CN109381423B - 一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法。本发明提供了一种含19种氨基酸的药物组合物，其包含酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、缬氨酸、苏氨酸、脯氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、色氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、pH值调节剂、以及、水。该药物组合物可不含亚硫酸盐类，因此能彻底消除亚硫酸盐类对人体的安全隐患，使临床使用更安全；该组合物的有效期更长。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法。
背景技术
小儿TPN用综合氨基酸注射液是由19种氨基酸加辅料配制而成的灭菌水溶液，临床用于急、慢性肾功能不全患者出现低蛋白血症、低营养状态和手术前后的氨基酸补充。
日本药房局标准《(7AM)524》小儿TPN用综合氨基酸注射液规定，每升氨基酸注射液中含亚硫酸氢钠0.30g。
美国FDA批准的NDA号为19018、商品名为TrophAmine的复合氨基酸注射液(19AA)2004年3月24日新修改的说明书(label)中标明了每100毫升含焦亚硫酸钠小于0.050g.
美国FDA批准的NDA号为18676、商品名为HepatAmine的复合氨基酸注射液(15AA)，其2004年4月29日修改的说明书(label)中标明了每100毫升含亚硫酸氢钠小于0.10g.
由于氨基酸溶液中的部分氨基酸极易氧化，所以在复方氨基酸注射液的制备中都需要加入抗氧剂，可以说抗氧剂是制备该类制剂的关键成分之一.
传统使用的抗氧剂是亚硫酸盐类物质；80年代后的研究表明亚硫酸盐类在人体中具有较大的副作用，如对硫胺、VB1、叶酸、色氨酸的降解，对DNA及核苷酸的不可逆反应，因此世界各国纷纷限制其在药品和食品中的应用。
复方氨基酸注射液临床上被广泛应用，临床上也被报道出较多的不良反应，过敏反应就是与亚硫酸盐类相关的较常见的严重不良反应，临床症状是支气管痉挛、哮喘、呼吸困难、恶心、喉部水肿、低血压、休克，甚至死亡。
微量亚硫酸盐能延长活化凝血酶原时间，阻碍尿激酶溶纤蛋白活性，部分患者几分钟内即可发生过敏反应，特别是影响肝功能，致转氨酶升高，甚至肝细胞坏死。研究还发现亚硫酸盐对多种生命物质有影响，如与脱氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤黄素核苷酸、维生素K3、尿嘧啶、胞嘧啶以及蛋白质中的二硫键发生不可逆的反应，这可能是亚硫酸盐副反应发生的原因。
FDA早在1985年已正式要求药品生产厂家在药品标签上清楚地标上所添加的抗氧化剂含量及其临床副作用，以起警示作用。另外，总部设在华盛顿的美国公共行业科学中心(CSP)提出限制亚硫酸盐使用剂量，并在说明书中标出其在药品中的含量。
1988年，法国国家制药工业协会也作出相应规定，要求在药品包装盒上标上亚硫酸盐的警告性声明。西方国家对含亚硫酸盐药品在临床的使用已越来越持谨慎的态度。
2015年，国家不良反应监测中心在复方氨基酸注射液(18AA)说明书修订意见中，明确指出应在说明书【不良反应】项中描述：“过敏反应：由于含有抗氧化剂焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，因此可能会诱发过敏反应(尤其哮喘病人)，表现为皮疹、瘙痒等，严重者可发生过敏性休克，如发生应立即停药”。另外，应在说明书相应内容中标示本品抗氧化剂浓度。
CFDA的2016年第144号文件《关于修订复方氨基酸注射液(18AA)及同类制剂说明书的公告》中也提出了该要求。
到目前为止，未检索到涉及小儿TPN用综合氨基酸注射液的中国专利申请。
因此探索生产不含亚硫酸盐类的19种氨基酸的药物组合物值得研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的19种氨基酸的药物组合物均含有抗氧化剂，从而引发各种不良反应等缺陷，故而，本发明提供了一种含19种氨基酸的药物组合物及其制备方法，该药物组合物不含亚硫酸盐类，因此能彻底消除亚硫酸盐类对人体的安全隐患，使临床使用更安全，同时，其有效期更长。
本发明提供了一种含19种氨基酸的药物组合物，其包含异亮氨酸、亮氨酸、醋酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、精氨酸、组氨酸、甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、门冬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、pH值调节剂、以及、水；
所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.360～8.640g/L；
所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为14.720～17.280g/L；
所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比为6.228～7.312g/L；
所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.380～1.620g/L；
所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.375～2.625g/L；
所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.208～2.592g/L；
所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.140～1.260g/L；
所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.520～6.480g/L；
所述的精氨酸、与、所述的水的质量体积比为9.200～10.800g/L；
所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.300～2.700g/L；
所述的甘氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.840～2.160g/L；
所述的丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为4.784～5.616g/L；
所述的谷氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.736～0.864g/L；
所述的门冬氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.736～0.864g/L；
所述的脯氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.520～6.480g/L；
所述的丝氨酸、与、所述的水的质量体积比为3.680～4.320g/L；
所述的酪氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.570～0.630g/L；
所述的半胱氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.380～1.620g/L；
所述的牛磺酸、与、所述的水的质量体积比为0.184～0.216g/L；
所述的药物组合物中溶解氧的含量在1.5mg/L以下；所述的药物组合物的pH值为6.5～7.5(例如7.0)。
所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比可为8.00g/L。
所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比可为16.00g/L。
所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比可为6.77g/L。
所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比可为1.50g/L。
所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比可为2.50g/L。
所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比可为2.40g/L。
所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比可为1.20g/L。
所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比可为6.00g/L。
所述的精氨酸、与、所述的水的质量体积比可为10.00g/L。
所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比可为2.50g/L。
所述的甘氨酸、与、所述的水的质量体积比可为2.00g/L。
所述的丙氨酸、与、所述的水的质量体积比可为5.20g/L。
所述的谷氨酸、与、所述的水的质量体积比可为0.80g/L。
所述的门冬氨酸、与、所述的水的质量体积比可为0.80g/L。
所述的脯氨酸、与、所述的水的质量体积比可为6.00g/L。
所述的丝氨酸、与、所述的水的质量体积比可为4.00g/L。
所述的酪氨酸、与、所述的水的质量体积比可为0.60g/L。
所述的半胱氨酸、与、所述的水的质量体积比可为1.50g/L。
所述的牛磺酸、与、所述的水的质量体积比可为0.20g/L。
所述的pH值调节剂用于调节所述的药物组合物的pH值，其可为本领域常规的pH值调节剂，例如枸橼酸水溶液、醋酸水溶液、枸橼酸钠水溶液和醋酸钠水溶液中的一种或两种。所述的枸橼酸水溶液的浓度可为0.1mol/L。所述的醋酸水溶液的浓度可为0.1mol/L。所述的枸橼酸钠水溶液的浓度可为0.1mol/L。所述的醋酸钠水溶液的浓度可为0.1mol/L。
所述的醋酸赖氨酸并未将所述的药物组合物的原料限定为醋酸赖氨酸，还可为其等同物，例如醋酸和赖氨酸，又例如其他适合的酸(结合上述的pH值调节剂)和赖氨酸。其他氨基酸同此。
所述的醋酸赖氨酸在所述的药物组合物中的存在形式可为赖氨酸。其他氨基酸同此。
所述的水可为本领域常规的水，例如注射用水。所述的注射用水可为本领域常规的注射用水，例如《中国药典2015年版》规定的注射用水(纯化水经蒸馏所得的水)。
所述的药物组合物可还含有抗氧剂。所述的抗氧剂可为本领域常规的抗氧剂，例如亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
所述的药物组合物可不含有抗氧剂。所述的抗氧剂可为本领域常规的抗氧剂，例如亚硫酸氢钠和/或焦亚硫酸钠。
所述的药物组合物可还含有金属离子螯合剂。所述的金属离子螯合剂可为本领域常规的金属离子螯合剂(其能络合溶液中的微量金属离子，减少因金属离子催化氨基酸氧化降解反应的发生)，例如依地酸二钠。
所述的药物组合物可不含有金属离子螯合剂。所述的金属离子螯合剂可为本领域常规的金属离子螯合剂(其能络合溶液中的微量金属离子，减少因金属离子催化氨基酸氧化降解反应的发生)，例如依地酸二钠。
所述的药物组合物可由所述的异亮氨酸、所述的亮氨酸、所述的醋酸赖氨酸、所述的甲硫氨酸、所述的苯丙氨酸、所述的苏氨酸、所述的色氨酸、所述的缬氨酸、所述的精氨酸、所述的组氨酸、所述的甘氨酸、所述的丙氨酸、所述的谷氨酸、所述的门冬氨酸、所述的脯氨酸、所述的丝氨酸、所述的酪氨酸、所述的半胱氨酸、所述的牛磺酸、所述的pH值调节剂、和、所述的水组成。
所述的药物组合物中溶解氧的含量还可在1.0mg/L以下、0.8mg/L以下、或0.5mg/L以下。
所述的药物组合物的形式可为均一溶液，还可为注射液。所述的注射液可为大输液。
所述的药物组合物可用于急、慢性肾功能不全患者出现低蛋白血症、低营养状态或手术前后的氨基酸补充。
所述的药物组合物可按照下述的制备方法制得。
所述的药物组合物可按照下述的储存方法储存。实现所述的储存的方式可为：将所述的药物组合物灌装，压塞，轧盖，灭菌，灯检，即得。所述的压塞可为抽真空充氮压塞。所述的灭菌可为121℃湿热灭菌8分钟。
本发明还提供了一种上述的含19种氨基酸的药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：
在氮气气氛下，将所述的各组分混合，得到含19种氨基酸的药物组合物即可；
上述的混合处在溶解氧含量监控下，当发现混合过程中的组合物的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限(例如1.5mg/L、1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L)时，则进行氮气置换(即抽真空<是指抽去部分气体，抽取程度可由本领域技术人员视情形而定>、充氮气；所述的氮气置换进行的时间可由本领域技术人员视情形而定，可在发现溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限时即刻进行，也可在最后进行；所述的氮气置换的次数可由本领域技术人员视情形而定，以使所针对的组合物中的溶解氧含量小于或等于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限<例如1.5mg/L、1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L>)。
在上述的制备方法中，所述的水可先经过除氧处理。所述的除氧处理可为本领域常规的除氧处理，例如除氧过滤膜处理。经过除氧处理后的所述的水中，溶解氧含量可为0.000072mg/L。
在上述的制备方法中，所述的混合可为本领域常规的混合，例如所述的混合过程采用了活性炭吸附(以及活性炭除去)和/或精滤步骤。
上述的制备方法所包括的步骤可为：
(1)在氮气气氛下，将部分所述的水与，所述的酪氨酸、所述的亮氨酸、所述的异亮氨酸、所述的缬氨酸、所述的门冬氨酸、所述的苯丙氨酸、和、所述的甲硫氨酸混合，得药液1；
(2)在氮气气氛下，将所述的药液1与，所述的苏氨酸、所述的脯氨酸、所述的谷氨酸、所述的醋酸赖氨酸、所述的精氨酸、所述的丙氨酸、所述的甘氨酸、所述的组氨酸、所述的丝氨酸、和、所述的牛磺酸混合，得药液2；
(3)在氮气气氛下，将所述的药液2与活性炭混合，然后除去活性炭，得药液3；
(4)在氮气气氛下，将所述的药液3与所述的色氨酸混合，得药液4；
(5)在氮气气氛下，将所述的药液4与所述的半胱氨酸混合后，加入所述的pH值调节剂，使pH值为6.5～7.5，而后加入剩余的所述的水，得药液5；
(6)在氮气气氛下，将所述的药液5进行精滤，得到含19种氨基酸的药物组合物即可；
上述的步骤(例如上述的步骤1、2、3、4、5和6中的一个或多个，又例如所有步骤，还例如仅步骤6，再例如至少步骤6)处在溶解氧含量监控下，当发现所监控步骤的组合物(例如上述的药液1、2、3、4和5中的一个或多个)中的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限(例如1.5mg/L、1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L)时，则进行氮气置换(即抽真空<是指抽去部分气体，抽取程度可由本领域技术人员视情形而定>、充氮气；所述的氮气置换进行的时间可由本领域技术人员视情形而定，可在发现溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限时即刻进行，也可在最后进行；所述的氮气置换的次数可由本领域技术人员视情形而定，以使所针对的组合物中的溶解氧含量小于或等于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限<例如1.5mg/L、1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L>)。
在上述的各步骤中，所述的“在氮气气氛下”可为本领域常规的氮气气氛，例如在氮气流保护下。所述的“氮气气氛”可通过本领域常规的方法实现，例如氮气置换。
在上述的各步骤中，所述的“混合”的结果可为本领域常规的混合结果，例如溶解形成均一溶液或悬浊液。
在上述的步骤(1)中，“部分所述的水”中的“部分”的量可为本领域常规的量，例如足以溶解氨基酸的量，其可由本领域技术人员视具体情况确定，例如全量的70％。
在上述的步骤(1)中，“部分所述的水”可经过本领域常规的方法处理，例如：在氮气气氛下、经过保温的水。所述的氮气气氛同上所述。所述的保温的温度可为70℃～80℃，所述的保温的时间可为15min。
在上述的步骤(1)中，所述的水可先经过除氧处理。所述的除氧处理可为本领域常规的除氧处理，例如除氧过滤膜处理。经过除氧处理后的所述的水中，溶解氧含量可为0.000072mg/L。
在上述的步骤(1)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如70℃～80℃。
在上述的步骤(2)中，所述的药液1可为本领域常规的温度的药液1，例如已降温至40～45℃的药液1。
在上述的步骤(2)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃～45℃。
在上述的步骤(3)中，所述的活性炭可为本领域常规的活性炭，例如《中国药典2015年版》规定的活性炭(供注射用)。所述的活性炭与所述的药物组合物的质量体积比可为本领域常规的质量体积比，例如0.5g/L。所述的活性炭在使用时可先用所述的水湿润。
在上述的步骤(3)中，所述的药液2与所述的活性炭混合的时间可为本领域常规的时间，例如以吸附完全为止，又例如15min。
在上述的步骤(3)中，所述的“除去”可为本领域常规的除去方式，例如过滤除去。所述的过滤可为本领域常规的过滤方式，例如钛芯过滤器回滤。所述的钛芯过滤器的孔径可为本领域常规的孔径，例如3μm。所述的回滤的时间可为本领域常规的时间，例如30min。
在上述的步骤(3)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃～45℃。
在上述的步骤(4)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃～45℃。
在上述的步骤(5)中，所述的“剩余的所述的水”是指“所述的水”减去步骤(1)中“部分所述的水”之后的水，例如全量的30％。
在上述的步骤(5)中，所述的水可先经过除氧处理。所述的除氧处理可为本领域常规的除氧处理，例如除氧过滤膜处理。经过除氧处理后的所述的水中，溶解氧含量可为0.000072mg/L。
在上述的步骤(5)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃～45℃。
在上述的步骤(6)中，所述的精滤可为本领域常规的精滤，例如使用微孔滤膜过滤。所述的微孔滤膜的孔径可为本领域常规的孔径，例如0.45μm和/或0.22μm。当所述的微孔滤膜的个数为两个时，所述的微孔滤膜的孔径可依次为0.45μm和0.22μm。
在上述的步骤(6)中，所述的混合时的温度可为本领域常规的温度，例如40℃～45℃。
上述的溶解氧监控时，当未发现所监控步骤的组合物(例如上述的药液1、2、3、4和5中的一个或多个)中的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限(例如1.5mg/L、1.3mg/L、1.2mg/L、1.1mg/L、1.0mg/L、0.8mg/L、或、0.5mg/L)时，则不进行氮气置换。
一种储存在容器中的上述的药物组合物的制备方法，其包括下述步骤：
(1)按照上述的含19种氨基酸的药物组合物的制备方法，制得含19种氨基酸的药物组合物；
(2)将含19种氨基酸的药物组合物按照下述的方法储存，即得容器中的药物组合物。
在上述的步骤(2)中，实现所述的储存的方式可为：将所述的药物组合物灌装，压塞，轧盖，灭菌，灯检，即得。所述的压塞可为抽真空充氮压塞。所述的灭菌可为121℃湿热灭菌8分钟。
一种上述的药物组合物的储存方法，其包括下述步骤：将所述的药物组合物储存在容器中，所述的容器中存在气体，所述的气体中氧气的体积百分比在1.5％以下。
所述的气体与所述的容器的体积比可为本领域常规的体积比(即常规灌装后，于容器中留存的体积比)，例如0.06～0.20，又例如0.08～0.12，还例如0.10。
所述的容器的体积可为100ml～500ml，又可为200ml～250ml。
当所述的容器的体积为100ml时，所述的气体与所述的容器的体积比可为0.06～0.12。
当所述的容器的体积为200ml～250ml时，所述的气体与所述的容器的体积比可为0.08～0.12。
当所述的容器的体积为500ml时，所述的气体与所述的容器的体积比可为0.10～0.20。
所述的气体中氧气的体积百分比可在1.0％以下，还可在0.5％以下。
所述的容器可为输液瓶。所述的药物组合物灌装到所述的容器中时，可经过下述步骤：压塞、轧盖、灭菌、灯检。所述的压塞可为抽真空充氮压塞。所述的灭菌可为121℃湿热灭菌8分钟。
除甘氨酸、牛磺酸外，本发明中所使用的氨基酸为L构型氨基酸。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的小儿TPN用综合氨基酸注射液可通过控制注射液中溶解氧和注射液贮存容器中顶空氧的含量，而在不含焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂的条件下，使其能够稳定存在，进而彻底解决了焦亚硫酸盐或亚硫酸盐类抗氧化剂对人体的危害。同时，制备方法简单，容易操作，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例和效果实施例中，涉及到的注射用水在使用前，经过除氧过滤膜处理，使注射用水中的溶解氧含量降低至10ppm以下。所述的10ppm是指溶解氧含量为常温下水中的溶解氧含量的十万分之一。所述的常温下水中的溶解氧含量一般为7.2mg/L。
实施例1小儿TPN用综合氨基酸注射液的制备
小儿TPN用综合氨基酸注射液中各组分和用量如下表所示：
| 异亮氨酸 | 8.00g | 组氨酸 | 2.50g |
| 亮氨酸 | 16.00g | 甘氨酸 | 2.00g |
| 醋酸赖氨酸 | 6.77g | 丙氨酸 | 5.20g |
| 甲硫氨酸 | 1.50g | 谷氨酸 | 0.80g |
| 苯丙氨酸 | 2.50g | 门冬氨酸 | 0.80g |
| 苏氨酸 | 2.40g | 脯氨酸 | 6.00g |
| 色氨酸 | 1.20g | 丝氨酸 | 4.00g |
| 缬氨酸 | 6.00g | 酪氨酸 | 0.60g |
| 精氨酸 | 10.00g | 半胱氨酸 | 1.50g |
| 牛磺酸 | 0.20g | ||
| 0.1mol/L的醋酸溶液 | 适量 | 注射用水 | 适量 |
总量为1000ml。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量70％的注射用水，保持水温在70℃，对反应釜进行氮气置换操作3次，保温通入氮气。
(3)在氮气流保护下，监测溶解氧在1mg/L以下，加入处方量的酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。搅拌至溶解。
(4)在氮气流保护下，降温至40℃，加入处方量的苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和牛磺酸，搅拌至溶解。加入0.05％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，40℃吸附15min。溶液通过钛芯过滤器(孔径3μm)回滤30min。
(5)在氮气流保护下，监测溶解氧在1mg/L以下，加入处方量的色氨酸，溶解完全后，加入处方量的半胱氨酸，溶解完全后，加入0.1mol/L的醋酸溶液，使pH值在7.0，定容。
(6)在氮气流保护下，药液通过0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯进行过滤，得溶解氧在1.0mg/L以下的药液。
(7)在氮气流保护下，将药液灌装至200ml输液瓶中，其中空气体积为20ml。抽真空充氮压塞，控制顶空氧在0.5％以下，轧盖，于121℃湿热灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例2小儿TPN用综合氨基酸注射液的制备
小儿TPN用综合氨基酸注射液中各组分和用量如下表所示：
总量为1000ml。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量70％的注射用水，保持水温在80℃，对反应釜进行氮气置换操作3次，保温通入氮气。
(3)在氮气流保护下，监测溶解氧在0.5mg/L以下，加入处方量的酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。搅拌至溶解。
(4)在氮气流保护下，降温至45℃，加入处方量的苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和牛磺酸，搅拌至溶解。加入0.05％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，45℃吸附15min。溶液通过钛芯过滤器(孔径3μm)回滤30min。
(5)在氮气流保护下，监测溶解氧在0.5mg/L以下，加入处方量的色氨酸，溶解完全后，加入处方量的半胱氨酸，溶解完全后，加入0.1mol/L的醋酸钠溶液，使pH值在7.5，定容。
(6)在氮气流保护下，药液通过0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯进行过滤，得溶解氧在0.5mg/L以下的药液。
(7)在氮气流保护下，将药液灌装至250ml输液瓶中，其中空气体积为30ml。抽真空充氮压塞，控制顶空氧在1.0％以下，轧盖，于121℃湿热灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例3小儿TPN用综合氨基酸注射液的制备
小儿TPN用综合氨基酸注射液中各组分和用量如下表所示：
总量为1000ml。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量70％的注射用水，保持水温在80℃，对反应釜进行氮气置换操作3次，保温通入氮气。
(3)在氮气流保护下，监测溶解氧在1.5mg/L以下，加入处方量的酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。搅拌至溶解。
(4)在氮气流保护下，降温至45℃，加入处方量的苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和牛磺酸，搅拌至溶解。加入0.05％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，45℃吸附15min。溶液通过钛芯过滤器(孔径3μm)回滤30min。
(5)在氮气流保护下，监测溶解氧在1.5mg/L以下，加入处方量的色氨酸，溶解完全后，加入处方量的半胱氨酸，溶解完全后，加入0.1mol/L的枸橼酸溶液，使pH值在7.5，定容。
(6)在氮气流保护下，药液通过0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯进行过滤，得溶解氧在1.5mg/L以下的药液。
(7)在氮气流保护下，将药液灌装至100ml输液瓶中，其中空气体积为6ml。抽真空充氮压塞，控制顶空氧在1.5％以下，轧盖，于121℃湿热灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例4小儿TPN用综合氨基酸注射液的制备
小儿TPN用综合氨基酸注射液中各组分和用量如下表所示：
| 异亮氨酸 | 8.64g | 组氨酸 | 2.70g |
| 亮氨酸 | 17.28g | 甘氨酸 | 2.16g |
| 醋酸赖氨酸 | 7.312g | 丙氨酸 | 5.616g |
| 甲硫氨酸 | 1.62g | 谷氨酸 | 0.864g |
| 苯丙氨酸 | 2.625g | 门冬氨酸 | 0.864g |
| 苏氨酸 | 2.592g | 脯氨酸 | 6.48g |
| 色氨酸 | 1.26g | 丝氨酸 | 4.32g |
| 缬氨酸 | 6.48g | 酪氨酸 | 0.63g |
| 精氨酸 | 10.8g | 半胱氨酸 | 1.62g |
| 牛磺酸 | 0.216g | ||
| 0.1mol/L的枸橼酸钠溶液 | 适量 | 注射用水 | 适量 |
总量为1000ml。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量70％的注射用水，保持水温在80℃，对反应釜进行氮气置换操作3次，保温通入氮气。
(3)在氮气流保护下，监测溶解氧在0.5mg/L以下，加入处方量的酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。搅拌至溶解。
(4)在氮气流保护下，降温至45℃，加入处方量的苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和牛磺酸，搅拌至溶解。加入0.05％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，45℃吸附15min。溶液通过钛芯过滤器(孔径3μm)回滤30min。
(5)在氮气流保护下，监测溶解氧在0.5mg/L以下，加入处方量的色氨酸，溶解完全后，加入处方量的半胱氨酸，溶解完全后，加入0.1mol/L的枸橼酸钠溶液，使pH值在7.5，定容。
(6)在氮气流保护下，药液通过0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯进行过滤，得溶解氧在0.5mg/L以下的药液。
(7)在氮气流保护下，将药液灌装至100ml输液瓶中，其中空气体积为12ml。抽真空充氮压塞，控制顶空氧在0.5％以下，轧盖，于121℃湿热灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例5小儿TPN用综合氨基酸注射液的制备
小儿TPN用综合氨基酸注射液中各组分和用量如下表所示：
| 异亮氨酸 | 8.00g | 组氨酸 | 2.50g |
| 亮氨酸 | 16.00g | 甘氨酸 | 2.00g |
| 醋酸赖氨酸 | 6.77g | 丙氨酸 | 5.20g |
| 甲硫氨酸 | 1.50g | 谷氨酸 | 0.80g |
| 苯丙氨酸 | 2.50g | 门冬氨酸 | 0.80g |
| 苏氨酸 | 2.40g | 脯氨酸 | 6.00g |
| 色氨酸 | 1.20g | 丝氨酸 | 4.00g |
| 缬氨酸 | 6.00g | 酪氨酸 | 0.60g |
| 精氨酸 | 10.00g | 半胱氨酸 | 1.50g |
| 牛磺酸 | 0.20g | ||
| 0.1mol/L的醋酸溶液 | 适量 | 注射用水 | 适量 |
总量为1000ml。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量70％的注射用水，保持水温在70℃，对反应釜进行氮气置换操作3次，保温通入氮气。
(3)在氮气流保护下，监测溶解氧在0.8mg/L以下，加入处方量的酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。搅拌至溶解。
(4)在氮气流保护下，降温至40℃，加入处方量的苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和牛磺酸，搅拌至溶解。加入0.05％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，40℃吸附15min。溶液通过钛芯过滤器(孔径3μm)回滤30min。
(5)在氮气流保护下，监测溶解氧在0.8mg/L以下，加入处方量的色氨酸，溶解完全后，加入处方量的半胱氨酸，溶解完全后，加入0.1mol/L的醋酸溶液，使pH值在6.5，定容。
(6)在氮气流保护下，药液通过0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯进行过滤，得溶解氧在0.8mg/L以下的药液。
(7)在氮气流保护下，将药液灌装至500ml输液瓶中，其中空气体积为50ml。抽真空充氮压塞，控制顶空氧在0.5％以下，轧盖，于121℃湿热灭菌8分钟，灯检，即得。
实施例6小儿TPN用综合氨基酸注射液的制备
小儿TPN用综合氨基酸注射液中各组分和用量如下表所示：
总量为1000ml。
制备方法：
(1)按处方称取各原、辅料；
(2)取全量70％的注射用水，保持水温在70℃，对反应釜进行氮气置换操作3次，保温通入氮气。
(3)在氮气流保护下，监测溶解氧在1.5mg/L以下，加入处方量的酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。搅拌至溶解。
(4)在氮气流保护下，降温至40℃，加入处方量的苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸和牛磺酸，搅拌至溶解。加入0.05％活性炭(w/v，用适量注射用水润湿)，40℃吸附15min。溶液通过钛芯过滤器(孔径3μm)回滤30min。
(5)在氮气流保护下，监测溶解氧在1.5mg/L以下，加入处方量的色氨酸，溶解完全后，加入处方量的半胱氨酸，溶解完全后，加入0.1mol/L的醋酸溶液，使pH值在7.5，定容。
(6)在氮气流保护下，药液通过0.45μm、0.22μm聚醚砜微孔滤芯进行过滤，得溶解氧在1.5mg/L以下的药液。
(7)在氮气流保护下，将药液灌装至500ml输液瓶中，其中空气体积为100ml。抽真空充氮压塞，控制顶空氧在1.5％以下，轧盖，于121℃湿热灭菌8分钟，灯检，即得。
效果实施例1残氧量：溶解氧和顶空氧限度的试验
参照实施例1的处方和制备工艺，配制小儿TPN用综合氨基酸注射液不同的样品，样品中溶解氧及顶空氧的限度见表1：
表1样品中溶解氧及顶空氧的限度
| 试验组 | Ck | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 溶解氧(mg/L) | 7.2 | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 2.5 | 3.0 | 0.5 | 7.2 |
| 顶空氧(％) | 20.6 | 0.5 | 1.0 | 1.5 | 2.0 | 2.5 | 3.0 | 20.6 | 0.5 |
空白对照(ck)：不充氮(不充氮时溶液中的溶解氧为7.2mg/L，顶空氧为20.6％)。
试验组1～3：按照实施例1的步骤。
试验组4：参照实施例1的步骤，但在配制的过程中仅全程通入氮气，不进行氮气置换，所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理，不抽真空充氮压塞。
试验组5：参照实施例1的步骤，但在配制的过程中仅全程通入氮气，不进行氮气置换，所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理，不抽真空充氮压塞。
试验组6：参照实施例1的步骤，但在配制的过程中仅全程通入氮气，不进行氮气置换，所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理，不抽真空充氮压塞。
试验组7：参照实施例1的步骤，但在配制的过程中，不抽真空、空气条件下压塞。
试验组8：参照实施例1的步骤，但在配制的过程中全程不通入氮气，不进行氮气置换，所使用的注射用水不经过除氧过滤膜处理。
试验每组30瓶，将试验的样品置于60℃恒温箱中，保持空气流通，于第0，5，10天取样检查其性状、透光率、半胱氨酸表示含量等，以第10天的检查结果判定试验效果，结果见表2。
表2样品中溶解氧及顶空氧的限度的试验情况表
试验结果表明：不进行充氮控制的样品在储藏期间不稳定；单独控制溶解氧和顶空氧的样品在储藏期间不稳定；当溶解氧控制在1.5mg/L以下时，随着顶空氧的降低，半胱氨酸的降解量明显减少；当顶空氧控制在1.5％以下时，随着溶解氧的降低，半胱氨酸的降解量明显减少；我们认为：同时控制容器中的溶解氧和顶空氧对氨基酸有较强的保护作用。
效果实施例2样品与市售含亚硫酸氢钠的同类产品的稳定性比较试验
按上述样品处方和制备工艺，配制一种含19种氨基酸的药物组合物的小儿TPN用综合氨基酸注射液不同的样品：
试验组1：容器中溶解氧为1.0mg/L，顶空氧为1.0％，不加亚硫酸氢钠
试验组2：参照日本药房局标准(7AM)524规定含亚硫酸氢钠0.30g/L，与目前市售同类产品相同。
为考查所制备的样品的稳定性，我们采用加速试验方法，将试验的样品置于60℃恒温箱中，提高其氧化速率。如果在加速条件下能保持稳定，那么在5～25℃且遮光条件下的稳定性就会更好。每组生产40瓶，每批各取10瓶，分别放入置于60℃恒温箱中放置，保持空气流通。于第5天、10天、30天各取10瓶，按日本药房局标准(7AM)524，检测样品的外观性状，透光率和pH值，结果见表3、表4、表5、表6。
表3样品在0天时检测结果
表4样品在5天时检测结果
与0天结果比较，半胱氨酸的含量可反应样品被氧化的程度，半胱氨酸的含量越高，说明样品被氧化的程度越小，样品的稳定性越好。结果表明：两组试验样品第5天的性状、透光率、半胱氨酸表示含量均无显著性差异。
表5样品在10天时检测结果
与0天及5天结果比较，两组试验样品第10天的性状、透光率、半胱氨酸表示含量表现出细微差异，实验组1、2所得产品质量经加速试验全部合格。
表6样品在30天时检测结果
与0天，5天，10天结果比较，两组试验样品第30天的性状、透光率、半胱氨酸表示含量表现出细微差异，实验组1、2所得产品质量经加速试验全部合格。
从实验结果可看出能有效控制溶解氧与顶空氧的情况下不加亚硫酸氢钠的样品的性状、透光率、半胱氨酸表示含量等与含亚硫酸氢钠的制品相同的效果，完全符合同类药品国家标准的要求。
效果实施例3样品质量检测
为考查本发明产品的质量，我们分别于产品制成后的0月，1月，2月，3月，6月，按日本药房局标准(7AM)524“小儿TPN用综合氨基酸注射液”的标准进行检验。
检测结果表明：溶解氧控制在1.0mg/L，顶空氧控制在1.0％，不加亚硫酸氢钠的样品的各项指标合格，产品合格。具体检测结果见表7、表8。
表7一种含19种氨基酸的药物组合物的注射液质量检测结果
| 检测项目 | 标准规定 | 检验结果 |
| 性状 | 应为无色溶液 | 为无色溶液 |
| 鉴别 | 氨基酸分析色图谱中，各主峰保留时间应与对照品一致 | 与对照品一致 |
| pH值 | 6.5～7.5 | 6.8 |
| 溶液澄清度 | 应符合规定 | 符合规定 |
| 透光率 | 不得低于98.0％ | 99.2％ |
| 渗透压摩尔浓度 | 460～570mOsmol/kg | 530mOsmol/kg |
| 醋酸盐 | 含醋酸盐应为43.7～59.1μmol/ml | 52.4μmol/ml |
| 不溶性微粒 | 应符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 应符合规定 | 符合规定 |
| 装量 | 应符合规定 | 符合规定 |
| 可见异物 | 应符合规定 | 符合规定 |
| 无菌 | 应符合规定 | 符合规定 |
表8一种含19种氨基酸的药物组合物的注射液质量检测结果
从上述检测结果看，本发明制剂按日本药房局标准(7AM)524检验，结果符合规定。在6个月的加速试验中样品各指标无明显变化，表明样品质量稳定。本发明产品的稳定性良好，也反应了本发明的技术方案是可行的，有效的。
Claims (5)
1.一种储存在容器中的药物组合物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)在氮气气氛下，将部分水与，酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸、和、甲硫氨酸混合，得药液1；
(2)在氮气气氛下，将所述的药液1与，苏氨酸、脯氨酸、谷氨酸、醋酸赖氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、丝氨酸、和、牛磺酸混合，得药液2；
(3)在氮气气氛下，将所述的药液2与活性炭混合，然后除去活性炭，得药液3；
(4)在氮气气氛下，将所述的药液3与色氨酸混合，得药液4；
(5)在氮气气氛下，将所述的药液4与半胱氨酸混合后，加入pH值调节剂，使pH值为6.5～7.5，而后加入剩余的水，得药液5；
(6)在氮气气氛下，将所述的药液5进行精滤，得到含19种氨基酸的药物组合物即可；所述的药物组合物中溶解氧的含量在1.5mg/L以下；所述的药物组合物的pH值为6.5～7.5；所述的药物组合物不含有抗氧剂；所述的药物组合物不含有金属离子螯合剂；
上述的制备方法所包括的步骤处在溶解氧含量监控下，当发现所监控步骤的组合物中的溶解氧含量大于所述的药物组合物中溶解氧的含量的上限时，则进行氮气置换；
(7)将所述的含19种氨基酸的药物组合物储存在容器中，即得储存在容器中的药物组合物；所述的容器中存在气体，所述的气体中氧气的体积百分比在1.5％以下；
所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为7.360～8.640g/L；
所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为14.720～17.280g/L；
所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比为6.228～7.312g/L；
所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.380～1.620g/L；
所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.375～2.625g/L；
所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.208～2.592g/L；
所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.140～1.260g/L；
所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.520～6.480g/L；
所述的精氨酸、与、所述的水的质量体积比为9.200～10.800g/L；
所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.300～2.700g/L；
所述的甘氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.840～2.160g/L；
所述的丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为4.784～5.616g/L；
所述的谷氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.736～0.864g/L；
所述的门冬氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.736～0.864g/L；
所述的脯氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.520～6.480g/L；
所述的丝氨酸、与、所述的水的质量体积比为3.680～4.320g/L；
所述的酪氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.570～0.630g/L；
所述的半胱氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.380～1.620g/L；
所述的牛磺酸、与、所述的水的质量体积比为0.184～0.216g/L。
2.如权利要求1所述的储存在容器中的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的异亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为8.00g/L；
和/或，所述的亮氨酸、与、所述的水的质量体积比为16.00g/L；
和/或，所述的醋酸赖氨酸、与、所述的水的质量体积比为6.77g/L；
和/或，所述的甲硫氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.50g/L；
和/或，所述的苯丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.50g/L；
和/或，所述的苏氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.40g/L；
和/或，所述的色氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.20g/L；
和/或，所述的缬氨酸、与、所述的水的质量体积比为6.00g/L；
和/或，所述的精氨酸、与、所述的水的质量体积比为10.00g/L；
和/或，所述的组氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.50g/L；
和/或，所述的甘氨酸、与、所述的水的质量体积比为2.00g/L；
和/或，所述的丙氨酸、与、所述的水的质量体积比为5.20g/L；
和/或，所述的谷氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.80g/L；
和/或，所述的门冬氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.80g/L；
和/或，所述的脯氨酸、与、所述的水的质量体积比为6.00g/L；
和/或，所述的丝氨酸、与、所述的水的质量体积比为4.00g/L；
和/或，所述的酪氨酸、与、所述的水的质量体积比为0.60g/L；
和/或，所述的半胱氨酸、与、所述的水的质量体积比为1.50g/L；
和/或，所述的牛磺酸、与、所述的水的质量体积比为0.20g/L；
和/或，所述的药物组合物的pH值为7.0；
和/或，所述的pH值调节剂为枸橼酸水溶液、醋酸水溶液、枸橼酸钠水溶液和醋酸钠水溶液中的一种或两种；
和/或，所述的水为注射用水；
和/或，所述的药物组合物中溶解氧的含量在1.0mg/L以下；
和/或，所述的药物组合物的形式为均一溶液；
和/或，所述的药物组合物用于急、慢性肾功能不全患者出现低蛋白血症、低营养状态或手术前后的氨基酸补充。
3.如权利要求2所述的储存在容器中的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的枸橼酸水溶液的浓度为0.1mol/L；
和/或，所述的醋酸水溶液的浓度为0.1mol/L；
和/或，所述的枸橼酸钠水溶液的浓度为0.1mol/L；
和/或，所述的醋酸钠水溶液的浓度为0.1mol/L；
和/或，所述的药物组合物中溶解氧的含量在0.8mg/L以下；
和/或，所述的药物组合物的形式为注射液。
4.如权利要求3所述的储存在容器中的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物中溶解氧的含量在0.5mg/L以下；
和/或，所述的注射液为大输液。
5.如权利要求4所述的储存在容器中的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药物组合物由所述的异亮氨酸、所述的亮氨酸、所述的醋酸赖氨酸、所述的甲硫氨酸、所述的苯丙氨酸、所述的苏氨酸、所述的色氨酸、所述的缬氨酸、所述的精氨酸、所述的组氨酸、所述的甘氨酸、所述的丙氨酸、所述的谷氨酸、所述的门冬氨酸、所述的脯氨酸、所述的丝氨酸、所述的酪氨酸、所述的半胱氨酸、所述的牛磺酸、所述的pH值调节剂、和、所述的水组成。
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