CN113876697A - 一种盐酸多巴胺的注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸多巴胺的注射液及其制备工艺。本发明提供的盐酸多巴胺注射液可应用于仿制药一致性评价。本发明将盐酸多巴胺、抗氧化剂和注射用水按一定比例混合均匀，通过控制配制过程中药液的溶液氧量和灌封过程安瓿瓶内残留的顶空氧值，制备出盐酸多巴胺注射液。本发明制备工艺中生产的盐酸多巴胺注射液，在加速试验稳定性考察过程中，性状、pH值、有关物质和含量等均无明显变化，与参比制剂生物等效。该工艺具有生产成本低、生产时间短和降低了对设备及人员操作的要求等特点；有效控制抗氧化剂的加入量，能够显著降低产品的杂质增长及减小产品的颜色变化，能够延长产品的有效期，使产品具有比参比制剂更好的稳定性，更适合大规模生产。

Description

一种盐酸多巴胺的注射液及其制备工艺

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸多巴胺的注射液及其制备工艺。

背景技术

盐酸多巴胺为4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐，按干燥品计，含盐酸多巴胺(C₈H₁₁NO₂·HCL)不得少于98.0％。

该品种适应症为适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征；补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黄和利尿剂无效的心功能不全。

目前，关于盐酸多巴胺注射液仿制药一致性评价，我国CFDA公开的参比制剂包括Hospira UK Limited公司生产的Dopamine 40mg/ml Sterile Concentrate，是以焦亚硫酸钠为抗氧化剂，含量为10mg/mL。在我国焦亚硫酸钠作为药用辅料抗氧化剂使用时，常用的浓度范围为0.01～1.0％(W/V)即质量浓度为10mg/mL。显然，该参比制剂中的抗氧剂焦亚硫酸钠含量较高。

中国药典2020版规定，注射剂中的添加剂不得影响药物疗效，使用浓度不得引起毒性或明显的刺激性。抗氧剂虽是一种普遍使用的添加剂，可以有效延缓药物氧化，增加药物的稳定性，保证药物的有效性，但过量的抗氧剂会对机体产生毒性。如水溶性的抗氧化剂焦亚硫酸钠注射到人体内后，其氧化后的残留物亚硫酸盐可引起包括细胞损伤、支气管痉挛和过敏在内得的高度敏感反应，其敏感反应发生率较高，有的甚至危及生命，而且焦亚硫酸钠在空气中，尤其是在加热的条件下，焦亚硫酸钠水溶液宜发生分解，严重影响了药物的质量稳定性和安全性。

CN112842992A公开了一种作为参比制剂的盐酸多巴胺注射液及其制备工艺，该制备工艺的特征在于，不采用抗氧剂焦亚硫酸钠，制备全过程用窒息性气体保护，控制顶空氧为0.0～0.5％，溶解氧为0～100ppb。然而采用现有技术将顶空氧控制在0.0～0.5％，溶解氧控制在0～100ppb，因其对设备性能和操作要求极高，整个配料、过滤、灌封的制备过程需通过大量充入窒息性气体，并需要随时检测和监控药液的溶解氧和灌封后的顶空氧，如超过范围需及时进行停机调整，不利于连续生产，还需对人员进行充分的安全防护，会导致药品污染的风险增加及生产成本提高。

此外，4+7带量采购的政策，是国家组织药品集中采购坚持市场机制和政府作用相结合的原则，通过一致性评价药品的生产企业的报价，均由企业根据生产经营情况自主决定，目的是完全摒弃销售环节产生的费用。因此，将促使生产企业更加重视生产成本，严控生产成本。而且开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。

由于盐酸多巴胺原料药极易氧化的特点，产品稳定性不好，给大生产带来一定难度，如何通过合理的生产工艺，有效控制抗氧化剂的用量，最终保证盐酸多巴胺注射液产品质量更稳定，在效期内质量不低于原研的水平，同时能降低盐酸多巴胺的生产成本，减少用药患者的经济负担，是药品生产企业亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术的上述不足，提出一种盐酸多巴胺的注射液及其制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

本发明提供的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，包括以下步骤：

S1、在配液罐中加入一定量注射用水，通入惰性气体，至溶液氧符合规定；

S2、称取配方剂量的焦亚硫酸钠和盐酸多巴胺，加入至步骤S1所得的溶液中，搅拌至溶液澄清，补足剩余注射液用水；

S3、除菌滤过及灌封：将步骤S2制备的溶液进行双极除菌过滤后，之后灌封并控制顶空残氧不超过3.5％，捡漏，灯检，合格后进行包装。

进一步的，每1000mL注射液，包括以下组分，盐酸多巴胺40g、焦亚硫酸钠5～10g和余量为注射用水。

进一步的，步骤S1中，所述惰性气体包括氮气、氩气和二氧化碳中的任一种。

进一步的，步骤S1中，所述溶液氧不高于4.0ppm。

进一步的，步骤S3中，所述双极除菌过滤使用的过滤器为筒式过滤器，所述过滤器的滤膜包括PP、PES和PETT中的任一种。

进一步的，步骤S3中，灌封的过程在所述惰性气体下完成，所述灌封的设备为安瓿瓶灌封机，所述灌封的安瓿瓶的体积为5mL。

进一步的，步骤S3中，所述安瓿瓶封口后的顶空残氧为0～3.5％。

进一步的，步骤S3中，所述安瓿瓶封口后的顶空残氧为0～2.5％。

进一步的，步骤S3中，所述安瓿瓶封口后的顶空残氧为0～1.5％。

本发明还提供一种盐酸多巴胺注射液，采用上述制备工艺制备得到的。

本发明提供的技术方案带来的有益效果是：

(1)本发明提供的盐酸多巴胺注射液可应用于仿制药一致性评价。本发明将盐酸多巴胺、抗氧化剂和注射用水按一定比例混合均匀，通过控制配制过程中药液的溶液氧量和灌封过程安瓿瓶内残留的顶空氧值，制备出盐酸多巴胺注射液。采用本发明制备工艺生产的盐酸多巴胺注射液，在加速试验稳定性考察过程中，性状、pH值、有关物质和含量等均无明显变化，质量稳定性不低于参比制剂。

(2)本发明提供的制备工艺具有生产成本低、工艺简单易操作，降低了对设备及人员操作的要求等特点；通过有效控制抗氧化剂的加入量、药液中溶液氧量和灌装后安瓿中顶空氧，该药品的杂质无明显增长、理化指标均无明显变化，产品的效期和质量均不低于参比制剂，更适合大规模生产。

附图说明

图1为实施1制备的盐酸多巴胺注射液的加速6个月有关物质-空白色谱图；

图2为实施1制备的盐酸多巴胺注射液的加速6个月有关物质-系统适用性色谱图；

图3为实施1制备的盐酸多巴胺注射液的加速6个月有关物质-对照品溶液色谱图；

图4为实施1制备的盐酸多巴胺注射液的加速6个月供试品溶液色谱图；

图5为盐酸多巴胺注射液参比制剂的加速6个月供试品溶液色谱图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图和实施例对本发明实施方式作进一步地描述。

实施例1

处方一：盐酸多巴胺注射液，每1000mL注射液，包括以下组分，盐酸多巴胺40g、焦亚硫酸钠5g和余量为注射用水。

制备工艺：

按处方一的配方进行配料，配液罐中加入配液总体积的2/3的注射用水，通入惰性气体，除氧并降温至40℃以下，溶液氧降至4.0ppm。配液过程全程充惰性气体，加入焦亚硫酸钠搅拌至溶清，加入盐酸多巴胺，搅拌至溶清后，补足剩余注射用水，得到混合溶液。经0.45μm，0.22μm两次过滤后进行灌装和灭菌。灌装过程充惰性气体，灌封到5mL玻璃安瓿瓶中，控制玻璃安瓿瓶的顶空氧范围0～1.5％。灭菌采用过度杀灭法(F0≥12)，灭菌温度为121℃，时间12-15min。

惰性气体包括氮气、氩气和二氧化碳中的任一种。

实施例2

处方二：盐酸多巴胺注射液，每1000mL注射液，包括以下组分，盐酸多巴胺40g、焦亚硫酸钠8g和余量为注射用水。

制备工艺：

按处方二的配方进行配料，配液罐中加入配液总体积的2/3的注射用水，通入惰性气体，除氧并降温至40℃以下，溶液氧降至3.0ppm。加入焦亚硫酸钠搅拌至溶清，加入盐酸多巴胺，搅拌至溶清后，补足剩余注射用水，得到混合溶液。经0.45μm，0.22μm两次过滤后进行灌装和灭菌。灌装过程充惰性气体，灌封到5mL玻璃安瓿瓶中，控制玻璃安瓿瓶的顶空氧范围1.5～2.5％。灭菌采用过度杀灭法(F0≥12)，灭菌温度为121℃，时间12-15min。。

惰性气体包括氮气、氩气和二氧化碳中的任一种。

实施例3

处方三：盐酸多巴胺注射液，每1000mL注射液，包括以下组分，盐酸多巴胺40g、焦亚硫酸钠10g和余量为注射用水。

制备工艺：

按处方三的配方进行配料，配液罐中加入配液总体积的2/3的注射用水，通入惰性气体，除氧并降温至40℃以下，溶液氧降至2.0ppm。加入焦亚硫酸钠搅拌至溶清，加入盐酸多巴胺，搅拌至溶清后，补足剩余注射用水，得到混合溶液。经0.45μm，0.22μm两次过滤后进行灌装和灭菌。灌装过程充惰性气体，灌封到5mL玻璃安瓿瓶中，控制玻璃安瓿瓶的顶空氧范围2.5～3.5％。灭菌采用过度杀灭法(F0≥12)，灭菌温度为121℃，时间12-15min。

惰性气体包括氮气、氩气和二氧化碳中的任一种。

对实施例1-3和对比例1制备得到的盐酸多巴胺注射液产品与参比制剂进行对比研究：

(1)质量对比分析

按照盐酸多巴胺注射液质量标准文件对实施例1-3和对比例1制备得到的盐酸多巴胺注射液产品与参比制剂进行检测，检测结果如表1：

表1：

结果表明实施例1-3和对比例1制备得到的盐酸多巴胺注射液的检测结果均符合规定。

(2)稳定性考察研究

对实施例1-3和对比例1制备得到的盐酸多巴胺注射液进行加速试验稳定性研究考察。以参比制剂为对照，同期放样进行试验。

于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的稳定性试验箱中放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月分别取样一次，检查其性状、PH、有关物质及含量，其结果如表2-6所示：

表2：实施例1制备的盐酸多巴胺注射液加速试验结果

表3：实施例2制备的盐酸多巴胺注射液加速试验结果

表4：实施例3制备的盐酸多巴胺注射液加速试验结果

表6：参比制剂(批号：848008)加速试验结果

由表2-3和表6结果显示：按本实施例1-3制备的盐酸多巴胺注射液在温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的稳定性试验箱中放置6个月，性状、PH、有关物质含量均未见显著变化，有关物质不高于参比制剂，表明本发明制备的盐酸多巴胺的注射液稳定性好，符合药品注册的相关要求。

在不冲突的情况下，本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结合。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：包括以下步骤：

S1、在配液罐中加入一定量注射用水，通入惰性气体，至溶液氧符合要求；

S2、称取配方剂量的焦亚硫酸钠和盐酸多巴胺，加入至步骤S1所得的溶液中，搅拌至溶液澄清，补足剩余注射液用水；

S3、除菌滤过及灌封：将步骤S2制备的溶液进行双极除菌过滤后，之后灌封并控制顶空残氧不超过3.5％，捡漏，灯检，合格后进行包装。

2.如权利要求1所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：每1000mL注射液，包括以下组分，盐酸多巴胺40g、焦亚硫酸钠5～10g和余量为注射用水。

3.如权利要求2所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S1中，所述惰性气体包括氮气、氩气和二氧化碳中的任一种。

4.如权利要求3所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S1中，所述溶液氧不高于4.0ppm。

5.如权利要求4所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S3中，所述双极除菌过滤使用的过滤器为筒式过滤器，所述过滤器的滤膜包括PP、PES和PETT中的任一种。

6.如权利要求5所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S3中，灌封的过程在所述惰性气体下完成，所述灌封的设备为安瓿瓶灌封机，所述灌封的安瓿瓶的体积为5mL。

7.如权利要求6所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S3中，所述安瓿瓶封口后的顶空残氧为0～3.5％。

8.如权利要求7所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S3中，所述安瓿瓶封口后的顶空残氧为0～2.5％。

9.如权利要求8所述的一种盐酸多巴胺的注射液的制备工艺，其特征在于：步骤S3中，所述安瓿瓶封口后的顶空残氧为0～1.5％。

10.一种盐酸多巴胺注射液，其特征在于：采用如权利要求1-9任一项所述的制备工艺制得。

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