨酸，又例如其他适合的酸和赖氨酸。其他氨基酸同此。
所述的醋酸赖氨酸在所述的药物组合物中的存在形式可为赖氨酸。
所述的水可为本领域常规的水，例如注射用水。所述的注射用水可为本领域常规的注射用水，例如《中国药典2015年版》规定的注射用水(纯化水经蒸馏所得的水)。
所述的药物组合物可还含有抗氧剂。所述的抗氧剂可为本领域常规的抗氧剂，例如亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
所述的药物组合物可不含有抗氧剂。所述的抗氧剂可为本领域常规的抗氧剂，例如亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
所述的药物组合物可还含有金属离子螯合剂。所述的金属离子螯合剂可为本领域常规的金属离子螯合剂(其能络合溶液中的微量金属离子，减少因金属离子催化氨基酸氧化降解反应的发生)，例如依地酸二钠。
所述的药物组合物可不含有金属离子螯合剂。所述的金属离子螯合剂可为本领域常规的金属离子螯合剂(其能络合溶液中的微量金属离子，减少因金属离子催化氨基酸氧化降解反应的发生)，例如依地酸二钠。
所述的药物组合物可由所述的盐酸半胱氨酸一水合物、所述的异亮氨酸、所述的亮氨酸、所述的醋酸赖氨酸、所述的甲硫氨酸、所述的苯丙氨酸、所述的苏氨酸、所述的色氨酸、所述的缬氨酸、所述的组氨酸、以及、所述的水组成。
所述的药物组合物中溶解氧的含量还可在0.8mg/L以下、或、0.5mg/L以下。
所述的药物组合物的形式可为均一溶液，还可为注射液。所述的注射液可为大输液。
所述的药物组合物可用于急性和慢性肾功能不全患者的肠道外支持；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾功能衰竭以及急性和慢性肾功能衰竭。
所述的药物组合物可按照下述的制备方法制得。
所述的药物组合物可按照下述的储存方法储存。实现所述的储存的方式可为：将所述的药物组合物灌装，压塞，轧盖，灭菌，灯检，即得。所述的压塞可为抽真空充氮压塞。所述的灭菌可为121℃湿热灭菌8分钟。
本发明还提供了一种上述的含10种氨基酸的药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：
在氮气气氛下，将所述的各组分混合，得到含10种氨基酸的药物组合物即可；
上述的混合处在溶解氧含量监控下，当发现混合过程中的组合物的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限(例如1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L)时，则进行氮气置换(即抽真空<是指抽去部分气体，抽取程度可由本领域技术人员视情形而定>、充氮气；所述的氮气置换进行的时间可由本领域技术人员视情形而定，可在发现溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限时即刻进行，也可在最后进行；所述的氮气置换的次数可由本领域技术人员视情形而定，以使所针对的组合物中的溶解氧含量小于或等于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限<例如1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L>)。
在上述的制备方法中，所述的水可先经过除氧处理。所述的除氧处理可为本领域常规的除氧处理，例如除氧过滤膜处理。经过除氧处理后的所述的水中，溶解氧含量可为0.000072mg/L。
在上述的制备方法中，所述的混合可为本领域常规的混合，例如所述的混合过程采用了活性炭吸附(以及活性炭除去)和/或精滤步骤。
上述的制备方法所包括的步骤可为：
(1)在氮气气氛下，将部分所述的水与，所述的异亮氨酸、所述的亮氨酸、所述的缬氨酸、所述的甲硫氨酸和所述的苯丙氨酸混合，得药液1；
(2)在氮气气氛下，将所述的药液1与，所述的醋酸赖氨酸、所述的苏氨酸和所述的组氨酸混合，得药液2；
(3)在氮气气氛下，将所述的药液2与活性炭混合，然后除去活性炭，得药液3；
(4)在氮气气氛下，将所述的药液3与，所述的色氨酸和所述的盐酸半胱氨酸一水合物混合，再与活性炭混合，而后加入剩余的所述的水，然后除去活性炭，再进行精滤，即得所述的药物组合物；
上述的步骤(例如上述的步骤1、2、3和4中的一个或多个，又例如所有步骤，还例如仅步骤4，再例如至少步骤4)处在溶解氧含量监控下，当发现所监控步骤的组合物(例如上述的药液1、2和3中的一个或多个)中的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限(例如1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L)时，则进行氮气置换(即抽真空<是指抽去部分气体，抽取程度可由本领域技术人员视情形而定>、充氮气；所述的氮气置换进行的时间可由本领域技术人员视情形而定，可在发现溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限时即刻进行，也可在最后进行；所述的氮气置换的次数可由本领域技术人员视情形而定，以使所针对的组合物中的溶解氧含量小于或等于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限<例如1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L>)。
在上述的各步骤中，所述的“在氮气气氛下”可为本领域常规的氮气气氛，例如在氮气流保护下。所述的“氮气气氛”可通过本领域常规的方法实现，例如氮气置换。
在上述的各步骤中，所述的“混合”的结果可为本领域常规的混合结果，例如溶解形成均一溶液或悬浊液。
在上述的步骤(1)中，“部分所述的水”中的“部分”的量可为本领域常规的量，例如足以溶解氨基酸的量，其可由本领域技术人员视具体情况确定，例如全量的80％。
在上述的步骤(1)中，“部分所述的水”可经过本领域常规的方法处理，例如：在氮气气氛下、经过热处理的水。所述的氮气气氛同上所述。所述的热处理的温度可为95℃。所述的热处理的时间可为15min。
在上述的步骤(1)中，所述的水可先经过除氧处理。所述的除氧处理可为本领域常规的除氧处理，例如除氧过滤膜处理。经过除氧处理后的所述的水中，溶解氧含量可为0.000072mg/L。
在上述的步骤(1)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如70℃～75℃。
在上述的步骤(2)中，所述的药液1可为本领域常规温度的药液1，例如已降温至40～50℃的药液1。
在上述的步骤(2)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃～50℃。
在上述的步骤(3)中，所述的活性炭可为本领域常规的活性炭，例如《中国药典2015年版》规定的活性炭(供注射用)，又例如注射针剂专用活性炭。所述的活性炭与所述的药物组合物的质量体积比可为0.0003g/mL。所述的活性炭在使用时可先用所述的水湿润。
在上述的步骤(3)中，所述的药液2与所述的活性炭混合的时间时间可为本领域常规的时间，例如以吸附完全为止，又例如15～30min。
在上述的步骤(3)中，所述的“除去”可为本领域常规的除去方式，例如过滤除去。所述的过滤可为本领域常规的过滤方式，例如钛芯过滤器(即钛棒)回滤。所述的钛芯过滤器的孔径可为本领域常规的孔径，例如3μm。所述的回滤的时间可为本领域常规的时间，例如30min。
在上述的步骤(3)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃。
在上述的步骤(4)中，所述的“剩余的所述的水”是指“所述的水”减去步骤(1)中“部分所述的水”之后的水，例如全量的20％。
在上述的步骤(4)中，所述的水可先经过除氧处理。所述的除氧处理可为本领域常规的除氧处理，例如除氧过滤膜处理。经过除氧处理后的所述的水中，溶解氧含量可为0.000072mg/L。
在上述的步骤(4)中，所述的活性炭可为本领域常规的活性炭，例如《中国药典2015年版》规定的活性炭(供注射用)，又例如注射针剂专用活性炭。所述的活性炭与所述的药物组合物的质量体积比可为0.0001g/mL。所述的活性炭在使用时可先用所述的水湿润。
在上述的步骤(4)中，所述的药液3与所述的活性炭混合的时间可为本领域常规的时间，例如以吸附完全为止，又例如15～30min。
在上述的步骤(4)中，所述的“除去”可为本领域常规的除去方式，例如过滤除去。所述的过滤可为本领域常规的过滤方式，例如钛芯过滤器(即钛棒)回滤。所述的钛芯过滤器的孔径可为本领域常规的孔径，例如3μm。所述的回滤的时间可为本领域常规的时间，例如5min。
在上述的步骤(4)中，所述的精滤可为本领域常规的精滤，例如使用微孔滤膜过滤。所述的微孔滤膜的孔径可为本领域常规的孔径，例如0.45μm和/或0.22μm。当所述的微孔滤膜的个数为两个时，所述的微孔滤膜的孔径可依次为0.45μm和0.22μm。
在上述的步骤(4)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃。
上述的溶解氧监控时，当未发现所监控步骤的组合物(例如上述的药液1、2和3中的一个或多个)中的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限(例如1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L)时，则不进行氮气置换。
一种储存在容器中的上述的药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照上述的含10种氨基酸的药物组合物的制备方法，制得含10种氨基酸的药物组合物；
(2)将含10种氨基酸的药物组合物按照下述的方法储存，即得容器中的药物组合物。
在上述的步骤(2)中，实现所述的储存的方式可为：将所述的药物组合物灌装，压塞，轧盖，灭菌，灯检，即得。所述的压塞可为抽真空充氮压塞。所述的灭菌可为121℃湿热灭菌8分钟。
一种上述的药物组合物的储存方法，其包括下述步骤：将所述的药物组合物储存在容器中，所述的容器中存在气体，所述的气体中氧气的体积百分比在1.0％以下。
所述的气体与所述的容器的体积比可为0.06～0.20，又可为0.08～0.12，还可为0.10。
所述的容器的体积可为100ml～500ml，又可为200ml～250ml。
当所述的容器的体积为100ml时，所述的气体与所述的容器的体积比可为0.06～0.12。
当所述的容器的体积为200ml～250ml时，所述的气体与所述的容器的体积比可为0.08～0.12。
当所述的容器的体积为500ml时，所述的气体与所述的容器的体积比可为0.10～0.20。
所述的气体中氧气的体积百分比可在0.5％以下。
所述的容器可为输液瓶。所述的药物组合物灌装到所述的容器中时，可经过下述步骤：压塞、轧盖、灭菌、灯检。所述的压塞可为抽真空充氮压塞。所述的灭菌可为121℃湿热灭菌8分钟。
本发明中所使用的氨基酸为L构型氨基酸。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的复方氨基酸注射液(9AA)可通过控制注射液中溶解氧和注射液贮存容器中顶空氧的含量，而在不含焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂的条件下，使其能够稳定存在，进而彻底解决了焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂对人体的危害。同时，制备方法简单，容易操作，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例和效果实施例中，如未特别说明，涉及到的注射用水在使用前，经过除氧过滤膜处理，使注射用水中的溶解氧含量降低至10ppm以下。所述的10ppm是指溶解氧含量为常温下水中的溶解氧含量的十万分之一(即0.000072mg/L)。所述的常温下水中的溶解氧含量一般为7.2mg/L。
实施例1复方氨基酸注射液9AA的制备：
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，待注射用水温度降至70℃，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解，得药液1；
2、在氮气保护下，将药液1降温至40℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸和组氨酸，搅拌至完全溶解，得药液2；
3、在氮气保护下，向上述药液2中加入0.03％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌30min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌，得药液3；监测药液3溶解氧在1.0mg/L以下；
4、向药液3中加入上述表中对应量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
5、在氮气保护下，将粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液，得溶解氧在1.0mg/L以下的药液；
6、在氮气保护下，将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250mL，其中空气体积为30ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在1.0％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例2复方氨基酸注射液9AA的制备
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
| 组分 | 用量 |
| 异亮氨酸(C6H13NO2) | 5.6g |
| 亮氨酸(C6H13NO2) | 8.8g |
| 醋酸赖氨酸(C6H14N2O2·C2H4O2) | 9.0g |
| 甲硫氨酸(C5H11NO2S) | 8.8g |
| 苯丙氨酸(C9H11NO2) | 8.8g |
| 苏氨酸(C4H9NO3) | 4.0g |
| 色氨酸(C11H12N2O2) | 2.0g |
| 缬氨酸(C5H11NO2) | 6.4g |
| 组氨酸(C6H9N3O2) | 2.5g |
| 盐酸半胱氨酸(C3H7NO2S·HCl·H2O) | 0.1g |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000mL |
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、按处方称取各原、辅料；
2、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，保温通入氮气。
3、待注射用水温度降至75℃，监测溶解氧在1mg/L以下，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解；
4、在氮气保护下，降温至40℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸、组氨酸，搅拌至完全溶解；
5、在氮气保护下，加入0.03％药用活性炭(活性炭质量/溶液体积，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌30min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌；
6、监测溶解氧在1mg/L以下；加入处方量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％药用活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
7、在氮气保护下，粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤；
8、在氮气保护下，将药液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶200mL，其中空气体积为16ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在1.0％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例3复方氨基酸注射液9AA的制备：
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
| 组分 | 用量 |
| 异亮氨酸(C6H13NO2) | 4.76g |
| 亮氨酸(C6H13NO2) | 7.48g |
| 醋酸赖氨酸(C6H14N2O2·C2H4O2) | 7.65g |
| 甲硫氨酸(C5H11NO2S) | 7.48g |
| 苯丙氨酸(C9H11NO2) | 7.48g |
| 苏氨酸(C4H9NO3) | 3.20g |
| 色氨酸(C11H12N2O2) | 1.60g |
| 缬氨酸(C5H11NO2) | 5.44g |
| 组氨酸(C6H9N3O2) | 2.0g |
| 盐酸半胱氨酸一水合物(C3H7NO2S·HCl·H2O) | 0.092g |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000mL |
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，待注射用水温度降至70℃，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解，得药液1；
2、在氮气保护下，将药液1降温至40℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸和组氨酸，搅拌至完全溶解，得药液2；
3、在氮气保护下，向上述药液2中加入0.03％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌30min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌，得药液3；监测药液3溶解氧在0.8mg/L以下；
4、向药液3中加入上述表中对应量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
5、在氮气保护下，将粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液，得溶解氧在0.8mg/L以下的药液；
6、在氮气保护下，将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶100mL，其中空气体积为6ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在0.7％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例4复方氨基酸注射液9AA的制备：
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，待注射用水温度降至70℃，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解，得药液1；
2、在氮气保护下，将药液1降温至50℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸和组氨酸，搅拌至完全溶解，得药液2；
3、在氮气保护下，向上述药液2中加入0.03％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌30min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌，得药液3；监测药液3溶解氧在1.0mg/L以下；
4、向药液3中加入上述表中对应量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
5、在氮气保护下，将粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液，得溶解氧在1.0mg/L以下的药液；
6、在氮气保护下，将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶100mL，其中空气体积为12ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在0.8％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例5复方氨基酸注射液9AA的制备：
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
| 组分 | 用量 |
| 异亮氨酸(C6H13NO2) | 5.6g |
| 亮氨酸(C6H13NO2) | 8.8g |
| 醋酸赖氨酸(C6H14N2O2·C2H4O2) | 9.0g |
| 甲硫氨酸(C5H11NO2S) | 8.8g |
| 苯丙氨酸(C9H11NO2) | 8.8g |
| 苏氨酸(C4H9NO3) | 4.0g |
| 色氨酸(C11H12N2O2) | 2.0g |
| 缬氨酸(C5H11NO2) | 6.4g |
| 组氨酸(C6H9N3O2) | 2.5g |
| 盐酸半胱氨酸一水合物(C3H7NO2S·HCl·H2O) | 0.1g |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000mL |
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，待注射用水温度降至70℃，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解，得药液1；
2、在氮气保护下，将药液1降温至40℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸和组氨酸，搅拌至完全溶解，得药液2；
3、在氮气保护下，向上述药液2中加入0.03％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌30min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌，得药液3；监测药液3溶解氧在0.5mg/L以下；
4、向药液3中加入上述表中对应量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
5、在氮气保护下，将粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液，得溶解氧在0.5mg/L以下的药液；
6、在氮气保护下，将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶500mL，其中空气体积为50ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在0.5％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例6复方氨基酸注射液9AA的制备：
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
| 组分 | 用量 |
| 异亮氨酸(C6H13NO2) | 5.6g |
| 亮氨酸(C6H13NO2) | 8.8g |
| 醋酸赖氨酸(C6H14N2O2·C2H4O2) | 9.0g |
| 甲硫氨酸(C5H11NO2S) | 8.8g |
| 苯丙氨酸(C9H11NO2) | 8.8g |
| 苏氨酸(C4H9NO3) | 4.0g |
| 色氨酸(C11H12N2O2) | 2.0g |
| 缬氨酸(C5H11NO2) | 6.4g |
| 组氨酸(C6H9N3O2) | 2.5g |
| 盐酸半胱氨酸一水合物(C3H7NO2S·HCl·H2O) | 0.1g |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 1000mL |
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，待注射用水温度降至70℃，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解，得药液1；
2、在氮气保护下，将药液1降温至50℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸和组氨酸，搅拌至完全溶解，得药液2；
3、在氮气保护下，向上述药液2中加入0.03％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌15min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌，得药液3；监测药液3溶解氧在1.0mg/L以下；
4、向药液3中加入上述表中对应量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
5、在氮气保护下，将粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液，得溶解氧在1.0mg/L以下的药液；
6、在氮气保护下，将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶500mL，其中空气体积为50ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在1.0％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例7复方氨基酸注射液9AA的制备：
复方氨基酸注射液9AA中各组分和用量如下表所示：
复方氨基酸注射液9AA的制备方法：
1、在配料罐中加入约80％处方量的注射用水，加热到95℃以上，保持15min。持续搅拌，在氮气保护下，同时进行降温，待注射用水温度降至70℃，加入上述表中对应量的亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸；搅拌至溶解，得药液1；
2、在氮气保护下，将药液1降温至40℃，加入上述表中对应量的苏氨酸、醋酸赖氨酸和组氨酸，搅拌至完全溶解，得药液2；
3、在氮气保护下，向上述药液2中加入0.03％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，于40℃保温搅拌15min；通过钛棒回滤5min左右，然后输送至另一洁净的配液罐中，在氮气保护下，搅拌，得药液3；监测药液3溶解氧在1.0mg/L以下；
4、向药液3中加入上述表中对应量的色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物，搅拌溶解，加入0.01％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，加注射用水至1000mL，于40℃保温搅拌15min，通过钛棒回滤，得到粗滤液；
5、在氮气保护下，将粗滤液依次经0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液，得溶解氧在1.0mg/L以下的药液；
6、在氮气保护下，将精滤液灌装到玻璃输液瓶中，每瓶250mL，其中空气体积为30ml，抽真空充氮，控制容器顶空残留氧在0.5％以下，压塞轧盖，于121℃灭菌8分钟，灯检，即得。
效果实施例1溶解氧和顶空氧限度的试验
参照实施例1的处方和制备工艺(在配制的过程中仅全程通入氮气，不进行氮气置换，不抽真空充氮压塞，所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理)；制备复方氨基酸注射液(9AA)，区别仅在于控制复方氨基酸注射液(9AA)中的溶解氧以及贮存时玻璃输液瓶中顶空氧的含量不同，见表1。另外，空白对照ck是指按照本领域常规的制备方法制得的复方氨基酸注射液9AA，即不额外控制复方氨基酸注射液9AA中的溶解氧和贮存时玻璃输液瓶中顶空氧的含量。
表1样品中溶解氧和顶空氧的含量
| 编号 | ck | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 溶解氧(mg/L) | 7.5 | 3.0 | 3.2 | 3.4 | 3.6 | 3.8 | 4.0 |
| 顶空氧(％) | 20.2 | 2.8 | 3.2 | 3.6 | 4.0 | 4.4 | 4.8 |
空白对照(ck)：不对溶解氧和顶空氧进行控制(溶液中的溶解氧为7.5mg/L，顶空氧为20.2％)。
试验组(1-6)：每组30瓶，将试验组的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0、5、10天取样检查其性状、透光率、pH值、半胱氨酸含量等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表2。
表2样品中溶解氧及顶空氧的限度的试验情况表
试验结果表明：不进行充氮控制的样品在储藏期间不稳定；通过控制充氮，溶解氧控制在3.0mg/L，顶空氧控制在2.8％，两者相结合的样品依旧不合格，需要改进。
效果实施例2残氧量：溶解氧和顶空氧限度的试验
参照实施例1的处方和制备工艺(但在配制的过程中仅全程通入氮气，进行抽真空充氮加塞，不进行氮气置换，所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理)。配制复方氨基酸注射液(9AA)样品，在配制的过程中全程通入氮气，换能够进行抽真空的新型灌装机在灌装时同步进行抽真空，样品中溶解氧及顶空氧的限度见表3：
表3样品中溶解氧及顶空氧的限度
| 试验组 | Ck | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 溶解氧(mg/L) | 7.5 | 2.9 | 3.1 | 3.3 | 3.5 | 3.7 | 3.9 |
| 顶空氧(％) | 20.2 | 0.7 | 0.9 | 1.1 | 1.3 | 1.5 | 1.7 |
配制过程中单纯通入氮气，灌装时同时进行抽真空，样品的溶解氧只能控制在2.9～3.9mg/L之间，顶空氧能控制在0.7～1.7％之间。
空白对照(ck)：不充氮(不充氮时溶液中的溶解氧为7.5mg/L，顶空氧为20.2％)。
试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、半胱氨酸标示含量等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表4。
表4样品中溶解氧及顶空氧的限度的试验情况表
试验结果表明：不进行充氮控制的样品在储藏期间不稳定；在配制的过程中全程通入氮气，使用抽真空的新型灌装机在灌装时同步进行抽真空，溶解氧只能控制在2.9mg/L，顶空氧控制在0.7％，而两者相结合的样品依旧不合格，比单纯充氮的样品有明显提升，仍需要改进。
效果实施例3残氧量：溶解氧和顶空氧限度的试验
参照实施例1的处方和制备工艺(但所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理)。配制复方氨基酸注射液(9AA)样品，在配制罐上加上真空泵，
配制的过程中抽真空与充氮同时进行，灌装时继续进行抽真空，样品中溶解氧及顶空氧的限度见表5：
表5样品中溶解氧及顶空氧的限度
| 试验组 | Ck | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 溶解氧(mg/L) | 7.5 | 1.1 | 1.3 | 1.5 | 1.7 |
| 顶空氧(％) | 20.2 | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 1.7 |
配制的过程中抽真空与充氮(即进行溶解氧监控，超出监控上限后进行氮气置换)同时进行，灌装时继续进行抽真空，样品的溶解氧只能控制在1.1～1.7mg/L之间，顶空氧能控制在0.5～1.7％之间。
空白对照(ck)：不充氮(不充氮时溶液中的溶解氧为7.5mg/L，顶空氧为20.2％)。
试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、半胱氨酸标示含量等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表6。
表6样品中溶解氧及顶空氧的限度的试验情况表
试验结果表明：不进行充氮控制的样品在储藏期间不稳定；配制的过程中抽真空与充氮同时进行，灌装时继续进行抽真空，仅溶解氧控制在1.5mg/L以下，顶空氧控制在1.5％以下，样品仍不合格。
效果实施例4残氧量：溶解氧和顶空氧限度的试验
按本发明的处方和制备工艺，配制复方氨基酸注射液(9AA)样品，在注射用水配制器上加装除氧过滤膜。吸附后的注射用水加入配制罐中，在配制罐上加上真空泵，配制的过程中抽真空与充氮同时进行，灌装时继续进行抽真空，样品中溶解氧及顶空氧的限度见表7：
表7样品中溶解氧及顶空氧的限度
| 试验组 | Ck | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 溶解氧(mg/L) | 7.5 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.5 |
| 顶空氧(％) | 20.2 | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 1.5 |
配制的过程中抽真空与充氮同时进行，灌装时继续进行抽真空，样品的溶解氧只能控制在0.8～1.5mg/L之间，顶空氧能控制在0.5～1.5％之间。
空白对照(ck)：不充氮(不充氮时溶液中的溶解氧为7.5mg/L，顶空氧为20.2％)。
试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、半胱氨酸含量等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表8。
表8样品中溶解氧及顶空氧的限度的试验情况表
试验结果表明：最终的样品溶解氧可控制在1.0mg/L以下，顶空氧控制在1.0％以下，样品合格。当溶解氧控制在1.0mg/L以下时，随着顶空氧的降低，半胱氨酸的降解量明显减少；当顶空氧控制在1.0％以下时，随着溶解氧的降低，半胱氨酸的降解量明显减少；我们认为：同时控制容器中的溶解氧和顶空氧对氨基酸有较强的保护作用。
效果实施例5稳定性试验
试验组1：按照本发明实施例1制备复方氨基酸注射液9AA，控制制得的复方氨基酸注射液9AA中的溶解氧含量为1.0mg/L，顶空氧含量为1.0％。
试验组2：参照卫生部颁药品标准(二部)第06册E6-79规定含焦亚硫酸钠1.00g/L，与目前市售同类产品相同。
采用加速试验方法，将试验组1和试验组2的样品置于60℃恒温箱中，提高其氧化速率。如果在加速条件下能保持稳定，那么在5-25℃且遮光条件下的稳定性就会更好。试验组1和试验组2各制备40瓶样品，取10瓶样品，分别放入置于60℃恒温箱中放置，保持空气流通。于第5天、10天、30天，按卫生部颁药品标准(二部)第06册E6-79，检测样品的外观性状，半胱氨酸含量，结果见表9、表10、表11和表12。
表9、样品在0天时的性状、半胱氨酸含量
表10样品在第5天时的性状、半胱氨酸含量
与0天结果比较，半胱氨酸的含量可反应样品被氧化的程度，半胱氨酸的含量越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。结果表明：两组试验样品第5天的性状、半胱氨酸含量均无显著性差异。
表11样品在第10天时的性状、半胱氨酸含量
与0天及5天结果比较，两组试验样品第10天的性状、半胱氨酸含量表现出细微差异，实验组1、2所得产品质量经加速试验全部合格。
表12样品在第30天时的性状、半胱氨酸含量
与0天，5天，10天结果比较，两组试验样品第30天的性状、半胱氨酸含量表现出细微差异，实验组1、2所得产品质量经加速试验全部合格。
从实验结果可看出，通过控制复方氨基酸注射液9AA中溶解氧与顶空氧的含量，其可以在不加焦亚硫酸钠情况下，在第0天、5天、10天、30天时，样品的性状、半胱氨酸含量等与含焦亚硫酸钠的样品无显著差异，完全符合药品国家标准的要求。
效果实施例6样品质量检测
取经加速试验180天的产品，按卫生部颁药品标准(二部)第06册E6-79，“复方氨基酸注射液(9AA)”的标准进行检验。
检测结果表明：按照实施例1制得的复方氨基酸注射液9AA，其中控制溶解氧含量控制在1.0mg/L，顶空氧含量控制在1.0％。样品的各项指标合格，
产品合格。具体检测结果见表13和表14。
表13
表14
从上述检测结果看，按照实施例1制得的复方氨基酸注射液9AA，其中控制溶解氧含量控制在1.0mg/L，顶空氧含量控制在1.0％，按卫生部颁药品标准(二部)第06册E6-79检验，结果符合规定。在6个月的加速试验中样品各指标无明显变化，表明制得样品样品质量稳定。
Claims (5)
1.一种储存在容器中的药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
（1）在氮气气氛下，将部分水与，异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸混合，得药液1；
（2）在氮气气氛下，将所述的药液1与，醋酸赖氨酸、苏氨酸和组氨酸混合，得药液2；
（3）在氮气气氛下，将所述的药液2与活性炭混合，然后除去活性炭，得药液3；
（4）在氮气气氛下，将所述的药液3与，色氨酸和盐酸半胱氨酸一水合物混合，再与活性炭混合，而后加入剩余的水，然后除去活性炭，再进行精滤，即得所述的药物组合物；所述的活性炭与所述的药物组合物的质量体积比为0.0001g/mL；
所述的药物组合物中溶解氧的含量在1.0mg/L以下；
上述的混合处在溶解氧含量监控下，当发现混合过程中的组合物的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限时，则进行氮气置换；
（5）将所述的药物组合物储存在容器中，所述的容器中存在气体，所述的气体中氧气的体积百分比在1.0%以下；
所述的盐酸半胱氨酸一水合物、与、所述的水的质量体积比为0.092g/L~0.108g/L；
所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为4.76g/L~6.44g/L；
所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.48g/L~10.12g/L；
所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.65g/L~10.35g/L；
所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.48g/L~10.12g/L；
所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.48g/L~10.12g/L；
所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比为3.20g/L~4.80g/L；
所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.60g/L~2.40g/L；
所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.44g/L~7.36g/L；
所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.00g/L~3.00g/L；
所述的药物组合物不含有抗氧剂；
所述的药物组合物不含有金属离子螯合剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的盐酸半胱氨酸一水合物、与、所述的水的质量体积比为0.1g/L；
和/或，所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.6g/L；
和/或，所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为8.8g/L；
和/或，所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比为9.0g/L；
和/或，所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比为8.8g/L；
和/或，所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为8.8g/L；
和/或，所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比为4.0g/L；
和/或，所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.0g/L；
和/或，所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比为6.4g/L；
和/或，所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.5g/L；
和/或，所述的药物组合物的pH值为5.5~7.0；
和/或，所述的醋酸赖氨酸在所述的药物组合物中的存在形式为赖氨酸；
和/或，所述的盐酸半胱氨酸一水合物在所述的药物组合物中的存在形式为半胱氨酸；
和/或，所述的水为注射用水；
和/或，所述的药物组合物中溶解氧的含量在0.8mg/L以下；
和/或，所述的药物组合物的形式为均一溶液；
和/或，所述的药物组合物用于急性和慢性肾功能不全患者的肠道外支持；大手术、外伤或脓毒血症引起的严重肾功能衰竭以及急性和慢性肾功能衰竭。
3.如权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，
所述的药物组合物中溶解氧的含量在0.5mg/L以下；
和/或，所述的药物组合物的形式为注射液。
4.如权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的注射液为大输液。
5.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物由所述的盐酸半胱氨酸一水合物、所述的异亮氨酸、所述的亮氨酸、所述的醋酸赖氨酸、所述的甲硫氨酸、所述的苯丙氨酸、所述的苏氨酸、所述的色氨酸、所述的缬氨酸、所述的组氨酸、以及、所述的水组成。
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